Doreta EP 75 mg/650 mg comprimate cu eliberare prelungită

Prospect Doreta EP 75 mg/650 mg comprimate cu eliberare prelungită

Producator: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

Clasa ATC: analgezice, alte opioide în combinație cu analgezice non-opioide, codul

AUTORIZAȚIE DE PUNERE PE PIAȚĂ NR. 14092/2021/01-14 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Doreta EP 75 mg/650 mg comprimate cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de tramadol 75 mg, echivalent cu

tramadol 65,88 mg şi paracetamol 650 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită.

Comprimate filmate cu două straturi, ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă pe una

dintre fețe, și galben pal pe cealaltă față, cu pete închise la culoare, cu lungime de 20 mm și lățime de

aproximativ 11 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Doreta EP comprimate este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerii de intensitate moderată

până la severă la adulți și adolescenți cu vârsta peste 12 ani.

Utilizarea Doreta EP trebuie limitată numai la pacienţii la care se consideră că este necesară

administrarea combinaţiei de tramadol şi paracetamol pentru tratamentul durerii de intensitate

moderată până la severă (vezi, de asemenea, pct. 5.1) și care ar beneficia în urma utilizării unei

formulări cu eliberare prelungită conform opiniei clinice a medicului curant.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste)

Utilizarea Doreta EP trebuie limitată numai la pacienţii la care se consideră că este necesară

administrarea combinaţiei de tramadol şi paracetamol pentru tratamentul durerii de intensitate

moderată până la severă. Mai mult decât atât, Doreta EP trebuie folosită numai la pacienții care,

conform opiniei clinice a medicului curant, ar beneficia în urma utilizării unei formulări cu eliberare

prelungită.

Doza trebuie ajustată în funcție de intensitatea durerii şi de sensibilitatea individuală a pacientului.

În general, pentru analgezie se recomandă administrarea celei mai mici doze eficace.

Se recomandă o doză iniţială de unul până la două comprimate de Doreta EP (echivalente cu clorhidrat

de tramadol 75 mg sau 150 mg și paracetamol 650 mg sau 1300 mg). La nevoie, se pot administra

doze suplimentare, fără depăşirea dozei zilnice totale de 4 comprimate (echivalentă cu 300 mg

clorhidrat de tramadol şi 2 600 mg paracetamol).

Intervalul dintre administrările dozelor nu trebuie să fie mai mic de 12 ore.

Doreta EP nu trebuie administrat sub niciun motiv pentru o perioadă mai lungă decât cea strict

necesară (vezi şi pct. 4.4). Dacă natura şi severitatea bolii necesită administrare repetată sau un

tratament de lungă durată cu Doreta EP, trebuie asigurată o monitorizare atentă şi regulată (dacă este

posibil, cu intervale de timp libere între tratamente), pentru evaluarea necesităţii continuării

tratamentului.

Doreta EP trebuie prescris pacienților într-o mărime de ambalaj adecvată, luând în considerare nevoile

individuale ale pacientului, natura afecțiunii tratate și potențialul de abuz.

Copii şi adolescenţi

Eficacitatea şi siguranţa utilizării Doreta EP la copii cu vârsta sub 12 ani nu a fost stabilită. Prin

urmare, tratamentul nu este recomandat la această grupă de pacienţi.

Vârstnici

În general, la pacienţii cu vârsta de până la 75 de ani, fără manifestări clinice de insuficienţă hepatică

sau renală, nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu vârsta de peste 75 de ani, timpul de

înjumătăţire plasmatică prin eliminare poate fi crescut . De aceea, dacă este necesar, intervalul dintre

administrările dozelor poate fi mărit, în funcție de necesitățile individuale ale pacientului.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală, eliminarea tramadolului este întârziată. La aceşti pacienţi trebuie

luată în considerare creşterea intervalului dintre administrările dozelor, în funcţie de particularităţile

individuale.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, eliminarea tramadolului este întârziată. La aceşti pacienţi trebuie

luată în considerare creşterea intervalului dintre administrările dozelor, în funcţie de particularităţile

individuale (vezi pct. 4.4). Din cauza prezenţei paracetamolului, Doreta EP este contraindicat la

pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Mod de administrare

Administrare orală.

Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid. Comprimatele nu trebuie

sfărâmate sau mestecate.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Intoxicaţie acută cu alcool , medicamente hipnotice, analgezice cu acţiune centrală, opioide sau

medicamente psihotrope.

• Doreta EP nu trebuie administrat la pacienții care primesc inhibitori ai monoaminoxidazei sau în

termen de două săptămâni de la întreruperea tratamentului cu aceştia (vezi pct. 4.5).

• Insuficienţă hepatică severă.
• Epilepsie necontrolată prin tratament (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări

Doza maximă zilnică de 4 comprimate Doreta EP nu trebuie depăşită la adulţi şi adolescenţi cu vârsta

de 12 ani şi peste.

Pentru a evita supradozajul accidental, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu depăşească doza

recomandată şi să nu utilizeze concomitent orice alte medicamente care conţin paracetamol

(inclusiv cele eliberate fără prescripţie medicală) sau clorhidrat de tramadol, fără supraveghere

medicală.

În caz de supradozaj, paracetamolul poate provoca toxicitate hepatică la unii pacienți, ceea ce

poate duce la insuficiență hepatică sau la deces.

Experiența clinică din supradozajul cu formulări cu eliberare imediată indică faptul că primele semne

clinice ale afectării hepatice apar, de obicei, după 24 până la 48 de ore și culminează, de obicei, după 4

până la 6 zile. Chiar și pacienții fără simptome sau semne de supradozaj pot avea nevoie de

monitorizare și tratament prelungit din cauza riscului de afectare hepatică întârziată.

Deoarece Doreta EP este un medicament cu eliberare prelungită, în caz de supradozaj absorbția va fi

întârziată. Concentrația plasmatică maximă poate fi obținută mai târziu, pot apărea vârfuri multiple, și

concentrațiile crescute, în special după doze mari, pot persista timp de câteva zile.

Prin urmare, protocoalele obișnuite de recoltare de probe și regimurile de tratament utilizate în

tratamentul supradozajului cu paracetamol cu eliberare imediată nu sunt adecvate.

Antidotul trebuie administrat cât mai curând posibil și trebuie administrat după cum este

recomandat de către serviciul de urgență, care trebuie contactat pentru recomandări (vezi pct.

4.9).

Doreta EP nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei

<10 ml/min).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă Doreta EP este contraindicat (vezi pct. 4.3). Riscurile

supradozajului cu paracetamol sunt mai mari la pacienţii cu boală hepatică alcoolică non-cirotică. La

pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie luată în considerare prelungirea intervalului dintre

administrările dozelor.

Doreta EP nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă respiratorie severă.

Tramadol nu trebuie utilizat ca medicament de substituţie la pacienţii dependenţi de opioide. Cu toate

că este un agonist al opioidelor, tramadolul nu poate suprima simptomele de abstinenţă ale morfinei.

La pacienţii cărora li se administrează tramadol, susceptibili pentru apariţia convulsiilor sau care

utilizează alte medicamente care scad pragul convulsivant, în special inhibitori selectivi ai recaptării

serotoninei, antidepresive triciclice, antipsihotice, analgezice cu acţiune centrală sau anestezice locale,

au fost raportate convulsii. Pacienţii cu epilepsie controlată prin tratament sau pacienţii susceptibili

pentru apariţia convulsiilor trebuie trataţi cu Doreta EP numai dacă este absolut necesar. Au fost

raportate convulsii la pacienţii care utilizează tramadol la dozele recomandate. Riscul poate creşte

dacă dozele de tramadol depăşesc limita superioară a dozei recomandate.

Nu este recomandată administrarea concomitentă de opioide agoniste/antagoniste (nalbufină,

buprenorfină, pentazocină) (vezi pct. 4.5).

Tulburări respiratorii în timpul somnului

Opioidele pot cauza tulburări respiratorii în timpul somnului, inclusiv apnee în somn centrală (ASCn)

și hipoxemie nocturnă. Utilizarea de opioide crește riscul de ASCn într-o manieră care depinde de

doză. La pacienții care prezintă ASCn se va lua în considerare reducerea dozei totale de opioide.

Insuficiență suprarenală

Analgezicele opioide pot provoca ocazional insuficiență suprarenală reversibilă, care necesită

monitorizare și terapie de substituție cu glucocorticoizi. Simptomele de insuficiență suprarenală acută

sau cronică pot include, de exemplu, durere abdominală severă, greață și vărsături, hipotensiune

arterială, fatigabilitate extremă, scădere a apetitului alimentar și scădere în greutate.

Sindrom serotoninergic

Sindromul serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol, a fost raportat la pacienții

cărora li s-a administrat tramadol în asociere cu alți agenți serotoninergici sau tramadol în monoterapie

(vezi pct. 4.5, 4.8 și 4.9).

Dacă tratamentul concomitent cu alți agenți serotoninergici se justifică din punct de vedere clinic, se

recomandă observarea cu atenție a pacientului, în special în timpul inițierii tratamentului și al

creșterilor dozei.

Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale statusului psihic, instabilitate

autonomă, anomalii neuromusculare și/sau simptome gastrointestinale.

Dacă se suspectează sindrom serotoninergic, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea

tratamentului, în funcție de severitatea simptomelor. Oprirea administrării medicamentelor

serotoninergice duce, de obicei, la o îmbunătățire rapidă.

Precauţii pentru utilizare

Administrarea concomitentă de Doreta EP și medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau

medicamentele asociate, poate duce la sedare, depresie respiratorie, comă și deces. Din cauza acestor

riscuri, utilizarea concomitentă cu aceste medicamente sedative trebuie indicată numai pacienților

pentru care nu sunt posibile alternative de tratament. Dacă se ia decizia de a prescrie Doreta EP

concomitent cu medicamente sedative, trebuie utilizată cea mai mică doză eficientă și durata

tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil.

Se recomandă prudență dacă paracetamol este administrat concomitent cu flucloxacilin din cauza

riscului crescut de acidoză metabolică cu decalaj anionic ridicat (HAGMA), în special la pacienții cu

insuficiență renală severă, septicemie, malnutriție și alte cauze de deficit de glutation (de exemplu

alcoolism cronic), precum și la pacienții care folosesc doze maxime zilnice de paracetamol. Se

recomandă monitorizarea atentă, inclusiv evaluarea nivelului 5-oxoprolinei urinare.

Pacienții trebuie urmăriți îndeaproape pentru semne și simptome de depresie respiratorie și sedare. În

acest sens, se recomandă cu insistență informarea pacienților și a îngrijitorilor acestora cu privire la

aceste simptome (vezi pct. 4.5).

Se pot dezvolta toleranță și dependență fizică și psihică, în special după utilizarea de lungă durată.

Indicaţia clinică pentru tratament analgezic trebuie reevaluată regulat (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu

dependenţă de opiacee şi la pacienţii cu istoric de abuz medicamentos sau dependenţă de

medicamente, tratamentul trebuie institutit pentru o perioadă scurtă de timp, sub monitorizare

medicală atentă.

Doreta EP trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu traumatisme craniene, la pacienţii predispuşi la

tulburări convulsive, tulburări ale tractului biliar, în stare de şoc, în caz de alterare a stării de

conştienţă de cauză necunoscută, la cei cu probleme care afectează centrul respirator sau funcţia

respiratorie sau în caz de tensiune intracraniană crescută.

Pot apărea simptome de abstinenţă, similare celor care apar la întreruperea opiaceelor, chiar şi la doze

terapeutice, în caz de tratament de scurtă durată (vezi pct. 4.8). Când pacientul nu mai necesită terapia

cu tramadol, poate fi recomandată scăderea treptată a dozei pentru a se preveni simptomele de sevraj.

Într-un studiu, la utilizarea tramadolului în timpul anesteziei generale cu enfluran şi protoxid de azot,

s-a raportat creşterea cazurilor de reapariţie a evenimentelor intra-operatorii. Până la obţinerea de

informaţii suplimentare, trebuie evitată utilizarea tramadolului în timpul anesteziei uşoare.

Metabolizarea prin CYP2D6

Tramadolul este metabolizat de enzima hepatică CYP2D6. Dacă pacientul prezintă un deficit

enzimatic sau lipsa completă a enzimei, este posibil să nu se obțină un efect analgezic adecvat.

Estimările indică faptul că până la 7% din populația caucaziană poate avea acest deficit. În schimb,

dacă pacientul este un metabolizator ultra-rapid, există risc de apariție a reacțiilor adverse, determinate

de toxicitatea indusă de opioide, chiar și la dozele recomandate.

Simptomele generale ale toxicității induse de opioide includ confuzie, somnolență, respirație

superficială, micșorarea pupilelor, greață, vărsături, constipație și lipsa poftei de mâncare. În cazuri

severe, acestea pot include simptome ale deprimării circulatorii și respiratorii, care pot pune viața în

pericol și, foarte rar, pot fi letale. Estimările prevalenței metabolizatorilor ultra-rapizi în diferitele

populații sunt rezumate mai jos:

Populația Prevalența %

Africană/etiopiană 29 %

Afro-americană 3,4 % – 6,5 %

Asiatică 1,2 % – 2 %

Caucaziană 3,6 % – 6,5 %

Greacă 6,0 %

Ungară 1,9 %

Nord-europeană 1 % – 2 %

Utilizarea post-operatorie la copii

În literatura de specialitate publicată au existat raportări despre faptul că administrarea post-operatorie

a tramadolului la copii, după efectuarea unei tonsilectomii și/sau a unei adenoidectomii pentru tratarea

sindromului de apnee obstructivă în somn, a provocat evenimente adverse rare, dar care au pus viața în

pericol. Atunci când tramadolul se administrează la copii pentru ameliorarea durerii post-operatorii,

trebuie dat dovadă de o prudență deosebită, asociată cu o monitorizare strictă pentru depistarea

simptomelor de toxicitate indusă de opioide, inclusiv a deprimării respiratorii.

Copii cu funcția respiratorie compromisă

Utilizarea tramadolului nu este recomandată la copiii a căror funcție respiratorie ar putea fi

compromisă, inclusiv în cazul copiilor cu tulburări neuromusculare, cu afecțiuni cardiace sau

respiratorii severe, cu infecții pulmonare sau ale tractului respirator superior, cu politraumatisme sau

care au fost supuși unor proceduri chirurgicale ample. Acești factori pot agrava simptomele toxicității

induse de opioide.

Sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per doză, adică poate fi considerat

„fără sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Este contraindicată utilizarea concomitentă cu:

• Inhibitori de MAO neselectivi

Risc de sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie, hiperhidroză, tremor, confuzie, chiar comă.

• Inhibitori de MAO selectivi tip A

Prin extrapolarea utilizării inhibitorilor de MAO neselectivi, risc de sindrom serotoninergic:

diaree, tahicardie, hiperhidroză, tremor, confuzie, chiar comă.

• Inhibitori de MAO selectivi tip B

Simptome de excitaţie centrală, evocatoare ale unui sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie,

hiperhidroză, tremor, confuzie, chiar comă.

În caz de tratament recent cu inhibitori de MAO, iniţierea tratamentului cu tramadol trebuie întârziată

cu două săptămâni.

Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu:

• Alcool

Alcoolul creşte efectul sedativ al analgezicelor opioide. Efectul asupra stării de alertă poate face

periculoasă conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor. Se recomandă evitarea ingestiei de

băuturi alcoolice şi a medicamentelor care conţin alcool.

• Carbamazepină şi alţi inductori enzimatici

Risc de reducere a eficacităţii şi a duratei, din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice ale

tramadolului.

• Opioide agoniste/antagoniste (buprenorfină, nalbufină, pentazocină)

Scăderea efectului analgezic prin efectul de blocare competitivă a receptorilor, cu risc de

apariție a sindromului de întrerupere.

Utilizare concomitentă care trebuie luată în considerare

• Tramadolul poate determina convulsii şi creşte potenţialul inhibitorilor selectivi ai recaptării

serotoninei (ISRS), antidepresivelor triciclice, antipsihoticelor şi al altor medicamente care scad

pragul convulsivant (cum sunt bupropiona, mirtazapina, tetrahidrocanabinolul) de a determina

convulsii.

• Utilizarea concomitentă a tramadolului şi a medicamentelor serotoninergice, cum sunt inhibitorii

selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorii recaptării serotoninei-norepinefrinei

(IRSN), inhibitorii MAO (vezi pct 4.3), antidepresivele triciclice şi mirtazapina pot determina

sindrom serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol (vezi pct. 4.4 și 4.8).

• Alţi derivaţi de opioide (incluzând medicamente antitusive şi tratamente substitutive),

benzodiazepine şi barbiturice: risc crescut de deprimare respiratorie, care poate fi letală în caz

de supradozaj.

• Alte deprimante ale sistemului nervos central, cum sunt alţi derivaţi de opioide (incluzând

medicamente antitusive şi tratamente substitutive), barbiturice, benzodiazepine, alte anxiolitice,

hipnotice, antidepresive sedative, antihistaminice sedative, neuroleptice, medicamente

antihipertensive cu acţiune centrală, talidomidă şi baclofen. Aceste substanţe active pot

determina creşterea deprimării centrale. Efectul asupra stării de alertă poate face periculoasă

conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.

• Utilizarea concomitentă a opioidelor cu medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau

medicamentele asociate, crește riscul de sedare, deprimare respiratorie, comă și deces, din cauza

efectului deprimant aditiv asupra SNC. Doza și durata administrării concomitente trebuie

limitate (vezi pct. 4.4).

• Este necesară precauţie în cazul administrării concomitente a Doreta EP cu anticoagulante

cumarinice (de exemplu, warfarin), din cauza raportărilor de creştere a INR, la unii pacienţi, cu

sângerări majore şi echimoze.

• Într-un număr limitat de studii, administrarea pre- sau post-operatorie de ondansetron, un

antiemetic antagonist 5-HT3, a determinat creşterea necesarului de tramadol la pacienţii cu

durere postoperatorie.

• Este necesară prudență atunci când paracetamol este utilizat concomitent cu flucloxacilin,

deoarece administrarea concomitentă a fost asociată cu acidoză metabolică cu decalaj anionic

ridicat, în special la pacienții cu factori de risc (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Deoarece Doreta EP este o combinaţie fixă de substanţe active care include tramadol, nu trebuie

utilizat în timpul sarcinii.

Date privind paracetamolul

O cantitate mare de date privind femeile gravide nu indică toxicitate malformativă, nici toxicitate

feto/neonatală. Studiile epidemiologice privind neurodezvoltarea la copiii expuși la paracetamol in

utero prezintă rezultate neconcludente.

Date privind tramadolul

Tramadolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece nu există date adecvate privind utilizarea sa

la femeile gravide. Administrat înaintea sau în timpul naşterii, tramadolul nu afectează contractilitatea

uterină. La nou-născuţi poate induce modificări ale frecvenţei respiratorii care, de obicei, nu prezintă

relevanţă clinică. Tratamentul de lungă durată în timpul sarcinii poate duce la simptome de întrerupere

la nou-născut după naștere, ca urmare a dependenţei.

Alăptarea

Deoarece Doreta EP este o combinaţie fixă de substanţe active care include tramadol, nu trebuie

utilizat mai mult de o dată în timpul alăptării sau, alternativ, trebuie întreruptă alăptarea în timpul

tratamentului cu tramadol.

Date privind paracetamolul

Paracetamolul este eliminat în laptele matern în cantităţi clinic nesemnificative. Datele actuale cu

privire la paracetamol nu contraindică alăptarea de către femeile care utilizează medicamente care

conţin ca ingredient unic paracetamolul.

Date privind tramadolul

Aproximativ 0,1 % din doza de tramadol administrată mamei se excretă în laptele matern. În perioada

post-partum imediată, pentru o doză zilnică de până la 400 mg administrată mamei pe cale orală,

cantitatea medie corespunzătoare de tramadol ingerată de sugarii alăptați la sân este de 3 % din doza

ajustată în funcție de greutatea mamei. Din acest motiv, tramadolul nu trebuie utilizat în timpul

alăptării sau, alternativ, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu tramadol. În general, nu

este necesar să se întrerupă alăptarea în urma unei singure doze de tramadol.

Fertilitatea

Datele obţinute după punerea pe piaţă nu au arătat apariţia vreunui efect al tramadolului asupra

fertilităţii.

Studiile la animale nu au arătat apariţia vreunui efect al tramadolului asupra fertilităţii. Nu a fost

efectuat niciun studiu asupra fertilităţii cu combinaţia cu doză fixă tramadol şi paracetamol.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Tramadol poate determina somnolenţă sau ameţeli, care pot fi accentuate de utilizarea concomitentă de

alcool sau alte deprimante ale SNC. Dacă este afectat, pacientul nu trebuie să conducă vehicule sau să

folosească utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Frecvențele sunt definite după cum urmează:

• foarte frecvente (1/10)
• frecvente (1/100 şi <1>
• mai puţin frecvente (1/1 000 şi <1>
• rare (1/10 000 şi <1>
• foarte rare (<1>
• cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul studiilor clinice efectuate cu combinaţia

paracetamol/tramadol au fost greaţă, ameţeli şi somnolenţă, observate la mai mult de 10% dintre

pacienţi.

Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de aparate, sisteme şi organe:

Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu frecvență

frecvente frecvente rare necunoscută

Tulburări hipoglicemie

metabolice

şi de nutriţie

Tulburări confuzie, depresie, delir, abuz*

psihice modificări ale halucinaţii, dependenţă

dispoziţiei, coşmaruri medicamen

anxietate, toasă

nervozitate,

euforie,

tulburări ale

somnului

Tulburări ameţeli, cefalee, contracţii ataxie, sindrom

ale somnolenţă tremor musculare convulsii, serotoninergi

sistemului involuntare, sincopă, c

nervos parestezie, tulburări

amnezie ale vorbirii

Tulburări vedere

oculare încețoșată,

mioză,

midriază,

Tulburări tinitus

acustice şi

vestibulare

Tulburări palpitaţii,

cardiace tahicardie,

aritmie

Tulburări hipertensiun

vasculare e arterială,

eritem facial

tranzitoriu

Tulburări dispnee sughiț

respiratorii,

toracice şi

mediastinale

Tulburări greaţă vărsături, disfagie,

gastro- constipaţie, melenă

intestinale xerostomie,

diaree, durere

abdominală,

dispepsie,

flatulenţă

Afecţiuni hiperhidroză, reacţii

cutanate şi prurit alergice

ale ţesutului cutanate (de

subcutanat exemplu,

erupţie

cutanată

tranzitorie,

urticarie)

Tulburări albuminurie,

renale şi ale tulburări ale

căilor micțiunii

urinare (disurie şi

retenţie

urinară)

Tulburări frisoane,

generale şi dureri

la nivelul toracice

locului de

administrare

Investigaţii creştere a

diagnostice valorilor

plasmatice

ale

transaminaze

lor hepatice

*Raportat din datele de după punerea pe piaţă.

Cu toate că nu au fost observate în timpul studiilor clinice, nu poate fi exclusă apariţia următoarelor

reacţii adverse cunoscute ca având relaţie cu administrarea tramadolului sau paracetamolului:

Tramadol

• Hipotensiune arterială posturală, bradicardie, colaps (tramadol).
• În perioada de după punerea pe piaţă a tramadolului s-au observat, rar, modificări ale efectului

warfarinei, inclusiv creşterea timpului de protrombină.

• Cazuri rare(≥1/10 000 și <1>

dispnee, bronhospasm, wheezing, angioedem) şi reacţie anafilactică.

• Cazuri rare(≥1/10 000 și <1>

deprimare respiratorie.

• După administrarea tramadolului pot apărea reacţii adverse psihice, care pot varia individual din

punct de vedere al intensităţii şi caracterului (în funcţie de personalitate şi durata tratamentului).

Acestea includ modificări ale afectivităţii (de obicei, disforie ocazională), modificări ale

activităţii (de obicei, supresie, ocazional creştere) şi modificări ale capacităţii cognitive şi

senzoriale (de exemplu, tulburări de percepţie ale deciziilor comportamentale).

• A fost raportată agravarea astmului bronşic, însă fără să poată fi stabilită o relaţie cauzală.
• Pot apărea simptome de abstinenţă, similar celor din perioada întreruperii opiaceelor, cum sunt:

agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperchinezie, tremor şi simptome gastro-intestinale.

Alte simptome care au fost foarte rar observate, în cazul în care administrarea de clorhidrat de

tramadol este întreruptă brusc, includ: atacuri de panică, anxietate severă, halucinaţii, parestezie,

tinitus şi simptome neobişnuite ale SNC.

Paracetamol

• Reacţiile adverse la paracetamol sunt rare, dar poate apărea hipersensibilitate, incluzând erupţie

cutanată tranzitorie. Au existat raportări de discrazii sanguine, incluzând trombocitopenie şi

agranulocitoză, dar acestea nu au fost neapărat induse de paracetamol.

• Au existat câteva raportări care sugerează că paracetamolul poate produce hipoprotrombinemie,

în cazul în care este administrat concomitent cu substanţe active similare warfarinei. În alte

studii, timpul de protrombină nu a fost modificat.

• Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții cutanate severe.
• Tulburări de metabolism și nutriție: au fost raportate cazuri de acidoză piroglutamică (PGA) cu

frecvență necunoscută, atunci când paracetamolul este utilizat singur sau cu tratament

concomitent cu flucloxacilin, în special la pacienții cu factori de risc și tratament prelungit (vezi

pct. 4.4 și 4.5).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Doreta EP este o combinaţie fixă de substanţe active. În caz de supradozaj, simptomele pot include

semnele şi simptomele de toxicitate induse de tramadol sau paracetamol, sau de ambele substanţe

active.

Simptome ale supradozajului cu tramadol

În principiu, în cazul intoxicaţiei cu tramadol, se aşteaptă apariţia unor simptome similare celor care

apar în cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Acestea includ, în particular, mioză,

vărsături, colaps cardiovascular, tulburări ale conştienţei până la comă, convulsii şi deprimare

respiratorie până la stop respirator. A fost raportat și sindromul serotoninergic.

Simptome ale supradozajului cu paracetamol

Supradozajul prezintă o importanţă deosebită în cazul copiilor mici. În primele 24 de ore, simptomele

supradozajului cu paracetamol sunt paloare, greaţă, vărsături, anorexie şi durere abdominală. Pot

apărea tulburări ale metabolismului glucozei şi acidoză metabolică. În intoxicaţia severă, insuficienţa

hepatică poate progresa până la encefalopatie, comă şi deces. Chiar în lipsa leziunilor hepatice severe,

se poate dezvolta o insuficienţă renală acută cu necroză tubulară acută. Au fost raportate aritmii

cardiace şi pancreatită.

Lezarea hepatică este posiblă la pacienții care au utilizat o doză potențial toxică de peste 6 g (adulți)

sau 150 mg/kg (copii). Anumite grupuri de pacienți prezintă un risc crescut de toxicitate determinată

de paracetamol, spre exemplu pacienții cu insuficiență hepatică, consumatorii cronici de alcool,

pacienții subnutriți sau pacienții aflați în tratament de lungă durată cu medicamente inductoare a

CYP450; în aceste cazuri doza hepatotoxică este mai scăzută, aproximativ 100 mg/kg.

Se consideră că acumularea în exces de metaboliţi toxici (în mod obişnuit detoxifiaţi adecvat prin

intermediul glutationului la administrarea unor doze uzuale de paracetamol), devine ireversibilă, prin

legarea acestora de ţesutul hepatic.

Experiența clinică din supradozajul cu formulări cu eliberare imediată indică faptul că primele semne

clinice ale leziunilor hepatice apar de obicei după 24 până la 48 de ore și culminează de obicei după 4

până la 6 zile. Deoarece este un medicament cu eliberare prelungită, în caz de supradozaj cu Doreta EP

trebuie luată în considerare posibilitatea de întârziere a apariției și culminării semnelor clinice de

deteriorare hepatică.

Tratament de urgenţă

• Transfer imediat într-o unitate specializată.
• Menţinerea funcţiilor respiratorii şi circulatorii.
• Trebuie recoltată o probă de sânge, cât se poate de repede după supradozaj, pentru determinarea

concentraţiilor plasmatice de paracetamol şi tramadol şi pentru efectuarea testelor hepatice.

• Efectuarea testelor hepatice la început (după supradozaj) şi repetarea la intervale de 12 până la

24 de ore. De obicei, se constată creşterea valorilor plasmatice ale enzimelor hepatice (ASAT,

ALAT), care se normalizează după una sau două săptămâni.

• Golirea conţinutului stomacal prin provocarea vărsăturilor (dacă pacientul este conştient), prin

stimulare sau prin lavaj gastric dacă se pretează pe ghidurile de tratament valabile la nivel local.

Tratamentul supradozajului cu paracetamol

Tratamentul imediat este esenţial pentru abordarea terapeutică adecvată a supradozajului cu

paracetamol. Cu toată lipsa simptomelor incipiente semnificative, pacienţii trebuie trimişi urgent la

spital, pentru instituirea măsurilor medicale.

Deoarece Doreta EP este un medicament cu eliberare prelungită, în caz de supradozaj absorbția va fi

întârziată, concentrația plasmatică maximă poate apărea mai târziu, pot apărea vârfuri multiple, și

concentrații ridicate, în special după doze mari, pot persista timp de câteva zile.

Prin urmare, protocoalele obișnuite de recoltare de probe și regimurile de tratament utilizate în

tratamentul supradozajului cu paracetamol cu eliberare imediată nu sunt adecvate, iar

tratamentul supradozajului trebuie individualizat.

Dacă se confirmă sau se suspectează supradozajul, pacientul trebuie îndrumat imediat către asistență

medicală de urgență. Acest lucru este valabil și pentru pacienții fără simptome sau semne de

supradozaj, din cauza riscului de deteriorare hepatică întârziată. Contactați serviciul de urgență

(Tel.: 112) pentru recomandări privind tratamentul supradozajului.

Dacă se indică în ghidurile de tratament valabile la nivel local, trebuie administrat cărbune medicinal.

Prima doză trebuie administrată cât mai curând posibil după prezentarea pacientului și o altă doză

după 4 – 6 ore de la prima doză.

În toate cazurile cunoscute sau suspectate de supradozaj cu ≥10 g paracetamol (sau ≥ 150 mg

paracetamol/kg greutate corporală la copii), sau în cazurile în care nu se cunoaște doza ingerată,

tratamentul cu antidot (de obicei N-acetilcisteină (NAC)) trebuie început imediat, indiferent de

concentrația serică inițială de paracetamol, deoarece concentrația serică de paracetamol în caz de

supradozaj acut cu Doreta EP 75 mg/650 mg comprimate cu eliberare prelungită poate atinge o

valoare maximă în termen de până la 24 de ore după ingestie.

Dacă ghidurile locale de tratament al supradozajului prevăd utilizarea NAC la un prag inferior mai mic

(de exemplu 6 g), aceste recomandări trebuie urmate.

În cazul ingestiei unei cantități de paracetamol <10 g și se cunoaște intervalul de timp de la momentul

ingestiei, trebuie recoltate probe multiple pentru depistarea concentraţiei serice de paracetamol, la

intervale adecvate (de exemplu, 4, 6 și 8 ore după ingestie).

În cazul în care concentrațiile serice de paracetamol nu se reduc suficient, trebuie avută în vedere

recoltarea de probe suplimentare. Tratamentul cu antidot (de obicei N-acetilcisteină) trebuie inițiat

dacă concentrațiile serice de paracetamol depășesc 650 μmol/l la 4 ore, 450 μmol/l la 6 ore, 325 μmol/l

la 8 ore sau 160 μmol/l la 12 și 18 ore după ingestie.

În cazul în care nu se cunoaște timpul trecut de la momentul ingestiei sau în cazul în care valoarea

concentrației serice de paracetamol nu se poate obține în decurs de 8 ore de la supradozaj, se

recomandă inițierea tratamentului cu antidot (de obicei N-acetilcisteină) fără a aștepta detectarea

concentrațiilor serice de paracetamol.

În cazul începerii tratamentului cu NAC, acesta trebuie prelungit dincolo de primul ciclu de 21 ore

dacă nivelul paracetamolului seric se păstrează peste limita de detecție (sau este mai mare de 10 mg/l)

sau dacă valoarea concentraţiei serice de alanil-aminotransferază (ALT) crește peste 100 U/l, și trebuie

continuat până când concentrația de paracetamol ajunge sub limita de detecție (sau este 10 mg/l) sau

până când valoarea ALT scade sub 100 U/l.

Antidotul trebuie dozat conform recomandărilor serviciului de urgență (Tel.: 112).

Tratamentul supradozajului cu tramadol

Trebuie iniţiate măsuri de suport, cum sunt menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii şi menţinerea

funcţiei cardiovasculare. Pentru tratamentul deprimării respiratorii trebuie utilizată naloxona.

Convulsiile pot fi controlate cu diazepam. Trebuie luată în considerare caracteristica de eliberare

prelungită a Doreta EP (de exemplu pot fi necesare doze repetate). Alte măsuri de susținere ar trebui

utilizate, după cum este necesar.

Tramadolul este eliminat în cantităţi minime din ser prin hemodializă sau hemofiltrare. Prin urmare,

tratamentul intoxicaţiei acute cu Doreta EP numai prin hemodializă sau hemofiltrare nu este suficient

pentru detoxifiere.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: analgezice, alte opioide în combinație cu analgezice non-opioide, codul

ATC: N02AJ13.

Analgezie

Tramadolul este un analgezic opioid care acţionează la nivelul sistemului nervos central. Tramadolul

este un agonist neselectiv pur al receptorilor opioizi μ, δ, şi κ, cu o afinitate mai mare pentru receptorii

µ. Alte mecanisme care contribuie la efectul analgezic sunt inhibarea recaptării neuronale de

noradrenalină şi accentuarea eliberării de serotonină. Tramadolul prezintă un efect antitusiv. Spre

deosebire de morfină, un interval larg de doze analgezice al tramadolului nu prezintă efect deprimant

respirator. Similar, motilitatea gastro-intestinală nu este modificată. Efectele cardiovasculare sunt, în

general, uşoare. Potenţa tramadolului este considerată a fi de 1/10 până la 1/6 din cea a morfinei.

Mecanism de acţiune

Mecanismul exact al proprietăţilor analgezice ale paracetamolului nu este cunoscut şi poate implica

efecte centrale şi periferice.

Doreta EP este poziţionat ca un analgezic de nivelul II pe scala durerii OMS şi trebuie utilizat în

consecinţă de către medic.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Tramadolul este administrat într-o formă racemică şi formele [-] şi [+] ale tramadolului şi metabolitul

său, M1, sunt detectabile în sânge. Cu toate că tramadolul este rapid absorbit după administrare,

absorbţia sa este mai lentă (şi timpul de înjumătăţire plasmatică mai lung) decât cea a paracetamolului.

În timpul studiilor de farmacocinetică efectuate la voluntari sănătoşi după administrarea orală a unei

doze unice şi a unor doze repetate de Doreta EP, nu au fost observate modificări semnificative clinic

privind parametrii farmacocinetici ai fiecărei substanţe active, comparativ cu parametrii fiecărei

substanţe active utilizate în monoterapie.

Absorbţie

Tramadolul racemic este rapid şi aproape complet absorbit după administrare orală.

Biodisponibilitatea absolută medie a unei doze unice de 100 mg este de aproximativ 75%. După

administrare de doze repetate, biodisponibilitatea este crescută şi atinge aproximativ 90%.

După administrarea orală a Doreta EP, absorbţia paracetamolului este rapidă şi aproape completă.

În urma administrării unei doze unice și a unor doze multiple de Doreta EP în condiții de repaus

alimentar, concentrațiile plasmatice maxime de tramadol și de O-desmetil tramadol au fost atinse în

aproximativ 4,5 ore. Absorbția orală a paracetamolului a fost rapidă, atingându-se concentrații

plasmatice maxime la aproximativ 30 de minute după administrare.

Atunci când s-a efectuat evaluarea combinației clorhidrat de tramadol/paracetamol cu eliberare

imediată și sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, în condiții de repaus alimentar,

concentrațiile plasmatice maxime de tramadol, O-desmetil tramadol și paracetamol (C ) și curba

max

concentrației în funcție de timp (ASC) în cazul aceleiași doze administrată la interval de 12 ore (de

exemplu, clorhidrat de tramadol/paracetamol 37,5 mg/325 mg comprimate cu eliberare imediată,

administrată la intervale de 6 ore și clorhidrat de tramadol/paracetamol 75 mg/650 mg comprimate cu

eliberare prelungită, administrată la interval de 12 ore) au fost echivalente și pot fi utilizate alternativ.

Administrarea de comprimate cu eliberare prelungită determină modificări mai puțin frecvente ale

concentrației plasmatice, comparativ cu administrarea de comprimate cu eliberare imediată.

Administrarea orală de Doreta EP împreună cu alimente nu prezintă un efect semnificativ asupra

concentraţiei plasmatice maxime sau gradului de absorbţie a tramadolului sau paracetamolului.

Doreta EP poate fi administrat independent de orarul meselor.

Distribuție

Tramadolul prezintă o afinitate tisulară mare (V =203 ± 40 l). Se leagă de proteinele plasmatice în

d,β

proporţie de aproximativ 20%.

Paracetamolul pare distribuit larg peste tot în majoritatea ţesuturilor organismului, cu excepţia

ţesutului adipos. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 0,9 l/kg. Un procent relativ mic de

paracetamol (~20%) se leagă de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Tramadolul este metabolizat extensiv după administrarea orală. Aproximativ 30% din doză este

excretată prin urină sub formă nemodificată, în timp ce 60% din doză este excretată sub formă de

metaboliţi.

Tramadolul este metabolizat prin O-demetilare (catalizată de enzima CYP2D6) la metabolitul M1 şi

prin N-demetilare (catalizată de izoenzima CYP3A) la metabolitul M2. Inhibarea uneia sau ambelor

tipuri de izoenzime CYP3A4 și CYP2D6 implicate în biotransformarea tramadolului poate afecta

concentrația plasmatică a tramadolului sau a metabolitului său activ. M1 este metabolizat ulterior prin

N-demetilare şi conjugare cu acid glucuronic. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al M1

este de 7 ore. Metabolitul M1 prezintă proprietăţi analgezice şi este mai potent decât medicamentul

primar. Concentraţiile plasmatice de M1 sunt de câteva ori mai mici decât ale tramadolului şi

contribuţia acestuia la efectul clinic este puţin probabil să se modifice la administrarea de doze

repetate.

Paracetamolul este, în principal, metabolizat la nivel hepatic pe două căi principale:

glucuronoconjugare şi sulfoconjugare. Cea de-a doua cale poate fi rapid saturată la doze peste cele

terapeutice. O parte redusă (mai puţin de 4%) este metabolizată de către sistemul enzimatic al

citocromului P450 până la un intermediar activ (N-acetil benzochinoneimină) care, la utilizare

normală, este rapid detoxifiat prin reducere cu glutation şi excretat prin urină după conjugare cu

cisteină şi acid mercapturic. Cu toate acestea, în cazul unui supradozaj masiv, cantitatea acestui

metabolit este crescută.

Eliminare

Tramadolul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi, în principal, pe cale renală.

Comparativ cu valorile observate la adulți, timpul de înjumătăţire plasmatică al paracetamolului este

mai scurt la copii și adolescenți și uşor mai lung la nou-născuţi şi la pacienţi cu ciroză hepatică.

Paracetamolul este eliminat, în principal, pe calea dependentă de doză a formării de derivaţi

glucurono- şi sulfoconjugaţi. Mai puţin de 9% din paracetamol este excretat sub formă nemodificată

prin urină.

În caz de insuficienţă renală, timpii de înjumătăţire plasmatică ai ambelor substanţe active sunt

prelungiţi.

După administrarea unei doze unice de Doreta EP în condiții de repaus alimentar, timpul de

înjumătăţire prin eliminare a fost de 6,4 ore pentru tramadol, și, respectiv, de 6,9 ore pentru

paracetamol.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu au fost efectuate studii preclinice cu această combinaţie fixă (tramadol şi paracetamol) pentru

evaluarea efectelor carcinogene sau mutagene sau a efectelor asupra fertilităţii.

La descendenţii şobolanilor trataţi pe cale orală cu combinaţia tramadol/paracetamol nu a fost

observat niciun efect teratogen care poate fi atribuit medicamentului.

Combinaţia tramadol/paracetamol s-a dovedit embriotoxică şi fetotoxică la şobolan, la doze toxice

materne (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), adică de 8,3 ori mai mari decât dozele maxime

terapeutice la om. La această doză, nu s-a observat vreun efect teratogen. Toxicitatea pentru embrion

şi fetus constă în scăderea greutăţii corporale şi creşterea unor coaste supranumerare. Dozele mai mici,

care produc efecte toxice materne mai puţin severe (10/87 şi 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), nu

au determinat efecte toxice la embrion sau la fetus.

Rezultatele unor teste standard de mutagenitate nu au evidenţiat vreun risc potenţial genotoxic al

tramadolului la om.

Rezultatele testelor de carcinogenitate nu sugerează vreun risc potenţial al tramadolului la om.

Studiile cu tramadol efectuate la animale au evidenţiat, la doze foarte mari, efecte asupra dezvoltării

organelor, osificării şi mortalităţii neonatale, asociate cu toxicitatea maternă. Fertilitatea reproductivă

şi dezvoltarea descendenţilor nu au fost afectate. Tramadolul traversează bariera placentară. Nu s-au

observat efecte asupra fertilităţii masculilor și femelelor.

Investigaţii extinse nu au evidenţiat prezenţa unui risc genotoxic relevant al paracetamolului la doze

terapeutice (adică non-toxice).

Studiile pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci nu au scos în evidenţă efecte relevante

carcinogene la doze de paracetamol care nu determină toxicitate hepatică.

Nu sunt disponibile studii convenționale, care să utilizeze standardele acceptate în prezent pentru

evaluarea toxicității paracetamolului asupra funcției de reproducere și dezvoltare.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Amidon de porumb pregelatinizat

Hipromeloză tip 2 208, 100 mPa.s

Copovidonă K 25,2 – 30,8

Croscarmeloză sodică

Oxid galben de fer (E 172)

Celuloză microcristalină PH 102

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearilfumarat de sodiu

Film

Alcool polivinilic

Macrogol 3 350

Talc

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din PVC-PVDC/Al: cutie cu 10, 20, 30, 50, 60, 90 și 100 comprimate cu eliberare prelungită.

Blister securizat pentru copii (folie din PVC-PVDC de culoare albă-folie din hârtie/Al): cutie cu 10,

20, 30, 50, 60, 90 și 100 comprimate cu eliberare prelungită.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14092/2021/01-14

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Ianuarie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Septembrie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iulie 2024