Doreta 75 mg/650 mg comprimate filmate

Prospect Doreta 75 mg/650 mg comprimate filmate

Producator: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

Clasa ATC: analgezice, alte opioide în combinație cu analgezice non-opioide, tramadol

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6992/2014/01-20 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Doreta 75 mg/650 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de tramadol 75 mg echivalent cu tramadol 65,88 mg şi

paracetamol 650 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține sodiu 2,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare portocaliu deschis, prevăzute cu o linie mediană

largă pe ambele feţe, cu dimensiuni de 20 mm x 8 mm. Comprimatul poate fi divizat în două doze

egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Doreta comprimate este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerii de intensitate moderată până

la severă.

Utilizarea Doreta trebuie limitată numai la pacienţii la care se consideră că este necesară administrarea

combinaţiei de tramadol şi paracetamol pentru tratamentul durerii de intensitate moderată până la

severă (vezi, de asemenea, pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Utilizarea Doreta trebuie limitată numai la pacienţii la care se consideră că este necesară administrarea

combinaţiei de tramadol şi paracetamol pentru tratamentul durerii de intensitate moderată până la

severă.

Doza trebuie adaptată la intensitatea durerii şi a sensibilităţii individuale a pacientului.

În general, pentru analgezie se recomandă utilizarea celei mai mici doze eficace.

Doza zilnică totală de 4 comprimate (echivalentă cu 300 mg tramadol şi 2 600 mg paracetamol) nu

trebuie depășită.

Intervalul dintre administrările dozelor nu trebuie să fie mai mic de 6 ore.

Adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste)

Se recomandă o doză iniţială de 1 comprimat Doreta. La nevoie, se pot administra doze suplimentare,

fără depăşirea dozei zilnice totale de 4 comprimate (echivalentă cu 300 mg clorhidrat de tramadol şi

2 600 mg paracetamol).

Intervalul dintre administrările dozelor nu trebuie să fie mai mic de 6 ore.

Doreta nu trebuie administrat sub niciun motiv pentru o perioadă mai lungă decât cea strict necesară

(vezi şi pct. 4.4). Dacă natura şi severitatea bolii necesită administrare repetată sau un tratament de

lungă durată cu Doreta, trebuie asigurată o monitorizare atentă şi regulată (dacă este posibil, cu

intervale de timp libere între tratamente), pentru evaluarea necesităţii continuării tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Eficacitatea şi siguranţa utilizării Doreta la copii cu vârsta sub 12 ani nu a fost stabilită. Prin urmare,

tratamentul nu este recomandat la această grupă de pacienţi.

Vârstnici

De obicei, la pacienţii cu vârsta de până la 75 de ani fără insuficienţă hepatică sau renală clinic

manifestă, ajustarea dozei nu este necesară. La pacienţii cu vârsta de peste 75 de ani, timpul de

înjumătăţire plasmatică prin eliminare poate fi crescut. De aceea, dacă este necesar, intervalul dintre

administrările dozelor poate fi mărit în funcție de particularităţile individuale.

Insuficienţă renală/pacienţi care efectuează şedinţe de dializă

La pacienţii cu insuficienţă renală, eliminarea tramadolului este întârziată. La aceşti pacienţi trebuie

luată în considerare creşterea intervalului dintre administrările dozelor, în funcţie de particularităţile

individuale.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, eliminarea tramadolului este întârziată. La aceşti pacienţi trebuie

luată în considerare creşterea cu atenție a intervalului dintre administrările dozelor, în funcţie de

particularităţile individuale (vezi pct. 4.4). Din cauza prezenţei paracetamolului, Doreta nu se

utilizează la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Mod de administrare

Administrare orală.

Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid. Comprimatele pot fi divizate

în două doze egale. Totuşi, comprimatele nu trebuie sfărâmate sau mestecate.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Intoxicaţie acută cu alcool etilic, medicamente hipnotice, analgezice cu acţiune centrală, opioide sau

medicamente psihotrope.

Doreta nu trebuie administrat la pacienţii trataţi cu inhibitori de monoaminooxidază sau în primele

două săptămâni după întreruperea tratamentului cu aceştia (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică severă.

Epilepsie necontrolată prin tratament (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări

• La adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste. Doza maximă zilnică de 4 comprimate

Doreta nu trebuie depăşită. Pentru a evita supradozajul accidental, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu

depăşească doza recomandată şi să nu utilizeze concomitent orice alte medicamente care conţin

paracetamol (inclusiv cele fără prescripţie medicală) sau clorhidrat de tramadol, fără

recomandarea medicului.

• Doreta nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei

< 10 ml/min).

• La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă Doreta nu se utilizează (vezi pct. 4.3). Riscurile

supradozajului cu paracetamol sunt mai mari la pacienţii cu boală hepatică alcoolică non-

cirotică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie luată în considerare prelungirea

intervalului dintre administrările dozelor.

• Doreta nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă respiratorie severă.
• Tramadol nu trebuie utilizat ca medicament de substituţie la pacienţii dependenţi de opioide. Cu

toate că este un agonist al receptorilor opioizi, tramadolul nu poate suprima simptomele de

abstinenţă ale morfinei.

• La pacienţii trataţi cu tramadol, susceptibili pentru apariţia convulsiilor sau care utilizează alte

medicamente care scad pragul convulsivant, în special inhibitori selectivi ai recaptării

serotoninei, antidepresive triciclice, antipsihotice, analgezice cu acţiune centrală sau anestezice

locale, au fost raportate convulsii. Pacienţii cu epilepsie controlată prin tratament sau pacienţii

susceptibili pentru apariţia convulsiilor trebuie trataţi cu Doreta numai dacă este absolut necesar.

La pacienţii care utilizează tramadol au fost raportate convulsii la dozele recomandate. Riscul

poate creşte dacă dozele de tramadol depăşesc limita superioară a dozei recomandate.

• Nu se recomandă utilizarea concomitentă de agoniști-antagoniști ai receptorilor opioizi

(nalbufină, buprenorfină, pentazocină) (vezi pct. 4.5).

Tulburări respiratorii în timpul somnului

Opioidele pot cauza tulburări respiratorii în timpul somnului, inclusiv apnee în somn centrală (ASCn)

și hipoxemie nocturnă. Utilizarea de opioide crește riscul de ASCn într-o manieră care depinde de

doză. La pacienții care prezintă ASCn, se va lua în considerare reducerea dozei totale de opioide.

Sindrom serotoninergic

Sindromul serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol, a fost raportat la pacienții

cărora li s-a administrat tramadol în asociere cu alți agenți serotoninergici sau tramadol în monoterapie

(vezi pct. 4.5, 4.8 și 4.9).

Dacă tratamentul concomitent cu alți agenți serotoninergici se justifică din punct de vedere clinic, se

recomandă observarea cu atenție a pacientului, în special în timpul inițierii tratamentului și al

creșterilor dozei.

Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale statusului psihic, instabilitate

autonomă, anomalii neuromusculare și/sau simptome gastrointestinale.

Dacă se suspectează sindrom serotoninergic, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea

tratamentului, în funcție de severitatea simptomelor. Oprirea administrării medicamentelor

serotoninergice duce, de obicei, la o îmbunătățire rapidă.

Metabolizarea prin CYP2D6

Tramadolul este metabolizat de enzima hepatică CYP2D6. Dacă pacientul prezintă un deficit

enzimatic sau lipsa completă a enzimei, este posibil să nu se obțină un efect analgezic adecvat.

Estimările indică faptul că până la 7% din populația caucaziană poate avea acest deficit. În schimb,

dacă pacientul este un metabolizator ultra-rapid, există risc de apariție a reacțiilor adverse, determinate

de toxicitatea indusă de opioide, chiar și la dozele recomandate.

Simptomele generale ale toxicității induse de opioide includ confuzie, somnolență, respirație

superficială, micșorarea pupilelor, greață, vărsături, constipație și lipsa poftei de mâncare. În cazuri

severe, acestea pot include simptome ale deprimării circulatorii și respiratorii, care pot pune viața în

pericol și, foarte rar, pot fi letale. Estimările prevalenței metabolizatorilor ultra-rapizi în diferitele

populații sunt rezumate mai jos:

Populația Prevalența %

Africană/etiopiană 29 %

Afro-americană 3,4 % – 6,5 %

Asiatică 1,2 % – 2 %

Caucaziană 3,6 % – 6,5 %

Greacă 6,0 %

Ungară 1,9 %

Nord-europeană 1 % – 2 %

Utilizarea post-operatorie la copii

În literatura de specialitate publicată au existat raportări despre faptul că administrarea post-operatorie a

tramadolului la copii, după efectuarea unei tonsilectomii și/sau a unei adenoidectomii pentru tratarea

sindromului de apnee obstructivă în somn, a provocat evenimente adverse rare, dar care au pus viața în

pericol. Atunci când tramadolul se administrează la copii pentru ameliorarea durerii post-operatorii,

trebuie dat dovadă de o prudență deosebită, asociată cu o monitorizare strictă pentru depistarea

simptomelor de toxicitate indusă de opioide, inclusiv a deprimării respiratorii.

Copii cu funcția respiratorie compromisă:

Utilizarea tramadolului nu este recomandată la copiii a căror funcție respiratorie ar putea fi

compromisă, inclusiv în cazul copiilor cu tulburări neuromusculare, cu afecțiuni cardiace sau

respiratorii severe, cu infecții pulmonare sau ale tractului respirator superior, cu politraumatisme sau la

care au fost efectuate proceduri chirurgicale ample. Acești factori pot agrava simptomele toxicității

induse de opioide.

Insuficiență suprarenală:

Analgezicele opioide pot provoca ocazional insuficiență suprarenală reversibilă, care necesită

monitorizare și terapie de substituție cu corticosteroizi. Simptomele de insuficiență suprarenală acută

sau cronică pot include, de exemplu, durere abdominală severă, greață și vărsături, hipotensiune

arterială, fatigabilitate extremă, scădere a apetitului alimentar și scădere în greutate.

Precauţii pentru utilizare

Risc provenit din utilizarea concomitentă a medicamentelor sedative, cum sunt benzodiazepinele sau

medicamentele asociate

Administrarea concomitentă de Doreta și medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau

medicamentele asociate, poate duce la sedare, depresie respiratorie, comă și deces. Din cauza acestor

riscuri, utilizarea concomitentă cu aceste medicamente sedative trebuie indicată numai pacienților

pentru care nu sunt posibile alternative de tratament. Dacă se ia decizia de a prescrie Doreta

concomitent cu medicamente sedative, trebuie utilizată cea mai mică doză eficientă și durata

tratamentului administrat concomitent trebuie să fie cât mai scurtă posibil.

Pacienții trebuie urmăriți îndeaproape pentru semne și simptome de depresie respiratorie și sedare. În

acest sens, se recomandă cu insistență informarea pacienților și a îngrijitorilor acestora cu privire la

aceste simptome (vezi pct. 4.5).

Se pot dezvolta toleranță și dependență fizică și psihică, chiar și la dozele terapeutice. Indicaţia clinică

pentru tratament analgezic trebuie reevaluată regulat (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu dependenţă la

opiacee şi la pacienţii cu istoric de abuz medicamentos sau dependenţă de medicamente, tratamentul

trebuie institutit pentru o perioadă scurtă de timp, sub monitorizare medicală atentă.

Doreta trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu traumatisme craniene, la pacienţii predispuşi la

tulburări convulsive, tulburări ale tractului biliar, în stare de şoc, în caz de alterare a stării de

conştienţă de cauză necunoscută, la cei cu probleme care afectează centrul respirator sau funcţia

respiratorie sau în caz de tensiune intracraniană crescută.

La unii pacienţi, supradozajul cu paracetamol poate determina toxicitate hepatică.

Pot apărea simptome de abstinenţă, similare celor care apar la întreruperea opiaceelor, chiar şi la doze

terapeutice, în caz de tratament de scurtă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de abstinență pot fi evitate

prin reducerea treptată a dozelor la momentul întreruperii tratamentului, mai ales în cazul unui

tratament de lungă durată. Rar au fost raportate cazuri de dependenţă şi abuz (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu, la utilizarea tramadolului în timpul anesteziei generale cu enfluran şi protoxid de azot,

s-a raportat creşterea cazurilor de reapariţie a evenimentelor intra-operatorii. Până la obţinerea de

informaţii suplimentare, trebuie evitată utilizarea tramadolului în timpul anesteziei uşoare.

Se recomandă prudență dacă paracetamolul este administrat concomitent cu flucloxacilină din cauza

riscului crescut de acidoză metabolică cu decalaj anionic ridicat (HAGMA), în special la pacienții cu

insuficiență renală severă, septicemie, malnutriție și alte surse de deficit de glutation (de exemplu

alcoolism cronic), precum și la pacienții care folosesc doze maxime zilnice de paracetamol. Se

recomandă monitorizarea atentă, inclusiv evaluarea nivelului 5-oxoprolinei urinare.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține

sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Este contraindicată utilizarea concomitentă cu:

• Inhibitori de MAO neselectivi

Risc de sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie, hiperhidroză, tremor, confuzie, chiar comă.

• Inhibitori de MAO selectivi tip A

Prin extrapolarea utilizării inhibitorilor de MAO neselectivi, risc de sindrom serotoninergic:

diaree, tahicardie, hiperhidroză, tremor, confuzie, chiar comă.

• Inhibitori de MAO selectivi tip B

Simptome de excitaţie centrală, evocatoare ale unui sindrom serotoninergic: diaree, tahicardie,

hiperhidroză, tremor, confuzie, chiar comă.

În caz de tratament recent cu inhibitori de MAO, iniţierea tratamentui cu tramadol trebuie întârziată cu

două săptămâni.

Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu:

• Alcool etilic

Alcoolul etilic creşte efectul sedativ al analgezicelor opioide. Efectul asupra stării de alertă

poate face periculoasă conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor. Se recomandă evitarea

ingestiei de băuturi alcoolice şi a medicamentelor care conţin alcool etilic.

• Carbamazepină şi alţi inductori enzimatici

Risc de reducere a eficacităţii şi a duratei, din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice ale

tramadolului.

• Agoniști-antagoniști ai opioidelor (buprenorfină, nalbufină, pentazocină)

Scăderea efectului analgezic prin blocarea competitivă a receptorilor, cu risc de apariție a

sindromului de întrerupere.

Utilizare concomitentă care trebuie luată în considerare

• Tramadolul poate determina convulsii şi creşte potenţialul inhibitorilor selectivi ai recaptării

serotoninei (ISRS), inhibitorilor recaptării serotoninei-noradrenalinei (IRSN), antidepresivelor

triciclice, antipsihoticelor şi al medicamentelor care scad pragul convulsivant (cum sunt

bupropiona, mirtazapina, tetrahidrocanabinolul) de a determina convulsii.

• Utilizarea concomitentă a tramadolului şi a medicamentelor serotoninergice, cum sunt

inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorii recaptării serotoninei-

norepinefrinei (IRSN), inhibitorii MAO (vezi pct 4.3), antidepresivelor triciclice şi mirtazapinei

poate determina sindrom serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol (vezi pct.

4.4 și 4.8).

• Alţi derivaţi de opioide (incluzând medicamente antitusive şi tratamente substitutive). Creştere a

riscului de deprimare respiratorie, care poate fi letală în caz de supradozaj.

• Alte deprimante ale sistemului nervos central, cum sunt alţi derivaţi de opioide (incluzând

medicamente antitusive şi tratamente substitutive), alte anxiolitice, hipnotice, antidepresive

sedative, antihistaminice sedative, neuroleptice, medicamente antihipertensive cu acţiune

centrală, talidomidă şi baclofen. Aceste medicamente pot determina creşterea deprimării

centrale. Efectul asupra stării de alertă poate face periculoasă conducerea vehiculelor şi

folosirea utilajelor.

• Medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele derivate: Utilizarea

concomitentă a opioidelor cu medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau

medicamentele derivate, crește riscul de sedare, de deprimare respiratorie, comă și deces, din

cauza efectelor deprimante aditive la nivel SNC. Doza și durata utilizării concomitente trebuie

limitate (vezi pct. 4.4).

• Așa cum este adecvat din punct de vedere medical, trebuie efectuată evaluarea periodică a

timpului de protrombină atunci când Doreta este administrat concomitent cu compuși similari

warfarinei, din cauza raportărilor de creştere a valorii INR.

• Într-un număr limitat de studii, administrarea pre- sau post-operatorie de ondansetron, un

antiemetic antagonist 5-HT3, a determinat creşterea necesarului de tramadol la pacienţii cu

durere postoperatorie.

• Este necesară prudență atunci când paracetamol este utilizat concomitent cu flucloxacilină,

deoarece administrarea concomitentă a fost asociată cu acidoză metabolică cu decalaj anionic

ridicat, în special la pacienții cu factori de risc (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Deoarece Doreta este o combinaţie fixă de substanţe active care include tramadol, nu trebuie utilizat în

timpul sarcinii.

Date despre paracetamol:

Studiile realizate pe animale nu sunt suficiente pentru a trage concluzii în privința toxicității asupra

reproducerii. O cantitate mare de date privind femeile gravide nu indică toxicitate malformativă, nici

toxicitate feto/neonatală. Studiile epidemiologice privind neurodezvoltarea la copiii expuși la

paracetamol in utero prezintă rezultate neconcludente.

Date despre tramadol:

Nu există date adecvate privind utilizarea sa la femeile gravide. Administrat înaintea sau în timpul

naşterii, tramadolul nu afectează contractilitatea uterină. La nou-născuţi poate induce modificări ale

frecvenţei respiratorii care, de obicei, nu prezintă relevanţă clinică. Tratamentul de lungă durată în

timpul sarcinii poate duce la simptome de întrerupere la nou-născut după naștere, ca urmare a

obișnuinţei.

Alăptarea

Deoarece Doreta este o combinaţie fixă de substanţe active care include tramadol, nu trebuie utilizat în

timpul lactației sau, alternativ, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Doreta. În

general, întreruperea alăptării nu este necesară după administrarea unei singure doze de Doreta.

Date despre paracetamol:

Paracetamolul este excretat în laptele matern în cantităţi clinic nesemnificative.

Date despre tramadol:

Aproximativ 0,1% din doza maternă de tramadol se excretă în laptele matern. În perioada post-partum

imediată, o doză zilnică orală maternă de până la 400 mg corespunde unei cantități medii de tramadol

ingerate de către sugarii alăptați la sân de 3% din doză, ajustată în funcție de greutatea mamei. Din

acest motiv, tramadolul nu trebuie utilizat în timpul lactației sau, alternativ, alăptarea trebuie întreruptă

în timpul tratamentului cu tramadol. În general, întreruperea alăptării nu este necesară după o singură

doză de tramadol.

Fertilitatea

Datele obţinute după punerea pe piaţă nu au arătat apariţia vreunui efect al tramadolului asupra

fertilităţii.

Studiile la animale nu au arătat apariţia vreunui efect al tramadolului asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Nu a fost efectuat niciun studiu asupra fertilităţii cu combinaţia cu doză fixă de tramadol şi

paracetamol.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Clorhidratul de tramadol poate determina somnolenţă sau ameţeli, care pot fi accentuate de utilizarea

concomitentă de alcoolul etilic sau alte deprimante ale SNC. Dacă este afectat, pacientul nu trebuie să

conducă vehicule și să folosească utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul studiilor clinice efectuate cu combinaţia de

paracetamol/tramadol au fost greaţă, ameţeli şi somnolenţă, observate la mai mult de 10% dintre

pacienţi.

Reacţiile adverse care pot apărea în cursul tratamentului cu Doreta se clasifică în următoarele grupe, în

funcţie de frecvenţă:

• foarte frecvente ( 1/10)
• frecvente ( 1/100 şi < 1/10)
• mai puţin frecvente ( 1/1 000 şi < 1/100)
• rare ( 1/10 000 şi < 1/1 000)
• foarte rare (< 1/10 000)
• cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii.

Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de aparate, sisteme şi organe:

Foarte Mai puţin Foarte Cu frecvență

Frecvente Rare

frecvente frecvente rare necunoscută

Tulburări hipoglicemie

metabolice

şi de nutriţie

confuzie,

modificări

ale delir,

depressie,

dispoziţiei dependen

Tulburări halucinaţii,

anxietate, ţă abuz*

psihice coşmaruri

nervozitate, medicam

euforie, entoasă

tulburări ale

somnului

ameţeli, ataxie,

contracţii

Tulburări somnolenţă convulsii,

musculare

ale cefalee, sincopă,

involuntare,

sistemului tremor tulburări

parestezie,

nervos ale

amnezie

vorbirii

mioză,

Tulburări midriază,

oculare vedere

neclară

Tulburări

acustice şi tinitus

vestibulare

palpitaţii,

Tulburări

tahicardie,

cardiace

aritmie

hipertensiune

Tulburări arterială,

vasculare eritem facial

tranzitoriu

Tulburări

respiratorii,

dispnee

toracice şi

mediastinale

greaţă vărsături,

constipaţie,

xerostomie,

Tulburări

diaree, disfagie,

gastro-

durere melenă

intestinale

abdominală,

dispepsie,

flatulenţă

reacţii

alergice

Afecţiuni cutanate (de

cutanate şi hiperhidroză, exemplu,

ale ţesutului prurit erupţie

subcutanat cutanată

tranzitorie,

urticarie)

albuminurie,

tulburări

Tulburări

urinare

renale şi ale

(disurie şi

căilor

retenţie

urinare

urinară)

Tulburări

generale şi frisoane,

la nivelul dureri

locului de toracice

administrare

creştere a

valorilor

Investigaţii

serice ale

diagnostice

transaminaze

lor hepatice

*Raportat din datele de după punerea pe piaţă.

Cu toate că nu au fost observate în timpul studiilor clinice, apariţia următoarelor reacţii adverse

cunoscute ca având relaţie cu administrarea tramadolului sau paracetamolului, nu pot fi excluse:

Tramadol

• Hipotensiune arterială posturală, bradicardie, colaps (tramadol).
• În perioada de după punerea pe piaţă a tramadolului s-au observat, rar, modificări ale efectului

warfarinei, inclusiv creşterea timpului de protrombină.

• Cazuri rare: reacţii alergice cu simptome respiratorii (de exemplu, dispnee, bronhospasm,

wheezing, angioedem) şi reacţie anafilactică.

• Cazuri rare: modificări ale apetitului alimentar, slăbiciune motorie şi deprimare respiratorie.
• După administrarea tramadolului pot apărea reacţii adverse psihice, care pot varia individual din

punct de vedere al intensităţii şi caracterului (în funcţie de personalitate şi durata tratamentului).

Acestea includ modificări ale afectivităţii (de obicei, euforie, disforie ocazională), modificări ale

activităţii (de obicei, supresie, ocazional creştere) şi modificări ale capacităţii cognitive şi

senzoriale (de exemplu, tulburări de percepţie ale deciziilor comportamentale).

• A fost raportată agravarea astmului bronşic, însă fără să poată fi stabilită o relaţie cauzală.
• Tulburări ale sistemului nervos: cu frecvență necunoscută: sindrom serotoninergic.
• Pot apărea simptome ale sindromului de abstinenţă, similare celor din perioada întreruperii

opiaceelor, cum sunt: agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperchinezie, tremor şi

simptome gastrointestinale. Alte simptome care au fost foarte rar observate, în cazul în care

administrarea de clorhidrat de tramadol este întreruptă brusc, includ: atacuri de panică, anxietate

severă, halucinaţii, parestezie, tinitus şi simptome neobişnuite ale SNC.

• Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: cu frecvență necunoscută: sughiț.

Paracetamol

• Reacţiile adverse la paracetamol sunt rare, dar poate apărea hipersensibilitate, incluzând erupţie

cutanată tranzitorie. Au existat raportări de discrazii sanguine, incluzând trombocitopenie şi

agranulocitoză, dar acestea nu au fost neapărat induse de paracetamol.

• Au existat câteva raportări care sugerează că paracetamolul poate produce hipoprotrombinemie,

în cazul în care este administrat concomitent cu substanţe active similare warfarinei. În alte

studii, timpul de protrombină nu a fost modificat.

• Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții cutanate severe.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Doreta este o combinaţie fixă de substanţe active. În caz de supradozaj, simptomele pot include

semnele şi simptomele de toxicitate induse de tramadol sau paracetamol, sau de ambele substanţe

active.

Simptome ale supradozajului cu tramadol

În principiu, în cazul intoxicaţiei cu tramadol, se aşteaptă apariţia unor simptome similare celor care

apar în cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Acestea includ, în particular, mioză,

vărsături, colaps cardiovascular, tulburări ale conştienţei până la comă, convulsii şi deprimare

respiratorie până la stop respirator.

A fost raportat și sindromul serotoninergic.

Simptome ale supradozajului cu paracetamol

Supradozajul prezintă o importanţă deosebită în cazul copiilor mici. În primele 24 de ore, simptomele

supradozajului cu paracetamol sunt paloare, greaţă, vărsături, anorexie şi durere abdominală.

Disfuncţia hepatică poate deveni manifestă în decurs de 12 până la 48 ore după ingestie. Pot apărea

tulburări ale metabolismului glucozei şi acidoză metabolică. În intoxicaţia severă, insuficienţa hepatică

poate progresa până la encefalopatie, comă şi deces. Chiar în lipsa leziunilor hepatice severe, se poate

dezvolta o insuficienţă renală acută cu necroză tubulară acută. Au fost raportate aritmii cardiace şi

pancreatită.

Lezarea hepatică este posiblă la adulţii care au luat 7,5-10 g sau mai mult de paracetamol. Se

consideră că acumularea în exces de metaboliţi toxici (în mod obişnuit detoxifiaţi adecvat prin

intermediul glutationului la administrarea unor doze uzuale de paracetamol), devine ireversibilă, prin

legarea acestora de ţesutul hepatic.

Tratament de urgenţă

• Transfer imediat într-o unitate specializată.
• Menţinerea funcţiilor respiratorii şi circulatorii.
• Înaintea iniţierii tratamentului, trebuie recoltată o probă de sânge, cât se poate de repede după

supradozaj, pentru determinarea concentraţiilor plasmatice de paracetamol şi tramadol şi pentru

efectuarea testelor hepatice.

• Efectuarea testelor hepatice la început (după supradozaj) şi repetarea la intervale de 24 de ore.

De obicei, se constată creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (AST, ALT), care se

normalizează după una sau două săptămâni.

• Golirea conţinutului stomacal prin provocarea vărsăturilor (dacă pacientul este conştient), prin

stimulare sau prin lavaj gastric.

• Trebuie iniţiate măsuri suportive, cum sunt menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii şi

menţinerea funcţiei cardiovasculare; pentru tratamentul deprimării respiratorii trebuie utilizată

naloxona; convulsiile pot fi controlate cu diazepam.

• Tramadolul este eliminat în cantităţi minime din ser prin hemodializă sau hemofiltrare. Prin

urmare, tratamentul intoxicaţiei acute cu Doreta numai prin hemodializă sau hemofiltrare nu

este suficient pentru detoxifiere.

Tratamentul imediat este esenţial pentru abordarea terapeutică adecvată a supradozajului cu

paracetamol. Cu toată lipsa simptomelor incipiente semnificative, pacienţii trebuie trimişi urgent la

spital, pentru instituirea măsurilor medicale; la orice adult sau adolescent care a ingerat aproximativ

7,5 g paracetamol sau mai mult într-un interval anterior de 4 ore sau la orice copil care a ingerat ≥

150 mg/kg paracetamol într-un interval anterior de 4 ore, trebuie efectuat lavajul gastric.

Concentraţiile plasmatice de paracetamol trebuie măsurate după 4 ore de la producerea supradozajului,

pentru a putea aprecia riscul de apariţie al leziunilor hepatice (prin nomograma supradozajului cu

paracetamol). Poate fi necesară administrarea orală de metionină sau administrarea intravenoasă de N-

acetilcisteină (NAC), care ar putea avea un efect benefic dacă sunt administrate la cel mult 48 de ore

după supradozaj. Administrarea intravenoasă de N-acetilcisteină (NAC) prezintă cel mai mare

beneficiu, dacă este iniţiată în decurs de 8 ore după supradozaj. Cu toate acestea, NAC trebuie

administrată şi dacă timpul de prezentare este mai mare de 8 ore după supradozaj şi trebuie continuată

pe tot parcursul tratamentului. Tratamentul cu NAC trebuie iniţiat imediat ce se suspectează un

supradozaj masiv. Trebuie avute la îndemână măsurile generale suportive de susţinere a funcţiilor

vitale.

Indiferent de cantitatea de paracetamol ingerată declarată, antidotul pentru paracetamol, NAC, trebuie

administrat pe cale orală sau intravenoasă cât de repede posibil, de preferat în primele 8 ore după

supradozaj.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: analgezice, alte opioide în combinație cu analgezice non-opioide, tramadol

și paracetamol, codul ATC: N02AJ13.

Analgezice

Tramadolul este un analgezic opioid care acţionează la nivelul sistemului nervos central. Tramadolul

este un agonist neselectiv pur al receptorilor opioizi μ, δ, şi κ, cu o afinitate mai mare pentru receptorii

µ. Alte mecanisme care contribuie la efectul analgezic sunt inhibarea recaptării neuronale de

noradrenalină şi accentuarea eliberării de serotonină. Tramadolul prezintă un efect antitusiv. Spre

deosebire de morfină, un interval larg de doze analgezice al tramadolului nu prezintă efect deprimant

respirator. Similar, motilitatea gastrointestinală nu este modificată. Efectele cardiovasculare sunt, în

general, uşoare. Potenţa tramadolului este considerată a fi de 1/10 până la 1/6 din cea a morfinei.

Mecanism de acţiune

Mecanismul exact al proprietăţilor analgezice ale paracetamolului nu este cunoscut şi poate implica

efecte centrale şi periferice.

Doreta este poziţionat ca un analgezic de pasul II pe scala durerii OMS şi trebuie utilizat în consecinţă

de către medic.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Tramadolul este administrat într-o formă racemică şi formele [-] şi [+] ale tramadolului şi metabolitul

său, M1, sunt detecabile în sânge. Cu toate că tramadolul este rapid absorbit după administrare,

absorbţia sa este mai lentă (şi timpul de înjumătăţire plasmatică mai lung) decât cea a paracetamolului.

După administrarea unei doze unice de tramadol/paracetamol (comprimat de 37,5 mg/325 mg),

concentraţiile plasmatice maxime de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] şi 4,2 µg/ml

(paracetamol) sunt atinse după 1,8 ore [(+)-tramadol/(-)-tramadol], respectiv 0,9 ore (paracetamol).

Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare medii t sunt de 5,1/4,7 ore [(+)-tramadol/(-)-

1/2

tramadol] şi 2,5 ore (paracetamol).

În timpul studiilor de farmacocinetică efectuate la voluntari sănătoşi după administrarea orală a unei

doze unice şi a unor doze repetate din combinația fixă tramadol/paracetamol, nu au fost observate

modificări semnificative clinic privind parametrii farmacocinetici ai fiecărei substanţe active,

comparativ cu parametrii fiecărei substanţe active utilizate în monoterapie.

Absorbţie

Tramadolul racemic este rapid şi aproape complet absorbit după administrare orală.

Biodisponibilitatea absolută medie a unei doze unice de 100 mg este de aproximativ 75%. După

administrare de doze repetate, biodisponibilitatea este crescută şi atinge aproximativ 90%.

După administrarea orală a Doreta, absorbţia paracetamolului este rapidă şi aproape completă şi are

loc, în special, la nivelul intestinului subţire. Concentraţiile plasmatice maxime de paracetamol sunt

atinse într-o oră şi nu sunt modificate de administrarea concomitentă de tramadol.

Administrarea orală de Doreta împreună cu alimente nu prezintă un efect semnificativ asupra

concentraţiei plasmatice maxime sau gradului de absorbţie, fie al tramadolului, fie al paracetamolului,

astfel încât Doreta poate fi administrat independent de orarul meselor.

Distribuţie

Tramadolul prezintă o afinitate tisulară mare (V =203 ± 40 l). Se leagă de proteinele plasmatice în

d,β

proporţie de aproximativ 20%.

Paracetamolul pare distribuit larg peste tot în majoritatea ţesuturile organismului, cu excepţia ţesutului

adipos. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 0,9 l/kg. Un procent relativ mic de

paracetamol (~20%) se leagă de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Tramadolul este metabolizat extensiv după administrarea orală. Aproximativ 30% din doză este

excretată prin urină sub formă nemodificată, în timp ce 60% din doză este excretată sub formă de

metaboliţi.

Tramadolul este metabolizat prin O-demetilare (catalizată de enzima CYP2D6) la metabolitul M1 şi

prin N-demetilare (catalizată de CYP3A) la metabolitul M2. M1 este metabolizat ulterior prin N-

demetilare şi conjugare cu acid glucuronic. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al M1

este de 7 ore. Metabolitul M1 prezintă proprietăţi analgezice şi este mai potent decât medicamentul

primar. Concentraţiile plasmatice de M1 sunt de câteva ori mai mici decât ale tramadolului şi

contribuţia acestuia la efectul clinic este puţin probabil să se modifice la administrarea de doze

repetate.

Paracetamolul este, în principal, metabolizat la nivel hepatic pe două căi principale:

glucuronoconjugare şi sulfoconjugare. Cea de-a doua cale poate fi rapid saturată la doze peste cele

terapeutice. O parte redusă (mai puţin de 4%) este metabolizată de către sistemul enzimatic al

citocromului P450 până la un intermediar activ (N-acetil benzochinonimină) care, la utilizare normală,

este rapid detoxifiat prin reducere cu glutation şi excretat prin urină după conjugare cu cisteină şi acid

mercapturic. Cu toate acestea, în cazul unui supradozaj masiv, cantitatea acestui metabolit este

crescută.

Eliminare

Tramadolul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi, în principal, pe cale renală.

Timpul de înjumătăţire plasmatică al paracetamolului este de aproximativ 2 până la 3 ore la adulţi.

Este mai scurt la copii şi uşor mai lung la nou-născuţi şi la pacienţi cu ciroză hepatică. Paracetamolul

este eliminat, în principal, pe calea dependentă de doză a formării de derivaţi glucurono- şi

sulfoconjugaţi. Mai puţin de 9% din paracetamol este excretat sub formă nemodificată prin urină. În

caz de insuficienţă renală, timpii de înjumătăţire plasmatică ai ambelor substanţe active sunt

prelungiţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu sunt disponibile studii convenționale care să utilizeze standardele acceptate în prezent pentru

evaluarea toxicității pentru reproducere și dezvoltare.

Nu au fost efectuate studii preclinice cu această combinaţie fixă (tramadol şi paracetamol) pentru

evaluarea efectelor carcinogene sau mutagene sau a efectelor asupra fertilităţii.

La descendenţii şobolanilor trataţi pe cale orală cu combinaţia tramadol/paracetamol nu a fost

observat niciun efect teratogen care poate fi atribuit medicamentului.

Combinaţia tramadol/paracetamol s-a dovedit embriotoxică şi fetotoxică la şobolan, la doze toxice

materne (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), adică de 8,3 ori mai mari decât dozele maxime

terapeutice la om. La această doză, nu s-a observat vreun efect teratogen. Toxicitatea pentru embrion

şi fetus constă în scăderea greutăţii corporale şi creşterea unor coaste supranumerare. Dozele mai mici,

care produc efecte toxice materne mai puţin severe (10/87 şi 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), nu

au determinat efecte toxice la embrion sau la fetus.

Rezultatele unor teste standard de mutagenitate nu au evidenţiat vreun risc potenţial genotoxic al

tramadolului la om.

Rezultatele testelor de carcinogenitate nu sugerează vreun risc potenţial al tramadolului la om.

Studiile cu tramadol efectuate la animale au evidenţiat, la doze foarte mari, efecte asupra dezvoltării

organelor, osificării şi mortalităţii neonatale, asociate cu toxicitatea maternă. Fertilitatea reproductivă

şi dezvoltarea descendenţilor nu au fost afectate. Tramadolul traversează bariera placentară.

Fertilitatea masculilor și femelelor nu a fost afectată.

Investigaţii extinse nu au evidenţiat prezenţa unui risc genotoxic relevant al paracetamolului la doze

terapeutice (adică non-toxice).

Studiile pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci nu au scos în evidenţă efecte relevante

carcinogene la doze de paracetamol care nu determină toxicitate hepatică .

Până în prezent, studiile efectuate la animale şi experienţa la om îndelungată nu au furnizat date

referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Amidon pregelatinizat (de porumb)

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Celuloză microcristalină (E460)

Stearat de magneziu (E470b)

Film:

Hipromeloză (E464)

Macrogol 400

Polisorbat 80

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din PVC/PVDC de culoare albă, folie de aluminiu: cutie cu 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 şi

100 comprimate filmate (blistere a câte 10 comprimate filmate).

Blister securizat pentru copii din PVC/PVDC de culoare albă, hârtie/folie de aluminiu: cutie cu 10, 20,

30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 și 100 comprimate filmate (blistere a câte 10 comprimate filmate).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

6992/2014/01-20

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data reînnoirii autorizaţiei: Octombrie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iulie 2024