Prospect Doloxib 60 mg comprimate filmate
Producator: Zentiva k.s.
Clasa ATC: medicamente antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, coxibi,
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13474/2020/01-02-03-04-05-06 Anexa 2
NR. 13475/2020/01-02-03-04-05-06
NR. 13476/2020/01-02-03-04-05-06-07
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Doloxib 60 mg comprimate filmate
Doloxib 90 mg comprimate filmate
Doloxib 120 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 60, 90 sau 120 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Doloxib 60 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare brun deschis, cu diametrul de aproximativ 8 mm.
Doloxib 90 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galben deschis, cu diametrul de aproximativ 9
mm.
Doloxib 120 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz deschis, cu diametrul de aproximativ 10 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Doloxib este indicat la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 16 ani şi peste, pentru tratamentul
simptomatic al bolii artrozice (BA), poliartritei reumatoide (PR), spondilitei anchilozante şi al durerii
şi semnelor de inflamaţie asociate cu artrita gutoasă acută.
Doloxib este indicat la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 16 ani şi peste, pentru tratamentul de scurtă
durată al durerii de intensitate moderată asociată intervenţiilor chirurgicale dentare.
Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv de COX-2 trebuie să se bazeze pe o evaluare a riscurilor
globale, individuale ale pacientului (vezi pct. 4.3, 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Deoarece riscurile cardiovasculare ale etoricoxibului pot creşte cu doza şi cu durata expunerii, trebuie
utilizate cea mai scurtă durată posibil şi cea mai mică doză zilnică eficace. Necesitatea administrării
medicamentului pentru ameliorarea simptomelor pacientului şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate
periodic, în special la pacienţii cu boală artrozică (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 şi 5.1).
Boală artrozică
Doza recomandată este de 30 mg o dată pe zi. La unii pacienţi cu o ameliorare insuficientă a
simptomelor, creşterea dozei la 60 mg o dată pe zi poate creşte eficacitatea medicamentului. În absenţa
unei creşteri a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice.
Poliartrită reumatoidă
Doza recomandată este de 60 mg o dată pe zi. La unii pacienţi cu ameliorare insuficientă a
simptomelor, o doză crescută de 90 mg o dată pe zi poate mări eficacitatea. După ce pacientul este
stabilizat din punct de vedere clinic, poate fi indicată scăderea dozei la 60 mg o dată pe zi. Ȋn lipsa
unui beneficiu terapeutic sporit, trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice.
Spondilită anchilozantă
Doza recomandată este de 60 mg o dată pe zi. La unii pacienţi cu ameliorare insuficientă a
simptomelor, o doză crescută de 90 mg o dată pe zi poate mări eficacitatea. După ce pacientul este
stabilizat din punct de vedere clinic, poate fi indicată scăderea dozei la 60 mg o dată pe zi. Ȋn lipsa
unui beneficiu terapeutic sporit, trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice.
Afecţiuni dureroase acute
În afecţiunile dureroase acute, etoricoxibul trebuie utilizat doar pentru perioada simptomatică acută.
Artrită gutoasă acută
Doza recomandată este de 120 mg o dată pe zi. În studiile clinice privind artrita gutoasă acută,
etoricoxib a fost administrat timp de 8 zile.
Dureri după intervenţii chirurgicale dentare
Doza recomandată este de 90 mg o dată pe zi, limitată la o perioadă maximă de 3 zile. În timpul
perioadei de trei zile de tratament, unii pacienţi pot necesita alte tipuri de analgezie post-operatorie,
suplimentară administrării Doloxib.
Doze mai mari decât cele recomandate pentru fiecare indicaţie în parte, fie nu au demonstrat
eficacitate suplimentară, fie nu au fost studiate. Ca urmare:
Doza pentru BA nu trebuie să depăşească 60 mg pe zi.
Doza pentru PR şi spondilita anchilozantă nu trebuie să depăşească 90 mg pe zi.
Doza pentru artrita gutoasă acută nu trebuie să depăşească 120 mg pe zi şi durata tratamentului trebuie
să fie de maxim 8 zile.
Doza pentru durerile apărute după intervenţii chirurgicale dentare nu trebuie să depăşească 90 mg pe
zi, limitată la o perioadă maximă de 3 zile de tratament.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici, nu este necesară ajustarea dozelor. Este necesară prudenţă la pacienţii vârstnici
(vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Indiferent de indicaţie, la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară (scor 5-6 în clasificarea Child-Pugh)
nu trebuie depăşită o doză de 60 mg o dată pe zi. La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor 7-
9 în clasificarea Child-Pugh), indiferent de indicaţie, nu trebuie depăşită doza de 30 mg o dată pe zi.
Experienţa clinică este limitată mai ales la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată, de aceea se
recomandă prudenţă. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (scor ≥ 10
în clasificarea Child-Pugh); de aceea, este contraindicată administrarea medicamentului la acest grup
de pacienţi (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu clearance al creatininei ≥30 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Administrarea etoricoxibului la pacienţii cu clearance al creatininei <30 ml/min este contraindicată
(vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
Etoricoxib este contraindicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Doloxib se administrează pe cale orală şi poate fi administrat cu sau fără alimente. Efectul
medicamentului poate avea un debut mai rapid atunci când Doloxib este administrat fără alimente.
Acest lucru trebuie avut în vedere când este necesară ameliorarea rapidă a simptomelor.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Ulcer gastro-duodenal activ sau hemoragie gastro-intestinală (GI) activă.
Pacienţi care, în urma administrării acidului acetilsalicilic sau a altor AINS, inclusiv inhibitori de
COX-2 (ciclooxigenază 2), prezintă bronhospasm, rinită acută, polipi nazali, angioedem, urticarie sau
reacţii de tip alergic.
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6 şi 5.3).
Disfuncţie hepatică severă (albuminemie <25 g/l sau scor ≥ 10 în clasificarea Child-Pugh).
Clearance renal al creatininei estimat <30 ml/min.
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani.
Boală intestinală inflamatorie.
Insuficienţă cardiacă congestivă (clasa II-IV în clasificarea NYHA).
Pacienţi cu hipertensiune arterială, la care tensiunea arterială este persistent crescută peste valoarea de
140/90 mmHg şi nu este controlată adecvat.
Diagnostic de cardiopatie ischemică, boală arterială periferică şi/sau boală cerebrală vasculară.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte gastro-intestinale
La pacienţii trataţi cu etoricoxib au apărut complicaţii la nivelul tractului gastro-intestinal superior
[perforaţii, ulcere sau hemoragii (PUH)], unele dintre ele cu evoluţie letală.
Se recomandă prudenţă în tratamentul pacienţilor cu risc de a dezvolta complicaţii gastro-intestinale în
cazul administrării AINS: vârstnici, pacienţi care utilizează concomitent orice alt AINS sau acid
acetilsalicilic sau pacienţii cu antecedente de boală gastro-intestinală, cum sunt ulceraţii şi hemoragii
gastro-intestinale.
Atunci când etoricoxibul este administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (chiar şi în doze mici),
există o creştere suplimentară a riscului de apariţie a reacţiilor adverse gastro-intestinale (ulceraţii
gastro-intestinale sau alte complicaţii gastro-intestinale). În studiile clinice pe termen lung nu s-a
demonstrat o diferenţă semnificativă în profilul de siguranţă la nivel gastro-intestinal în cazul
administrării asocierii inhibitori selectivi de COX-2 şi acid acetilsalicilic, comparativ cu utilizarea
asocierii AINS şi acid acetilsalicilic (vezi pct. 5.1).
Efecte cardiovasculare
Studiile clinice sugerează că, în comparaţie cu placebo şi unele AINS, clasa de medicamente inhibitori
selectivi de COX-2 poate fi asociată cu risc de evenimente trombotice (în special infarct miocardic
(IM) şi accident vascular cerebral). Deoarece riscurile cardiovasculare induse de etoricoxib pot creşte
cu doza şi cu durata expunerii, etoricoxibul trebuie utilizat pe durata cea mai scurtă posibil şi în cea
mai mică doză zilnică eficace. Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea
simptomelor şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu boală
artrozică (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu, hipertensiune
arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu etoricoxib numai după o evaluare
atentă (vezi pct. 5.1).
Inhibitorii selectivi de COX-2 nu sunt substituenţi ai acidului acetilsalicilic în profilaxia bolilor
tromboembolice cardiovasculare, din cauza lipsei de efect antiagregant plachetar. De aceea, terapia
antiagregantă plachetară nu trebuie întreruptă (vezi mai sus pct. 4.5 şi 5.1).
Efecte renale
Prostaglandinele renale pot juca un rol compensator în menţinerea perfuziei renale. De aceea, în cazul
în care perfuzia renală este disfuncţională, administrarea de etoricoxib poate determina scăderea
formării de prostaglandine şi, ulterior, reducerea fluxului sanguin renal, astfel putând modifica funcţia
renală. Riscul cel mai mare pentru un asemenea răspuns clinic îl prezintă pacienţii care anterior
tratamentului aveau insuficienţă renală semnificativă, insuficienţă cardiacă decompensată sau ciroză
hepatică. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale.
Retenţie de lichide, edeme şi hipertensiune arterială
Similar altor medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine, la pacienţii trataţi cu etoricoxib au
fost observate retenţie de lichide, edeme şi hipertensiune arterială. Toate medicamentele
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv etoricoxib, se pot asocia cu insuficienţă cardiacă
congestivă nou apărută sau recurentă. Pentru informaţii privind răspunsul la etoricoxib în funcţie de
doză, vezi pct. 5.1. Este necesară precauţie la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă,
insuficienţă ventriculară stângă sau hipertensiune arterială, precum şi la cei care prezentau edeme
anterior începerii tratamentului, indiferent de cauza acestora. Dacă la aceşti pacienţi apar semne
evidente de deteriorare a stării clinice, trebuie luate în considerare măsuri adecvate, inclusiv
întreruperea tratamentului cu etoricoxib.
Administrarea de etoricoxib, în special în doze mari, se poate asocia mai frecvent cu hipertensiune
arterială, care poate fi severă comparativ cu alte AINS şi inhibitori selectivi de COX-2. De aceea,
hipertensiunea arterială trebuie controlată înaintea tratamentului cu etoricoxib (vezi pct. 4.3), iar în
timpul tratamentului cu etoricoxib trebuie acordată o atenţie specială monitorizării tensiunii arteriale.
Este necesară monitorizarea tensiunii arteriale pe parcursul a două săptămâni după iniţierea
tratamentului şi în mod periodic după aceea. Dacă tensiunea arterială creşte semnificativ, trebuie luat
în considerare un tratament alternativ.
Efecte hepatice
În studiile clinice, la aproximativ 1% dintre pacienţii trataţi cu etoricoxib în doze de 30 mg, 60 mg şi
90 mg zilnic, timp de până la un an, s-au raportat creşteri ale valorilor serice ale
alaninaminotransferazei (ALT) şi/sau aspartataminotransferazei (AST) (de aproximativ trei ori sau mai
mult faţă de limita superioară a valorilor normale).
Se recomandă monitorizarea oricărui pacient care prezintă simptome şi/sau semne sugestive de
disfuncţie hepatică sau la care testele hepatice indică o disfuncţie. Dacă apar semne de insuficienţă
hepatică, sau dacă testele funcţionale hepatice au valori persistent crescute (de trei ori peste limita
superioară a valorilor normale), tratamentul cu etoricoxib trebuie întrerupt.
Informaţii generale
Dacă în timpul tratamentului apare o disfuncţie a oricărui organ sau aparat descris mai sus, se vor lua
măsuri adecvate şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu etoricoxib. Pacienţii
vârstnici, cei cu tulburări ale funcţiei renale, hepatice şi cardiace trebuie ţinuţi sub observaţie medicală
adecvată în timpul tratamentului cu etoricoxib.
Iniţierea tratamentului cu etoricoxib la pacienţii cu deshidratare trebuie făcută cu prudenţă. Se
recomandă rehidratarea pacienţilor înainte de începerea tratamentului cu etoricoxib.
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă au fost raportate foarte rar reacţii cutanate grave, unele
dintre ele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică
toxică determinate de utilizarea AINS şi a unor inhibitori selectivi COX-2 (vezi pct. 4.8). Se pare că
pacienţii prezintă cel mai mare risc pentru aceste reacţii la începutul perioadei de tratament, în
majoritatea cazurilor debutul reacţiei fiind în cursul primei luni de tratament.
La pacienţi trataţi cu etoricoxib au fost raportate reacţii de hipersensibilitate severe (cum sunt
anafilaxie şi angioedem) (vezi pct. 4.8). Unii inhibitori selectivi COX-2 au fost asociaţi cu un risc
crescut de reacţii cutanate la pacienţi cu antecedente de alergie medicamentoasă de orice tip.
Administrarea de etoricoxib trebuie întreruptă la prima apariţie a erupţiilor cutanate tranzitorii, a
leziunilor mucoaselor sau a oricărui alt semn de hipersensibilitate.
Etoricoxib poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.
Se recomandă prudenţă în administrarea etoricoxibului concomitent cu warfarină sau cu alte
anticoagulante orale (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă administrarea de etoricoxib, ca de altfel a oricărui medicament care inhibă
ciclooxigenaza/sinteza prostaglandinelor, la femei care încearcă să devină gravide (vezi pct. 4.6, 5.1 şi
5.3).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Anticoagulante orale
La subiecţii cu stare clinică stabilizată în cadrul tratamentului cronic cu warfarină, administrarea dozei
de etoricoxib 120 mg zilnic a fost asociată cu creşterea cu aproximativ 13% a timpului de protrombină
„International Normalised Ratio” (INR). De aceea, la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale trebuie
monitorizat cu atenţie timpul de protrombină INR, mai ales în primele zile de la începerea
tratamentului cu etoricoxib sau atunci când doza de etoricoxib este modificată (vezi pct. 4.4).
Diuretice, inhibitori ai ECA şi antagonişti ai receptorilor angiotensinei II
AINS pot reduce efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. La unii pacienţi care
prezintă disfuncţie renală (de exemplu, pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu disfuncţie renală)
administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA sau a unui antagonist al receptorilor angiotensinei
II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza poate duce la deteriorarea suplimentară a funcţiei
renale, inclusiv posibilă insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. Aceste interacţiuni
trebuie luate în considerare la pacienţii trataţi concomitent cu etoricoxib şi inhibitori ai ECA sau
antagonoşti ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, administrarea concomitentă trebuie efectuată
cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie acordată o atenţie
deosebită monitorizării funcţiei renale după iniţierea terapiei concomitente şi apoi în mod periodic.
Acid acetilsalicilic
Într-un studiu efectuat la subiecţi sănătoşi, după atingerea stării de echilibru, doza de etoricoxib 120
mg administrată o dată pe zi nu a prezentat efect asupra acţiunii antiagregante plachetare a acidului
acetilsalicilic (81 mg o dată pe zi). Etoricoxib poate fi administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic
utilizat în dozele indicate pentru profilaxia cardiovasculară (doze mici de acid acetilsalicilic). Cu toate
acestea, administrarea concomitentă de doze mici de acid acetilsalicilic cu etoricoxib poate duce la
creşterea incidenţei ulceraţiilor gastro-intestinale sau a altor complicaţii, comparativ cu administrarea
de etoricoxib în monoterapie. Nu este recomandată administrarea concomitentă a etoricoxibului cu
doze de acid acetilsalicilic mai mari decât cele indicate în profilaxia cardiovasculară sau cu alte AINS
(vezi pct. 5.1 şi 4.4).
Ciclosporină şi tacrolimus
Cu toate că această interacţiune nu a fost studiată pentru etoricoxib, administrarea concomitentă de
ciclosporină sau de tacrolimus cu orice AINS poate amplifica efectul nefrotoxic al ciclosporinei sau
tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când etoricoxib se administrează
concomitent cu oricare dintre aceste medicamente.
Interacţiuni farmacocinetice
Efectul etoricoxibului asupra farmacocineticii altor medicamente:
Litiu
AINS reduc excreţia renală de litiu, crescând astfel concentraţiile plasmatice ale litiului. Dacă este
necesar, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei şi ajustarea dozei de litiu pe durata tratamentului
concomitent şi la întreruperea administrării de AINS.
Metotrexat
Două studii au investigat efectele dozelor de etoricoxib 60 mg, 90 mg sau 120 mg administrate o dată
pe zi, timp de şapte zile, la pacienţi trataţi o dată pe săptămână cu metotrexat în doze de 7,5 mg până la
20 mg pentru poliartrită reumatoidă. Administrarea dozelor de etoricoxib de 60 mg şi 90 mg nu a avut
efect asupra concentraţiilor plasmatice sau clearance-ului renal al metotrexatului. Într-unul dintre
studii, administrarea dozei de etoricoxib 120 mg nu a prezentat efect, dar în celălalt studiu, utilizarea
dozei de etoricoxib 120 mg a dus la creşterea concentraţiilor plasmatice ale metotrexatului cu 28% şi
la reducerea clearance-ului renal al metotrexatului cu 13%. Atunci când etoricoxib se administrează
concomitent cu metotrexat se recomandă monitorizarea corespunzătoare a toxicităţii legate de
administrarea metotrexatului.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă a dozei de etoricoxib 60 mg cu un contraceptiv oral care conţine 35
micrograme etinilestradiol (EE) şi 0,5 până la 1 mg noretindronă timp de 21 zile a dus la creşterea la
starea de echilibru a ASC a EE cu 37%. Administrarea concomitentă a dozei de etoricoxib 120 mg
0-24ore
cu acelaşi contraceptiv oral, fie în acelaşi timp, fie la interval de 12 ore unul faţă de celălalt, a dus la
creşterea la starea de echilibru a ASC a EE cu 50 până la 60%. Această creştere a concentraţiilor
0-24ore
plasmatice ale EE trebuie luată în considerare atunci când se alege un contraceptiv oral în cazul
administrării concomitente cu etoricoxib. O creştere a expunerii la EE poate determina creşterea
incidenţei reacţiilor adverse asociate utilizării contraceptivelor orale (de exemplu, evenimente trombo-
embolice venoase la femeile cu risc).
Terapie de substituţie hormonală (TSH)
Administrarea asociată de etoricoxib 120 mg cu terapia de substituţie hormonală care constă în
estrogeni conjugaţi (0,625 mg PREMARIN) timp de 28 zile, a dus la creşterea la starea de echilibru a
ASC medie de estronă neconjugată (41%), estrogeni equini conjugaţi (76%) şi 17-β-estradiol
0-24ore
(22%). Nu s-a studiat efectul dozelor de etoricoxib recomandate pentru tratament cronic (30 mg, 60
mg şi 90 mg). Efectele administrării dozei de etoricoxib 120 mg asupra expunerii (ASC ) la aceste
0-24ore
componente estrogenice ale PREMARIN au fost mai mici decât jumătatea celor observate atunci când
PREMARIN a fost administrat în monoterapie şi doza a fost crescută de la 0,625 la 1,25 mg.
Semnificaţia clinică a acestor creşteri nu este cunoscută şi nu au fost studiate efectele administrării
concomitente cu etoricoxib a unor doze mai mari de PREMARIN. Aceste creşteri ale concentraţiilor
estrogenice trebuie luate în considerare atunci când se alege terapia hormonală în perioada de după
menopauză în cazul administrării concomitente cu etoricoxib, deoarece creşterea expunerii la estrogen
poate determina creşterea riscului reacţiilor adverse asociate cu TSH.
Prednison/prednisolon
În studiile privind interacţiunile medicamentoase, etoricoxib nu a prezentat efecte importante din punct
de vedere clinic asupra farmacocineticii prednisonului/prednisolonului.
Digoxină
Doza de etoricoxib 120 mg administrată o dată pe zi, timp de 10 zile, la voluntari sănătoşi nu a
modificat ASC plasmatică la starea de echilibru sau eliminarea renală a digoxinei. S-a constatat
0-24ore
creşterea C a digoxinei (cu aproximativ 33%). În general, la majoritatea pacienţilor această creştere
max
nu este importantă. Cu toate acestea, pacienţii cu risc crescut de toxicitate digitalică trebuie
monitorizaţi din acest punct de vedere atunci când se administrează concomitent etoricoxib şi
digoxină.
Efectele etoricoxibului asupra medicamentelor metabolizate de sulfotransferaze
Etoricoxib este un inhibitor al activităţii sulfotransferazelor umane, în mod special al SULT1E1 şi s-a
demonstrat că duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale etinilestradiolului. Deşi cunoştinţele
referitoare la efectele numeroaselor sulfotransferaze sunt în prezent limitate, iar consecinţele clinice
pentru numeroase medicamente sunt încă în studiu, se recomandă prudenţă atunci când etoricoxib se
administrează concomitent cu alte medicamente metabolizate în principal de sulfotransferaze umane
(de exemplu, salbutamol administrat oral şi minoxidil).
Efectul etoricoxibului asupra medicamentelor metabolizate de izoenzimele CYP
Pe baza studiilor in vitro, nu este de aşteptat ca etoricoxib să inhibe izoenzimele citocromului P450
(CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4. Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, administrarea zilnică a
dozei de etoricoxib 120 mg nu a influenţat activitatea CYP3A4 la nivel hepatic aşa cum a fost
confirmat de testul respirator cu eritromicină.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii etoricoxibului
Calea principală de metabolizare a etoricoxibului este dependentă de izoenzimele CYP. CYP3A4 pare
să contribuie la metabolizarea etoricoxibului in vivo. Studiile in vitro au arătat că CYP2D6, CYP2C9,
CYP1A2 şi CYP2C19 pot, de asemenea, cataliza calea metabolică principală, însă rolul lor cantitativ
nu a fost studiat in vivo.
Ketoconazol
Ketoconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A4, administrat în doză de 400 mg o dată pe zi timp de
11 zile la voluntari sănătoşi nu a prezentat niciun efect clinic important asupra farmacocineticii
etoricoxibului administrat în doză unică de 60 mg (creştere cu 43% a ASC).
Voriconazol şi miconazol
Administrarea concomitentă de etoricoxib, fie cu voriconazol administrat pe cale orală, fie cu
miconazol gel oral administrat local, poate determina o uşoară creştere a expunerii la etoricoxib, dar pe
baza datelor publicate aceasta nu este considerată a fi clinic semnificativă.
Rifampicină
Administrarea concomitentă de etoricoxib cu rifampicină, un inductor puternic al enzimelor CYP, a
dus la scăderea cu 65% a concentraţiilor plasmatice de etoricoxib. Această interacţiune poate duce la
recurenţa simptomelor atunci când etoricoxib se administrează concomitent cu rifampicină. Cu toate
că această informaţie ar putea sugera creşterea dozei, utilizarea unor doze de etoricoxib mai mari decât
cele stabilite pentru fiecare dintre indicaţii nu a fost studiată în cazul administrării concomitente cu
rifampicină şi, de aceea, nu este recomandată (vezi pct. 4.2).
Antiacide
Antiacidele nu influenţează farmacocinetica etoricoxibului în mod relevant clinic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu etoricoxib în timpul sarcinii. Studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om în ceea ce priveşte sarcina nu este cunoscut. Etoricoxib, similar altor medicamente care
inhibă sinteza prostaglandinelor, poate determina atonie uterină şi închidere prematură a canalului
arterial în timpul ultimului trimestru de sarcină. Etoricoxibul este contraindicat în sarcină (vezi pct.
4.3). Dacă o femeie rămâne gravidă în timpul tratamentului cu etoricoxib, acesta trebuie întrerupt.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă etoricoxib se excretă în laptele uman. Etoricoxibul este excretat în laptele
femelelor de şobolan. Femeile tratate cu etoricoxib nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Fertilitatea
Administrarea etoricoxibului, la fel ca a altor medicamente cunoscute ca inhibitori ai COX-2, nu este
recomandată la femeile care încearcă să rămână gravide.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu etoricoxib nu trebuie
să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranţă
În studiile clinice, etoricoxibul a fost evaluat cu privire la siguranţă la 9295 subiecţi, incluzând 6757
pacienţi cu BA, PR, dureri lombare cronice sau spondilită anchilozantă (aproximativ 600 pacienţi cu
BA sau PR au fost trataţi timp de un an sau mai mult).
În studiile clinice, profilul reacţiilor adverse a fost similar la pacienţii cu BA sau PR trataţi cu
etoricoxib timp de un an sau mai mult.
Într-un studiu clinic pentru indicaţia de artrită gutoasă acută, pacienţii au fost trataţi cu doza de
etoricoxib 120 mg o dată pe zi, timp de opt zile. În acest studiu, profilul reacţiilor adverse a fost în
general similar celui raportat în studiile asociate pentru BA, PR şi dureri lombare cronice.
Într-un program de urmărire a profilului de siguranţă cardiovasculară, cu date colectate din trei studii
clinice controlate cu comparator activ, 17412 pacienţi cu BA sau PR au fost trataţi cu etoricoxib (60
mg sau 90 mg) pe o durată medie de aproximativ 18 luni. Datele privind siguranţa şi detaliile acestui
program sunt prezentate la pct. 5.1.
În studiile clinice efectuate la 614 pacienţi trataţi cu etoricoxib (90 mg sau 120 mg) pentru durerile
acute apărute după intervenţii chirurgicale dentare, profilul reacţiilor adverse apărute a fost în general
similar celor raportate în studiile clinice combinate efectuate pentru BA, PR şi durerile lombare
cronice.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice cu o incidenţă mai mare decât la
placebo, la pacienţi cu BA, PR, dureri lombare cronice sau spondilită anchilozantă, trataţi cu doze de
etoricoxib de 30 mg, 60 mg sau 90 mg până la doza recomandată, timp de până la 12 săptămâni; în
studiile Programului MEDAL timp de până la 3½ ani; în studiile clinice de scurtă durată efectuate
pentru durerea acută timp de până la 7 zile; sau în experienţa de după punerea pe piaţă (vezi tabelul 1):
Tabelul 1:
Clasificarea pe aparate, Reacţii adverse Categoria de frecvenţă*
sisteme şi organe
Infecţii şi infestări osteită alveolară Frecvente
gastroenterită, infecţii ale căilor Mai puţin frecvente
respiratorii superioare, infecţii ale
tractului urinar
Tulburări hematologice şi anemie (asociată în primul rând cu Mai puţin frecvente
limfatice sângerare gastro-intestinală),
leucopenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului hipersensibilitate‡ß Mai puţin frecvente
imunitar
angioedem/reacţii Rare
anafilactice/anafilactoide inclusiv şoc‡
Tulburări metabolice şi de edeme/retenţie lichidiană Frecvente
nutriţie
creştere sau scădere a apetitului Mai puţin frecvente
alimentar, creştere în greutate
Tulburări psihice anxietate, depresie, scădere a Mai puţin frecvente
performanţelor intelectuale, halucinaţii‡
confuzie‡, agitaţie‡ Rare
Tulburări ale sistemului ameţeli, cefalee Frecvente
nervos
disgeuzie, insomnie, Mai puţin frecvente
parestezii/hiperestezie, somnolenţă
Tulburări oculare vedere înceţoşată, conjunctivită Mai puţin frecvente
Tulburări acustice şi tinitus, vertij Mai puţin frecvente
vestibulare
Tulburări cardiace palpitaţii, aritmie‡ Frecvente
fibrilaţie atrială, tahicardie‡, Mai puţin frecvente
insuficienţă cardiacă congestivă,
modificări nespecifice ale ECG, angină
pectorală‡, infarct miocardic§
Tulburări vasculare hipertensiune arterială Frecvente
hiperemie cutanată tranzitorie, accident Mai puţin frecvente
vascular cerebral§, accident vascular
cerebral ischemic tranzitor, pusee
hipertensive‡, vasculită‡
Tulburări respiratorii, bronhospasm‡ Frecvente
toracice şi mediastinale
tuse, dispnee, epistaxis Mai puţin frecvente
Tulburări gastro-intestinale dureri abdominale Foarte frecvente
constipaţie, flatulenţă, gastrită, Frecvente
pirozis/reflux acid, diaree,
dispepsie/disconfort epigastric, greaţă,
vărsături, esofagită, ulcere bucale
distensie abdominală, tulburări ale Mai puţin frecvente
peristaltismului intestinal, xerostomie,
ulcer gastroduodenal, ulcere peptice
inclusiv perforaţie şi sângerare gastro-
intestinală, sindrom de colon iritabil,
pancreatită‡
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice ale ALT, Frecvente
creşteri ale valorilor serice ale AST
hepatit㇠Rare
insuficienţă hepatică‡, icter‡ Rare†
Afecţiuni cutanate şi ale echimoze Frecvente
ţesutului subcutanat
edem facial, prurit, erupţie cutanată Mai puţin frecvente
tranzitorie, eritem ‡, urticarie‡
sindrom Stevens-Johnson‡, necroliză Rare†
epidermică toxică‡, erupţie cutanată
medicamentoasă ‡
Tulburări musculo- crampe/spasme musculare, Mai puţin frecvente
scheletice şi ale ţesutului durere/rigiditate musculo-scheletică
conjunctiv
Tulburări renale şi ale proteinurie, creştere a valorilor Mai puţin frecvente
căilor urinare creatininemiei, disfuncţie renală
inclusiv insuficienţă renală‡(vezi
punctul 4.4)
Tulburări generale şi la astenie/fatigabilitate, boală Frecvente
nivelul locului de asemănătoare gripei
administrare
dureri toracice Mai puţin frecvente
Investigaţii diagnostice creştere a uremiei, creştere a valorilor Mai puţin frecvente
concentraţiilor plasmatice ale
creatinfosfokinazei, hiperkaliemie,
creştere a valorilor concentraţiilor
plasmatice ale acidului uric
Scădere a natremiei Rare
*Categoria de frecvenţă: definită pentru orice termen de reacţie adversă în funcţie de incidenţa
raportată în baza de date de studii clinice: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1>
puţin frecvente (≥1/1000 şi <1>
‡ Această reacţie adversă a fost identificată după punerea pe piaţă. Frecvenţa raportată a fost estimată
pe baza celei mai mari frecvenţe observate în datele extrase din studiile clinice, în funcţie de indicaţia
şi doza aprobată.
†Categoria de frecvenţă “Rare” a fost definită conform ghidului Rezumatului Caracteristicilor
Produsului (RCP) (rev. 2, Sept 2009) pe baza limitei superioare a intervalului de încredere 95% pentru
0 evenimente atribuite numărului de subiecţi trataţi cu etoricoxib, din analiza datelor extrase din
studiul clinic de fază III pentru doză şi indicaţie (n=15470).
ß Hipersensibilitatea include termenii „alergie”, „alergie medicamentoasă”, „hipersensibilitate la
medicament”, „hipersensibilitate”, „alte tipuri de hipersensibilitate nespecificate anterior”, „reacţie de
hipersensibilitate” şi ” alergie nespecifică”.
§Pe baza analizelor studiilor clinice de lungă durată, controlate cu placebo şi substanţă activă,
inhibitorii selectivi de COX-2 au fost asociaţi cu un risc crescut de evenimente trombotice arteriale
grave, inclusiv infarct miocardic și accident vascular cerebral ischemic. Creşterea riscului total pentru
astfel de evenimente este puţin probabil să depăşească 1% per an (mai puţin frecvente), pe baza datelor
existente.
Următoarele reacţii adverse grave au fost raportate în legătură cu administrarea de AINS şi nu pot fi
excluse pentru etoricoxib: nefrotoxicitate, inclusiv nefrită interstiţială şi sindrom nefrotic.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
În studiile clinice, administrarea de doze unice de etoricoxib de până la 500 mg şi de doze repetate de
până la 150 mg pe zi timp de 21 zile, nu a determinat efecte toxice semnificative. Au fost raportate
cazuri de supradozaj acut cu etoricoxib, cu toate că în majoritatea cazurilor nu au fost raportate reacţii
adverse. Cele mai frecvent observate reacţii adverse au fost concordante cu profilul de siguranţă pentru
etoricoxib (de exemplu, evenimente gastro-intestinale, evenimente cardio-renale).
În caz de supradozaj se vor aplica măsurile obişnuite de susţinere, de exemplu, îndepărtarea
conţinutului neabsorbit din tractul gastro-intestinal, instituirea monitorizării clinice şi, dacă este
necesar, tratament de susţinere a funcţiilor vitale.
Etoricoxib nu se elimină prin hemodializă; nu se cunoaşte dacă etoricoxib se elimină prin dializă
peritoneală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, coxibi,
codul ATC: M01AH05
Mecanism de acţiune
La dozele terapeutice folosite în practica clinică, etoricoxib este un inhibitor selectiv al
ciclooxigenazei 2 (COX-2), administrat pe cale orală.
Pe parcursul studiilor de farmacologie clinică, la doze de până la 150 mg zilnic, etoricoxib a
determinat inhibarea dependentă de doză a COX-2, fără inhibarea COX-1. Etoricoxib nu a inhibat
sinteza gastrică a prostaglandinelor şi nu a avut efect asupra funcţiei plachetare.
Ciclooxigenaza este responsabilă de producerea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme,
COX-1 şi COX-2. COX-2 este izoforma enzimei dovedită a fi indusă de stimuli proinflamatori şi este
considerată ca fiind, în primul rând, responsabilă de sinteza de mediatori prostanoizi ai durerii,
inflamaţiei şi febrei. De asemenea, COX-2 este implicată în ovulaţie, implantare şi închiderea ductului
arterial, în reglarea funcţiei renale şi a funcţiilor sistemului nervos central (inducerea febrei, percepţia
durerii şi funcţia cognitivă). De asemenea, aceasta ar putea să joace un rol în vindecarea ulcerului.
COX-2 a fost pusă în evidenţă în ţesutul care înconjură ulcerele gastrice la om, dar nu a fost dovedită
relevanţa în ceea ce priveşte vindecarea acestora.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitate
La pacienţii cu boală artrozică (BA), administrarea dozei de etoricoxib 60 mg o dată pe zi a dus la
ameliorarea semnificativă a durerii şi a aprecierii de către pacient a evoluţiei bolii. Aceste efecte
favorabile au fost observate deja din a doua zi de tratament şi s-au menţinut o perioadă de până la 52
săptămâni. Studiile efectuate cu doze de etoricoxib 30 mg administrată o dată pe zi au demonstrat
eficacitate superioară, comparativ cu placebo, pe durata a 12 săptămâni de tratament (utilizând
evaluări similare cu cele ale studiilor de mai sus). Într-un studiu cu doze variabile, administrarea dozei
de etoricoxib 60 mg, comparativ cu doza de 30 mg, a demonstrat o îmbunătăţire semnificativ mai mare
a tuturor celor 3 criterii de evaluare finale principale, pe durata a 6 săptămâni de tratament. Doza de 30
mg nu a fost studiată în boala artrozică a mâinilor.
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă (PR), administrarea dozelor de etoricoxib 60 mg și 90 mg o dată
pe zi au dus la ameliorarea semnificativă a durerii, inflamaţiei şi mobilităţii. Ȋn cadrul studiilor care au
evaluat dozele de 60 mg și 90 mg aceste efecte favorabile s-au menţinut pe durata de 12 săptămâni de
tratament. Ȋntr-un studiu care a evaluat doza de 60 mg comparativ cu 90 mg, etoricoxib 60 mg o dată
pe zi și 90 mg o dată pe zi, au fost ambele mai eficiente decât placebo. Doza de 90 mg a fost
superioară dozei de 60 mg pentru Evaluarea Globală a Durerii Pacientului (Scala analogă vizuală 0-
100 mm), având o îmbunătăţire medie de -2,71 mm (95% IȊ: -4,98mm, -0,45 mm).
La pacienţii care prezentau pusee acute de artrită gutoasă, administrarea dozei de etoricoxib 120 mg o
dată pe zi, pe o perioadă de opt zile, a dus la ameliorarea durerilor articulare cu intensitate moderată
până la extremă şi a inflamaţiei, comparativ cu administrarea dozei de indometacin 50 mg de trei ori
pe zi. Ameliorarea durerii a fost observată la doar patru ore de la iniţierea tratamentului.
La pacienţi cu spondilită anchilozantă, administrarea dozei de etoricoxib 90 mg o dată pe zi a
determinat ameliorări semnificative ale durerii de la nivelul coloanei vertebrale, inflamaţiei, rigidităţii
şi funcţionalităţii. Beneficiul clinic al administrării de etoricoxib a fost observat deja din a doua zi de
tratament şi s-a menţinut pe întreaga perioadă de tratament de 52 săptămâni. Ȋntr-un al doilea studiu de
evaluare a dozei de 60 mg în comparaţie cu doza de 90 mg, etoricoxib 60 mg pe zi și 90 mg pe zi au
demonstrat eficacitate similară în comparaţie cu naproxen 1000 mg pe zi. La cei cu răspuns inadecvat
la doza de 60 mg pe zi administrată 6 săptămâni, creșterea dozelor la 90 mg pe zi a îmbunătăţit
intensitatea durerii la nivelul coloanei vertebrale (scala analogă vizuală 0-100 mm) în comparaţie cu
continuarea cu doza de 60 mg pe zi, cu o medie a îmbunătăţirii de -2,70 mm (95% IȊ: -4,88, -0,52
mm).
Într-un studiu clinic care a evaluat durerile dentare apărute după intervenţii chirurgicale, doza de
etoricoxib 90 mg a fost administrată o dată pe zi, timp de până la 3 zile. Într-un subgrup al pacienţilor
cu durere iniţială moderată, administrarea dozei de etoricoxib 90 mg a demonstrat un efect analgezic
similar cu cel al dozei de ibuprofen 600 mg (16,11 comparativ cu 16,39; p=0,722), şi mai mare decât
cel obţinut în cazul administrării combinaţiei paracetamol 600 mg/codeină 60 mg (11,00; p<0,001) şi
placebo (6,84; p<0,001) măsurat ca ameliorare totală a durerii după primele 6 ore (TOPAR6).
Procentul pacienţilor care au raportat utilizarea medicaţiei de urgenţă în primele 24 ore de tratament a
fost de 40,8% în grupul de tratament cu doza de etoricoxib 90 mg, de 25,5% în grupul de tratament cu
doza de ibuprofen 600 mg cu administrare la interval de 6 ore şi de 46,7% în grupul de tratament cu
asocierea paracetamol/codeină 600 mg/60 mg, cu administrare la interval de 6 ore, comparativ cu
76,2% în grupul la care s-a administrat placebo. În acest studiu, timpul median de debut al acţiunii
(perceput ca ameliorare a durerii) pentru etoricoxib 90 mg a fost de 28 minute de la administrarea
dozei.
Siguranţă
Programul MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term)
Programul MEDAL a fost un program cu protocol prospectiv, de urmărire a profilului de siguranţă
cardiovasculară (CV), cu date colectate din trei studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu
comparator activ, studiile clinice MEDAL, EDGE II şi EDGE.
Studiul clinic MEDAL a fost un studiu cu criteriul final de evaluare bazat pe evenimentele CV,
efectuat la 17804 pacienţi cu BA şi 5700 pacienţi cu PR trataţi cu dozele de etoricoxib 60 mg (BA) sau
90 mg (BA sau PR) sau cu doza de diclofenac 150 mg zilnic, pe o perioadă medie de 20,3 luni
(maximum 42,3 luni, mediana 21,3 luni). În acest studiu clinic au fost înregistrate doar reacţiile
adverse grave şi întreruperile tratamentului determinate de orice reacţie adversă.
Studiile clinice EDGE şi EDGE II au comparat tolerabilitatea gastro-intestinală a etoricoxibului
comparativ cu cea a diclofenacului. Studiul clinic EDGE a inclus 7111 pacienţi cu BA, trataţi cu o
doză de 90 mg etoricoxib zilnic (de 1,5 ori doza recomandată în BA) sau doza de diclofenac 150 mg
zilnic, pe o perioadă medie de 9,1 luni (maximum 16,6 luni, mediana 11,4 luni). Studiul clinic EDGE
II a inclus 4086 pacienţi cu PR trataţi cu doza de etoricoxib 90 mg zilnic sau cu doza de diclofenac
150 mg zilnic, pe o perioadă medie de 19,2 luni (maximum 33,1 luni, mediana 24 luni).
În Programul MEDAL de colectare a datelor au fost trataţi 34701 pacienţi cu BA sau PR pe o durată
medie de 17,9 luni (maximum 42,3 luni, mediana 16,3 luni), aproximativ 12800 pacienţi urmând
tratament mai mult de 24 luni. Pacienţii înrolaţi în program au avut la momentul includerii o gamă
largă de factori de risc cardiovasculari şi gastro-intestinali. Au fost excluşi pacienţii cu un istoric
recent de infarct miocardic, grefare bypass de arteră coronariană sau intervenţie coronariană
percutanată în timpul celor 6 luni precedând înrolarea. În studii a fost permisă utilizarea
medicamentelor gastroprotectoare şi a dozelor mici de acid acetil salicilic.
Siguranţa generală:
Nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte
frecvenţa evenimentelor cardiovasculare de tip trombotic. Evenimentele adverse cardio-renale au fost
observate mai frecvent în cazul administrării de etoricoxib, comparativ cu utilizarea de diclofenac, iar
acest efect a fost dependent de doză (vezi mai jos rezultate specifice). Evenimentele adverse gastro-
intestinale şi hepatice au fost observate semnificativ mai frecvent în cazul administrării de diclofenac,
comparativ cu utilizarea de etoricoxib. Incidenţa reacţiilor adverse în EDGE şi EDGE II şi a reacţiilor
adverse considerate grave sau având ca rezultat întreruperea tratamentului în studiul clinic MEDAL a
fost mai mare în cazul administrării de etoricoxib, comparativ cu utilizarea de diclofenac.
Rezultate privind siguranţa la nivel cardiovascular:
Frecvenţa evenimentelor adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate (constând în
evenimente cardiace, cerebrovasculare şi vasculare periferice) a fost comparabilă între etoricoxib şi
diclofenac, iar datele sunt sumarizate în tabelul de mai jos. În toate subgrupurile analizate, incluzând
toate categoriile de pacienţi din intervalul de risc cardiovascular iniţial, nu a fost observată nicio
diferenţă semnificativă statistic între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte frecvenţa
evenimentelor de tip trombotic. Analizate separat, riscurile relative pentru evenimentele adverse
cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate au fost similare în cazul administrării dozelor de
etoricoxib 60 mg sau 90 mg, comparativ cu utilizarea de diclofenac 150 mg.
Tabelul 2: Incidenţele evenimentelor CV de tip trombotic confirmate (Programul MEDAL de
colectare a datelor)
Etoricoxib Diclofenac Comparaţie între
(N=16819) (N=16483) tratamente
25836 pacient-an 24766 pacient-an
Ratㆠ(IΠ95%) Ratㆠ(IΠ95%) Risc relativ (IΠ95%)
Evenimente adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate
Per-protocol 1,24 (1,11; 1,38) 1,30 (1,17; 1,45) 0,95 (0,81; 1,11)
Intenţie de tratament 1,25 (1,14; 1,36) 1,19 (1,08; 1,30) 1,05 (0,93; 1,19)
Evenimente cardiace confirmate
Per-protocol 0,71 (0,61; 0,82) 0,78 (0,68; 0,90) 0,90 (0,74; 1,10)
Intenţie de tratament 0,69 (0,61; 0,78) 0,70 (0,62; 0,79) 0,99 (0,84; 1,17)
Evenimente cerebrovasculare confirmate
Per-protocol 0,34 (0,28; 0,42) 0,32 (0,25; 0,40) 1,08 (0,80; 1,46)
Intenţie de tratament 0,33 (0,28; 0,39) 0,29 (0,24; 0,35) 1,12 (0,87; 1,44)
Evenimente vasculare periferice confirmate
Per-protocol 0,20 (0,15; 0,27) 0,22 (0,17; 0,29) 0,92 (0,63; 1,35)
Intenţie de tratament 0,24 (0,20; 0,30) 0,23 (0,18; 0,28) 1,08 (0,81; 1,44)
†Evenimente la 100 pacient-an; IÎ=interval de încredere
N=număr total de pacienţi incluşi în populaţia per-protocol
Per-protocol: toate evenimentele apărute la medicaţia din studiu sau timp de 14 zile de la întreruperea
tratamentului (au fost excluşi: pacienţii care au utilizat <75% din medicaţia din studiu sau au utilizat
AINS diferite de medicaţia de studiu >10% din timp).
Intenţie de tratament: toate evenimentele confirmate până la terminarea studiului clinic (au fost incluşi
pacienţii potenţial expuşi la intervenţii din afara studiului, după întreruperea medicaţiei din studiu).
Numărul total de pacienţi randomizaţi, n=17412 în grupul de tratament cu etoricoxib şi 17289 în
grupul de tratament cu diclofenac.
Mortalitatea CV, ca şi mortalitatea generală, a fost similară între grupurile de tratament cu etoricoxib
şi diclofenac.
Evenimente cardio-renale:
Aproximativ 50% dintre pacienţii înrolaţi în studiul clinic MEDAL au avut un istoric de hipertensiune
arterială la includerea în studiu. În studiul clinic, incidenţa întreruperilor de tratament determinate de
reacţiile adverse legate de hipertensiunea arterială a fost semnificativ statistic mai mare pentru în
grupul de tratament cu etoricoxib decât în grupul de tratament cu diclofenac. Incidenţa reacţiilor
adverse de tip insuficienţă cardiacă congestivă (întreruperi ale tratamentului şi evenimente grave) a
avut rate similare în cazul administrării dozei de etoricoxib 60 mg comparativ cu utilizarea dozei de
diclofenac 150 mg, dar a fost mai mare în cazul administrării dozei de etoricoxib 90 mg, comparativ
cu utilizarea dozei de diclofenac 150 mg (semnificativ statistic în cazul administrării dozei de
etoricoxib 90 mg, comparativ cu utilizarea dozei de diclofenac 150 mg în grupul BA al studiului clinic
MEDAL). Incidenţa evenimentelor adverse de tip insuficienţă cardiacă congestivă confirmată
(evenimente care au fost grave şi au determinat spitalizare sau o vizită la un departament de urgenţă) a
fost nesemnificativ mai mare în cazul administrării de etoricoxib decât în cazul utilizării dozei de
diclofenac 150 mg, iar acest efect a fost dependent de doză. Incidenţa întreruperilor de tratament
determinate de evenimentele adverse legate de apariţia edemelor a fost mai mare în cazul administrării
de etoricoxib decât în cazul utilizării dozei de diclofenac 150 mg, iar acest efect a fost dependent de
doză (semnificativ statistic în cazul administrării dozei de etoricoxib 90 mg, dar nu şi în cazul
administrării dozei de etoricoxib 60 mg).
Rezultatele la nivel cardio-renal pentru EDGE şi EDGE II au fost concordante cu cele descrise pentru
studiul clinic MEDAL.
În cadrul studiilor clinice individuale ale Programului MEDAL, în cazul administrării dozelor de
etoricoxib (60 mg sau 90 mg), incidenţa absolută a întreruperilor tratamentului în oricare grup de
tratament a fost de până la 2,6% pentru hipertensiune arterială, până la 1,9% pentru edeme şi până la
1,1% pentru insuficienţă cardiacă congestivă, cu incidenţe mai mari ale întreruperilor de tratament
observate în cazul administrării dozei de 90 mg decât în cazul administrării dozei de etoricoxib 60 mg.
Rezultatele Programului MEDAL privind tolerabilitatea gastro-intestinală:
O incidenţă semnificativ mai mică a întreruperilor de tratament din cauza oricărui eveniment advers
clinic GI (de exemplu dispepsie, durere abdominală, ulcer) a fost observată în grupul de tratament cu
etoricoxib, comparativ cu grupul de tratament cu diclofenac, în cadrul fiecăruia dintre cele trei studii
clinice componente ale Programului MEDAL. Incidenţele întreruperilor tratamentului din cauza
evenimentelor adverse clinice GI, la o sută pacient-an, pe întreaga perioadă a studiului clinic, au fost
următoarele: 3,23 pentru etoricoxib şi 4,96 pentru diclofenac în studiul clinic MEDAL; 9,12 pentru
etoricoxib şi 12,28 pentru diclofenac în studiul clinic EDGE; şi 3,71 pentru etoricoxib şi 4,81 pentru
diclofenac în studiul clinic EDGE II.
Rezultatele Programului MEDAL privind siguranţa gastro-intestinală:
Evenimentele totale la nivelul tractului GI superior au fost definite ca perforaţii, ulceraţii şi sângerări.
Subgrupul evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior considerate complicate a inclus
perforaţii, obstrucţii şi sângerări complicate; subgrupul evenimentelor la nivelul tractului GI superior
considerate necomplicate a inclus sângerări necomplicate şi ulceraţii necomplicate. O incidenţă
semnificativ mai mică a evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior a fost observată în grupul
de tratament cu etoricoxib, comparativ cu grupul de tratament cu diclofenac. Nu a fost observată nicio
diferenţă semnificativă între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte incidenţa evenimentelor
complicate. Nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă între etoricoxib şi diclofenac pentru
subgrupul evenimentelor hemoragice la nivelul tractului GI superior (combinat, complicate şi
necomplicate). Beneficiul la nivelul tractului GI superior pentru etoricoxib, comparativ cu diclofenac,
nu a fost semnificativ statistic la pacienţii ce utilizau concomitent acid acetilsalicilic în doză mică
(aproximativ 33% dintre pacienţi).
Incidenţele la o sută pacient-an pentru evenimentele clinice la nivelul tractului GI superior confirmate,
complicate şi necomplicate (perforaţii, ulceraţii şi sângerări) au fost de 0,67 (IÎ 95% 0,57, 0,77) în
grupul de tratament cu etoricoxib şi de 0,97 (IÎ 95% 0,85, 1,10) în grupul de tratament cu cu
diclofenac, cu un risc relativ de 0,69 (IÎ 95% 0,57, 0,83).
A fost evaluată incidenţa pentru evenimentele la nivelul tractului GI superior confirmate la pacienţi
vârstnici, iar cea mai mare reducere a fost observată la pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani (1,35 [IÎ 95% 0,94,
1,87] comparativ cu 2,78 [IÎ 95% 2,14, 3,56] evenimente la o sută pacient-an pentru etoricoxib şi,
respectiv, diclofenac). Incidenţele evenimentelor clinice la nivelul tractului GI inferior confirmate
(perforaţie intestinală mică sau mare, obstrucţie sau hemoragie) nu au fost semnificativ diferite între
etoricoxib şi diclofenac.
Rezultate Programului MEDAL privind siguranţa la nivel hepatic:
Comparativ cu diclofenacul, etoricoxibul s-a asociat cu o incidenţă semnificativ statistic mai mică a
întreruperilor tratamentului din cauza reacţiilor adverse la nivel hepatic. În Programul MEDAL de
colectare a datelor 0,3% dintre pacienţii din grupul de tratament cu etoricoxib şi 2,7 % dintre pacienţii
din grupul de tratament cu diclofenac au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse la nivel
hepatic. Incidenţa la o sută pacient-an a fost de 0,22 pentru etoricoxib şi de 1,84 pentru diclofenac
(valoarea p a fost <0,001 pentru etoricoxib, comparativ cu diclofenac). Cu toate acestea, cele mai
multe reacţii adverse hepatice din cadrul Programului MEDAL nu au fost grave.
Date suplimentare de siguranţă privind evenimentele cardiovasculare de tip trombotic:
În studii clinice, excluzând studiile clinice ale Programului MEDAL, aproximativ 3100 pacienţi au
fost trataţi cu doze de etoricoxib ≥ 60 mg zilnic, timp de 12 săptămâni sau mai mult. Nu s-a observat
nicio diferenţă sesizabilă în ceea ce priveşte incidenţa evenimentelor grave cardiovasculare de tip
trombotic confirmate între pacienţii la care s-au administrat doze de etoricoxib ≥ 60 mg, placebo, sau
AINS, exclusiv naproxen. Cu toate acestea, incidenţa acestor evenimente a fost mai mare la pacienţii
trataţi cu etoricoxib, comparativ cu cei trataţi cu naproxen 500 mg de două ori pe zi. Diferenţa de
activitate antiplachetară între unii AINS inhibitori de COX-1 şi inhibitorii selectivi de COX-2 poate fi
semnificativă clinic la pacienţii cu risc de evenimente tromboembolice. Inhibitorii selectivi de COX-2
reduc formarea sistemică de prostaciclină (ca urmare, posibil şi cea endotelială) fără afectarea
tromboxanului plachetar. Nu a fost stabilită relevanţa clinică a acestor observaţii.
Date suplimentare privind siguranţa la nivel gastro-intestinal
În două studii de evaluare endoscopică, dublu orb, cu durata de 12 săptămâni, incidenţa cumulată a
ulceraţiilor gastroduodenale a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu doza de etoricoxib 120
mg o dată pe zi decât la pacienţii trataţi fie cu naproxen 500 mg de două ori pe zi, fie cu ibuprofen 800
mg de trei ori pe zi. În comparaţie cu placebo, etoricoxib a prezentat o incidenţă mai mare a
ulceraţiilor.
Studiu clinic la vârstnici asupra funcţiei renale
Un studiu randomizat, dublu orb, cu control placebo, cu grupuri paralele, a urmărit efectele a 15 zile
de tratament cu etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg de două ori pe zi), naproxen (500 mg de două
ori pe zi) şi administrarea de placebo în ceea ce priveşte excreţia urinară de sodiu, tensiunea arterială şi
alţi parametri ai funcţiei renale la subiecţi cu vârsta cuprinsă între 60 şi 85 ani care urmau o dietă cu
200 mEq sodiu pe zi. Etoricoxib, celecoxib şi naproxen au avut efecte similare privind excreţia urinară
de sodiu pe durata celor 2 săptămâni de tratament. Toate substanţele active comparate au arătat o
creştere relativă faţă de placebo în ceea ce priveşte tensiunea arterială sistolică; cu toate acestea, la
compararea cu celecoxib şi naproxen, etoricoxib s-a asociat cu o creştere semnificativă statistic a
acesteia în ziua a 14-a (modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale tensiunii arteriale sistolice:
etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naproxen 3,6 mmHg).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală, etoricoxibul este bine absorbit. Biodisponibilitatea absolută este de
aproximativ 100%. După administrarea unei doze de 120 mg o dată pe zi, la starea de echilibru,
concentraţia plasmatică maximă (media geometrică a C =3,6 μg/ml) a fost atinsă după aproximativ 1
max
oră (T ), în cazul administrării la adulţi în condiţii de repaus alimentar. Media geometrică a ariei de
max
sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC ) a fost de 37,8 μg•ore/ml.
0-24ore
Farmacocinetica etoricoxibului este liniară pentru tot intervalul dozelor clinice.
Administrarea împreună cu alimente (un prânz bogat în lipide) a unei doze de 120 mg nu a avut efect
asupra gradului absorbţiei etoricoxibului. Viteza absorbţiei a fost modificată, ducând la scăderea cu
36% a C şi la creşterea cu 2 ore a T . Aceste date nu sunt considerate semnificative clinic. În
max max
studiile clinice, etoricoxibul a fost administrat indiferent de momentul alimentaţiei.
Distribuţie
La om, etoricoxibul la concentraţii plasmatice cuprinse între 0,05 şi 5 μg/ml, se leagă în proporţie de
aproximativ 92% de proteinele plasmatice. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie la om
(V ) a fost de aproximativ 120 l.
dse
La şobolan şi iepure etoricoxibul traversează bariera feto-placentară, iar la şobolan traversează şi
bariera hematoencefalică.
Metabolizare
Etoricoxibul se metabolizează în proporţie mare, <1% dintr-o doză regăsindu-se în urină sub formă
netransformată. Calea metabolică principală pentru formarea 6’-hidroximetil derivatului este catalizată
de enzimele CYP. In vivo, la metabolizarea etoricoxibului pare să participe CYP3A4. Studiile in vitro
demonstrează că CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 şi CYP2C19 pot, de asemenea, cataliza calea
metabolică principală, dar rolul lor cantitativ nu a fost studiat in vivo.
La om au fost identificaţi cinci metaboliţi. Metabolitul principal este acidul 6’-carboxilic derivat al
etoricoxibului, format din oxidarea ulterioară a derivatului 6’-hidroximetilic. Aceşti metaboliţi
principali fie nu prezintă activitate cuantificabilă, fie sunt inhibitori slabi ai COX-2. Niciunul dintre
aceşti metaboliţi nu inhibă COX-1.
Eliminare
Consecutiv administrării intravenoase la subiecţi sănătoşi a unei doze unice de etoricoxib de 25 mg
marcată radioactiv, 70% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 20% în materiile fecale,
preponderent sub formă de metaboliţi. Mai puţin de 2% a fost regăsită sub formă de medicament
nemodificat.
Eliminarea etoricoxibului se face aproape exclusiv prin metabolizare, urmată de excreţie renală.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale etoricoxibului sunt atinse în şapte zile de
administrare o dată pe zi a dozei de 120 mg, cu o rată de acumulare de aproximativ 2, corespunzător
unui timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 22 ore. Clearance-ul plasmatic după
administrarea intravenoasă a unei doze de 25 mg este de aproximativ 50 ml/min.
Caracteristici la pacienţi
Pacienţi vârstnici: farmacocinetica la vârstnici (65 ani sau peste) este similară celei de la tineri.
Sex: farmacocinetica etoricoxibului este similară la femei şi bărbaţi.
Insuficienţă hepatică: pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară (scor 5-6 conform clasificării Child-
Pugh) la care s-a administrat doza de etoricoxib 60 mg o dată pe zi au prezentat o ASC medie cu
aproximativ 16% mai mare în comparaţie cu subiecţii sănătoşi la care s-a administrat acelaşi tratament.
Pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor 7-9 conform clasificării Child-Pugh) la care s-a
administrat doza de etoricoxib 60 mg la interval de 2 zile au prezentat o ASC medie similară cu
subiecţii sănătoşi la care s-a administrat doza de etoricoxib 60 mg o dată pe zi; administrarea dozei de
etoricoxib 30 mg o dată pe zi nu a fost studiată la acest grup de pacienţi. Nu sunt disponibile date
clinice sau farmacocinetice referitoare la pacienţi cu disfuncţie hepatică severă (scor ≥ 10 conform
clasificării Child-Pugh) (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Insuficienţă renală: farmacocinetica unei doze unice de etoricoxib de 120 mg la pacienţi cu
insuficienţă renală medie până la severă şi la pacienţi cu boală renală în stadiul terminal hemodializaţi
nu a fost semnificativ diferită faţă de cea a subiecţilor sănătoşi. Hemodializa are o contribuţie
neglijabilă la eliminare (clearance-ul în cazul dializei de aproximativ 50 ml/min) (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi: la copii (<12 ani) nu a fost studiată farmacocinetica etoricoxibului.
Într-un studiu de farmacocinetică (n=16) la adolescenţi (cu vârsta între 12 şi 17 ani) farmacocinetica la
cei cu greutate corporală între 40 şi 60 kg la care s-a administrat doza de etoricoxib 60 mg o dată pe zi
şi la cei >60 kg la care s-a administrat doza de etoricoxib 90 mg o dată pe zi a fost similară cu cea
observată la adulţii cărora li s-a administrat doza de etoricoxib 90 mg o dată pe zi. Nu au fost stabilite
siguranţa şi eficacitatea administrării etoricoxibului la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile preclinice etoricoxib nu a dovedit potenţial genotoxic.
La şoarece, etoricoxib nu a fost carcinogen. La şobolan au apărut adenoame foliculare hepatocelulare
şi tiroidiene la doze de peste 2 ori mai mari decât doza zilnică la om [90 mg], pe baza expunerii
sistemice la doza zilnică timp de aproximativ doi ani. Adenoamele cu celule foliculare hepatocelulare
şi tiroidiene observate la şobolan sunt considerate a fi consecinţa unui mecanism specific şobolanului,
legat de efectul inductor asupra enzimelor hepatice CYP. La om, nu s-a demonstrat că etoricoxib ar
avea efect inductor asupra enzimei hepatice CYP3A.
La şobolan, toxicitatea gastro-intestinală a etoricoxibului a crescut cu doza şi timpul de expunere. În
studiul de toxicitate cu durata de 14 săptămâni, etoricoxib a determinat ulcere gastro-intestinale la
expuneri mai mari decât cele observate la om la doze terapeutice. În săptămânile 53 şi 106 ale
studiului de toxicitate, ulcerele gastro-intestinale au fost, de asemenea, observate la expuneri
comparabile cu cele observate la om la doze terapeutice. La câine s-a observat apariţia unor modificări
renale şi gastro-intestinale la expuneri mari.
Etoricoxib nu a fost teratogen în studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la
şobolan în cadrul cărora s-a administrat o doză de 15 mg/kg şi zi (aceasta reprezentând aproximativ de
1,5 ori doza zilnică la om [90 mg] pe baza expunerii sistemice). La iepure a fost observată o creştere
dependentă de schema terapeutică a incidenţei malformaţiilor cardiovasculare, la valori de expunere
sub cele atinse în clinică la doza zilnică recomandată (90 mg). Cu toate acestea, nu a fost observată
nicio malformaţie fetală externă sau a scheletului legată de tratament. La şobolan şi iepure s-a observat
o creştere dependentă de doză a pierderilor post-nidare, la expuneri mai mari sau egale cu 1,5 ori
expunerea la om (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Etoricoxibul se excretă în laptele femelelor de şobolan, atingând concentraţii de aproximativ două ori
mai mari decât cele plasmatice. S-a observat o scădere a greutăţii puilor, consecutiv expunerii acestora
la lapte de la femele la care s-a administrat etoricoxib în timpul alăptării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Hidrogenfosfat de calciu anhidru
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Talc
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză 5 mPa s
Hidroxipropilceluloză
Macrogol 6000
Talc
Dioxid de titan
Comprimatul de 60 mg conţine şi oxid brun de fer (E172), comprimatul de 90 mg conţine şi oxid
galben de fer (E172) şi comprimatele de 120 mg conţin şi oxid roşu de fer (E172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere laminate din OPA-Al-PVC şi folie de aluminiu care conţin 7, 14, 20, 28, 50, 100
comprimate filmate.
Cutii cu blistere laminate din OPA-Al-PVC şi folie de aluminiu care conţin 5, 7, 14, 20, 28, 50, 100
comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
13474/2020/01-06
13475/2020/01-06
13476/2020/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Mai 2016
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2020
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2020