ZALDIAR 37,5 mg/325 mg comprimate filmate

Prospect ZALDIAR 37,5 mg/325 mg comprimate filmate

Producator: STADA ARZNEIMITTEL AG

Clasa ATC: Analgezice, Opioide în combinaţie cu analgezice non-opioide, codul ATC:

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9695/2017/01-02-03-04 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ZALDIAR 37,5 mg/325 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de tramadol 37,5 mg şi paracetamol 325 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimate filmate de culoare galben deschis, oblongi, cu nucleu alb până la aproape alb şi gravate  pe o

faţă şi “T5” pe cealaltă parte

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Comprimatele ZALDIAR sunt indicate pentru tratamentul simptomatic al durerii de intensitate moderată

până la severă.

Utilizarea ZALDIAR trebuie să fie limitată la pacienţii la care se consideră că tratamentul durerii de

intensitate moderată până la severă necesită administrarea unei asocieri de tramadol şi paracetamol (vezi, de

asemenea, pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Utilizarea ZALDIAR trebuie să fie limitată la pacienţii la care se consideră că durerea moderată până la

severă necesită o asociere de tramadol şi paracetamol.

Dozele trebuie ajustate individual în funcţie de intensitatea durerii şi de sensibilitatea pacientului.

Adulţi şi adolescenţi (peste 12 ani)

Se recomandă o doză iniţială de 2 comprimate filmate ZALDIAR (echivalent cu 75 mg clorhidrat de

tramadol și 650 mg paracetamol). La nevoie, pot fi administrate doze suplimentare, fără a depăşi 8

comprimate filmate (echivalent a 300 mg clorhidrat de tramadol şi 2600 mg paracetamol) pe zi.

Intervalul de timp dintre administrări nu trebuie să fie mai mic de 6 ore.

În nici un caz, ZALDIAR nu trebuie să fie administrat mai mult decât este necesar (vezi pct. 4.4). Dacă

utilizarea repetată sau tratamentul pe termen lung cu ZALDIAR sunt necesare ca rezultat al naturii şi

severităţii bolii, atunci trebuie efectuată monitorizarea atentă şi regulată (cu întreruperea tratamentului, acolo

unde este posibil), pentru a evalua dacă este necesară continuarea tratamentului.

Copii

Utilizarea eficace şi sigură a ZALDIAR nu a fost stabilită la copiii sub vârsta de 12 ani. De aceea,

tratamentul nu este recomandat la acest grup de populaţie.

Persoane în vârstă

În cazul pacienţilor cu vârsta sub 75 ani care nu prezintă manifestări clinice de insuficienţă hepatică sau

renală, de obicei nu este necesară ajustarea dozelor. La pacienţii vârstnici peste vârsta de 75 ani, eliminarea

poate fi prelungită. Din acest motiv, dacă este necesar, intervalul de timp intre administrări poate fi marit

corespunzător nevoilor pacientului.

Insuficienţă renală/dializă

Datorită prezenţei tramadolului, utilizarea ZALDIAR nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală

severă (clearance al creatininei <10 ml/min). În cazuri de insuficienţă renală moderată (clearance al

creatininei între 10 și 30 ml/min), intervalul de timp dintre administrări trebuie crescut la 12 ore. Deoarece

tramadolul este eliminat foarte lent prin hemodializă sau hemofiltrare, nu este necesară, în mod obişnuit,

administrarea sa după dializă pentru menţinerea analgeziei.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu afectare hepatică, eliminarea tramadolului este intârziată. Pentru aceşti pacienţi intervalul de

timp dintre administrări trebuie atent stabilit, în concordanţă cu nevoile pacientului (vezi pct. 4.4). Deoarece

conţine paracetamol, ZALDIAR nu trebuie utilizat la pacienţii cu afectare hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Mod de administrare

Administrare orală.

Comprimatele filmate trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid. Nu trebuie să fie sfărâmate

sau mestecate.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Intoxicaţie acută cu alcool, medicamente hipnotice, analgezice cu acţiune centrală, opioide sau

medicamente psihotrope.

• ZALDIAR nu trebuie administrat la pacienţii care primesc inhibitori ai monoaminooxidazei sau în

intervalul de 2 săptămâni de la întreruperea administrării acestora (vezi pct. 4.5).

• Afectare hepatică severă.
• Epilepsie refractară la tratament (vezi pct. 4.4 ).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări:

• La adulţii şi adolescenţii peste 12 ani. Nu trebuie depăşită doza maximă de 8 comprimate

ZALDIAR. Pentru a evita supradozajul, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu depăşească doza recomandată şi să nu

utilizeze în acelaşi timp şi alte produse ce conţin paracetamol (chiar şi cele ce pot fi obţinute fără prescripţie

medicală) sau produse ce conţin clorhidrat de tramadol fără a fi prescrise de către medic.

• ZALDIAR nu este recomandat în caz de insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <10

ml/min)

• ZALDIAR nu trebuie utilizat la pacienţii cu afectare hepatică severă (vezi pct. 4.3). Riscul de

producere a supradozajului cu paracetamol este mai mare la pacienţii cu boală hepatică non-cirotică de

etiologie etanolică. În cazurile moderate trebuie analizată cu atenţie prelungirea intervalului de timp dintre

administrări.

• ZALDIAR nu este recomandat în caz de insuficienţă respiratorie severă.
• Tramadolul nu trebuie utilizat ca medicament de substituţie la pacienţii cu dependenţă la opioide.

Deşi este un opioid agonist, tramadolul nu poate suprima simptomele din cadrul sindromului de întrerupere a

morfinei.

• A fost raportată apariţia convulsiilor la pacienţii trataţi cu tramadol ce prezentau predispoziţie la

apariţia acestora sau care utilizau medicamente ce scad pragul de producere a acestora, mai ales inhibitori

selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresive triciclice, antipsihotice, analgezice cu acţiune centrală sau

anestezice locale. Pacienţii cu epilepsie controlată prin tratament sau pacienţii predispuşi la apariţia

convulsiilor pot fi trataţi cu ZALDIAR doar în cazurile în care acest lucru este neapărat necesar. Apariţia

convulsiilor a fost raportată la pacienţii care primeau tramadol în dozele recomandate. Riscul de producere al

acestora poate fi crescut atunci când dozele de tramadol depăşesc doza maximă recomandată.

• Utilizarea concomitentă de opioide cu acţiune tip agonist-antagonist (nalbufină, buprenorfină,

pentazocină) nu este recomandată (vezi pct. 4.5)

Precauţii pentru utilizare:

Chiar şi la doze terapeutice, se pot dezvolta toleranţa şi dependenţa fizică şi/sau psihică. Necesitatea clinică a

tratamentului cu analgezice trebuie evaluată periodic (vezi 4.2). În cazul pacienţilor dependenţi de opioide

sau care au în antecedente abuzul de medicamente sau dependenţa, tratamentul trebuie administrat doar

pentru perioade scurte de timp şi numai sub supraveghere medicală. ZALDIAR trebuie utilizat cu precauţie

la pacienţii cu traumatisme craniene, la pacienţii cu predispoziţie la tulburări convulsive, tulburări ale

tractului biliar, în stare de şoc, cu stare de conştienţă afectată din cauze necunoscute, cu probleme ce

afectează centrul respirator sau funcţia respiratorie, sau cu hipertensiune intracraniană.

Supradozajul cu paracetamol poate cauza toxicitate hepatică la unii pacienţi.

Simptomele reacţiei de întrerupere, similare celor prezente în cazul întreruperii la opioide, pot să apară chiar

la doze terapeutice administrate pentru scurt timp (vezi 4.8). Simptomele de întrerupere pot fi evitate prin

reducerea dozelor la momentul întreruperii tratamentului, în special după perioade lungi de tratament.

Rareori, au fost raportate cazuri de dependenţă şi abuz (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu, utilizarea tramadolului în timpul anesteziei generale cu enfluran şi oxid nitric a fost raportată

că a scăzut durata intraoperatorie a anesteziei. Până când vor fi disponibile informaţii suplimentare, utilizarea

tramadol în timpul anesteziei superficiale trebuie evitată.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Este contraindicată utilizarea concomitentă cu:

 Inhibitori neselectivi ai monoaminooxidazei

Risc de apariţie a sindromului serotonergic: diaree, tahicardie, hiperhidroză, tremor, stare confuzională şi

chiar comă.

 Inhibitori selectivi ai monoaminooxidazei A

Prin extrapolare de la inhibitorii neselectivi ai monoaminooxidazei.

Risc de apariţia a sindromului serotonergic: diaree, tahicardie, hiperhidroză ,tremor, stare confuzională şi

chiar comă.

 Inhibitori selectivi ai monoaminooxidazei B

Simptome de excitaţie centrală evocatoare ale sindromului serotoninergic: diaree, tahicardie, hiperhidroză

,tremor, stare confuzională şi chiar comă.

În cazul unui tratament recent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, începerea tratamentului cu tramadol

trebuie amânată cu 2 săptămâni.

Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu:

 Etanol

Etanolul potenţează efectul sedativ al analgezicelor opioide.

Efectul asupra stării de alertă poate afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Trebuie evitat consumul de băuturi sau medicamente ce conţin etanol.

 Carbamazepină şi alţi inductori enzimatici

Risc de scădere a eficacităţii şi de scurtare a duratei acţiunii datorită scăderii concentraţiei plasmatice de

tramadol.

 Opioide cu acţiune tip agonist-antagonist (buprenorfină, nalbufină, pentazocină)

Scăderea efectului analgezic prin blocarea competitivă a receptorilor, cu risc de apariţie a sindromului de

întrerupere a medicamentului.

Cazuri de utilizare concomitentă care trebuie avute în vedere:

 utilizarea terapeutică concomitentă de tramadol şi alte medicamente serotonergice precum

inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitori selectivi ai recaptării serotonin-norepinefrinei

(ISRSN), inhibitori de monoaminoxidază (vezi pct. 4.3), antidepresive triciclice şi mirtazapină pot

determina toxicitatea serotoninei. Sindromul serotonergic este mai probabil atunci când se observă unul din

urmatoarele:

 • clonus spontan

 • clonus indus sau clonus ocular cu agitaţie sau diaforeză

 • tremor şi hiperreflexie

 • hipertonie şi temperatura corpului peste 38°C şi clonus indus sau ocular

 Intreruperea administrării medicamentului serotonergic de obicei determina ameliorarea rapidă.

 Tratamentul depinde de tipul şi severitatea simptomelor.

 alte opioide (inclusiv medicamente utilizate ca antitusive sau ca tratament de substituţie),

benzodiazepine şi barbiturice

Risc crescut de deprimare respiratorie ce poate pune în pericol viaţa în caz de supradozaj.

 alte deprimante ale sistemului nervos central, precum alte opioide (inclusiv medicamente utilizate

ca antitusive sau ca tratament de substituţie), barbiturice, benzodiazepine, alte anxiolitice, hipnotice,

antidepresive sedative, antihistaminice sedative, neuroleptice, medicamente antihipertensive cu acţiune

centrală, talidomidă şi baclofen.

Aceste substanţe active pot cauza deprimare centrală crescută. Efectul asupra stării de alertă poate afecta

capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

 atunci când este indicată din punct de vedere medical, trebuie efectuată evaluarea periodică a

timpului de protrombină atunci când ZALDIAR este administrat concomitent cu produse cu acţiune

asemănătoare warfarinei datorită creşterii valorii INR raportate.

 alte substanţe active despre care se ştie că inhibă CYP3A4, precum ketoconazolul şi eritromicina,

pot inhiba metabolizarea tramadolului (prin N-demetilare) şi probabil, de asemenea, a metabolitului activ O-

demetilat. Importanţa clinică a unei astfel de interacţiuni nu a fost studiată.

 medicamente ce scad pragul de producere a convulsiilor, precum bupropiona, antidepresive

inhibitoare ale recaptării de serotonină, antidepresive triciclice şi neuroleptice.

Utilizarea concomitentă a tramadolului cu aceste medicamente poate creşte riscul de producere a

convulsiilor.

Viteza de absorbţie a paracetamolului poate fi crescută de către metoclopramidă sau domperidon şi scăzută

de către colestiramină.

 Într-un număr limitat de studii, aplicarea pre- sau postoperatorie a antiemeticului antagonist de 5-

HT3 ondansetron a crescut necesarul de tramadol la pacienţii cu dureri postoperatorii.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Deoarece ZALDIAR conţine o asociere bine stabilită de substanţe active inclusiv tramadol, nu trebuie

utilizat în perioada de sarcină.

 Date referitoare la paracetamol:

Studii epidemiologice asupra sarcinii la om nu au arătat efecte nocive datorate paracetamolului utilizat în

dozele recomandate.

 Date referitoare la tramadol:

Tramadolul nu trebuie utilizat în perioada de sarcină deoarece nu există date suficiente pentru a evalua

siguranţa administrării sale la gravide. Tramadolul administrat înaintea sau în timpul travaliului nu afectează

contractilitatea uterină. La nou-născuţi, acesta poate induce modificări ale frecvenţei respiratorii, care nu

sunt, de obicei, relevante clinic. Tratamentul de lungă durată în timpul gravidităţii poate duce după naştere la

apariţia de simptome de sevraj la noul-născut, ca o consecinţă a obişnuinţei.

Alăptarea

Aproximativ 0,1% din doza maternă de tramadol este excretată în laptele matern. În perioada post-partum

imediată, pentru doza orală maternă zilnică de până la 400 mg, această valoare corespunde cu cantitatea

medie de 3% din doza ajustată în funcție de greutatea maternă de tramadol ingerat de nou-născuții alăptați.

Din acest motiv, tramadolul nu trebuie utilizat în timpul lactației sau, alternativ, alăptarea trebuie întreruptă

în timpul tratamentului cu tramadol. În general, întreruperea alăptării nu este necesară în cazul unei singure

doze de tramadol.

Deoarece ZALDIAR conţine o asociere bine stabilită de substanţe active inclusiv tramadol, nu trebuie

utilizat în perioada de alăptare.

 Date referitoare la paracetamol:

Paracetamolul este excretat în laptele matern dar nu în cantităţi semnificative din punct de vedere clinic.

Datele publicate până în prezent nu contraindică alăptatul la mamele care utilizează medicamente ce conţin

doar paracetamol.

 Date referitoare la tramadol:

La om, au fost descoperite cantităţi mici de tramadol şi metaboliţii ai săi în laptele matern. Un sugar poate

ingera circa 0,1% din doza administrată mamei. Tramadolul nu trebuie administrat în perioada de alăptare.

Fertilitatea

Studiile de supraveghere efectuate dupa punerea pe piaţă nu sugerează o influenţă a tramadolului asupra

fertilităţii. Studiile efectuate la animale nu au demonstrat un efect al tramadolului asupra fertilităţii.

Nu au fost efectuate studii asupra fertilităţii pentru combinaţia de tramadol şi paracetamol.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Tramadolul poate cauza somnolenţă şi ameţeli, ce pot fi potenţate de către etanol sau alte deprimante ale

sistemului nervos central. În acest caz pacientul nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse apărute în cadrul studiilor clinice realizate cu combinaţie de

paracetamol şi tramadol au fost greaţa, ameţelile şi somnolenţa, observate la peste 10% din pacienţi.

Tulburări ale sistemului cardio-vascular:

 Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): hipertensiune, palpitaţii, tahicardie, aritmie.

Tulburări ale sistemului nervos central şi periferic:

 Foarte frecvente (≥ 1/10): somnolenţă, ameţeli

 Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): cefalee, tremor

 Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): contracţii musculare involuntare, parestezii, tinnitus

 Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000): convulsii, ataxie, tulburări de vorbire, sincopa

Tulburări psihice:

 Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): stare confuzională, modificări de dispoziţie (anxietate, nervozitate,

euforie), tulburări ale somnului

 Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): depresie, halucinaţii, coşmaruri, amnezie

 Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000): delir, dependenţă.

Supravegherea de după punerea pe piaţă a medicamentului

 Foarte rare (< 1/10000): abuz.

Tulburări oculare:

 Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000): vedere neclară, mioză, midriază

Tulburări ale sistemului respirator:

 Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): dispnee.

Tulburări gastro-intestinale:

 Foarte frecvente (≥ 1/10): greaţă

 Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): vărsături, constipaţie, uscăciunea gurii, diaree, durere abdominală,

dispepsie, flatulenţă

 Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): disfagie, melenă.

Tulburări hepatice şi ale căilor biliare:

 Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): creşterea valorii transaminazelor hepatice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesuturilor subcutanate:

 Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10): hiperhidroză, prurit

 Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): reacţii cutanate (de exemplu erupţii cutanate, urticarie).

Tulburări renale şi ale căilor urinare:

 Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): tulburări de micţiune (disurie şi retenţie urinară),

albuminurie.

Tulburări generale:

 Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): frison, bufeuri, durere toracică.

Tulburări acustice și vestibulare:

 Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100): tinitus.

Deşi nu a fost observată în cadrul studiilor clinice, producerea următoarelor reacţii adverse, despre care se

ştie că sunt determinate de administrarea de tramadol sau paracetamol, nu poate fi exclusă:

Tramadol:

 Hipotensiune posturală, bradicardie, colaps.

 Supravegherea de după punerea pe piaţă a clorhidratului de tramadol a evidenţiat cazuri rare de

modificare a efectului warfarinei, inclusiv creşterea timpului de protrombină.

 Cazuri rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000): reacţii alergice cu simptomatologie respiratorie (de exemplu

dispnee, bronhospasm, wheezing, edem angioneurotic) şi şoc anafilactic.

 Cazuri rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000): modificări ale poftei de mâncare, slăbiciune motorie şi

deprimare respiratorie.

 Pot să apară reacţii adverse psihice în urma administrării clorhidratului de tramadol ce pot varia de

la individ la individ, ca intensitate şi natură (în funcţie de tipul de personalitate şi durata tratamentului).

Acestea includ modificări ale dispoziţiei (de obicei dispoziţie euforică, ocazional disforie), modificări ale

activităţii (de obicei inhibare, ocazional stimulare) şi modificări ale capacităţii cognitive şi senzoriale (de

exemplu comportamentul decizional, tulburări ale percepţiei).

 A fost raportată agravarea astmului bronşic, deşi o relaţie de cauzalitate nu a fost încă stabilită.

 Pot să apară simptome ale sindromului de întrerupere a medicamentului, similare celor ce apar la

întreruperea administrării de opioide, după cum urmează: agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie,

hiperkinezie, tremor şi simptome gastro-intestinale. Alte simptome care au fost foarte rar observate la

întreruperea bruscă a tratamentului cu clorhidrat de tramadol includ: accese de panică, anxietate severă,

halucinaţii, parestezii, tinitus şi simptome rare ale SNC.

Paracetamol:

 Reacţiile adverse ale paracetamolului sunt rare dar pot să apară manifestări de hipersensibilitate

cum ar fi erupţiile cutanate. Au fost raportate discrazii sanguine inclusiv trombocitopenie şi agranulocitoză,

dar acestea nu au fost neapărat legate cauzal de administrarea de paracetamol

 Au existat câteva raportări care sugerează că, paracetamolul poate produce hipoprotrombinemie

atunci când este administrat în asociere cu medicamente asemănătoare warfarinei. În alte studii, timpul de

protrombină nu a fost modificat.

• Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la nivelul pielii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii în domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de

raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www. anm.ro.

4.9 Supradozaj

ZALDIAR conţine o asociere bine stabilită de substanţe active. În caz de supradozaj, simptomatologia poate

include semnele şi simptomele toxice ale tramadolului sau ale paracetamolului sau a ambelor substanţe

active.

Simptomele supradozajului cu tramadol:

De regulă, în intoxicaţia cu tramadol, se aşteaptă apariţia simptomelor similare celor produse şi în cazul

celorlalte analgezice cu acţiune centrală (opioide). Acestea includ, mai ales, mioză, vărsături, şoc cardio-

vascular, alterări ale stării de conştienţă până la comă, convulsii şi deprimarea funcţiei respiratorii până la

stop respirator.

Simptomele supradozajului cu paracetamol:

Supradozajul prezintă un risc deosebit mai ales la copii. Simptomele supradozajului cu paracetamol includ,

în primele 24 de ore, paloare, greaţă, vărsături, anorexie şi durere abdominală. Afectarea hepatică devine

evidentă după 12 ore până la 48 de ore de la ingestie. Pot să apară tulburări ale metabolismului glucozei şi

acidoză metabolică. În intoxicaţiile grave, insuficienţa hepatică poate evolua cu encefalopatie, comă şi deces.

Insuficienţa renală acută cu necroză tubulară acută poate să apară chiar în absenţa unei afectări hepatice

severe. Au fost raportate aritmii cardiace şi pancreatită.

Afectarea hepatică este posibilă la adulţii care au ingerat o doză de 7,5-10 g sau mai mare de paracetamol. Se

consideră că excesul de metabolit toxic (de obicei detoxifiat în mod adecvat de către glutation atunci când

sunt administrate doze uzuale de paracetamol) este legat ireversibil la nivelul ţesutului hepatic.

Tratament de urgenţă:

• Pacientul trebuie transferat imediat într-o unitate specializată.
• Este necesară menţinerea funcţiilor respiratorie şi circulatorie.
• Cât mai curând posibil după producerea supradozajului, înainte de începerea tratamentului, trebuie

recoltată o probă de sânge pentru a determina concentraţiile plasmatice ale paracetamolului şi tramadolului şi

pentru efectuarea testelor hepatice.

• Testele hepatice trebuie efectuate la început (supradozajului) şi repetate la fiecare 24 de ore. De

obicei, se observă o creştere a enzimelor hepatice (ASAT, ALAT) care se normalizează după 1 sau 2

săptămâni.

• Conţinutul gastric trebuie evacuat prin provocarea emezei la pacient (dacă pacientul este conştient)

sau prin lavaj gastric.

• Trebuie luate măsuri de susţinere precum menţinerea permeabilităţii căilor aeriene şi a funcţiei

cardio-vasculare; trebuie administrată naloxonă pentru a contracara deprimarea respiratorie; convulsiile pot fi

tratate prin administrare de diazepam.

• Eliminarea tramadolului din plasmă prin hemodializă sau hemofiltrare este minimă.
• Prin urmare tratamentul intoxicaţiei acute cu ZALDIAR numai prin hemodializă sau hemofiltrare

nu este indicat pentru detoxifiere.

Rapiditatea instituirii tratamentului este esenţială pentru abordarea supradozajului cu paracetamol. În ciuda

lipsei semnelor precoce evidente, pacienţii trebuie internaţi de urgenţă în spital pentru acordarea îngrijirilor

medicale şi oricărui adult sau adolescent ce a ingerat în jur de 7,5 g paracetamol sau mai mult în precedentele

4 ore sau copil care a ingerat ≥ 150 mg/kg paracetamol în precedentele 4 ore trebuie să i se efectueze lavaj

gastric. Concentraţiile plasmatice de paracetamol trebuie determinate la cel târziu 4 ore de la producerea

supradozajului pentru a se determina riscul de producere a leziunilor hepatice (prin efectuarea nomogramei

supradozajului cu paracetamol). Poate fi necesară administrarea orală de metionină sau intravenoasă de N-

acetilcisteină (NAC), ce poate avea efecte benefice până la cel puţin 48 ore după producerea supradozajului.

Administrarea intravenoasă a NAC are eficacitate optimă dacă este începută în interval de 8 ore de la

producerea supradozajului. Totuşi, NAC trebuie administrată chiar dacă intervalul de timp scurs până la

începerea tratamentului este mai mare de 8 ore şi trebuie continuată pe întreaga perioadă de tratament.

Tratamentul cu NAC trebuie început imediat atunci când este suspectat un supradozaj major.

Trebuie să fie disponibile mijloace terapeutice de susţinere.

Indiferent de cantitatea ingerată de paracetamol care a fost raportată, antidotul paracetamolului, NAC, trebuie

administrat pe cale orală sau intravenoasă, cât mai repede, dacă este posibil în primele 8 ore de la producerea

supradozajului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Analgezice, Opioide în combinaţie cu analgezice non-opioide, codul ATC:

N02AJ13.

ANALGEZICE

Tramadolul este un opioid analgezic ce acţionează la nivelul sistemului nervos central. Tramadolul este un

agonist pur neselectiv al receptorilor opioizi , δ şi κ cu afinitate mai mare pentru receptorii . Alte

mecanisme ce contribuie la efectul său analgezic sunt inhibarea recaptării neuronale de noradrenalină şi

creşterea eliberării de serotonină. Tramadol are efect antitusiv. Spre deosebire de morfină, o varietate largă a

dozelor de tramadol nu are efect de deprimare a funcţiei respiratorii. Similar, motilitatea gastro-intestinală nu

este modificată. Efectele cardio-vasculare sunt, de regulă, minore. Potenţa tramadolului este considerată a fi

de 1/10-1/6 din cea a morfinei.

Mecanismul cert al proprietăţilor analgezice ale paracetamolului nu este cunoscut şi poate implica efecte

centrale şi periferice.

ZALDIAR este considerat un analgezic de a doua alegere, conform scării durerii enunţate de OMS şi trebuie

utilizat în conformitate cu indicaţiile medicului.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Tramadolul este administrat ca amestec racemic, atât izomerul levogir [-] cât şi cel dextrogir [+] precum şi

metabolitul său M1 fiind detectaţi în sânge. Deşi tramadolul este absorbit rapid după administrare, absorbţia

sa este mai lentă (şi timpul său de înjumătăţire mai mare) decât cea a paracetamolului.

După administrarea orală a unui comprimat de tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg), concentraţiile

plasmatice maxime de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] şi 4,2 g/ml (paracetamol) sunt atinse

după 1,8 ore [(+)-tramadol/(-)-tramadol] şi, respectiv, 0,9 ore (paracetamol). Timpii medii de înjumătăţire t

½

prin eliminare sunt 5,1/4,7 ore [(+)-tramadol/(-)-tramadol] şi 2,5 ore (paracetamol).

În timpul studiilor de farmacocinetică realizate la voluntari sănătoşi, după administrări orale unice şi repetate

a ZALDIAR, nu au fost observate modificări semnificative clinic ale parametrilor cinetici ai fiecărei

substanţe active comparativ cu cei în cazul în care substanţele active au fost administrate separat.

Absorbţie:

Amestecul racemic de tramadol este absorbit rapid şi aproape complet după administrarea orală.

Biodisponibilitatea absolută medie a unei doze de 100 mg este de aproximativ 75%. După administrări

repetate, biodisponibilitatea este crescută şi atinge aproximativ 90%.

După administrarea ZALDIAR, absorbţia orală a paracetamolului este rapidă şi aproape completă şi are loc

în principal în intestinul subţire. Concentraţiile plasmatice maxime de paracetamol sunt atinse după 1 oră şi

nu sunt modificate de administrarea asociată de tramadol.

Administrarea ZALDIAR concomitent cu alimente nu are un efect semnificativ asupra concentraţiilor

plasmatice maxime sau asupra intensităţii absorbţiei atât a tramadolului cât şi a paracetamolului, astfel încât

ZALDIAR poate fi administrat indiferent de orarul meselor.

Distribuţie:

Tramadolul are o afinitate tisulară crescută (V =203 ± 40 l). Este legat de proteinele plasmatice în proporţie

d,

de circa 20%.

Paracetamolul este larg distribuit în majoritatea ţesuturilor cu excepţia celui adipos. Volumul său aparent de

distribuţie este de circa 0,9 l/kg. O proporţie relativ scăzută (circa 20%) de paracetamol este legată de

proteinele plasmatice.

Metabolizare:

Tramadolul este metabolizat intens, după administrarea orală. Circa 30% din doză este excretată în urină sub

formă nemodificată, în timp ce 60% este excretată sub formă de metaboliţi.

Tramadolul este metabolizat prin O-demetilare (catalizată de către enzima CYP2D6) obţinându-se

metabolitul M1 şi prin N-demetilare (catalizată de către enzima CYP3A) obţinându-se metabolitul M2. M1

este metabolizat mai departe prin N-demetilare şi prin conjugare cu acidul glucuronic. Timpul de

înjumătăţire plasmatică prin eliminare a M1 este de 7 ore. Metabolitul M1 are proprietăţi analgezice şi este

mai potent decât medicamentul în sine. Concentraţiile plasmatice ale M1 sunt de câteva ori mai mici decât

cele ale tramadolului şi contribuţia la efectul clinic nu pare să fie modificată prin administrări repetate.

Paracetamolul este metabolizat mai ales la nivel hepatic prin 2 căi metabolice principale: glucuronidare şi

sulfatare. Cea de-a doua cale este saturată rapid la doze mai mari decât cele terapeutice. O mică proporţie

(mai puţin de 4%) este metabolizată de către citocromul P 450 cu obţinerea unei substanţe intermediare

active (N-aceti benziquinonimina), care în condiţiile utilizării obişnuite, este detoxifiată rapid de către

glutationul redus şi excretată în urină după conjugare cu cisteina şi acidul mercapturic. Totuşi, în cazul

supradozajului masiv, cantitatea acestui metabolit este crescută.

Eliminare:

Tramadolul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal pe cale renală. Timpul de înjumătăţire a

paracetamolului este de aproximativ 2-3 ore la adulţi. Este mai mic la copii şi puţin mai lung la nou-născuţi

şi la pacienţii cirotici. Paracetamolul este eliminat, în principal, prin formarea, dependentă de doză, a

derivaţilor conjugaţi prin glucuronidare şi sulfatare. Mai puţin de 9% din cantitatea de paracetamol este

eliminată ca atare în urină. În caz de insuficienţă renală, timpul de înjumătăţire a ambilor compuşi este

prelungit.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu au fost efectuate studii preclinice cu această asociere (tramadol şi paracetamol) pentru a evalua efectele

carcinogene şi mutagene sau asupra fertilităţii.

Nici un efect teratogen, ce ar fi putut fi atribuit medicamentului, nu a fost observat la puii şobolanilor trataţi

oral cu asocierea tramadol/paracetamol.

Asocierea tramadol/paracetamol s-a dovedit a fi embriotoxică şi fetotoxică la şobolani la doze materne toxice

(50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), de exemplu de 8,3 ori doza terapeutică la om. La aceste doze nu a fost

observat nici un efect teratogen. Toxicitatea asupra embrionului şi a fătului s-a evidenţiat ca scădere a

greutăţii fetale şi creştere a numărului de coaste. Dozele mai mici, ce au avut efecte materno-toxice mai puţin

severe (10/87 şi 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol) nu au avut efecte asupra embrionului sau a fătului.

Rezultatele testelor standard de mutagenitate nu au evidenţiat vreun risc genotoxic potenţial al utilizării

tramadolului la om.

Rezultatele testelor de carcinogenitate nu au evidenţiat vreun risc potenţial al utilizării tramadolului la om.

Studiile cu tramadol administrat în doze mari, realizate la animale, au evidenţiat efecte asupra dezvoltării

organelor, osificării şi mortalităţii neonatale, asociate cu maternotoxicitate. Numărul de naşteri şi dezvoltarea

puilor nu au fost afectate. Tramadolul traversează placenta.

Fertilitatea la masculi şi femele nu a fost afectată.

Investigaţii aprofundate nu au evidenţiat un risc genotoxic relevant al administrării de paracetamol, utilizat în

doze terapeutice (adică non-toxice).

Studiile pe termen lung realizate la şobolani şi şoareci nu au furnizat date despre efecte carcinogene evidente

la utilizarea dozelor non-hepatotoxice de paracetamol.

Până în prezent, studiile realizate la animale şi experienţa terapeutică vastă referitoare la utilizarea la om nu

au furnizat date referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

celuloză pulbere

amidon pregelatinizat

amidonglicolat de sodiu (tip A)

amidon de porumb

stearat de magneziu

Film:

Opadry Light Yellow YS-1-6382G (hipromeloză, dioxid de titan (E 171), macrogol 400, oxid galben de fer

(E 172), polisorbat 80)

Ceară Carnauba

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un blister din hârtie-PET-Al/PVC opac cu 10 comprimate filmate

Cutie cu 2 blistere din hârtie-PET-Al/PVC opac a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 3 blistere din hârtie-PET-Al/PVC opac a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 5 blistere din hârtie-PET-Al/PVC opac a câte 10 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA ARZNEIMITTEL AG

Stadastraße 2-18, 61118 Bad Vilbel,

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9695/2017/01-02-03-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2017

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Septembrie 2020.

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.