Prospect Dutasteridă Zentiva 0,5 mg capsule moi
Producator: Zentiva, k.s.
Clasa ATC: inhibitori ai testosteron 5-alfa-reductazei, codul ATC: G04CB02.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13535/2020/01-02-03-04-05 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dutasteridă Zentiva 0,5 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conţine urme de lecitină (poate conţine ulei de soia) (E322) şi monocaprilat de
propilenglicol 299,46 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă moale
Dutasteridă Zentiva capsule moi sunt capsule gelatinoase moi, oblongi de culoare galben deschis,
(aproximativ 16,5 x 6,5 mm) umplute cu lichid transparent.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).
Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la
pacienţii cu simptome moderate până la severe de HBP.
Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile
clinice, vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Dutasteridă Zentiva poate fi administrat în monoterapie sau asociat cu medicamentul alfa-blocant,
tamsulosin (0,4 mg) (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Doze
Adulţi (inclusiv vârstnici)
Doza recomandată de Dutasteridă Zentiva este o capsulă moale (0,5 mg) administrată oral în priză
unică. Capsulele moi trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate sau deschise, deoarece contactul
cu conţinutul capsulei poate determina iritarea mucoasei orofaringiene. Capsulele pot fi administrate
cu sau fără alimente. Cu toate că o ameliorare poate fi observată încă dintr-un stadiu precoce,
obţinerea răspunsului la tratament poate dura până la 6 luni. La vârstnici nu este necesară ajustarea
dozelor.
Insuficienţă renală
Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă renală, nu se preconizează necesitatea ajustării dozelor (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei, prin urmare, este
necesară precauţie în administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 4.4 şi pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea dutasteridei este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
4.3 Contraindicaţii
Dutasteridă Zentiva este contraindicat la:
- Pacienţi cu hipersensibilitate la substanţă activă, la alţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, soia şi
arahide sau la oricare dintre ceilalţi excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.
- Femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).
- Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
Acest medicament conţine lecitină (poate conţine ulei de soia). Dacă sunteţi alergic la arahide sau soia,
nu utilizaţi acest medicament.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul asociat trebuie prescris după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza
potenţialului crescut de apariţie a reacţiilor adverse (inclusiv insuficienţă cardiacă) şi după ce au fost
luate în considerare opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).
Reacţii adverse cardiovasculare
În două studii clinice cu durata de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen compozit al
evenimentelor raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a fost
marginal mai mare în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat o combinaţie de dutasteridă cu un alfa-
blocant, în principal tamsulosin, decât în cazul pacienţilor cărora nu li s-a administrat această asociere.
Cu toate acestea, incidenţa insuficienţei cardiace în aceste studii clinice a fost mai scăzută la toate
grupurile de pacienţi tratate cu substanţă activă în comparaţie cu grupul placebo şi alte date disponibile
pentru dutasteridă sau alfa-blocante nu susţin o concluzie cu privire la un risc cardiovascular crescut
(vezi pct. 5.1).
Antigenul prostatic specific (PSA)
Tuşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru neoplasmul de prostată trebuie efectuate pacienţilor
înainte de începerea tratamentului cu dutasteridă şi periodic după aceea.
Concentraţia plasmatică a antigenului prostatic specific (PSA) reprezintă o componentă importantă în
cadrul screening-ului pentru depistarea neoplasmului de prostată. Dutasterida determină scăderea
concentraţiei plasmatice medii a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.
La pacienţii cărora li se administrează dutasteridă trebuie stabilită o nouă valoare iniţială a PSA după 6
luni de tratament cu dutasteridă. Ulterior, se recomandă monitorizarea regulată a valorilor PSA. În
timpul tratamentului cu dutasteridă, orice creştere confirmată de la cea mai scăzută concentraţie
plasmatică a PSA, poate semnala prezenţa neoplasmului de prostată sau lipsa complianţei la
tratamentul cu dutasteridă şi trebuie evaluată cu atenţie, chiar dacă acele valori se regăsesc în
intervalul normal de valori pentru barbaţii la care nu se administrează tratament cu un inhibitor al 5-
alfa reductazei (vezi pct. 5.1). În scopul interpretării unei valori a PSA pentru un pacient care este
tratat cu dutasteridă, trebuie urmărite şi valorile anterioare ale PSA, pentru a fi comparate.
Tratamentul cu dutasteridă nu interferă cu utilizarea PSA ca instrument ajutător în diagnosticarea
neoplasmului de prostată după ce a fost stabilită o nouă valoare iniţială.
Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de şase luni de la
întreruperea tratamentului. Raportul PSA liber/PSA total rămâne constant, chiar sub influenţa
tratamentului cu dutasteridă. La bărbaţii la care se administrează dutasteridă, dacă medicii aleg
utilizarea fracţiei libere a PSA în depistarea neoplasmului de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea
valorilor acestuia.
Neoplasmn de prostată şi tumori cu grad înalt
Studiul REDUCE, un studiu cu durata de 4 ani, multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat,
a investigat efectul dutasteridei 0,5 mg administrată zilnic la pacienţi cu risc crescut de cancer de
prostată (incluzând bărbaţi cu vârsta între 50 și 75 de ani cu concentraţii ale PSA de 2,5 până la 10
ng/ml și biopsie de prostată negativă cu 6 luni înainte de înrolarea în studiu) comparativ cu placebo.
Rezultatele acestui studiu au arătat o mai mare incidenţă a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8
– 10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă (n= 29, 0,9%), comparativ cu grupul la care s-a administrat
placebo (n= 19, 0,6%). Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi neoplasmul de
prostată cu scor Gleason 8 – 10. Prin urmare, bărbaţii la care se administrează dutasteridă trebuie
evaluaţi în mod regulat pentru neoplasm de prostată (vezi pct 5.1).
Capsule care prezintă scurgeri
Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare, femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul
cu capsulele care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează un contact cu capsulele care
prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată administrarea dutasteridei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, administrarea dutasteridei se va face cu precauţie (vezi
pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Neoplasm mamar
Au existat raportări rare de neoplasm mamar la pacienţii de sex masculin la care s-a administrat
dutasteridă în timpul studiilor clinice şi în perioada după punerea pe piaţă. Cu toate acestea studiile
epidemiologice nu au demonstrat o creștere a riscului de apariţie a neoplasmului mamar la bărbaţi cu
utilizarea inhibitorilor de 5-alfa-reductază (vezi pct. 5.1). Medicii trebuie să instruiască pacienţii să
raporteze imediat orice modificări la nivelul ţesutului mamar, cum sunt turgescenţa sânilor sau
scurgeri la nivelul mameloanelor.
Acest medicament conţine 299,46 mg monocaprilat de propilenglicol în fiecare capsulă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale PSA în timpul
tratamentului cu dutasteridă şi recomandările cu privire la investigaţiile pentru depistarea
neoplasmului de prostată, vezi pct. 4.4.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 şi/sau inhibitori ai glicoproteinei P:
Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această
metabolizare este catalizată de către izoenzimele CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii
specifice de interacţiune cu inhibitorii potenţi ai izoenzimei CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu
farmacocinetic populaţional, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 ori până
la respectiv de 1,8 ori mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau
diltiazem (inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi
pacienţi.
Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu
ritonavir, indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol, administrate pe cale orală) poate determina
creşterea concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei. Nu se aşteaptă inhibarea ulterioară a 5-alfa
reductazei la expuneri crescute la dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt observate reacţii adverse,
poate fi luată în considerare reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei. Trebuie remarcat că în
cazul inhibării enzimatice, timpul de înjumătăţire plasmatică lung poate fi prelungit suplimentar şi
până la atingerea unei noi concentraţii plasmatice la starea de echilibru pot să treacă mai mult de 6 luni
de tratament concomitent.
Administrarea a 12 g colestiramină la o oră după o utilizarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă nu a
modificat farmacocinetica dutasteridei.
Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente
Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei şi digoxinei. Aceasta indică faptul că
dutasterida nu inhibă/induce enzima CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de
interacţiune efectuate in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6,
CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A4.
În cadrul unui studiu restrâns (N=24) cu durata de două săptămâni efectuat la voluntari sănătoşi,
dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De
asemenea, nu a existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Este contraindicată administrarea dutasteridei la femei.
Sarcina
Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în
dihidrotestosteron şi, în cazul administrării la o gravidă al cărei făt este de sex masculin, poate inhiba
dezvoltarea organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost
regăsite în sperma subiecţilor la care s-au administrat 0,5 mg dutasteridă pe zi. Nu se cunoaşte dacă un
făt de sex masculin va fi afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă
(risc care este mai mare în timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).
Similar celorlalţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate fi
gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui
prezervativ.
Pentru informaţii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă dutasterida se elimină în laptele matern.
Fertilitatea
Există rapoarte care indică afectarea caracteristicilor spermei de către dutasteridă (reducere a
numărului de spermatozoizi, a volumului seminal şi a motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţi sănătoşi
(vezi pct. 5.1). Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere proprietăţile farmacodinamice ale dutasteridei, nu este de aşteptat ca tratamentul cu
dutasteridă să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Monoterapia cu dutasteridă
În studiile clinice de fază III, controlate cu placebo, aproximativ 19% din cei 2167 pacienţi la care s-a
administrat dutasteridă pe o perioadă de 2 ani, au dezvoltat reacţii adverse în decursul primului an de
tratament. Majoritatea reacţiilor au fost uşoare până la moderate şi au apărut la nivelul aparatului
reproducător. Nu a fost evidenţiată nicio modificare în profilul evenimentelor adverse în următorii 2
ani, în cadrul studiilor deschise extinse.
Următorul tabel arată reacţiile adverse rezultate din studiile clinice controlate şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului. Reacţiile adverse enumerate din cadrul studiilor clinice sunt reacţii
pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului (cu incidenţă mai mare sau egală cu
1%) raportate cu incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu grupurile la care
s-a administrat placebo, în decursul primului an de tratament. Reacţiile adverse rezultate din
experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului au provenit din raportările spontane după
punerea pe piaţă a medicamentului; prin urmare, incidenţa reală a acestora nu este cunoscută:
Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1>
(≥1/10000 şi <1>
din datele disponibile).
Clasificarea pe Reacţie adversă Incidenţa rezultată din studiile clinice
aparate sisteme si
Incidenţa în primul an de Incidenţa în timpul celui de-
organe
tratament (n=2167) al doilea an de tratament
(n=1744)
Tulburări ale aparatului Impotenţă* 6,0% 1,7%
genital şi ale sânului
Alterare a (scădere )
3,7% 0,6%
libidoului*
Tulburări de ejaculare*^ 1,8% 0,5%
Tulburări la nivelul sânilor+
1,3% 1,3%
Tulburări ale sistemului Reacţii alergice, inclusiv Incidenţă estimată din datele după punerea pe piaţă a
imunitar erupţie cutanată tranzitorie, medicamentului
prurit, urticarie, edem
localizat şi angioedem
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări psihice Depresie Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale Alopecie (în principal
ţesutului subcutanat căderea părului de pe
suprafaţa corpului), Mai puţin frecvente
hipertricoză
Tulburări ale aparatului Durere şi tumefiere la nivelul
genital şi ale sânului testiculelor Cu frecvenţă necunoscută
* Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând
administrarea în monoterapie şi în asociere cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi
după încetarea tratamentului. Rolul dutasteridei în această persistenţă nu este cunoscut.
^ Include scăderea volumului seminal
+ Include mărirea sânilor şi sensibilitate la nivelul sânilor.
Dutasterida în combinaţie cu alfa-blocantul tamsulosin
Datele colectate pe o perioadă de 4 ani din studiul CombAT, care a comparat utilizarea de dutasteridă
în doză de 0,5 mg (n=1623) şi tamsulosin în doză de 0,4 mg (n=1611), administrate o dată pe zi, în
monoterapie şi în asociere (n=1610), au arătat că incidenţa oricărei reacţii adverse pe care
investigatorul l-a considerat asociat medicamentului, în cadrul primului, celui de-al doilea, al treilea şi
al patrulea an de tratament a fost de 22%, 6%, 4% şi respectiv 2% pentru asocierea
dutasteridă/tamsulosin, de 15%, 6%, 3% şi respectiv 2% pentru dutasteridă în monoterapie şi de 13%,
5%, 2% şi respectiv 2% pentru tamsulosin în monoterapie. Cea mai mare incidenţă a reacţiilor
adverse, în cadrul tratamentului asociat, în primul an de tratament, a fost determinată de incidenţa mai
mare a tulburărilor la nivelul aparatului reproducător, în special tulburări de ejaculare, observate la
acest grup.
Următoarele reacţii adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost
raportate cu o incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în cadrul
studiului CombAT; incidenţa acestor reacţii adverse pe parcursul celor 4 ani de tratament este
prezentată în tabelul de mai jos:
Reacţii adverse Incidenţa pe durata perioadei de tratament
Clasificarea pe Anul 1 Anul 2 Anul 3 Anul 4
aparate sisteme Administrare concomitentăa (n) (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200)
şi organe Dutasteridă (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200)
Tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)
Ameţeli
Tulburări ale Administrare concomitentăa 1,4% 0,1% <0,1% 0,20%
sistemului nervos Dutasteridă 0,7% 0,1% <0,1% <0,1%
Tamsulosin 1,3% 0,4% <0,1% 0%
Insuficienţă cardiacă (criteriu
compozitb)
Tulburări Administrare concomitentăa 0,2% 0,4% 0,2% 0,2%
cardiace Dutasteridă <0,1% 0,1% <0,1% 0%
Tamsulosin 0,1% <0,1% 0,4% 0,2%
Impotenţăc
Administrare concomitentăa 6,3% 1,8% 0,9% 0,4%
Dutasteridă 5,1% 1,6% 0,6% 0,3%
Tamsulosin 3,3% 1,0% 0,6% 1,1%
Alterare a (scădere) libidouluic
Administrare concomitentăa 5,3% 0,8% 0,2% 0%
Dutasteridă 3,8% 1,0% 0,2% 0%
Tulburări ale
Tamsulosin 2,5% 0,7% 0,2% <0,1%
aparatului genital
Tulburări de ejacularec^
şi ale sânului
Administrare concomitentăa 9,0% 1,0% 0,5% <0,1%
Dutasteridă 1,5% 0,5% 0,2% 0,3%
Tamsulosin 2,7% 0,5% 0,2% 0,3%
Tulburări la nivelul sânuluid
Administrare concomitentăa 2,1% 0,8% 0,9% 0,6%
Dutasteridă 1,7% 1,2% 0,5% 0,7%
Tamsulosin 0,8% 0,4% 0,2% 0%
a Administrare concomitentă = dutasteridă 0,5 mg în doză unică zilnică plus tamsulosin 0,4 mg în
doză unică zilnică.
b Criteriul compozit de insuficienţă cardiacă constă din insuficienţă cardiacă congestivă,
insuficienţă cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen,
insuficienţă ventriculară stângă acută, insuficienţă ventriculară dreaptă acută, insuficienţă
ventriculară, insuficienţă cardiopulmonară, cardiomiopatie congestivă.
c Aceste reacţii adverse de natură sexuală sunt asociate cu tratamentul cu dutasteridă (incluzând
monoterapie şi combinaţie cu tamsulosin). Aceste reacţii adverse pot persista şi după încetarea
tratamentului. Rolul dutasteridei în această persistenţă este necunoscut.
d Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărire a sânilor (ginecomastie).
^ Include scăderea volumului seminal
Alte date
Studiul clinic REDUCE a arătat o mai mare incidenţă a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8 –
10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Nu s-a stabilit dacă
rezultatele acestui studiu au fost influenţate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei
sau de factorii asociaţi studiului.
În timpul studiilor clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea
reacţie adversă: neoplasm mamar la pacienţii de sex masculin (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică unică de până
la 40 mg dutasteridă (de 80 de ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme semnificative de
siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasteridă zilnic, timp de 6
luni, fără să fie observate reacţii adverse suplimentare faţă de cele care apar la doze terapeutice de 0,5
mg dutasteridă. Nu există un antidot specific pentru dutasteridă, prin urmare, în cazul suspiciunii de
supradozaj, trebuie administrat tratament simptomatic şi de susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai testosteron 5-alfa-reductazei, codul ATC: G04CB02.
Dutasterida reduce valorile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor izoenzime,
de tip 1 şi tip 2 ale 5-alfa-reductazei, care sunt responsabile pentru conversia testosteronului în DHT.
Dutasterida în monoterapie
Efecte asupra DHT/testosteronului
Efectul dozelor zilnice de dutasteridă de reducere a valorilor DHT este dependent de doză şi este
observat într-un interval de 1-2 săptămâni (reducere de 85%, respectiv 90%).
La pacienţii cu HBP trataţi cu 0,5 mg dutasteridă pe zi, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a
DHT a fost de 94% la 1 an şi de 93% la doi ani şi creşterea medie a concentraţiei plasmatice a
testosteronului a fost de 19% atât la 1 an, cât şi la 2 ani de tratament.
Efecte asupra volumului prostatei
La o lună de la iniţierea tratamentului, au fost detectate reduceri semnificative ale volumului prostatei
şi acestea au continuat până în luna 24 (p<0,001). Dutasterida a determinat o reducere medie a
volumului total al prostatei de 23,6% (de la 54,9 ml iniţial, la 42,1 ml) în luna 12, comparativ cu o
reducere medie de 0,5% (de la 54,0 ml la 53,7 ml) la grupul la care s-a administrat placebo. De
asemenea, au apărut reduceri semnificative (p<0,001) ale volumului zonei tranziţionale a prostatei la o
lună, continuând până în luna 24, cu o reducere medie a volumului zonei tranziţionale a prostatei de
17,8% (de la 26,8 ml iniţial, la 21,4 ml) la grupul tratat cu dutasteridă, comparativ cu o creştere medie
de 7,9% (de la 26,8 ml la 27,5 ml) la grupul la care s-a administrat placebo, în luna 12. Reducerea
volumului prostatei observată în decursul primilor 2 ani de tratament dublu-orb s-a menţinut şi pe
parcursul a încă doi ani de studii extinse deschise. Reducerea dimensiunilor prostatei determină
ameliorarea simptomelor şi scăderea riscului de RAU şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru
BPH.
Eficacitate şi siguranţă clinică
În trei studii de eficacitate principală, dublu-orb, controlate cu placebo, multinaţionale, multicentrice,
cu durata de 2 ani, a fost evaluată administrarea de dutasteridă 0,5 mg pe zi sau placebo la 4325
subiecţi de sex masculin cu simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei
>30 ml şi valori ale PSA în intervalul 1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu
extensiv deschis până la 4 ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-a
administrat aceleaşi doze de dutasteridă de 0,5 mg. 37% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo
– randomizaţi şi 40% dintre pacienţii trataţi cu dutasteridă – randomizaţi iniţial au rămas în studiu la 4
ani. Majoritatea (71%) din cei 2340 subiecţi din studiul extins deschis au urmat tratamentul încă 2 ani
până la sfârşitul studiului.
Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei
Americane de Urologie (American Urological Association Symptom Index – AUA-SI), debitul urinar
maxim (Q ) şi incidenţa retenţiei acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.
max
AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35.
La momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de
tratament, grupul la care s-a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv
2,3 puncte, în timp ce grupul tratat cu dutasteridă a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv
4,5 puncte. Diferenţele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul
AUA-SI în primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb a continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse
deschise.
Q (Debitul urinar maxim)
max
Iniţial, valoarea medie a Q a fost de aproximativ 10 ml/sec (normal, Q ≥15 ml/sec). După unul şi
max max
doi ani de tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo, debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8,
respectiv 0,9 ml/sec şi în cazul grupului tratat cu dutasteridă cu 1,7, respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa
dintre cele două grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului
urinar maxim observată pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb a continuat şi în
următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Retenţia urinară acută şi necesitatea intervenţiei chirurgicale
După doi ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo,
comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 57%). Această diferenţă este
semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (ÎI 95%: 30-73) trebuie trataţi pentru doi ani, pentru a
evita un caz de RAU.
După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la
care s-a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 48%).
Această diferenţa este semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie trataţi
timp de doi ani pentru a evita o intervenţie chirurgicală.
Distribuţia pilozităţii
În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat
specific; cu toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină),
inhibitorii 5-alfa reductazei pot reduce pierderea părului şi pot induce creşterea părului.
Funcţia tiroidiană
Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La
sfârşitul primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost
stabile, dar valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Cu toate
acestea, în timp ce valorile TSH au fost variabile, intervalele TSH medii (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas
în limite normale (0,5-5/6 MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi
similare atât pentru administrarea placebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost
considerate semnificative clinic. În toate studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că
dutasterida afectează funcţia tiroidiană.
Neoplasmul mamar
În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3374
pacienţi-ani, la momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de
neoplasm mamar la pacienţi bărbaţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat
placebo. În cadrul studiilor clinice cu durata de 4 ani CombAT şi REDUCE, care au asigurat o
expunere la dutasteridă de 17489 pacienţi-ani şi o expunere la asocierea dutasteridă-tamsulosin de
5027 pacienţi-ani, nu s-a raportat niciun caz de neoplasm mamar în niciunul dintre grupele de
tratament.
Două studii epidemiologice de tip caz-control, unul desfăsurat într-o bază de date a sistemului de
sănătate din Statele Unite ale Americii (n = 339 cazuri de neoplasm mamar și n = 6780 cazuri de
control) și celălalt într-o bază de date a sistemului de sănătate din Marea Britanie (n = 398 cazuri de
neoplasm mamar și n = 3930 de cazuri control) au arătat ca nu există o creștere a riscului de apariţie a
neoplasmului mamar la bărbaţi cu utilizarea inhibitorilor de 5-alfa-reductaza (vezi pct. 4.4).
Rezultatele primului studiu nu au identificat o asociere pozitivă pentru neoplasmul mamar la bărbaţi (
riscul relativ pentru ≥ 1 an de utillizare înainte de diagnosticarea neoplasmului mamar în comparaţie
cu < 1 an de utilizare: 0.70: 95% IȊ: 0,34 - 1,45). În cel de-al doilea studiu, rata de probabilitate
estimată pentru neoplasmul de sân asociat cu utilizarea inhibitorilor de 5-alfa-reductază în comparație
cu neutilizarea acestora fost de 1,08: 95% IȊ: 0,62-1,87).
Nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate între apariţia neoplasmului mamar la bărbaţi și utilizarea de
lungă durată a dutasteridei.
Efecte asupra fertilităţii masculine
Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la
voluntari sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi
n=23 la care s-a administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de
urmărire după tratament. La 52 de săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a
numărului total de spermatozoizi, a volumului spermatic şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de
23%, 26%, respectiv 18% în grupul tratat cu dutasteridă faţă de valoarea iniţială din grupul la care s-a
administrat placebo. Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost modificate. După
24 de săptămâni de urmărire după tratament, valoarea medie procentuală a numărului total de
spermatozoizi rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale parametrilor
la toate momentele au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o
modificare clinic semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul de tratament cu dutasteridă au avut
scăderi mai mari de 90% faţa de valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în
săptămâna 24 după tratament. Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
Dutasterida administrată concomitent cu alfa blocantul tamsulosin
Într-un studiu randomizat dublu-orb, cu grupuri paralele, multinaţional, multicentric (studiul
CombAT), au fost evaluate administrarea de dutasteridă 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe
zi (n=1611) sau asocierea dutasteridă 0,5 mg cu tamsulosin 0,4 mg (n=1610), la subiecţi de sex
masculin cu simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥30 ml şi
valori ale PSA în intervalul 1,5-10 ng/ml. Aproximativ 53 % dintre subiecţi fuseseră trataţi anterior cu
un inhibitor de 5-alfa-reductază sau li se administrase tratament cu un alfa-blocant.
Criteriul principal final de eficacitate în decursul primilor 2 ani de tratament, a fost modificarea
Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS), un
instrument de măsurare cu 8 întrebări, bazat pe AUA-SI, care include şi o întrebare suplimentară
asupra calităţii vieţii. Criteriilele secundare de eficacitate, la doi ani, au inclus debitul urinar maxim
(Q ) şi volumul prostatei. Terapia asociată a atins semnificaţie statistică la nivelul Scorului
max
Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score – IPSS) comparativ cu
monoterapia cu dutasteridă din luna a treia şi comparativ cu monoterapia cu tamsulosin din luna a
noua. Pentru Q terapia asociată a atins semnificaţie statistică comparativ atât cu monoterapia cu
max
dutasteridă cât şi cu monoterapia cu tamsulosin din luna 6.
Criteriul principal de eficacitate, la 4 ani de tratament, a fost timpul până la primul eveniment de RAU
sau de intervenţie chirurgicală pentru HBP. După 4 ani de tratament, tratamentul asociat a redus
semnificativ statistic riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP (65,8%
reducere a riscului p≤0,001 [95% IÎ 54,7% – 74,1%]) comparativ cu tamsulosin administrat în
monoterapie. Incidenţa RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP, în anul 4, a fost de
4,2% pentru tratamentul asociat şi de 11,9% pentru monoterapia cu tamsulosin (p≤0,001). Comparativ
cu monoterapia cu dutasteridă, tratamentul asociat a redus riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei
chirurgicale pentru HBP cu 19,6 % (p=0,18 [95% IÎ – 10,9% – 41,7%]). Incidenţa RAU sau a
necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP în anul 4 a fost de 4,2% pentru tratamentul asociat şi
de 5,2 % pentru monoterapia cu dutasteridă.
Criteriile secundare de eficacitate, după 4 ani de tratament, au inclus timpul până la progresia clinică
(definită ca: scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4 puncte, evenimente de
RAU cauzate de HBP, incontinenţă, infecţii ale tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală),
modificări ale Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-
IPSS), debitul urinar maxim (Q ) şi volumul prostatei. Rezultatele după 4 ani de tratament sunt
max
prezentate mai jos:
Parametrul Momentul evaluării Asocierea Dutasteridă Tamsulosin
celor două
medicamente
RAU sau intervenţieIncidenţa la Luna 48 4,2 5,2 11,9a
chirurgicală pentru HBP (%)
Progresia clinică* Luna 48 12,6 17,8b 21,5a
(%)
IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială] [16,6] [16,4] [16,4]
Luna 48 (modificare faţă de valoarea-6,3 -5,3b -3,8a
iniţială)
Qmax (ml/sec) [Valoarea iniţială] [10,9] [10,6] [10,7]
Luna 48 (modificare faţă de valoarea2,4 2,0 0,7a
iniţială)
Volumul prostatei (ml) [Valoarea iniţială] [54,7] [54,6] [55,8]
Luna 48 (% modificare procentuală faţă -27,3 -28,0 +4,6a
de valoarea iniţială)
Volumul zonei de tranziţie a[Valoarea iniţială] [27,7] [30,3] [30,5]
prostatei (ml)# Luna 48 (% modificare procentuală faţă -17,9 -26,5 18,2a
de valoarea iniţială)
Indexul HBP (BPH Impact[Valoarea iniţială] [5,3] [5,3] [5,3]
Index-BII) (unităţi) Luna 48 (modificare faţă de valoarea-2,2 -1,8b -1,2a
iniţială)
IPSS Întrebarea 8 (starea de[Valoarea iniţială] [3,6] [3,6] [3,6]
sănătate raportată la HBP)Luna 48 (modificare faţă de valoarea-1,5 -1,3b -1,1a
(unităţi) iniţială)
Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările faţă de valoarea iniţială reprezintă schimbări medii
ajustate.
* Progresia clinică a fost definită ca o combinaţie a: deteriorarea IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente de
RAU cauzate de HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală
# Determinată la centrele selectate (13% din pacienţii randomizaţi)
a Tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu
tamsulosin la luna 48
b Tratamentul asociat a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu monoterapia cu
dutasteridă la luna 48.
Reacţii adverse cardiovasculare
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani, de evaluare a administrării dutasteridei în asociere cu
tamsulosin la 4844 bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului compozit de insuficienţă cardiacă
în cazul grupului căruia i s-a administrat tratamentul asociat (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în
cazul celorlalte grupuri cărora li s-a administrat monoterapie: dutasteridă (4/1623, 0,2%) şi tamsulosin
(10/1611, 0,6%).
Într-un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu
un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru neoplasm de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA
cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau
între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), s-a
observat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii trataţi cu 0,5
mg dutasteridă în doză unică zilnică (30/4105, 0,7%) comparativ cu subiecţii la care s-a administrat
placebo (16/4126, 0,4%). O analiză post-hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a
termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii la care se administrează concomitent
dutasteridă şi un alfa blocant (12/1152, 1,0%) comparativ cu subiecţii trataţi doar cu dutasteridă, fără
administrare de alfa blocant (18/2953, 0,6%) sau faţă de cei la care s-a administrat placebo şi un alfa
blocant (1/1399, <0,1%) sau cei la care s-a utilizat placebo, fără administrare de alfa blocant (15/2727,
0,6%) (vezi pct. 4.4).
Ȋntr-o meta-analiză a 12 studii clinice randomizate, controlate cu placebo sau cu comparator (n =
18802) care au evaluat riscul de apariţie a reacţiilor adverse cardio-vasculare din utilizarea dutasteridei
(prin comparaţie cu medicamentul de control), nu a fost identificată nicio creștere semnificativă
statistic a riscului de insuficienţă cardiacă (RR 1,05; 95% IȊ: 0,71 – 1,57), infarct miocardic acut (RR
1,00; 95% IȊ: 0,77 – 1,30) sau atac vascular cerebral (RR 1,20; 95% IȊ: 0,88 – 1,64).
Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt
Într-un studiu cu durata de 4 ani, la care s-a comparat administrarea de dutasteridă şi de placebo,
efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al
biopsiei pentru neoplasm de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml
în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul
bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), pentru 6706 subiecţi au fost disponibile
rezultate ale biopsiei prin puncţie pentru neoplasm de prostată (în principal specificate în protocol)
pentru analizare în scopul determinării scorului Gleason. În studiu au fost diagnosticaţi cu neoplasm
de prostată 1517 subiecţi. Majoritatea cazurilor de neoplasm de prostată detectabile prin biopsie în
ambele grupuri de tratament au fost diagnosticate ca fiind cu grad mic (scor Gleason 5-6, 70%).
În grupul tratat cu dutasteridă a fost observată o incidenţă mai mare a neoplasmelor de prostată cu scor
Gleason 8-10 (n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%)
(p=0,15). În primii 2 ani de studiu (anii 1-2), numărul de subiecţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a
fost similar în grupul tratat cu dutasteridă (n=17, 0,5%) şi în grupul la care s-a administrat placebo
(n=18, 0,5%). În anii 3-4 de studiu, au fost diagnosticate mai multe cazuri de neoplasm scor Gleason
8-10 în grupul tratat cu dutasteridă (n=12, 0,5%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo
(n=1,< 0,1%) (p=0,0035). Nu sunt disponibile date referitoare la bărbaţii cu risc de neoplasm de
prostată trataţi cu dutasteridă pe o perioadă mai mare de 4 ani. Procentul de subiecţi diagnosticaţi cu
neoplasme scor Gleason 8-10 a fost consistent în decursul perioadelor de timp ale studiului (anii 1-2 şi
anii 3-4) în grupul tratat cu dutsteridă (0,5% în fiecare perioadă de timp), în timp ce în grupul la care s-
a administrat placebo, procentul de subiecţi diagnosticaţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost mai
mic în anii 3-4 de studiu (<0,1%) decât în anii 1-2 de studiu (0,5%) (vezi pct. 4.4). Nu a fost observată
nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa neoplasmelor cu scor Gleason 7-10 (p=0,81).
Ȋn perioada de urmărire adiţională de 2 ani a studiului REDUCE nu au fost identificate cazuri noi de
neoplasm de prostata cu scor Gleason 8-10.
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT), în care biopsia nu a fost specificată în protocolul de
studiu şi toate diagnosticele de neoplasm de prostată s-au bazat pe biopsii solicitate de investigatori,
incidenţele de apariţie ale neoplasmului cu scor Gleason 8-10 au fost de 0,5% (n=8) în cazul
tratamentului cu dutasteridă, de 0,7% (n=11) în cazul tratamentului cu tamsulosin şi de 0,3% (n=5) în
cazul dutasteridă administrat în asociere cu tamsulosin.
Patru studii epidemiologice diferite, populaţionale (dintre care două au fost bazate pe o populaţie
totală de 174,895; unul bazat pe o populaţie de 13892 și unul pe o populaţie de 38058) au demonstrat
că utilizarea inhibitorilor de 5-alfa-reductază nu este asociată cu apariţia neoplasmului de prostată de
grad înalt, nici cu neoplasmul de prostată sau mortalitatea generală.
Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi neoplasmul de prostată cu grad înalt.
Efecte asupra funcţiei sexuale:
Efectele combinației în doză fixă dutasteridă-tamsulosin asupra funcției sexuale au fost evaluate în
cadrul unui studiu dublu orb, controlat placebo la bărbaţi activi din punct de vedere sexual cu HBP
(n=243 combinația în doză fixă dutasteridă-tamsulosin, n=246 placebo). O scădere mai mare
(înrăutățire) semnificativă statistic (p<0,001) a scorului la Chestionarul pentru Sănătatea Sexuală a
Bărbaților a fost observată la 12 luni în grupul la care s-a administrat tratamentul concomitent.
Scăderea scorului a fost legată în principal de afectarea ejaculării și satisfacția globală decât de erecție.
Aceste efecte nu au afectat percepția participanților la studiu referitoare la combinația de
medicamente, care a fost cotată cu o satisfacție semnificativ statistic mai mare pe toată durata studiului
comparativ cu placebo (p<0,05). În acest studiu reacțiile adverse la nivel sexual au apărut în timpul
celor 12 luni de tratament și aproximativ jumătate din acestea s-au remis în decurs de 6 luni după
încetarea tratamentului.
Combinația în doză fixă dutasteridă-tamsulosin şi monoterapia cu dutasteridă sunt cunoscute că
determină reacții adverse la nivelul funcţiei sexuale (vezi pct. 4.8).
Așa cum s-a observat în alte studii clinice, inclusiv CombAT şi REDUCE, incidența reacţiilor adverse
legate de funcția sexuală scade în timp.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la atingerea
concentraţiilor plasmatice maxime este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de
aproximativ 60%. Biodisponibilitatea dutasteridei nu este influenţată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Dutasterida are un volum mare de distribuţie (300 până la 500 litri) şi se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice (>99,5%). Consecutiv administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale
dutasteridei ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3
luni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (CSE), de aproximativ 40 ng/ml,
sunt obţinute după aproximativ 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză
unică, zilnic. Coeficientul de distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ
11,5%.
Metabolizare
In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către
citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.
La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în
medie 5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea
rămasă este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%,
7% şi 7% din substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au
fost evidenţiate doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).
Eliminare
Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de
eliminare paralele, una care este saturabilă la concentraţii plasmatice semnificative clinic şi alta care
este nesaturabilă. La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată
rapid, atât pe calea de eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă
de concentraţie. Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un
clearance rapid şi un timp de înjumătăţire plasmatică scurt, de 3 până la 9 zile.
La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea
de eliminare mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
este de aproximativ 3-5 săptămâni.
Vârstnici
După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată
la 36 voluntari sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a
vârstei asupra expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la
pacienţii cu vârsta mai mică de 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într-un mod
semnificativ statistic la grupul cu vârste cuprinse între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârste mai
mari de 70 ani.
Insuficienţă renală
Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în
urină, la om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru,
astfel încât nu se anticipează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei la
pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi
pct. 4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei,
iar timpul de înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal
prin metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
La om, studiile curente de toxicitate generală, genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat un risc
special.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani masculi au demonstrat
scăderea greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi
reducerea indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia
clinică a acestor modificări nu este cunoscută.
În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost
observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolani şi iepuri. La şobolanii femele, după
împerecherea cu şobolani masculi la care s-a administrat dutasteridă, aceasta a fost regăsită în sânge.
În cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea
fetuşilor de sex masculin, după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu
cele care apar în spermă la om. Este improbabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ ca
urmare a distribuţiei dutasteridei din plasmă în spermă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Monocaprilat de propilenglicol tip II
Butilhidroxitoluen (E 321)
Învelişul capsulei:
Gelatină tip B
Glicerol
Dioxid de titan (E171)
Trigliceride (lanţ mediu)
Lecitină (poate conţine ulei de soia) (E322)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
24 de luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original, pentru a fi ferit de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister transparent tip Triplex din PVC-PE-PDVC/Aluminiu
10, 30, 50, 60 şi 90 capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni pentru manipulare
Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care prezintă
scurgeri. Dacă se realizează un contact cu capsulele moi care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie
spălată imediat cu apă şi săpun (vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy,
102 37, Praga 10,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
13535/2020/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: August 2016
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2020
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2020