Prospect Dutrys 0,5 mg capsule moi
Producator: KRKA, d.d., Novo mesto
Clasa ATC: medicamente utilizate în tratamentul hipertrofiei benigne de prostată, inhibitori
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14153/2021/01-02-03-04-05 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dutrys 0,5 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă moale conține propilenglicol (E 1520) 299,46 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule moi.
Capsule alungite gelatinoase moi (cu dimensiuni de aproximativ 16,5 mm x 6,5 mm), de culoare galben
deschis, umplute cu soluție transparentă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).
Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la pacienţii
cu simptome moderate până la severe de HBP.
Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile clinice,
vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Dutrys poate fi administrată în monoterapie sau asociată cu medicamentul alfa-blocant, tamsulosin (0,4
mg) (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Doze
Adulţi (inclusiv vârstnici):
Doza recomandată de dutasteridă este o capsulă moale (0,5 mg) administrată oral, zilnic, în priză unică.
Capsulele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate sau deschise, deoarece contactul cu conţinutul
capsulei poatedetermina iritarea mucoasei orofaringiene. Capsulele pot fi administrate cu sau fără
alimente. Deşi o ameliorare poate fi observată încă dintr-un stadiu precoce, obţinerea răspunsului la
tratament poate dura până la 6 luni. La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.
Insuficienţă renală
Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă renală, nu se preconizează necesitatea ajustării dozelor (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei, de aceea este necesară
precauţie în administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi
pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea dutasteridei este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
4.3 Contraindicaţii
Dutasterida este contraindicată la:
- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).
- pacienţi cu hipersensibilitate la dutasteridă, la alţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, soia, arahide sau la
oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Terapia asociată trebuie prescrisă după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza
potenţialului crescut de apariţie a evenimentelor adverse (inclusiv insuficienţă cardiacă) şi după ce au fost
luate în considerare opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).
Reacții adverse cardiovasculare
În două studii clinice cu durata de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen compozit al
evenimentelor raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a fost
ușor mai mare în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat dutasteridă în asociere cu un alfa-blocant, în
primul rând tamsulosin, decât în cazul pacienţilor cărora nu li s-a administrat această asociere. Cu toate
accestea, incidența insuficienței cardiace în aceste studii a fost mai scăzută în toate grupurile de tratament
activ, comparativ cu grupul placebo, iar alte date disponibile pentru dutasteridă și blocante alfa nu susțin o
concluzie privind o creștere riscului cardiovascular (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra antigenului prostatic specific (PSA) şi depistarea cancerului de prostată
Tuşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru cancerul de prostată trebuie efectuate pacienţilor înainte de
începerea tratamentului cu dutasteridă şi periodic după aceea.
Concentraţia plasmatică a antigenului prostatic specific (PSA) reprezintă o componentă importantă în
cadrul screening-ului pentru depistarea cancerului de prostată. Dutasterida determină scăderea
concentraţiei plasmatice medii a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.
La pacienţii cărora li se administrează dutasteridă trebuie stabilită o nouă valoare iniţială a PSA după 6
luni de tratament cu dutasteridă. Ulterior, se recomandă monitorizarea regulată a valorilor PSA. În timpul
tratamentului cu dutasteridă, orice creştere confirmată de la cea mai scăzută concentraţie plasmatică a
PSA, poate semnala prezenţa cancerului de prostată (în special cancer cu grad înalt) sau lipsa complianţei
la tratamentul cu dutasteridă şi trebuie evaluată cu atenţie, chiar dacă acele valori se regăsesc în intervalul
normal de valori pentru barbaţii la care nu se administrează tratament cu un inhibitor al 5-alfa reductazei
(vezi pct. 5.1). În scopul interpretării unei valori a PSA pentru un pacient care este tratat cu dutasteridă,
trebuie urmărite şi valorile anterioare ale PSA, pentru a fi comparate.
Tratamentul cu dutasteridă nu interferă cu utilizarea PSA ca instrument ajutător în diagnosticarea
cancerului de prostată după ce a fost stabilită o nouă valoare iniţială (vezi pct. 5.1).
Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de şase luni de la întreruperea
tratamentului. Raportul PSA liber/PSA total rămâne constant, chiar sub influenţa tratamentului cu
dutasteridă. La bărbaţii la care se administrează dutasteridă, dacă medicii aleg utilizarea fracţiei libere a
PSA în depistarea cancerului de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.
Cancer de prostată şi tumori cu grad înalt
Rezultatele unui studiu clinic (studiul REDUCE) cu durata de 4 ani, multicentric, randomizat, dubluorb,
placebo-controlat a investigat efectul a 0,5 mg dutasteridă administrată zilnic la pacienții cu risc crescut de
cancer de prostată (incluzând bărbați cu vârsta cuprinsă între 50 și 75 de ani cu valori ale PSA de 2,5 până
la 10 ng/ml și cu rezultate negative la biopsia de prostată, realizată cu 6 luni înainte de înrolarea în studiu)
comparativ cu placebo. Rezultatele acestui studiu clinic au arătat o mai mare incidenţă a cancerelor de
prostată cu scor Gleason 8 – 10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă (n=29, 0,9%), comparativ cu grupul la care
s-a administrat placebo (n=19, 0,6%). Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi cancerul
de prostată cuscor Gleason 8 – 10. Bărbaţii la care se administrează dutasteridă trebuie evaluaţi în mod
regulat pentru riscul de apariţie a cancerului de prostată (vezi pct. 5.1).
Capsule care prezintă scurgeri
Dutasterida se absoarbe cutanat, de aceea femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu
capsulele care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează un contact cu capsulele care prezintă
scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată administrarea dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, administrarea dutasteridei se va face cu precauţie (vezi pct.
4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Neoplasm mamar
Au fost raportate cazuri rare de cancer de sân pentru bărbați raportate la bărbații care au luat dutasteridă în
studiile clinice și în timpul perioadei de după punerea pe piață. Cu toate acestea, studiile epidemiologice
nu au evidențiat nici o creștere a riscului de apariție a cancerului mamar la bărbați la utilizarea
inhibitorilor 5-alfa reductazei (vezi pct. 5.1). Medicii trebuie să instruiască pacienţii să raporteze imediat
orice modificări la nivelul ţesutului mamar, precum turgescenţa sânilor sau scurgeri la nivelul
mameloanelor.
Excipienți
Acest medicament conține propilenglicol (E 1520).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale PSA în timpul
tratamentului cu dutasteridă şi recomandările cu privire la investigaţiile pentru depistarea cancerului de
prostată, vezi pct. 4.4.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4 şi/sau inhibitori ai glicoproteinei P:
Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această
metabolizare este catalizată de către CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii specifice de
interacţiune cu inhibitorii potenţi ai CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu farmacocinetic populaţional,
concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 ori până la respectiv de 1,8 ori mai mari
la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem (inhibitori moderaţi ai
CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi pacienţi.
Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ritonavir, indinavir,
nefazodonă, itraconazol, ketoconazol, administrate pe cale orală) poate determina creşterea concentraţiilor
plasmatice ale dutasteridei. Nu se aşteaptă inhibarea ulterioară a 5-alfa reductazei la expuneri crescute la
dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt observate reacţii adverse, poate fi luată în considerare reducerea
frecvenţei de administrare a dutasteridei. Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul de
înjumătăţire plasmatică lung poate fi prelungit suplimentar şi până la atingerea unei noi concentraţii
plasmatice la starea de echilibru pot să treacă mai mult de 6 luni de tratament concomitent.
Administrarea a 12 g colestiramină la o oră după o utilizare a unei doze unice de 5 mg dutasteridă nu a
modificat farmacocinetica dutasteridei.
Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente
Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei şi digoxinei. Aceasta indică faptul că
dutasterida nu inhibă/induce CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare.
Studiile de interacţiune efectuate in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP2D6,
CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A4.
În cadrul unui studiu restrâns (N=24) cu durata de două săptămâni efectuat la voluntari sănătoşi,
dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De
asemenea, nu a existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Este contraindicată administrarea dutasteridei la femei.
Sarcina
Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în
dihidrotestosteron şi, în cazul administrării la o gravidă al cărei făt este de sex masculin, poate inhiba
dezvoltarea organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost
regăsite în sperma subiecţilor cărora li s-au administrat dutasteridă 0,5 mg pe zi. Nu se cunoaşte dacă un
făt de sex masculin va fi afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc
care este mai mare în timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).
Similar celorlalţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate fi
gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui
prezervativ.
Pentru informaţii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă dutasterida se excretă în laptele matern.
Fertilitatea
Există rapoarte care indică afectarea caracteristicilor spermei de către dutasteridă (scădere a numărului de
spermatozoizi, a volumului seminal şi a motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţi sănătoşi (vezi pct. 5.1).
Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere proprietăţile farmacodinamice ale dutasteridei, nu este de aşteptat ca tratamentul cu
dutasteridă să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Administrarea de dutasteridă în monoterapie
În studiile clinice de fază III, placebo controlate, aproximativ 19% din cei 2167 pacienţi la care s-a
administrat dutasteridă pe o perioadă de 2 ani, au dezvoltat reacţii adverse în decursul primului an de
tratament. Majoritatea evenimentelor au fost uşoare până la moderate şi au apărut la nivelul aparatului
reproducător. Nu a fost evidenţiată nicio modificare în profilul reacţiilor adverse în următorii 2 ani, în
cadrul studiilor deschise extinse.
Următorul tabel arată reacţiile adverse rezultate din studiile clinice controlate şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului. Reacţiile adverse enumerate, din cadrul studiilor clinice, sunt
evenimente pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului (cu incidenţă mai mare sau
egală cu 1%) raportate cu incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu grupurile la
care s-a administrat placebo, în decursul primului an de tratament. Reacţiile adverse rezultate din
experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului au provenit din raportările spontane după punerea
pe piaţă a medicamentului; prin urmare, incidenţa reală a acestora nu este cunoscută:
Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 până la <1>
<1>
poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate, sisteme şi Reacţii adverse Incidenţă rezultată din studiile clinice
organe Incidenţa în primul Incidenţa în timpul celui
an de tratament de-al doilea an de
(n=2167) tratament (n=1744)
Tulburări ale Impotenţă* 6,0% 1,7%
aparatului genital şi
sânului Alterare a (scădere a) 3,7% 0,6%
libidoului*
Tulburări de ejaculare* 1,8% 0,5%
Tulburări la nivelul 1,3% 1,3%
sânilor+
Tulburări ale Reacţii alergice, inclusiv Incidenţă estimată din datele după punerea pe
sistemului imunitar erupţie cutanată piaţă a medicamentului
tranzitorie, prurit, Cu frecvenţă necunoscută
urticarie, edem localizat şi
angioedem
Tulburări psihice Depresie Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi Alopecie (în principal Mai puţin frecventă
ale ţesutului cădere a părului de pe
subcutanat suprafaţa corpului),
hipertricoză
Tulburări ale Durere şi tumefiere la Cu frecvenţă necunoscută
aparatului genital şi nivelul testiculelor
sânului
*Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate tratamentului cu dutasteridă (incluzând
administrarea în monoterapie şi în asociere cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi după
încetarea tratamentului.
Rolul dutasteridei în această persistenţă nu este cunoscut.
^ include scăderea volumului de spermă
+ include mărirea de volum a sânilor şi sensibilitate la nivelul sânilor
Dutasterida administrată concomitent cu alfa-blocantul tamsulosin
Datele colectate pe o perioadă de 4 ani din studiul CombAT, care a comparat utilizarea de dutasteridă în
doză de 0,5 mg (n=1623) şi tamsulosin în doză de 0,4 mg (n=1611), administrate o dată pe zi, în
monoterapie şi în asociere (n=1610), au arătat că incidenţa oricărei reacţii adverse pe care investigatorul a
considerat-o asociată medicamentului, în cadrul primului, celui de-al doilea, al treilea şi al patrulea an de
tratament a fost de 22%, 6%, 4% şi respectiv 2% pentru asocierea dutasteridă/tamsulosin, de 15%, 6%, 3%
şi respectiv 2% pentru dutasteridă în monoterapie şi de 13%, 5%, 2% şi respectiv 2% pentru tamsulosin în
monoterapie. Cea mai mare incidenţă a reacţiilor adverse, în cadrul terapiei asociate, în primul an de
tratament, a fost determinată de incidenţa mai mare a tulburărilor la nivelul aparatului reproducător, în
special tulburări de ejaculare, observate la acest grup.
Următoarele reacţii adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost
raportate cu o incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în cadrul studiului
CombAT; incidenţa acestor reacţii adverse pe parcursul celor 4 ani de tratament este prezentată în tabelul
de mai jos:
Aparate, sisteme şi Reacţii adverse Incidenţa pe durata perioadei de tratament
organe
Anul 1 Anul 2 Anul 3 Anul 4
Administrare
concomitentăa (n) (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200)
Dutasteridă (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200)
Tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)
Tulburări ale Ameţeli
sistemului nervos
Administrare 1,4% 0,1% <0,1% 0,2%
concomitentăa 0,7% 0,1% <0,1% <0,1%
Dutasteridă 1,3% 0,4% <0,1% 0%
Tamsulosin
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă
(criteriu compozitb)
Administrare
concomitentăa 0,2% 0,4% 0,2% 0,2%
Dutasteridă <0,1% 0,1% <0,1% 0%
Tamsulosin 0,1% <0,1% 0,4% 0,2%
Tulburări ale Impotenţăc
aparatului genital şi
sânului Administrare
concomitentăa 6,3% 1,8% 0,9% 0,4%
Dutasteridă 5,1% 1,6% 0,6% 0,3%
Tamsulosin 3,3% 1,0% 0,6% 1,1%
Alterarea (scăderea)
libidouluic
Administrare
concomitentăa 5,3% 0,8% 0,2% 0%
Dutasteridă 3,8% 1,0% 0,2% 0%
Tamsulosin 2,5% 0,7% 0,2% <0,1%
Tulburări de ejacularec
Administrare
concomitentăa 9,0% 1,0% 0,5% <0,1%
Dutasteridă 1,5% 0,5% 0,2% 0,3%
Tamsulosin 2,7% 0,5% 0,2% 0,3%
Tulburări la nivelul
sânilord
Administrare
concomitentăa 2,1% 0,8% 0,9% 0,6%
Dutasteridă 1,7% 1,2% 0,5% 0,7%
Tamsulosin 0,8% 0,4% 0,2% 0%
a Administrare concomitentă = dutasteridă 0,5 mg în doză unică zilnică plus tamsulosin 0,4 mg în doză
unică zilnică.
b Criteriul compozit de „insuficienţă cardiacă” constă din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă
cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă
ventriculară stângă acută, insuficienţă ventriculară dreaptă acută, insuficienţă ventriculară, insuficienţă
cardiopulmonară, cardiomiopatie congestivă.
c Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând
monoterapie şi combinaţie cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi după încetarea
tratamentului. Rolul dutasteridei în această persistenţă este necunoscut.
d Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărire a sânilor (ginecomastie).
^ Include scăderea volumului de spermă
Alte date
Studiul clinic REDUCE a arătat o mai mare incidenţă a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10 la
bărbaţii trataţi cu dutasteridă, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Nu s-a stabilit dacă rezultatele
acestui studiu au fost influenţate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei sau de factorii
asociaţi studiului.
În timpul studiilor clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea reacţie
adversă: neoplasm mamar la pacienţii de sex masculin (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate, după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului din
România şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected]
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor cu dutasteridă efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică
unică de până la 40 mg dutasteridă (de 80 de ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme
semnificative de siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasteridă zilnic,
timp de 6 luni, fără să fie observate reacţii adverse suplimentare faţă de cele care apar la doze terapeutice
de 0,5 mg dutasteridă. Nu există un antidot specific pentru dutasteridă, prin urmare, în cazul suspiciunii de
supradozaj, trebuie administrat tratament simptomatic şi de susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în tratamentul hipertrofiei benigne de prostată, inhibitori
ai testosteron 5-alfa-reductazei, codul ATC: G04CB02.
Dutasterida scade valorile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor izoenzime, de tip
1 şi tip 2 ale 5 α-reductazei, care sunt responsabile pentru conversia testosteronului în DHT.
Dutasterida administrată în monoterapie
Efecte asupra DHT/Testosteronului:
Efectul dozelor zilnice de dutasteridă de reducere a valorilor DHT este dependent de doză şi este observat
într-un interval de 1-2 săptămâni (reducere de 85%, respectiv 90%).
La pacienţii cu HBP trataţi cu 0,5 mg dutasteridă pe zi, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a DHT a
fost de 94% la 1 an şi de 93% la doi ani şi creşterea medie a concentraţiei plasmatice a testosteronului a
fost de 19% atât la 1 an, cât şi la doi ani de tratament.
Efecte asupra volumului prostatei
La o lună de la iniţierea tratamentului, au fost detectate scăderi semnificative ale volumului prostatei şi
acestea au continuat până în luna 24 (p<0,001). Dutasterida a determinat o scădere medie a volumului
total al prostatei de 23,6% (de la 54,9 ml iniţial, la 42,1 ml) în luna 12, comparativ cu o scădere medie de
0,5% (de la 54,0 ml la 53,7 ml) la grupul la care s-a administrat placebo. De asemenea, au apărut scăderi
semnificative (p<0,001) ale volumului zonei tranziţionale a prostatei la o lună, continuând până în luna 24,
cu o scădere medie a volumului zonei tranziţionale a prostatei de 17,8% (de la 26,8 ml iniţial, la 21,4 ml)
la grupul tratat cu dutasteridă, comparativ cu o creştere medie de 7,9% (de la 26,8 ml la 27,5 ml) la grupul
la care s-a administrat placebo, în luna 12. Scăderea volumului prostatei observată în decursul primilor 2
ani de tratament dublu-orb s-a menţinut şi pe parcursul a încă doi ani de studii extinse deschise. Scăderea
dimensiunilor prostatei determină ameliorarea simptomelor şi scăderea riscului de RAU (retenţie acută de
urină) sau a necesităţii intervenţiilor chirurgicale.
Siguranță și eficacitate clinică
În trei studii de eficacitate principală, dublu-orb, placebo controlate, multinaţionale, multicentrice, cu
durata de 2 ani, a fost evaluată administrarea de dutasteridă 0,5 mg pe zi sau placebo la 4325 pacienți de
sex masculin cu simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei >30 ml şi
valori ale PSA în intervalul 1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv deschis
până la 4 ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-a administrat aceleaşi doze de
dutasteridă de 0,5 mg. 37% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo – randomizaţi şi 40% dintre
pacienţii trataţi cu dutasteridă – randomizaţi iniţial au rămas în studiu la 4 ani. Majoritatea (71%) din cei
2340 pacienți din studiul extins deschis au urmat tratamentul încă 2 ani până la sfârşitul studiului.
Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei Americane
de Urologie (American Urological Association Symptom Index – AUA-SI), debitul urinar maxim (Q ) şi
max
incidenţa retenţiei acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.
AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35. La
momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament,
grupul la care s-a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în
timp ce grupul tratat cu dutasteridă a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte.
Diferenţele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul AUA-SI în
primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb a continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Debitul urinar maxim (Q ):
max
Iniţial, valoarea medie a Q a fost de aproximativ 10 ml/sec (normal, Q ≥15 ml/sec). După un an şi doi
max max
ani de tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo, debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8, respectiv
0,9 ml/sec şi în cazul grupului tratat cu dutasteridă cu 1,7, respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre cele două
grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului urinar maxim
observată pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb a continuat şi în următorii 2 ani ai
studiilor extinse deschise.
Retenţia urinară acută şi necesitatea intervenţiei chirurgicale
După doi ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo,
comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 57%). Această diferenţă este
semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (ÎI 95%: 30-73) trebuie trataţi pentru doi ani, pentru a
evita un caz de RAU.
După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la care
s-a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 48%). Această
diferenţă este semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-103) trebuie trataţi timp de doi
ani pentru a evita o intervenţie chirurgicală.
Distribuţia pilozităţii
În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific; cu
toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5-alfa
reductazei ar putea reduce pierderea părului şi ar putea induce creşterea părului.
Funcţia tiroidiană
Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La sfârşitul
primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar
valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în timp ce valorile
TSH au fost variabile, intervalele TSH medii (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5-5/6
MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât pentru administrarea
placebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate semnificative clinic. În toate studiile
clinice, nu au existat date care să sugereze că dutasterida afectează funcţia tiroidiană.
Neoplasmul mamar
În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3374 pacienţi-
ani, la momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de neoplasm
mamar la pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo. În cadrul
studiilor clinice cu durata de 4 ani CombAT şi REDUCE, care au asigurat o expunere la dutasteridă de
17489 pacienţi-ani şi o expunere la asocierea dutasteridă-tamsulosin de 5027 pacienţi-ani, nu s-a raportat
niciun caz de neoplasm mamar în niciunul dintre grupele de tratament.
Două studii de caz, studii epidemiologice efectuate pe o bază de date din Statele Unite (n=339 cazuri de
cancer de sân și n=6780 în grupul de control), iar cealaltă într-o bază de date privind sănătatea din Marea
Britanie (n=398 și n=3930 în grupul de control) nu au arătat o creștere la riscul de a dezvolta cancer de sân
masculin prin utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei (vezi pct. 4.4). Rezultatele primului studiu nu au
identificat o asociere pozitivă pentru cancerul mamar de sex masculin (risc relativ pentru ≥1 an de
utilizare înainte de diagnosticarea cancerului mamar, comparativ cu <1 an de utilizare: 0,70: 95% IÎ 0,34,
1,45). În cel deal doilea studiu, raportul de probabilitate estimat pentru cancerul de sân asociat cu
utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei comparativ cu neutilizarea a fost 1,08: 95% IÎ 0,62, 1,87).
Nu a fost stabilită o relație cauză-efect între apariția neoplasmului mamar la pacienţii de sex masculin şi
utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Efecte asupra fertilităţii masculine
Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la
voluntari sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23
la care s-a administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de urmărire
după tratament. La 52 de săptămâni, scăderea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a numărului
total de spermatozoizi, a volumului spermatic şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%,
respectiv 18% în grupul tratat cu dutasteridă faţă de valoarea iniţială din grupul la care s-a administrat
placebo. Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost modificate. După 24 de
săptămâni de urmărire după tratament, valoarea medie procentuală a numărului total de spermatozoizi
rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale parametrilor la toate momentele
au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o modificare clinic
semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul de tratament cu dutasteridă au avut scăderi mai mari de 90%
faţa de valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 după tratament.
Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
Dutasterida administrată concomitent cu alfa-blocantul tamsulosin
Într-un studiu randomizat dublu-orb, cu grupuri paralele, multinaţional, multicentric (studiul CombAT), au
fost evaluate administrarea de dutasteridă 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) sau
asocierea dutasteridă 0,5 mg cu tamsulosin 0,4 mg (n=1610), la subiecţi de sex masculin cu simptome
moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥30 ml şi valori ale PSA în intervalul 1,5-
10 ng/ml. Aproximativ 53 % dintre subiecţi fuseseră trataţi anterior cu un inhibitor de 5-alfa-reductază sau
li se administrase tratament cu un alfa-blocant.Criteriul principal final de eficacitate în decursul primilor 2
ani de tratament, a fost modificarea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International
Prostate Symptom Score-IPSS), un instrument de măsurare cu 8 întrebări, bazat pe AUA-SI, care include
şi o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Criteriilele secundare de eficacitate, la doi ani, au inclus
debitul urinar maxim (Q ) şi volumul prostatei. Terapia asociată a atins semnificaţie statistică la nivelul
max
Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score – IPSS) comparativ
cu monoterapia cu dutasteridă din luna a treia şi comparativ cu monoterapia cu tamsulosin din luna a
noua. Pentru Qmax terapia asociată a atins semnificaţie statistică comparativ atât cu monoterapia cu
dutasteridă cât şi cu monoterapia cu tamsulosin din luna 6.
Criteriul principal de eficacitate, la 4 ani de tratament, a fost timpul până la primul eveniment de RAU sau
de intervenţie chirurgicală pentru HBP. După 4 ani de tratament, terapia asociată a redus semnificativ
statistic riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP (65,8% scădere a riscului
p<0,001 [95% IÎ 54,7% până la 74,1%]) comparativ cu tamsulosin administrat în monoterapie. Incidenţa
RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP, în anul 4, a fost de 4,2% pentru terapia
asociată şi de 11,9% pentru monoterapia cu tamsulosin (p<0,001). Comparativ cu monoterapia cu
dutasteridă, terapia asociată a scăzut riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP
cu 19,6 % (p=0,18 [95% IÎ – 10,9% până la 41,7%]). Incidenţa RAU sau a necesităţii intervenţiei
chirurgicale pentru HBP în anul 4 a fost de 4,2% pentru terapia asociată şi de 5,2 % pentru monoterapia cu
dutasteridă.
Criteriile secundare de eficacitate, după 4 ani de tratament, au inclus timpul până la progresia clinică
(definită ca: scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU
cauzate de HBP, incontinenţă, infecţii ale tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificări ale
Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS), debitul
urinar maxim (Q ) şi volumul prostatei. Rezultatele după 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:
max
Parametrul Momentul evaluării Asocierea celor Dutasteridă Tamsulosin
două medicamente
RAU sau intervenţie Incidenţa la Luna 48 4,2 5,2 11,9a
chirurgicală pentru HBP
Progresia clinică* (%) Luna 48 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială] [16,6] [16,4] [16,4]
Luna 48 [modificare faţă de -6,3 -5,3b -3,8a
valoarea iniţială]
Q (mL/sec) [Valoarea iniţială] [10,9] [10,6] [10,7]
max
Luna 48 [modificare faţă de 2,4 2,0 0,7a
valoarea iniţială]
Volumul prostatei (ml) [Valoarea iniţială] [54,7] [54,6] [55,8]
Luna 48 [modificare -27,3 -28,0 +4,6a
procentuală faţă de
valoarea iniţială]
Volumul zonei de tranziţie [Valoarea iniţială] [27,7] [30,3] [30,5]
a prostatei (ml)# Luna 48 [modificare -17,9 -26,5 18,2a
procentuală faţă de
valoarea iniţială]
Indexul HBP (BPH Impact [Valoarea iniţială] [5,3] [5,3] [5,3]
Index-BII) (unităţi) Luna 48 [modificare faţă de -2,2 -1,8b -1,2a
valoarea iniţială]
IPSS Întrebarea 8 (starea de [Valoarea iniţială] [3,6] [3,6] [3,6]
sănătate raportată la HBP) Luna 48 [modificare faţă de -1,5 -1,3b -1,1a
(unităţi) valoarea iniţială]
Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările faţă de valoarea iniţială reprezintă schimbări medii
ajustate.
* Progresia clinică a fost definită ca o combinaţie a: deteriorarea IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU
cauzate de HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală
# Determinată la centrele selectate (13% din pacienţii randomizaţi)
a. Terapia asociată a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu tamsulosin la
luna 48
b. Terapia asociată a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu dutasteridă la
luna 48.
Reacții adverse cardiovasculare:
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani, de evaluare a administrării dutasteridei în asociere cu tamsulosin la
4844 bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului compozit de insuficienţă cardiacă în cazul grupului
căruia i s-a administrat tratamentul asociat (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul celorlalte
grupuri cărora li s-a administrat monoterapie: dutasteridă (4/1623, 0,2%) şi tamsulosin (10/1611, 0,6%).
Într-un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un
rezultat anterior negativ al biopsiei pentru cancer de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5
ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml
în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), s-a observat o incidenţă mai mare
a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii trataţi cu 0,5 mg dutasteridă în doză unică
zilnică (30/4105, 0,7%) comparativ cu subiecţii la care s-a administrat placebo (16/4126, 0,4%). O analiză
post-hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la
subiecţii la care se administrează concomitent dutasteridă şi un alfa blocant (12/1152, 1,0%) comparativ
cu subiecţii trataţi doar cu dutasteridă, fără administrare de alfa blocant (18/2953, 0,6%) sau faţă de cei la
care s-a administrat placebo şi un alfa blocant (1/1399, <0,1%) sau cei la care s-a utilizat placebo, fără
administrare de alfa blocant (15/2727, 0,6%) (vezi pct. 4.4).
Într-o meta-analiză a studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo sau cu un comparator (n =
18802), care au evaluat riscurile de apariție a evenimentelor cardiovasculare din cauza utilizării
dutasteridei (comparativ cu martorii), nu s-a înregistrat o creștere semnificativă statistic a riscului de
insuficiență cardiacă (RR 1,05; 95% IÎ 0,71, 1,57), infarct miocardic acut (RR 1,00; 95% IÎ 0,77, 1,30) sau
accident vascular cerebral (RR 1,20; 95% IÎ 0,88; 1,64).
Cancer de prostată şi tumori cu grad înalt
Într-un studiu cu durata de 4 ani, la care s-a comparat administrarea de dutasteridă şi de placebo, efectuat
la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru
cancer de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu
vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de
60 de ani (studiul REDUCE), pentru 6706 subiecţi au fost disponibile rezultate ale biopsiei prin puncţie
pentru cancer de prostată (în principal specificate în protocol) pentru analizare în scopul determinării
scorului Gleason. În studiu au fost diagnosticaţi cu cancer de prostată 1517 subiecţi. Majoritatea cazurilor
de cancer de prostată detectabile prin biopsie în ambele grupuri de tratament au fost diagnosticate ca fiind
cu grad mic (scor Gleason 5-6, 70%).
În grupul tratat cu dutasteridă a fost observată o incidenţă mai mare a cancerelor de prostată cu scor
Gleason 8-10 (n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15).
În primii 2 ani de studiu (anii 1-2), numărul de subiecţi cu cancere scor Gleason 8-10 a fost similar în
grupul tratat cu dutasteridă (n=17, 0,5%) şi în grupul la care s-a administrat placebo (n=18, 0,5%). În anii
3-4 de studiu, au fost diagnosticate mai multe cazuri de cancer scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu
dutasteridă (n=12, 0,5%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=1,< 0,1%) (p=0,0035).
Nu sunt disponibile date referitoare la bărbaţii cu risc de cancer de prostată trataţi cu dutasteridă pe o
perioadă mai mare de 4 ani.Procentul de subiecţi diagnosticaţi cu cancere scor Gleason 8-10 a fost
consistent în decursul perioadelor de timp ale studiului (anii 1-2 şi anii 3-4) în grupul tratat cu dutasteridă
(0,5% în fiecare perioadă de timp), în timp ce în grupul la care s-a administrat placebo, procentul de
subiecţi diagnosticaţi cu cancere scor Gleason 8-10 a fost mai mic în anii 3-4 de studiu (<0,1%) decât în
anii 1-2 de studiu (0,5%) (vezi pct. 4.4). Nu a fost observată nici o diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa
cancerelor cu scor Gleason 7-10 (p=0,81).
Studiul suplimentar de 2 ani de urmărire a studiului REDUCE nu a identificat cazuri noi de cancer de
prostată cu scor Gleason 8-10.
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT), în care biopsia nu a fost specificată în protocolul de
studiu şi toate diagnosticele de cancer de prostată s-au bazat pe biopsii solicitate de investigatori,
incidenţele de apariţie ale cancerului cu scor Gleason 8-10 au fost de 0,5% (n=8) în cazul terapiei cu
dutasteridă, de 0,7% (n=11) în cazul terapiei cu tamsulosin şi de 0,3% (n=5) în cazul dutasteridei
administrate în asociere cu tamsulosin.
Patru studii epidemiologice diferite, pe bază de populație (dintre care două se bazau pe o populație totală
de 174895, una pe o populație de 13892 și una pe o populație de 38058) a arătat că utilizarea inhibitorilor
5-alfa reductazei nu este asociată cu apariția cancerului de prostată de grad înalt și nici cu cancer de
prostată sau mortalitate globală. cu placebo.
Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi cancerul de prostată cu grad înalt.
Efecte asupra funcției sexuale
Efectele combinației în doză fixă de dutasteridă-tamsulosină asupra funcției sexuale au fost evaluate într-
un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la bărbații activi sexual cu HBP (n=243 dutasteridă-tamsulosin,
n=246 placebo). O reducere semnificativă statistic (p<0,001) mai mare (înrăutățire) în Scorul
chestionarului pentru sănătatea sexuală la bărbați (MSHQ) a fost observată la 12 luni în grupul cu
administrarea combinației în doză fixă. Reducerea a fost legată, în principal, de o înrăutățire a domeniilor
de ejaculare și de satisfacție generală, mai degrabă decât de domeniile de erecție. Aceste efecte nu au
afectat studiul în ceea ce privește percepția participanților asupra combinației medicamentoase, care a fost
evaluată cu o satisfacție statistic semnificativă mai mare pe întreaga durată a studiului, comparativ cu
placebo (p<0,05). În acest studiu, evenimentele adverse sexuale au apărut în timpul celor 12 luni de
tratament și aproximativ jumătate dintre acestea s-au rezolvat în decurs de 6 luni după tratament.
Combinația în doză fixă dutasteridă-tamsulosin și monoterapia cu dutasteridă sunt cunoscute ca provocând
reacții adverse ale funcției sexuale (vezi pct. 4.8).
După cum s-a observat și în alte studii clinice, incluzând studiile CombAT și REDUCE, incidența
evenimentelor adverse ale funcției sexuale a scăzut în timp, cu continuarea terapiei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Donibilitatea dutasteridei nu este influenţată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Dutasterida are un volum mare de distribuţie (300 până la 500 litri) şi se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice (>99,5%). Consecutiv administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei
ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (C ), de aproximativ 40 ng/ml, sunt
SE
obţinute după aproximativ 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică, zilnic.
Coeficientul de distribuţie a dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.
Biotransformare
In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către
citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.
La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în medie
5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea rămasă
este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7%
din substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate
doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).
Eliminare
Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de eliminare
paralele, una care este saturabilă la concentraţii plasmatice semnificative clinic şi alta care este
nesaturabilă.La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât
pe calea de eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de
concentraţie.Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid
şi un timp de înjumătăţire plasmatică scurt, de 3 până la 9 zile.
La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea de
eliminare mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 3-5 săptămâni.
Vârstnici
După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată la 36
voluntari sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a vârstei
asupra expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la pacienţii cu vârsta
mai mică de 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într-un mod semnificativ statistic la
grupul cu vârste cuprinse între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârste mai mari de 70 ani.
Insuficienţă renală
Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în urină,
la om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru, astfel încât nu
se anticipează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei la pacienţii cu
insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi
pct. 4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar
timpul de înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal prin
metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
La om, studiile curente de toxicitate generală, genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat un risc
special.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani masculi au demonstrat scăderea
greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea
indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia clinică a
acestor modificări nu este cunoscută.
În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost
observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolani şi iepuri. La şobolanii femele, după
împerecherea cu şobolani masculi la care s-a administrat dutasteridă, aceasta a fost regăsită în sânge. În
cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor de
sex masculin, după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar în
spermă la om. Este improbabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ ca urmare a distribuţiei
dutasteridei din plasmă în spermă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Monocaprilat de propilenglicol, tip II
Butilhidroxitoluen (E 321)
Capsula
Gelatină
Glicerol
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister transparent din PVC-PE-PVDC/Al: cutie cu 10, 30, 50, 60 şi 90 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care prezintă scurgeri.
Dacă se realizează un contact cu capsulele moi care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată
imediat cu apă şi săpun (vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14153/2021/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Martie 2017
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2021
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2021