Prospect Avodart 0,5 mg capsule moi
Producator: GlaxoSmithKline Trading Services Limited
Clasa ATC: inhibitori ai testosteron 5-alfa-reductazei, codul ATC: G04CB02.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7029/2014/01-02-03-04-05 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Avodart 0,5 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare capsulă conţine lecitină (care poate conţine ulei de soia). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi
pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule moi.
Capsule moi, alungite, opace, de culoare galbenă, marcate cu GX CE2.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).
Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la
pacienţii cu simptome moderate până la severe de HBP.
Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile
clinice, vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Avodart poate fi administrat în monoterapie sau asociat cu medicamentul alfa-blocant, tamsulosin (0,4
mg) (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Adulţi (inclusiv vârstnici)
Doza recomandată de Avodart este o capsulă moale (0,5 mg) administrată oral, zilnic, în priză unică.
Capsulele moi trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate sau deschise, deoarece contactul cu
conţinutul capsulei poate determina iritarea mucoasei orofaringiene. Capsulele pot fi administrate cu
sau fără alimente. Deşi o ameliorare poate fi observată încă dintr-un stadiu precoce, obţinerea
răspunsului la tratament poate dura până la 6 luni. La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.
Insuficienţă renală
Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă renală, nu se preconizează necesitatea ajustării dozelor (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei, de aceea este
necesară precauţie în administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 4.4 şi pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea dutasteridei este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
4.3 Contraindicaţii
Avodart este contraindicat la:
- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).
- pacienţi cu hipersensibilitate la dutasteridă, la alţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, soia, arahide sau la
oricare dintre ceilalţi excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.
- pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Terapia asociată trebuie prescrisă după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza
potenţialului crescut de apariţie a evenimentelor adverse (inclusiv insuficienţă cardiacă) şi după ce au
fost luate în considerare opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).
Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt
Studiul REDUCE, un studiu clinic controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, multicentric, cu durata
de 4 ani, a investigat efectul dutasteridei administrate în doză de 0,5 mg zilnic la pacienţi cu risc
crescut de neoplasm de prostată (incluzând bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu valori
ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml şi cu un rezultat negativ al biopsiei pentru neoplasm de
prostată cu 6 luni înainte de înrolarea în studiu) comparativ cu placebo. Rezultatele studiului au relevat
o incidenţă mai mare a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8-10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă
(n=29, 0,9%) comparativ cu placebo (n=19, 0,6%). Nu este clară legătura dintre administrarea de
dutasteridă şi neoplasmele de prostată cu scor Gleason 8-10. Bărbaţii la care se administrează Avodart
trebuie să fie evaluaţi în mod regulat pentru riscul de apariţie a neoplasmului de prostată (vezi pct.
5.1).
Antigenul prostatic specific (PSA)
Concentraţia plasmatică a antigenului prostatic specific (PSA) reprezintă o componentă importantă în
cadrul screening-ului pentru depistarea cancerului de prostată. Avodart determină scăderea
concentraţiei plasmatice medii a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.
La pacienţii cărora li se administrează Avodart trebuie stabilită o nouă valoare iniţială a PSA după 6
luni de tratament cu Avodart. Ulterior, se recomandă monitorizarea regulată a valorilor PSA. În timpul
tratamentului cu Avodart, orice creştere confirmată de la cea mai scăzută concentraţie plasmatică a
PSA, poate semnala prezenţa cancerului de prostată sau lipsa complianţei la tratamentul cu Avodart şi
trebuie evaluată cu atenţie, chiar dacă acele valori se regăsesc în intervalul normal de valori pentru
barbaţii la care nu se administrează tratament cu un inhibitor al 5-alfa reductazei (vezi pct. 5.1). În
scopul interpretării unei valori a PSA pentru un pacient care este tratat cu Avodart, trebuie urmărite şi
valorile anterioare ale PSA, pentru a fi comparate.
Tratamentul cu Avodart nu interferă cu utilizarea PSA ca instrument ajutător în diagnosticarea
cancerului de prostată după ce a fost stabilită o nouă valoare iniţială.
Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de şase luni de la
întreruperea tratamentului. Raportul PSA liber/PSA total rămâne constant, chiar sub influenţa
tratamentului cu Avodart. La bărbaţii la care se administrează Avodart, dacă medicii aleg utilizarea
fracţiei libere a PSA în depistarea cancerului de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor
acestuia.
Tuşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru neoplasmul de prostată, trebuie efectuate pacienţilor
înainte de începerea tratamentului cu Avodart şi periodic după aceea.
Evenimente adverse cardiovasculare
În două studii clinice cu durata de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen compozit al
evenimentelor raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a fost
puţin mai mare în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat Avodart în asociere cu un alfa-blocant, în
principal tamsulosin, comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat această asociere. Pe de altă
parte, incidenţa insuficienţei cardiace în cadrul acestor studii a fost mai scăzută la nivelul tuturor
grupurilor cu tratament activ, comparativ cu placebo, iar celelalte date disponibile pentru tratamentul
cu dutasteridă sau cu alfa-blocanţi nu permit formularea unei concluzii asupra creşterii riscurilor
cardiovasculare (vezi pct. 5.1).
Neoplasm de sân
Neoplasmul de sân a fost raportat rar la pacienţii de sex masculin la care s-a administrat dutasteridă în
timpul studiilor clinice şi în perioada după punerea pe piaţă. Cu toate acestea, studiile epidemiologice
nu au evidenţiat nicio creştere a riscului de apariţie a neoplasmului de sân la pacienţii de sex masculin
în corelaţie cu utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei (vezi punctul 5.1). Medicii trebuie să
instruiască pacienţii să raporteze imediat orice modificări la nivelul ţesutului mamar, cum este
turgescenţa sânilor sau scurgeri ale mameloanelor.
Capsule care prezintă scurgeri
Dutasterida se absoarbe cutanat, de aceea femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu
capsulele care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează un contact cu capsulele care prezintă
scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată administrarea dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, administrarea dutasteridei se va face cu precauţie (vezi
pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale PSA în timpul
tratamentului cu dutasteridă şi recomandările cu privire la investigaţiile pentru depistarea cancerului
de prostată, vezi pct. 4.4.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4 şi/sau inhibitori ai glicoproteinei P:
Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această
metabolizare este catalizată de către CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii specifice de
interacţiune cu inhibitorii potenţi ai CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu farmacocinetic
populaţional, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 ori până la respectiv de
1,8 ori mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem (inhibitori
moderaţi ai CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi pacienţi.
Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ritonavir,
indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol, administrate pe cale orală) poate determina creşterea
concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei. Nu se aşteaptă inhibarea ulterioară a 5-alfa reductazei la
expuneri crescute la dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt observate reacţii adverse, poate fi luată în
considerare reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei. Trebuie remarcat că în cazul inhibării
enzimatice, timpul de înjumătăţire plasmatică lung poate fi prelungit suplimentar şi până la atingerea
unei noi concentraţii plasmatice la starea de echilibru pot să treacă mai mult de 6 luni de tratament
concomitent.
Administrarea a 12 g colestiramină la o oră după o utilizarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă nu a
modificat farmacocinetica dutasteridei.
Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente
Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei şi digoxinei. Aceasta indică faptul că
dutasterida nu inhibă/induce CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de interacţiune
efectuate in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19 sau CYP3A4.
În cadrul unui studiu restrâns (N=24) cu durata de două săptămâni efectuat la voluntari sănătoşi,
dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De
asemenea, nu a existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Este contraindicată administrarea Avodart la femei.
Sarcina
Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în
dihidrotestosteron şi, în cazul administrării la o gravidă al cărei făt este de sex masculin, poate inhiba
dezvoltarea organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost
regăsite în sperma subiecţilor la care s-au administrat 0,5 mg Avodart pe zi. Nu se cunoaşte dacă un făt
de sex masculin va fi afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc
care este mai mare în timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).
Similar celorlalţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate fi
gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui
prezervativ.
Pentru informaţii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă dutasterida se excretă în laptele matern.
Fertilitatea
Există rapoarte care indică afectarea caracteristicilor spermei de către dutasteridă (reducere a
numărului de spermatozoizi, a volumului seminal şi a motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţi sănătoşi
(vezi pct. 5.1). Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere proprietăţile farmacodinamice ale dutasteridei, nu este de aşteptat ca tratamentul cu
dutasteridă să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
AVODART ÎN MONOTERAPIE
În studiile clinice de fază III, controlate cu placebo, aproximativ 19% din cei 2167 pacienţi la care
s-a administrat dutasteridă pe o perioadă de 2 ani, au dezvoltat reacţii adverse în decursul primului an
de tratament. Majoritatea evenimentelor au fost uşoare până la moderate şi au apărut la nivelul
aparatului reproducător. Nu a fost evidenţiată nicio modificare în profilul evenimentelor adverse în
următorii 2 ani, în cadrul studiilor deschise extinse.
Următorul tabel arată reacţiile adverse rezultate din studiile clinice controlate şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului. Evenimentele adverse enumerate din cadrul studiilor clinice sunt
evenimente pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului (cu incidenţă mai mare sau
egală cu 1%) raportate cu incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu grupurile
la care s-a administrat placebo, în decursul primului an de tratament. Reacţiile adverse rezultate din
experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului au provenit din raportările spontane după
punerea pe piaţă a medicamentului; prin urmare, incidenţa reală a acestora nu este cunoscută:
Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1>
(≥1/10000 şi <1>
datele disponibile).
Aparate, sisteme şi Reacţii adverse Incidenţă rezultată din studiile clinice
organe
Incidenţa în Incidenţa în
primul an de timpul celui de al
tratament doilea an de
(n=2167) tratament
(n=1744)
Tulburări ale Impotenţă* 6,0% 1,7%
aparatului genital şi Alterarea (scăderea) libidoului* 3,7% 0,6%
sânului Tulburări de ejaculare*^^ 1,8% 0,5%
Tulburări la nivelul sânilor + 1,3% 1,3%
Tulburări ale Reacţii alergice, inclusiv erupţie Incidenţă estimată din datele după
sistemului imunitar cutanată tranzitorie, prurit, punerea pe piaţă a medicamentului
urticarie, edem localizat şi
Cu frecvenţă necunoscută
angioedem
Tulburări psihice Depresie Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi Alopecie (în principal căderea Mai puţin frecventă
ale ţesutului părului de pe suprafaţa corpului),
subcutanat hipertricoză
Tulburări ale Durere şi tumefiere la nivelul Cu frecvenţă necunoscută
aparatului genital şi testiculelor
sânului
*Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând
administrarea în monoterapie şi în asociere cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi după
încetarea tratamentului. Rolul dutasteridei în această persistenţă nu este cunoscut.
^^ Include scăderea volumului de spermă
+ include mărirea sânilor şi sensibilitate la nivelul sânilor
AVODART ADMINISTRAT CONCOMITENT CU ALFA-BLOCANTUL TAMSULOSIN
Datele colectate pe o perioadă de 4 ani din studiul CombAT, care a comparat utilizarea de dutasteridă
în doză de 0,5 mg (n=1623) şi tamsulosin în doză de 0,4 mg (n=1611), administrate o dată pe zi, în
monoterapie şi în asociere (n=1610), au arătat că incidenţa oricărui eveniment advers pe care
investigatorul l-a considerat asociat medicamentului, în cadrul primului, celui de-al doilea, al treilea şi
al patrulea an de tratament a fost de 22%, 6%, 4% şi respectiv 2% pentru asocierea
dutasteridă/tamsulosin, de 15%, 6%, 3% şi respectiv 2% pentru dutasteridă în monoterapie şi de 13%,
5%, 2% şi respectiv 2% pentru tamsulosin în monoterapie. Cea mai mare incidenţă a evenimentelor
adverse, în cadrul terapiei asociate, în primul an de tratament, a fost determinată de incidenţa mai mare
a tulburărilor la nivelul aparatului reproducător, în special tulburări de ejaculare, observate la acest
grup.
Următoarele evenimente adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost
raportate cu o incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în cadrul
studiului CombAT; incidenţa acestor evenimente adverse pe parcursul celor 4 ani de tratament este
prezentată în tabelul de mai jos:
Aparate, Reacţii adverse Incidenţa pe durata perioadei de tratament
sisteme şi Anul 1 Anul 2 Anul 3 Anul 4
organe Administrare (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200)
concomitentăa (n)
Dutasteridă (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200)
Tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)
Tulburări ale Ameţeli
sistemului Administrare 1,4% 0,1% <0,1% 0,2%
nervos concomitentăa
Dutasteridă 0,7% 0,1% <0,1% <0,1%
Tamsulosin 1,3% 0,4% <0,1% 0%
Tulburări Insuficienţă cardiacă
cardiace (criteriu compozitb)
Administrare
0,2% 0,4% 0,2% 0,2%
concomitentăa
Dutasteridă <0,1% 0,1% <0,1% 0%
Tamsulosin
0,1% <0,1% 0,4% 0,2%
Tulburări ale Impotenţăc
aparatului genital Administrare 6,3% 1,8% 0,9% 0,4%
şi sânului, concomitentăa
Dutasteridă 5,1% 1,6% 0,6% 0,3%
Tamsulosin 3,3 % 1,0% 0,6% 1,1%
Alterarea (scăderea)
libidoului
Administrare 5,3% 0,8% 0,2% 0%
concomitentăa
Dutasteridă 3,8% 1,0% 0,2% 0%
Tamsulosin 2,5% 0,7% 0,2% <0,1 %
Tulburări de ejacularec^
Administrare 9,0 % 1,0% 0,5% <0,1%
concomitentăa
Dutasteridă 1,5% 0,5% 0,2% 0,3%
Tamsulosin 2,7% 0,5% 0,2% 0,3%
Tulburări la nivelul
sânilord
Administrare 2,1% 0,8% 0,9% 0,6%
concomitentăa
Dutasteridă 1,7% 1,2% 0,5% 0,7%
Tamsulosin 0,8% 0,4% 0,2% 0%
a Administrare concomitentă = dutasteridă 0,5 mg în doză unică zilnică plus tamsulosin 0,4 mg în
doză unică zilnică.
b Criteriul compozit de „insuficienţă cardiacă” constă din insuficienţă cardiacă congestivă,
insuficienţă cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen,
insuficienţă ventriculară stângă acută, insuficienţă ventriculară dreaptă acută, insuficienţă
ventriculară, insuficienţă cardiopulmonară, cardiomiopatie congestivă.
c Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând
monoterapie şi combinaţie cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi după încetarea
tratamentului. Rolul dutasteridei în această persistenţă este necunoscut.
d Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărire a sânilor (ginecomastie).
^ Include scăderea volumului de spermă
ALTE DATE
Studiul clinic REDUCE a arătat o mai mare incidenţă a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10
la bărbaţii trataţi cu dutasteridă, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Nu s-a stabilit dacă
rezultatele acestui studiu au fost influenţate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei
sau de factorii asociaţi studiului.
În timpul studiilor clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea
reacţie adversă: cancer mamar la pacienţii de sex masculin (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor cu Avodart efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică
unică de până la 40 mg dutasteridă (de 80 de ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme
semnificative de siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasteridă
zilnic, timp de 6 luni, fără să fie observate reacţii adverse suplimentare faţă de cele care apar la doze
terapeutice de 0,5 mg dutasteridă. Nu există un antidot specific pentru Avodart, prin urmare, în cazul
suspiciunii de supradozaj, trebuie administrat tratament simptomatic şi de susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai testosteron 5-alfa-reductazei, codul ATC: G04CB02.
Dutasterida reduce valorile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor izoenzime,
de tip 1 şi tip 2 ale 5 -reductazei, care sunt responsabile pentru conversia testosteronului în DHT.
AVODART ÎN MONOTERAPIE
Efecte asupra DHT/testosteronului
Efectul dozelor zilnice de Avodart de reducere a valorilor DHT este dependent de doză şi este observat
într-un interval de 1-2 săptămâni (reducere de 85%, respectiv 90%).
La pacienţii cu HBP trataţi cu 0,5 mg dutasteridă pe zi, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a
DHT a fost de 94% la 1 an şi de 93% la doi ani şi creşterea medie a concentraţiei plasmatice a
testosteronului a fost de 19% atât la 1 an, cât şi la doi ani de tratament.
Efecte asupra volumului prostatei
La o lună de la iniţierea tratamentului, au fost detectate reduceri semnificative ale volumului prostatei
şi acestea au continuat până în luna 24 (p<0,001). Avodart a determinat o reducere medie a volumului
total al prostatei de 23,6% (de la 54,9 ml iniţial, la 42,1 ml) în luna 12, comparativ cu o reducere
medie de 0,5% (de la 54,0 ml la 53,7 ml) la grupul la care s-a administrat placebo. De asemenea, au
apărut reduceri semnificative (p<0,001) ale volumului zonei tranziţionale a prostatei la o lună,
continuând până în luna 24, cu o reducere medie a volumului zonei tranziţionale a prostatei de 17,8%
(de la 26,8 ml iniţial, la 21,4 ml) la grupul tratat cu Avodart, comparativ cu o creştere medie de 7,9%
(de la 26,8 ml la 27,5 ml) la grupul la care s-a administrat placebo, în luna 12. Reducerea volumului
prostatei observată în decursul primilor 2 ani de tratament dublu-orb s-a menţinut şi pe parcursul a
încă doi ani de studii extinse deschise. Reducerea dimensiunilor prostatei determină ameliorarea
simptomelor şi scăderea riscului de RAU (retenţie acută de urină ) sau a necesităţii intervenţiilor
chirurgicale.
Eficacitate şi siguranţă clinică
În trei studii de eficacitate principală, dublu-orb, controlate cu placebo, multinaţionale, multicentrice,
cu durata de 2 ani, a fost evaluată administrarea de Avodart 0,5 mg pe zi sau placebo la 4325 subiecţi
de sex masculin cu simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei >30 ml
şi valori ale PSA în intervalul 1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv
deschis până la 4 ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-a administrat
aceleaşi doze de dutasteridă de 0,5 mg. 37% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo –
randomizaţi şi 40% dintre pacienţii trataţi cu dutasteridă – randomizaţi iniţial au rămas în studiu la 4
ani. Majoritatea (71%) din cei 2340 subiecţi din studiul extins deschis au urmat tratamentul încă 2 ani
până la sfârşitul studiului.
Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei
Americane de Urologie (American Urological Association Symptom Index – AUA-SI), debitul urinar
maxim (Q ) şi incidenţa retenţiei acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.
max
AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35.
La momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de
tratament, grupul la care s-a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv
2,3 puncte, în timp ce grupul tratat cu Avodart a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5
puncte. Diferenţele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul
AUA-SI în primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb a continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse
deschise.
Q (debitul urinar maxim)
max
Iniţial, valoarea medie a Q a fost de aproximativ 10 ml/sec (normal, Q ≥15 ml/sec). După unul şi
max max
doi ani de tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo, debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8,
respectiv 0,9 ml/sec şi în cazul grupului tratat cu Avodart cu 1,7, respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre
cele două grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului urinar
maxim observată pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb a continuat şi în următorii 2
ani ai studiilor extinse deschise.
Retenţia urinară acută şi necesitatea intervenţiei chirurgicale
După doi ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo,
comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu Avodart (reducerea riscului cu 57%). Această diferenţă este
semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (ÎI 95%: 30-73) trebuie trataţi pentru doi ani, pentru a
evita un caz de RAU.
După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la
care s-a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu Avodart (reducerea riscului cu 48%).
Această diferenţa este semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie trataţi
timp de doi ani pentru a evita o intervenţie chirurgicală.
Distribuţia pilozităţii
În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat
specific; cu toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină),
inhibitorii 5-alfa reductazei ar putea reduce pierderea părului şi ar putea induce creşterea părului.
Funcţia tiroidiană
Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La
sfârşitul primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost
stabile, dar valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în
timp ce valorile TSH au fost variabile, intervalele TSH medii (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite
normale (0,5-5/6 MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât
pentru administrarea placebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate
semnificative clinic. În toate studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că dutasterida
afectează funcţia tiroidiană.
Cancerul mamar
În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3374
pacienţi-ani, la momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de
cancer mamar la pacienţi de sex masculin trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a
administrat placebo. În cadrul studiilor clinice cu durata de 4 ani CombAT şi REDUCE, care au
asigurat o expunere la dutasteridă de 17489 pacienţi-ani şi o expunere la asocierea dutasteridă-
tamsulosin de 5027 pacienţi-ani, nu s-a raportat nici un caz de cancer mamar în niciunul dintre grupele
de tratament.
Două studii epidemiologice caz-control, unul dintre acestea derulat pe o bază de date medicale din
SUA (n=339 pacienţi cu neoplasm de sân şi n=6780 subiecţi-control) şi celălalt pe o bază de date
medicale din Marea Britanie (n=398 pacienţi cu neoplasm de sân şi n=3930 subiecţi-control) nu au
relevat nicio creştere a riscului de apariţie a neoplasmului de sân la pacienţi de sex masculin în
corelaţie cu utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei (vezi pct. 4.4.). Rezultatele primului studiu nu au
identificat existenţa unei corelaţii pozitive pentru neoplasmul de sân la pacienţii de sex masculin (risc
relativ pentru 1 an de utilizare înainte de diagnosticul de neoplasm de sân comparativ cu < 1 an de
utilizare: 0,70: IÎ de 95% 0,34, 1,45). În cel de-al doilea studiu, raportul estimat al probabilităţilor
pentru neoplasm de sân, corelat cu utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei, comparativ cu situaţia în
care nu au fost utilizaţi, a fost de 1,08: IÎ 95%: 0,62, 1,87).
Nu a fost stabilită o relaţie cauză-efect între apariţia neoplasmului de sân la pacienţii de sex masculin
şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Efecte asupra fertilităţii masculine
Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la
voluntari sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi
n=23 la care s-a administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de
urmărire după tratament. La 52 de săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a
numărului total de spermatozoizi, a volumului spermatic şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de
23%, 26%, respectiv 18% în grupul tratat cu dutasteridă faţă de valoarea iniţială din grupul la care s-a
administrat placebo. Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost modificate. După
24 de săptămâni de urmărire după tratament, valoarea medie procentuală a numărului total de
spermatozoizi rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale parametrilor
la toate momentele au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o
modificare clinic semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul de tratament cu dutasteridă au avut
scăderi mai mari de 90% faţa de valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în
săptămâna 24 după tratament. Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
AVODART ADMINISTRAT CONCOMITENT CU ALFA-BLOCANTUL TAMSULOSIN
Într-un studiu randomizat dublu-orb, cu grupuri paralele, multinaţional, multicentric (studiul
CombAT), au fost evaluate administrarea de Avodart 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi
(n=1611) sau asocierea Avodart 0,5 mg cu tamsulosin 0,4 mg (n=1610), la subiecţi de sex masculin cu
simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥30 ml şi valori ale PSA în
intervalul 1,5-10 ng/ml. Aproximativ 53 % dintre subiecţi fuseseră trataţi anterior cu un inhibitor de 5-
alfa-reductază sau li se administrase tratament cu un alfa-blocant.
Criteriul principal final de eficacitate în decursul primilor 2 ani de tratament, a fost modificarea
Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS), un
instrument de măsurare cu 8 întrebări, bazat pe AUA-SI, care include şi o întrebare suplimentară
asupra calităţii vieţii. Criteriilele secundare de eficacitate, la doi ani, au inclus debitul urinar maxim
(Q ) şi volumul prostatei. Terapia asociată a atins semnificaţie statistică la nivelul Scorului
max
Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score – IPSS) comparativ cu
monoterapia cu Avodart din luna a treia şi comparativ cu monoterapia cu tamsulosin din luna a noua.
Pentru Q terapia asociată a atins semnificaţie statistică comparativ atât cu monoterapia cu Avodart
max
cât şi cu monoterapia cu tamsulosin din luna 6.
Criteriul principal de eficacitate, la 4 ani de tratament, a fost timpul până la primul eveniment de RAU
sau de intervenţie chirurgicală pentru HBP. După 4 ani de tratament, terapia asociată a redus
semnificativ statistic riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP (65,8%
reducere a riscului p<0,001 [95% IÎ 54,7% până la 74,1%]) comparativ cu tamsulosin administrat în
monoterapie. Incidenţa RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP, în anul 4, a fost de
4,2% pentru terapia asociată şi de 11,9% pentru monoterapia cu tamsulosin (p<0,001). Comparativ cu
monoterapia cu Avodart, terapia asociată a redus riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei
chirurgicale pentru HBP cu 19,6 % (p=0,18 [95% IÎ – 10,9% până la 41,7%]). Incidenţa RAU sau a
necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP în anul 4 a fost de 4,2% pentru terapia asociată şi de
5,2 % pentru monoterapia cu Avodart.
Criteriile secundare de eficacitate, după 4 ani de tratament, au inclus timpul până la progresia clinică
(definită ca: scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4 puncte, evenimente de
RAU cauzate de HBP, incontinenţă, infecţii ale tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală),
modificări ale Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-
IPSS), debitul urinar maxim (Q ) şi volumul prostatei. Rezultatele după 4 ani de tratament sunt
max
prezentate mai jos:
Parametrul Momentul evaluării Asocierea Avodart Tamsulosin
celor două
medicamente
RAU sau intervenţie Incidenţa la Luna 48 4,2 5,2 11,9a
chirurgicală pentru
HBP
Progresia clinică* Luna 48 12,6 17,8b 21,5a
(%)
IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială] [16,6] [16,4] [16,4]
Luna 48 [modificare faţă de -6,3 -5,3b -3,8a
valoarea iniţială]
Q (ml/sec) [Valoarea iniţială] [10,9] [10,6] [10,7]
max
Luna 48 [modificare faţă de 2,4 2,0 0,7a
valoarea iniţială]
Volumul prostatei [Valoarea iniţială] [54,7] [54,6] [55,8]
(ml) Luna 48 [modificare -27,3 -28,0 +4,6a
procentuală faţă de valoarea
iniţială]
Volumul zonei de [Valoarea iniţială] [27,7] [30,3] [30,5]
tranziţie a prostatei Luna 48 [modificare -17,9 -26,5 18,2a
(ml)# procentuală faţă de valoarea
iniţială]
Indexul HBP (BPH [Valoarea iniţială] [5,3] [5,3] [5,3]
Impact Index-BII) Luna 48 [modificare faţă de -2,2 -1,8b -1,2a
(unităţi) valoarea iniţială]
IPSS Întrebarea 8 [Valoarea iniţială] [3,6] [3,6] [3,6]
(starea de sănătate Luna 48 [modificare faţă de -1,5 -1,3b -1,1a
raportată la HBP) valoarea iniţială]
(unităţi)
Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările faţă de valoarea iniţială reprezintă schimbări medii
ajustate.
* Progresia clinică a fost definită ca o combinaţie a: deteriorarea IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente de
RAU
cauzate de HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală
# Determinată la centrele selectate (13% din pacienţii randomizaţi)
a. Terapia asociată a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu tamsulosin
la luna 48
b. Terapia asociată a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu Avodart la
luna 48.
EVENIMENTE ADVERSE CARDIOVASCULARE
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani, de evaluare a administrării Avodart în asociere cu tamsulosin la
4844 bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului compozit de insuficienţă cardiacă în cazul
grupului căruia i s-a administrat tratamentul asociat (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul
celorlalte grupuri cărora li s-a administrat monoterapie: Avodart (4/1623, 0,2%) şi tamsulosin
(10/1611, 0,6%).
Într-un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu
un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru cancer de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse
între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3
ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), s-a observat
o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii trataţi cu 0,5 mg
Avodart în doză unică zilnică (30/4105, 0,7%) comparativ cu subiecţii la care s-a administrat placebo
(16/4126, 0,4%). O analiză post-hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a termenului
compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii la care se administrează concomitent Avodart şi un alfa
blocant (12/1152, 1,0%) comparativ cu subiecţii trataţi doar cu Avodart, fără administrare de alfa
blocant (18/2953, 0,6%) sau faţă de cei la care s-a administrat placebo şi un alfa blocant (1/1399,
<0,1%) sau cei la care s-a utilizat placebo, fără administrare de alfa blocant (15/2727, 0,6%) (vezi pct.
4.4).
În cadrul unei metaanalize a 12 studii clinice randomizate, controlate cu placebo sau cu agent
comparator (n=18.802) care a evaluat riscurile de apariţie a evenimentelor adverse cardiovasculare
asociate cu utilizarea Avodart (comparativ cu subiecţii-control), nu au fost identificate creşteri
consecvente, statistic semnificative ale riscului de insuficienţă cardiacă (RR 1,05; IÎ 95%: 0,71, 1,57),
de infarct miocardic acut (RR 1,00; IÎ 95%: 0,77, 1,30) sau de accident vascular cerebral (RR 1,20; IÎ
95%: 0,88, 1,64).
CANCER DE PROSTATĂ ŞI TUMORI CU GRAD ÎNALT
Într-un studiu cu durata de 4 ani, la care s-a comparat administrarea de Avodart şi de placebo, efectuat
la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei
pentru cancer de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul
bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu
vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), pentru 6706 subiecţi au fost disponibile rezultate ale
biopsiei prin puncţie pentru cancer de prostată (în principal specificate în protocol) pentru analizare în
scopul determinării scorului Gleason. În studiu au fost diagnosticaţi cu cancer de prostată 1517
subiecţi. Majoritatea cazurilor de cancer de prostată detectabile prin biopsie în ambele grupuri de
tratament au fost diagnosticate ca fiind cu grad mic (scor Gleason 5-6, 70%).
În grupul tratat cu Avodart a fost observată o incidenţă mai mare a cancerelor de prostată cu scor
Gleason 8-10 (n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%)
(p=0,15). În primii 2 ani de studiu (anii 1-2), numărul de subiecţi cu cancere scor Gleason 8-10 a fost
similar în grupul tratat cu Avodart (n=17, 0,5%) şi în grupul la care s-a administrat placebo (n=18,
0,5%). În anii 3-4 de studiu, au fost diagnosticate mai multe cazuri de cancer scor Gleason 8-10 în
grupul tratat cu Avodart (n=12, 0,5%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=1,<
0,1%) (p=0,0035). Nu sunt disponibile date referitoare la bărbaţii cu risc de cancer de prostată trataţi
cu Avodart pe o perioadă mai mare de 4 ani. Procentul de subiecţi diagnosticaţi cu cancere scor
Gleason 8-10 a fost consistent în decursul perioadelor de timp ale studiului (anii 1-2 şi anii 3-4) în
grupul tratat cu Avodart (0,5% în fiecare perioadă de timp), în timp ce în grupul la care s-a administrat
placebo, procentul de subiecţi diagnosticaţi cu cancere scor Gleason 8-10 a fost mai mic în anii 3-4 de
studiu (<0,1%) decât în anii 1-2 de studiu (0,5%) (vezi pct. 4.4). Nu a fost observată nicio diferenţă în
ceea ce priveşte incidenţa cancerelor cu scor Gleason 7-10 (p=0,81).
Studiul de monitorizare pe o perioadă suplimentară de 2 ani a subiecţilor din studiul REDUCE nu a
identificat cazuri noi de neoplasm cu scor Gleason 8–10.
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT), în care biopsia nu a fost specificată în protocolul de
studiu şi toate diagnosticele de cancer de prostată s-au bazat pe biopsii solicitate de investigatori,
incidenţele de apariţie ale cancerului cu scor Gleason 8-10 au fost de 0,5% (n=8) în cazul terapiei cu
Avodart, de 0,7% (n=11) în cazul terapiei cu tamsulosin şi de 0,3% (n=5) în cazul Avodart administrat
în asociere cu tamsulosin.
Patru studii epidemiologice populaţionale diferite (dintre care două au fost efectuate pe un număr total
de 174.895 pacienţi, unul pe 13.892 pacienţi şi altul pe 38.058 pacienţi) au demonstrat că tratamentul
cu inhibitori de 5-alfa reductază nu este asociat cu apariţia neoplasmului de prostată de grad înalt, cu
apariţia neoplasmului de prostată în general şi nici cu creşterea mortalităţii generale.
Nu este clară legătura dintre administrarea de Avodart şi cancerul de prostată cu grad înalt.
Efecte asupra funcţiei sexuale
Efectele combinaţiei fixe dutasteridă – tamsulosin în doze fixe asupra funcţiei sexuale au fost evaluate
într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo (n=243 dutasteridă – tamsulosin, n=246 placebo) la
bărbaţi cu HBP, activi sexual. În scorul obţinut în cadrul chestionarului pentru evaluarea sănătăţii
sexuale la bărbaţi a fost observată o reducere semnificativă statistic (p<0.001) mai mare (înrăutăţire) la
12 luni la grupul de combinaţii. Reducerea a fost în principal legată de înrăutăţirea ejaculării şi a
satisfacţiei generale, decât de erecţie. Aceste efecte nu au afectat percepţia participanţilor la studiu
asupra combinaţiei, ci mai degrabă aceasta a fost semnificativ crescută pe parcursul celor 12 luni,
comparativ cu placebo (p<0.05). În acest studiu, efectele adverse sexuale au apărut în timpul celor 12
luni de tratament şi aproximativ jumătate dintre acestea au dispărut în decurs de 6 luni după tratament.
Combinaţia dutasteridă-tamsulosin şi monoterapia cu dutasteridă sunt cunoscute că provoacă efecte
adverse la nivelul funcţiei sexuale (vezi pct.4.8).
După cum s-a observat şi în alte studii clinice, inclusiv CombAT şi REDUCE, incidenţa efectelor
adverse legate de scăderea funcţiei sexuale scade în timp odată cu continuarea terapiei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la atingerea
concentraţiilor plasmatice maxime este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de
aproximativ 60%. Biodisponibilitatea dutasteridei nu este influenţată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Dutasterida are un volum mare de distribuţie (300 până la 500 litri) şi se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice (>99,5%). Consecutiv administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale
dutasteridei ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3
luni.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (C ), de aproximativ 40 ng/ml, sunt
SE
obţinute după aproximativ 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică,
zilnic. Coeficientul de distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.
Metabolizare
In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către
citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.
La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în
medie 5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea
rămasă este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%,
7% şi 7% din substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au
fost evidenţiate doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).
Eliminare
Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de
eliminare paralele, una care este saturabilă la concentraţii plasmatice semnificative clinic şi alta care
este nesaturabilă.
La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea
de eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de concentraţie.
Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un
timp de înjumătăţire plasmatică scurt, de 3 până la 9 zile.
La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea
de eliminare mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
este de aproximativ 3-5 săptămâni.
Vârstnici
După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată
la 36 voluntari sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a
vârstei asupra expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la
pacienţii cu vârsta mai mică de 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într-un mod
semnificativ statistic la grupul cu vârste cuprinse între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârste mai
mari de 70 ani.
Insuficienţă renală
Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în
urină, la om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru,
astfel încât nu se anticipează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei la
pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi
pct. 4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei,
iar timpul de înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal
prin metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
La om, studiile curente de toxicitate generală, genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat un risc
special.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani masculi au demonstrat
scăderea greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi
reducerea indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia
clinică a acestor modificări nu este cunoscută.
În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost
observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolani şi iepuri. La şobolanii femele, după
împerecherea cu şobolani masculi la care s-a administrat dutasteridă, aceasta a fost regăsită în sânge.
În cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea
fetuşilor de sex masculin, după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu
cele care apar în spermă la om. Este improbabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ ca
urmare a distribuţiei dutasteridei din plasmă în spermă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Mono-di-gliceride ale acidului caprilic/capric
Butilhidroxitoluen (E 321)
Capsula
Gelatină
Glicerol
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Trigliceride cu lanţ mediu
Lecitină (poate conţine ulei de soia)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere opace din PVC-PVDC/Al, conţinând 10 capsule moi, în ambalaje de câte 10, 30, 50, 60 şi 90
capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care prezintă
scurgeri. Dacă se realizează un contact cu capsulele moi care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie
spălată imediat cu apă şi săpun (vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GlaxoSmithKline Trading Services Limited
12 Riverwalk, Citywest Business Campus
Dublin 24, Irlanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7029/2014/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei: Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2021
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.