Prospect IMESOL 90 mg comprimate filmate.
Producator: Terapia SA
Clasa ATC: antiinflamatoare și antireumatice nesteroidiene, coxibi, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14500/2022/01-02 Anexa 2
NR. 14501/2022/01-02
NR. 14502/2022/01-02
NR. 14503/2022/01-02
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1 DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
IMESOL 30 mg comprimate filmate.
IMESOL 60 mg comprimate filmate.
IMESOL 90 mg comprimate filmate.
IMESOL 120 mg comprimate filmate.
2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 30 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 60 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 90 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine etoricoxib 120 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3 FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
IMESOL 30 mg comprimate filmate: comprimate filmate biconvexe, de culoare albastră-verzuie, cu
formă de măr, marcate cu „30” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă, cu dimensiunile 5,8 x 5,9 mm ±
7,5%.
IMESOL 60 mg comprimate filmate: comprimate filmate biconvexe, de culoare verde închis, cu formă
de măr, marcate cu „60” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă, cu dimensiunile 7,1 x 7,3 mm ± 7,5%.
IMESOL 90 mg comprimate filmate: comprimate filmate biconvexe, de culoare albă, cu formă de
măr, marcate cu „90” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă, cu dimensiunile 8,1 x 8,3 mm ± 7,5%.
IMESOL 120 mg comprimate filmate: comprimate filmate biconvexe, de culoare verde pal, cu formă
de măr, marcate cu „120” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă, cu dimensiunile 8,9 x 9,2 mm ± 7,5%.
4 DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imesol este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta de 16 ani și peste, pentru tratamentul simptomatic
al artrozei (A), poliartritei reumatoide (PR), spondilitei anchilozante şi al durerii şi semnelor de
inflamaţie asociate cu artrita gutoasă acută.
Imesol este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta de 16 ani și peste, pentru tratamentul de scurtă
durată al durerii de intensitate moderată asociată intervenţiilor chirurgicale dentare.
Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv de COX-2 trebuie să se bazeze pe o evaluare a riscurilor
individuale totale ale pacientului (vezi pct. 4.3, 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Deoarece riscurile cardiovasculare ale etoricoxibului pot creşte cu doza şi cu durata expunerii, trebuie
utilizate cea mai scurtă durată posibilă şi cea mai mică doză zilnică eficace. Necesitatea administrării
medicamentului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, în
special la pacienţii cu artroză (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 şi 5.1).
Artroză
Doza recomandată este de 30 mg, o dată pe zi. La unii pacienţi cu o ameliorare insuficientă a
simptomelor, creşterea dozei la 60 mg o dată pe zi poate creşte eficacitatea medicamentului. În absenţa
unei creşteri a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice.
Poliartrită reumatoidă
Doza recomandată este de 60 mg o dată pe zi. La unii pacienţi cu o ameliorare insuficientă a
simptomelor, creşterea dozei la 90 mg o dată pe zi poate creşte eficacitatea medicamentului. Odată ce
pacientul este clinic stabilizat, poate fi adecvată scăderea treptată a dozei până la o doză de 60 mg o
dată pe zi. În absenţa unei creşteri a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare alte opţiuni
terapeutice.
Spondilită anchilozantă
Doza recomandată este de 60 mg o dată pe zi. La unii pacienţi cu o ameliorare insuficientă a
simptomelor, creşterea dozei la 90 mg o dată pe zi poate creşte eficacitatea medicamentului. Odată ce
pacientul este clinic stabilizat, poate fi adecvată scăderea treptată a dozei până la o doză de 60 mg o
dată pe zi. În absenţa unei creşteri a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare alte opţiuni
terapeutice.
Afecţiuni dureroase acute
În afecţiunile dureroase acute, etoricoxibul trebuie utilizat doar pentru perioada simptomatică acută.
Artrita gutoasă acută
Doza recomandată este de 120 mg o dată pe zi. În studiile clinice privind artrita gutoasă acută,
etoricoxibul a fost administrat timp de 8 zile.
Dureri după intervenţii chirurgicale dentare
Doza recomandată este de 90 mg o dată pe zi, limitată la o perioadă maximă de 3 zile. Unii pacienţi ar
putea necesita altă analgezie post-operatorie în plus față de Imesol în timpul perioadei de tratament de
trei zile.
Dozele mai mari decât cele recomandate pentru fiecare indicaţie în parte, fie nu au demonstrat
eficacitate suplimentară, fie nu au fost studiate. Ca urmare:
- Doza pentru artroză nu trebuie să depăşească 60 mg pe zi.
- Doza pentru poliartrită reumatoidă şi spondilita anchilozantă nu trebuie să depăşească 90 mg
pe zi.
- Doza pentru artrita gutoasă acută nu trebuie să depăşească 120 mg pe zi şi durata
tratamentului trebuie să fie de maximum 8 zile.
- Doza pentru durerile apărute în urma intervenţiilor chirurgicale dentare nu trebuie să
depăşească 90 mg pe zi, limitată la o perioadă maximă de 3 zile de tratament.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară o ajustare a dozelor la pacienţii vârstnici. Similar altor medicamente, este necesară
prudenţă la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Indiferent de indicaţie, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor 5-6 în clasificarea Child-Pugh)
nu trebuie administrată o doză mai mare de 60 mg o dată pe zi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată (scor 7-9 în clasificarea Child-Pugh), indiferent de indicaţie, nu trebuie administrată o doză
mai mare de 30 mg o dată pe zi.
Experienţa clinică este limitată mai ales la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, de aceea se
recomandă prudenţă. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor
≥ 10 în clasificarea Child-Pugh); de aceea, este contraindicată administrarea medicamentului la acest
grup de pacienţi (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
insuficienţă renală
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei ≥ 30 ml/min (vezi pct.
5.2). Administrarea etoricoxibului la pacienţii cu clearance al creatininei < 30 ml/min este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
Etoricoxibul este contraindicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Imesol se administrează pe cale orală şi poate fi luat cu sau fără alimente. Efectul medicamentului
poate avea un debut mai rapid atunci când Imesol este administrat fără alimente. Acest lucru trebuie
avut în vedere atunci când este necesară ameliorarea rapidă a simptomelor.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Ulcer gastro-duodenal activ sau hemoragie gastro-intestinală (GI) activă.
- Pacienţi care, în urma administrării acidului acetilsalicilic sau a altor medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori de COX-2 (ciclooxigenază 2), au
prezentat bronhospasm, rinită acută, polipi nazali, angioedem, urticarie sau reacţii de tip
alergic.
- Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6 şi 5.3).
- Insuficienţă hepatică severă (albuminemie < 25 g/l sau scor Child-Pugh ≥ 10).
- Clearance renal al creatininei estimat < 30 ml/min.
- Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani.
- Boală intestinală inflamatorie.
- Insuficienţă cardiacă congestivă (clasa II-IV NYHA).
- Pacienţi cu hipertensiune arterială, la care tensiunea arterială este persistent crescută peste
valoarea de 140/90 mmHg şi nu este controlată adecvat.
- Diagnostic de boală cardiacă ischemică, boală arterială periferică şi/sau boală cerebrală
vasculară.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte gastrointestinale
La pacienţii trataţi cu etoricoxib au apărut complicaţii la nivelul tractului gastrointestinal superior
[perforaţii, ulcere sau hemoragii (PUH)], unele letale.
Se recomandă prudenţă în tratamentul pacienţilor cu risc maxim de a dezvolta complicaţii
gastrointestinale în cazul administrării AINS; în tratamentul vârstnicilor, al pacienţilor care utilizează
concomitent orice alt AINS sau acid acetilsalicilic sau la pacienţii cu antecedente de boală
gastrointestinală, cum sunt ulceraţii şi hemoragii gastrointestinale.
Atunci când etoricoxib este administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (chiar şi în doze mici),
există o creştere suplimentară a riscului de apariţie a reacţiilor adverse gastro-intestinale (ulceraţii
gastrointestinale sau alte complicaţii gastrointestinale). În studiile clinice pe termen lung nu s-a
demonstrat o diferenţă semnificativă în profilul de siguranţă la nivel gastro-intestinal între
administrarea asocierii de inhibitori selectivi de COX-2 şi acid acetilsalicilic şi administrarea asocierii
de AINS şi acid acetilsalicilic (vezi pct. 5.1).
Efecte cardiovasculare
Studiile clinice indică faptul că, în comparaţie cu placebo şi cu unele AINS, clasa de medicamente
reprezentată de inhibitorii selectivi de COX-2 poate fi asociată cu risc de evenimente trombotice (în
special infarct miocardic (IM) şi accident vascular cerebral). Deoarece riscurile cardiovasculare ale
etoricoxibului pot creşte cu doza şi cu durata expunerii, trebuie utilizate cea mai scurtă durată posibilă
şi cea mai mică doză zilnică eficace. Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea
simptomelor şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu artroză (vezi
pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu hipertensiune
arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu etoricoxib numai după o evaluare
atentă (vezi pct. 5.1).
Inhibitorii selectivi de COX-2 nu sunt substituenţi ai acidului acetilsalicilic în profilaxia bolilor
tromboembolice cardiovasculare deoarece nu au efect antiagregant plachetar. De aceea, tratamentul
antiagregant plachetar nu trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 şi 5.1 de mai sus).
Efecte renale
Prostaglandinele renale pot juca un rol compensator în menţinerea perfuziei renale. De aceea, în cazul
în care perfuzia renală este disfuncţională, administrarea de etoricoxib poate determina scăderea
formării de prostaglandine şi, ulterior, reducerea fluxului sanguin renal, astfel putând modifica funcţia
renală. Riscul cel mai mare pentru un asemenea răspuns clinic îl prezintă pacienţii care, anterior
tratamentului, aveau insuficienţă renală semnificativă, insuficienţă cardiacă decompensată sau ciroză
hepatică. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale.
Retenţie de lichide, edeme şi hipertensiune arterială
Similar altor medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine, la pacienţii trataţi cu etoricoxib au
fost observate retenţie de lichide, edeme şi hipertensiune arterială. Toate medicamentele
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv etoricoxib, se pot asocia cu insuficienţă cardiacă
congestivă nou apărută sau recurentă. Pentru informaţii privind răspunsul la etoricoxib în funcţie de
doză, vezi pct. 5.1. Este necesară precauţie la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă,
insuficienţă ventriculară stângă sau hipertensiune arterială, precum şi la cei care prezentau edeme
anterior începerii tratamentului, indiferent de cauza acestora. Dacă la aceşti pacienţi apar semne
evidente de deteriorare a stării clinice, trebuie luate în considerare măsuri adecvate, inclusiv
întreruperea tratamentului cu etoricoxib.
Administrarea de etoricoxib, în special în doze mari, se poate asocia mai frecvent cu hipertensiune
arterială care poate fi severă, comparativ cu cea indusă de alte AINS şi alţi inhibitorii selectivi de
COX-2. De aceea, hipertensiunea arterială trebuie controlată înaintea tratamentului cu etoricoxib (vezi
pct. 4.3), iar în timpul tratamentului cu etoricoxib trebuie acordată o atenţie specială monitorizării
tensiunii arteriale. Este necesară monitorizarea tensiunii arteriale pe parcursul a două săptămâni după
iniţierea tratamentului şi în mod periodic după aceea. În cazul în care tensiunea arterială creşte
semnificativ, trebuie luat în considerare un tratament alternativ.
Efecte hepatice
În studiile clinice, la aproximativ 1% dintre pacienţii trataţi cu etoricoxib în doze de 30 mg, 60 mg şi
90 mg zilnic, timp de până la un an, s-au raportat creşteri ale valorilor serice ale alanin-amino-
transferazei (ALT) şi/sau aspartat-amino-transferazei (AST) (de aproximativ trei ori sau mai mult faţă
de limita superioară a valorilor normale).
Se recomandă monitorizarea oricărui pacient care prezintă simptome şi/sau semne sugestive de
disfuncţie hepatică sau la care testele hepatice indică o disfuncţie. Dacă apar semne de insuficienţă
hepatică, sau dacă testele funcţionale hepatice au valori persistent crescute (de trei ori peste limita
superioară a valorilor normale), tratamentul cu etoricoxib trebuie întrerupt.
Generale
Dacă în timpul tratamentului apare o disfuncţie a oricărui organ sau aparat descris mai sus, se vor lua
măsuri adecvate şi se va lua în considerare întreruperea tratamentului cu etoricoxib. Pacienţii vârstnici,
cei cu tulburări ale funcţiei renale, hepatice sau cardiace trebuie ţinuţi sub observaţie medicală
adecvată în timpul tratamentului cu etoricoxib.
Se impune prudenţă atunci când se începe tratamentul cu etoricoxib la pacienţi cu deshidratare. Se
recomandă rehidratarea pacienţilor înainte de începerea tratamentului cu etoricoxib.
În timpul urmăririi după punerea pe piaţă au fost raportate foarte rar reacţii adverse cutanate grave,
unele dintre acestea fiind letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică, din cauza utilizării AINS şi a unor inhibitori selectivi de COX-2 (vezi pct. 4.8). Se
pare că pacienţii prezintă cel mai mare risc pentru aceste reacţii la începutul perioadei de tratament, în
majoritatea cazurilor debutul reacţiei fiind în cursul primei luni de tratament. La pacienţii trataţi cu
etoricoxib au fost raportate reacţii de hipersensibilitate severe (cum sunt anafilaxie şi angioedem) (vezi
pct. 4.8). Unii inhibitori selectivi de COX-2 au fost asociaţi cu un risc crescut de reacţii cutanate la
pacienţi cu antecedente de alergie medicamentoasă de orice tip. Administrarea de etoricoxib trebuie
întreruptă la prima apariţie a erupţiilor cutanate tranzitorii, a leziunilor mucoase sau a oricărui alt semn
de hipersensibilitate.
Etoricoxib poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.
Se recomandă prudenţă în administrarea etoricoxibului concomitent cu warfarină sau cu alte
anticoagulante orale (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă administrarea de etoricoxib, ca de altfel a oricărui medicament despre care se
cunoaşte faptul că inhibă ciclooxigenaza/sinteza prostaglandinelor, la femei care încearcă să rămână
gravide (vezi pct. 4.6, 5.1 şi 5.3).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Anticoagulante orale: La subiecţii cu status clinic stabilizat în cadrul tratamentului cronic cu
warfarină, administrarea de etoricoxib 120 mg zilnic a fost asociată cu creşterea cu aproximativ 13% a
timpului de protrombină International Normalised Ratio (INR). De aceea, la pacienţii trataţi cu
anticoagulante orale trebuie monitorizat cu atenţie timpul de protrombină INR, mai ales în primele
câteva zile de la începerea tratamentului cu etoricoxib sau atunci când doza de etoricoxib este
modificată (vezi pct. 4.4).
Diuretice, inhibitori ai ECA şi antagonoşti ai receptorilor angiotensinei II: AINS pot reduce efectul
diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. La unii pacienţi care prezintă disfuncţie renală
(de exemplu, pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu disfuncţie renală) administrarea
concomitentă a unui inhibitor ECA sau a unui antagonist al receptorilor angiotensinei II cu
medicamente care inhibă ciclooxigenaza poate duce la deteriorarea suplimentară a funcţiei renale,
inclusiv posibilă insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. Aceste interacţiuni trebuie
luate în considerare la pacienţi trataţi cu etoricoxib concomitent cu inhibitori ai ECA sau cu
antagonişti ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, administrarea concomitentă trebuie efectuată
cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie avută în vedere
monitorizarea funcţiei renale după începerea unui tratament concomitent şi periodic după aceea.
Acid acetilsalicilic: Ȋn cadrul unui studiu la care au participat subiecţi sănătoşi, după atingerea stării de
echilibru, doza de etoricoxib 120 mg, administrată o dată pe zi, nu a prezentat niciun efect asupra
acţiunii anti-agregante plachetare a acidului acetilsalicilic (81 mg o dată pe zi). Etoricoxibul poate fi
administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic utilizat în dozele indicate pentru profilaxia
cardiovasculară (doze mici de acid acetilsalicilic). Cu toate acestea, administrarea concomitentă de
doze mici de acid acetilsalicilic cu etoricoxib poate duce la creşterea frecvenţei ulceraţiilor
gastrointestinale sau a altor complicaţii, comparativ cu administrarea de etoricoxib în monoterapie. Nu
este recomandată administrarea concomitentă a etoricoxibului cu doze de acid acetilsalicilic mai mari
decât cele utilizate în profilaxia cardiovasculară sau cu alte AINS (vezi pct. 5.1 şi 4.4).
Ciclosporină şi tacrolimus: Cu toate că această interacţiune nu a fost studiată pentru etoricoxib,
administrarea concomitentă de ciclosporină sau de tacrolimus cu orice AINS poate amplifica efectul
nefrotoxic al ciclosporinei sau tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când
etoricoxibul se administrează concomitent cu oricare dintre aceste medicamente.
Interacţiuni farmacocinetice
Efectul etoricoxibului asupra farmacocineticii altor medicamente
Litiu: AINS reduc excreţia renală de litiu, crescând astfel litemia. Dacă este necesar, se recomandă
monitorizarea atentă a litemiei şi ajustarea dozei de litiu pe durata tratamentului concomitent şi la
întreruperea administrării de AINS.
Metotrexat: Două studii au investigat efectele administrării dozelor de etoricoxib 60 mg, 90 mg sau
120 mg o dată pe zi, timp de şapte zile, la pacienţi trataţi o dată pe săptămână cu metotrexat, în doze
cuprinse între 7,5 mg şi 20 mg, pentru poliartrită reumatoidă. Administrarea de etoricoxib în doze de
60 mg şi 90 mg nu a prezentat niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice sau clearance-ului renal
ale metotrexatului. Într-unul dintre studii, administrarea dozei de etoricoxib 120 mg nu a prezentat
efect, dar în celălalt studiu, utilizarea dozei de etoricoxib 120 mg a dus la creşterea concentraţiilor
plasmatice ale metotrexatului cu 28% şi la reducerea clearance-ului renal al metotrexatului cu 13%.
Atunci când etoricoxibul se administrează concomitent cu metotrexat, se recomandă monitorizarea
corespunzătoare a toxicităţii legate de administrarea metotrexatului.
Contraceptive orale: Administrarea concomitentă de etoricoxib 60 mg cu un contraceptiv oral care
conţine 35 micrograme etinilestradiol (EE) şi 0,5 până la 1 mg noretindronă timp de 21 zile a dus la
creşterea, la starea de echilibru, a ASC a EE cu 37%. Administrarea concomitentă a dozei de
0-24 ore
etoricoxib 120 mg cu acelaşi contraceptiv oral, fie în acelaşi timp, fie la interval de 12 ore unul faţă de
celălalt, a dus la creşterea la starea de echilibru a ASC a EE cu 50-60%. Această creştere a
0-24ore
concentraţiilor EE trebuie luată în considerare atunci când se alege un contraceptiv oral în cazul
administrării concomitente cu etoricoxib. O creştere a expunerii la EE poate determina creşterea
frecvenţei reacţiilor adverse asociate cu contraceptive orale (de exemplu evenimente trombo-embolice
venoase la femei cu risc).
Terapie de substituţie hormonală (TSH): Administrarea concomitentă a dozei de etoricoxib 120 mg cu
terapia de substituţie hormonală care conţine estrogeni conjugaţi (0,625 mg estrogeni conjugaţi), timp
de 28 zile, a dus la creşterea, la starea de echilibru, a ASC medie de estronă neconjugată (41%),
0-24 ore
estrogeni equini conjugaţi (76%) şi 17-β-estradiol (22%). Nu s-a studiat efectul dozelor de etoricoxib
recomandate pentru tratament cronic (30 mg, 60 mg şi 90 mg). Efectele administrării concomitente a
dozei de etoricoxib 120 mg asupra expunerii (ASC ) la aceste componente estrogenice ale
0-24 ore
estrogenilor conjugați au fost mai mici decât jumătatea celor observate atunci când estrogenii
conjugaţi au fost administrați în monoterapie şi doza a fost crescută de la 0,625 mg la 1,25 mg.
Semnificaţia clinică a acestor creşteri nu este cunoscută şi nu au fost studiate efectele administrării
concomitente a etoricoxibului cu doze mai mari de estrogeni conjugați.. Aceste creşteri ale
concentraţiilor estrogenice trebuie luate în considerare atunci când se alege terapia hormonală post-
menopauzală în cazul administrării concomitente cu etoricoxib, deoarece creşterea expunerii la
estrogen poate determina creşterea riscului reacţiilor adverse asociate cu terapia de substituţie
hormonală.
Prednison/prednisolon: Ȋn studiile privind interacţiunile medicamentoase, etoricoxibul nu a prezentat
efecte importante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii prednisonului/prednisolonului.
Digoxină: Doza de etoricoxib 120 mg administrată o dată pe zi, timp de 10 zile, la voluntari sănătoşi,
nu a modificat ASC plasmatică la starea de echilibru sau eliminarea renală a digoxinei. S-a
0-24 ore
constatat creşterea C a digoxinei (cu aproximativ 33%). În general, la majoritatea pacienţilor,
max
această creştere nu este importantă. Cu toate acestea, pacienţii cu risc crescut de toxicitate indusă de
digoxină trebuie monitorizaţi din acest punct de vedere, atunci când se administrează concomitent
etoricoxib şi digoxină.
Efectele etoricoxibului asupra medicamentelor metabolizate de sulfotransferaze
Etoricoxibul este un inhibitor al activităţii sulfotransferazelor umane, în mod special al SULT1E1 şi s-
a demonstrat că duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale etinilestradiolului. Întrucât cunoştinţele
referitoare la efectele numeroaselor sulfotransferaze sunt în prezent limitate, iar consecinţele clinice
pentru numeroase medicamente sunt încă în studiu, se recomandă prudenţă atunci când etoricoxibul se
administrează concomitent cu alte medicamente metabolizate în principal de sulfotransferazele umane
(de exemplu, salbutamol administrat oral şi minoxidil).
Efectul etoricoxibului asupra medicamentelor metabolizate de izoenzimele CYP
Pe baza studiilor in vitro, nu este de aşteptat ca etoricoxib să inhibe izoenzimele citocromului P450
(CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4. În cadrul unui studiu la care au participat subiecţi
sănătoşi, administrarea zilnică a dozei de etoricoxib 120 mg nu a influenţat activitatea CYP3A4 la
nivel hepatic, aşa cum a fost confirmat de testul respirator cu eritromicină.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii etoricoxibului
Calea principală de metabolizare a etoricoxibului este dependentă de izoenzimele CYP. CYP3A4 pare
să contribuie la metabolizarea etoricoxibului in vivo. Studiile in vitro au arătat că CYP2D6, CYP2C9,
CYP1A2 şi CYP2C19 pot, de asemenea, cataliza calea metabolică principală, însă rolul lor cantitativ
nu a fost studiat in vivo.
Ketoconazol: Ketoconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A4, administrat în doză de 400 mg o dată
pe zi, timp de 11 zile, la voluntari sănătoşi, nu a prezentat niciun efect clinic important asupra
farmacocineticii etoricoxibului administrat în doză unică de 60 mg (creştere cu 43% a ASC).
Voriconazol şi miconazol: Administrarea concomitentă de etoricoxib fie cu voriconazol administrat pe
cale orală, fie cu miconazol gel oral administrat local, ambii inhibitori puternici ai CYP3A4, a
provocat o uşoară creştere a expunerii la etoricoxib, dar aceasta nu este considerată a fi semnificativă
din punct de vedere clinic, pe baza datelor publicate.
Rifampicină: Administrarea concomitentă de etoricoxib cu rifampicină, un inductor puternic al
enzimelor CYP, a dus la scăderea cu 65% a concentraţiilor plasmatice de etoricoxib. Această
interacţiune poate duce la recurenţa simptomelor atunci când etoricoxibul se administrează
concomitent cu rifampicină. Cu toate că această informaţie ar putea sugera creşterea dozei, utilizarea
unor doze de etoricoxib mai mari decât cele stabilite pentru fiecare indicaţie nu a fost studiată în cazul
administrării concomitente cu rifampicină şi, de aceea, nu este recomandată (vezi pct. 4.2).
Antiacide: Antiacidele nu influenţează farmacocinetica etoricoxibului în mod relevant clinic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu etoricoxib în timpul sarcinii. Studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om în ceea ce priveşte sarcina nu este cunoscut. Etoricoxibul, similar altor medicamente care
inhibă sinteza prostaglandinelor, poate determina atonie uterină şi închidere prematură a canalului
arterial în timpul ultimului trimestru de sarcină. Etoricoxibul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi
pct. 4.3). Dacă o femeie rămâne gravidă în timpul tratamentului cu etoricoxib, tratamentul trebuie
întrerupt.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă etoricoxibul se excretă în laptele uman. Etoricoxibul este excretat în laptele
femelelor de şobolan. Femeile tratate cu etoricoxib nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Fertilitatea
Administrarea etoricoxibului, similar oricăror medicamente cunoscute ca fiind inhibitori de COX-2,
nu este recomandată la femeile care încearcă să rămână gravide.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu etoricoxib nu trebuie
să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În studiile clinice, siguranţa etoricoxibului a fost evaluată la 9295 subiecţi, incluzând 6757 pacienţi cu
artroză, PR (poliartrită reumatoidă), dureri lombare cronice sau spondilită anchilozantă (aproximativ
600 pacienţi cu artroză sau PR au fost trataţi timp de un an sau mai mult).
În studiile clinice, profilul reacţiilor adverse a fost similar la pacienţii cu artroză sau PR trataţi cu
etoricoxib timp de un an sau mai mult.
Într-un studiu clinic efectuat pentru indicaţia de artrită gutoasă acută, pacienţii au fost trataţi cu
etoricoxib 120 mg o dată pe zi, timp de opt zile. În acest studiu, profilul reacţiilor adverse a fost, în
general, similar celui raportat în studiile combinate pentru artroză, PR şi dureri lombare cronice.
În cadrul unui program de urmărire a profilului de siguranţă cardiovasculară, cu date colectate din trei
studii clinice controlate cu comparator activ, 17412 pacienţi cu artroză sau PR au fost trataţi cu
etoricoxib (60 mg sau 90 mg) pe o durată medie de aproximativ 18 luni. Datele privind siguranţa şi
detaliile acestui program sunt prezentate la pct. 5.1.
În studiile clinice efectuate la 614 pacienţi trataţi cu etoricoxib (90 mg sau 120 mg) pentru durerile
acute apărute după intervenţii chirurgicale dentare, profilul reacţiilor adverse apărute a fost, în general,
similar celor raportate în studiile clinice combinate efectuate pentru artroză, PR şi durerile lombare
cronice.
Lista în format tabelar a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice cu o incidenţă mai mare comparativ cu
placebo, la pacienţi cu artroză, PR, dureri lombare cronice sau spondilită anchilozantă, trataţi cu doze
de etoricoxib de 30 mg, 60 mg sau 90 mg până la doza recomandată, timp de până la 12 săptămâni; în
studiile Programului MEDAL, timp de până la 3½ ani; în studiile clinice de scurtă durată, efectuate
pentru durerea acută, timp de până la 7 zile; sau în experienţa de după punerea pe piaţă (vezi tabelul
1):
Tabelul 1:
Clasificarea pe aparate, Reacţii adverse Categorie de frecvenţă*
sisteme şi organe
Infecţii şi infestări osteită alveolară Frecvente
gastroenterită, infecţii ale căilor Mai puţin frecvente
respiratorii superioare, infecţii ale
tractului urinar
Tulburări hematologice şi anemie (asociată în principal cu Mai puţin frecvente
limfatice hemoragie gastrointestinală),
leucopenie,
trombocitopenie
Tulburări ale sistemului hipersensibilitate‡β Mai puţin frecvente
imunitar
angioedem/reacţii Rare
anafilactice/anafilactoide inclusiv
şoc‡
Tulburări metabolice şi de edeme/retenţie lichidiană Frecvente
nutriţie creştere sau scădere a apetitului Mai puţin frecvente
alimentar, creştere ponderală
Tulburări psihice anxietate, depresie, scădere a Mai puţin frecvente
performanţelor intelectuale,
halucinaţii‡
confuzie‡, agitație‡ Rare
Tulburări ale sistemului ameţeli, cefalee Frecvente
nervos disgeuzie, insomnie, Mai puţin frecvente
parestezii/hiperestezie, somnolenţă
Tulburări oculare vedere înceţoşată, conjunctivită Mai puţin frecvente
Tulburări acustice şi tinitus, vertij Mai puţin frecvente
vestibulare
Tulburări cardiace palpitaţii, aritmie‡ Frecvente
fibrilaţie atrială, tahicardie‡, Mai puţin frecvente
insuficienţă cardiacă congestivă,
modificări nespecifice ale ECG,
angină pectorală‡, infarct
miocardic§
Tulburări vasculare hipertensiune arterială Frecvente
hiperemie cutanată tranzitorie, Mai puţin frecvente
accident vascular cerebral§,
accident vascular cerebral ischemic
tranzitoriu, pusee hipertensive‡,
vasculită‡
Tulburări respiratorii, bronhospasm‡ Frecvente
toracice şi mediastinale tuse, dispnee, epistaxis Mai puţin frecvente
Tulburări gastrointestinale durere abdominală Foarte frecvente
constipaţie, flatulență, gastrită, Frecvente
pirozis/reflux acid, diaree,
dispepsie/disconfort epigastric,
greață, vărsături, esofagită, ulcere
bucale
distensie abdominală, tulburări ale Mai puţin frecvente
peristaltismului intestinal,
xerostomie, ulcer gastroduodenal,
ulcere peptice, inclusiv perforaţie
şi hemoragie gastrointestinală,
sindrom de colon iritabil,
pancreatită‡
Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice ale Frecvente
ALT, creşteri ale valorilor serice
ale AST
hepatit㇠Rare
insuficienţă hepatică‡, icter‡ Rare†
Afecţiuni cutanate şi ale echimoză Frecvente
ţesutului subcutanat edem facial, prurit, erupţie cutanată Mai puţin frecvente
tranzitorie, eritem‡, urticarie‡
sindrom Stevens-Johnson‡, Rare†
necroliză epidermică toxică‡,
erupţie cutanată indusă de
administrarea medicamentului ‡
Tulburări musculo-scheletice crampe/spasme musculare, Mai puţin frecvente
şi ale ţesutului conjunctiv durere/rigiditate musculo-
scheletică
Tulburări renale şi ale căilor proteinurie, creştere a Mai puţin frecvente
urinare creatininemiei, disfuncţie
renală/insuficienţă renală‡(vezi pct.
4.4)
Tulburări generale şi la astenie/fatigabilitate, stare Frecvente
nivelul locului de patologică de tip gripal
administrare durere toracică Mai puţin frecvente
Investigaţii diagnostice creştere a uremiei, creştere a Mai puţin frecvente
concentraţiilor plasmatice ale
creatin-fosfokinazei, hiperkaliemie,
creştere a concentraţiei plasmatice
de acid uric
scădere a natremiei Rare
* Categorie de frecvenţă: definită pentru fiecare termen specific reacţiilor adverse prin
incidenţa raportată în baza de date a studiilor clinice: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente
(≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000),
foarte rare (< 1/10000).
‡ Această reacție adversă a fost identificată în cadrul acţiunii de urmărire după punerea pe
piață. Frecvența raportată a fost estimată pe baza celei mai mari frecvențe observate în datele
extrase din studiile clinice, în funcție de indicație și de doza aprobată.
†Categoria de frecvență „Rare” a fost definită conform Rezumatului Caracteristicilor
Produsului (RCP) (rev. 2, Sept 2009) pe baza unei limite superioare estimate a intervalului de
încredere 95% pentru 0 evenimente atribuite numărului de subiecți tratați cu etoricoxib, din
analiza datelor extrase din studiul clinic de fază III, în funcţie de doză și indicație (n=15470).
β Hipersensibilitatea include termenii „alergie”, „alergie indusă de administrarea
medicamentului”, „hipersensibilitate la medicament”, „hipersensibilitate”, „alte tipuri de
hipersensibilitate nespecificate anterior”, „reacție de hipersensibilitate” și „alergie
nespecifică”.
§Pe baza analizelor studiilor clinice de lungă durată, controlate faţă de placebo și cu comparator
activ, inhibitorii selectivi de COX-2 au fost asociați cu un risc crescut de evenimente
trombotice arteriale grave, inclusiv infarct miocardic și accident vascular cerebral. Creșterea
riscului total pentru astfel de evenimente este puțin probabil să depășească 1% per an (mai
puțin frecvente), pe baza datelor existente.
Următoarele reacţii adverse grave au fost raportate în legătură cu administrarea de AINS şi nu pot fi
excluse pentru etoricoxib: nefrotoxicitate, inclusiv nefrită interstiţială şi sindrom nefrotic.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România:
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478-RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
În studiile clinice, administrarea de doze unice de etoricoxib de până la 500 mg şi de doze repetate de
până la 150 mg pe zi, timp de 21 zile, nu a determinat efecte toxice semnificative. Au fost raportate
cazuri de supradozaj acut cu etoricoxib, cu toate că în majoritatea cazurilor nu au fost raportate reacţii
adverse. Cel mai frecvent observate reacţii adverse au fost concordante cu profilul de siguranţă pentru
etoricoxib (de exemplu evenimente gastrointestinale, evenimente cardio-renale).
În caz de supradozaj se vor aplica măsuri obişnuite de susţinere, de exemplu, îndepărtarea conţinutului
neabsorbit din tractul gastrointestinal, instituirea monitorizării clinice şi, dacă este necesar, tratament
de susţinere a funcţiilor vitale.
Etoricoxibul nu se elimină prin hemodializă; nu se cunoaşte dacă etoricoxibul se elimină prin dializă
peritoneală.
5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare și antireumatice nesteroidiene, coxibi, codul ATC:
M01AH05.
Mecanism de acţiune
La dozele terapeutice folosite în practica clinică, etoricoxibul este un inhibitor selectiv al
ciclooxigenazei 2 (COX-2), administrat pe cale orală.
Pe parcursul studiilor de farmacologie clinică, la doze de până la 150 mg administrate zilnic,
etoricoxibul a determinat inhibare dependentă de doză a COX-2, fără inhibarea COX-1. Etoricoxibul
nu a inhibat sinteza gastrică a prostaglandinelor şi nu a avut efect asupra funcţiei plachetare.
Ciclooxigenaza este responsabilă de producerea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme,
COX-1 şi COX-2. COX-2 este izoforma enzimei despre care s-a demonstrat că este indusă de stimuli
proinflamatori şi este considerată ca fiind, în primul rând, responsabilă de sinteza de mediatori
prostanoizi ai durerii, inflamaţiei şi febrei. De asemenea, COX-2 este implicată în ovulaţie, implantare
şi închidere a canalului arterial, în reglarea funcţiei renale şi a funcţiilor sistemului nervos central
(inducerea febrei, percepţia durerii şi funcţia cognitivă). De asemenea, aceasta ar putea avea un rol în
vindecarea ulcerului. COX-2 a fost identificată în ţesutul care înconjură ulcerele gastrice la om, dar nu
a fost stabilită relevanţa în ceea ce priveşte vindecarea acestora.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Eficacitate
La pacienţii cu artroză (A), administrarea dozei de etoricoxib 60 mg o dată pe zi a dus la ameliorarea
semnificativă a durerii şi a evaluării de către pacient a evoluţiei bolii. Aceste efecte favorabile au fost
observate deja din a doua zi de tratament şi s-au menţinut o perioadă de până la 52 săptămâni. Studiile
efectuate cu doza de etoricoxib 30 mg administrată o dată pe zi au demonstrat eficacitate superioară
comparativ cu placebo, pe durata a 12 săptămâni de tratament (utilizând evaluări similare cu cele ale
studiilor de mai sus). Într-un studiu cu doze variabile, administrarea dozei de etoricoxib 60 mg,
comparativ cu doza de 30 mg, a demonstrat o îmbunătăţire semnificativ mai mare a tuturor celor
3 criterii de evaluare finale principale, pe durata a 6 săptămâni de tratament. Doza de 30 mg nu a fost
studiată în artroza mâinilor.
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă (PR), administrarea dozelor de etoricoxib de 60 mg şi de 90 mg
o dată pe zi a dus la ameliorarea semnificativă a durerii, inflamaţiei şi mobilităţii. Ȋn studiile de
evaluare a dozelor de 60 mg și de 90 mg, aceste efecte favorabile s-au menţinut pe durata de
12 săptămâni de tratament. Într-un studiu de evaluare a dozei de 60 mg, comparativ cu doza de 90 mg,
etoricoxib 60 mg o dată pe zi și 90 mg o dată pe zi au fost ambele mai eficace decât placebo. Doza de
90 mg a fost superioară dozei de 60 mg ȋn evaluarea globală a durerii pentru pacient (scala 0-100 mm
analogică vizuală), cu o ȋmbunătățire medie de -2,71 mm (IÎ 95%: -4,98 mm, -0,45 mm).
La pacienţii care prezentau pusee acute de artrită gutoasă, administrarea dozei de etoricoxib 120 mg o
dată pe zi, timp de opt zile, a dus la ameliorarea durerilor articulare cu intensitate moderată până la
extremă şi a inflamaţiei la un nivel comparabil cu administrarea de indometacin 50 mg de trei ori pe
zi. Ameliorarea durerii a fost observată la doar patru ore de la începerea tratamentului.
La pacienţii cu spondilită anchilozantă, administrarea dozei de etoricoxib 90 mg o dată pe zi a
determinat ameliorări semnificative ale durerii, inflamaţiei, rigidităţii şi funcţionalităţii la nivelul
coloanei vertebrale. Beneficiul clinic al administrării de etoricoxib a fost observat încă din a doua zi de
tratament şi s-a menţinut pe întreaga perioadă de tratament de 52 săptămâni.
Într-un al doilea studiu de evaluare a dozei de 60 mg, comparativ cu doza de 90 mg, dozele de
etoricoxib 60 mg pe zi și 90 mg pe zi au demonstrat o eficacitate similară comparativ cu doza de
naproxen 1000 mg pe zi. În cazul răspunsului inadecvat la doza de 60 mg pe zi, administrată timp de 6
săptămâni, creșterea dozei la 90 mg pe zi, a ȋmbunătăţit scorul intensităţii durerii spinale (0-100 mm
scală vizuală analogă), comparativ cu continuarea cu tratamentului cu doza de 60 mg pe zi, cu o
ameliorare medie de -2,70 mm (IÎ 95%: -4,88 mm, -0,52 mm).
Într-un studiu clinic care a evaluat durerile dentare apărute după intervenţii chirurgicale, doza de
etoricoxib 90 mg a fost administrată o dată pe zi, timp de până la 3 zile. Într-un subgrup al pacienţilor
cu durere iniţială moderată, doza de etoricoxib 90 mg a demonstrat un efect analgezic similar cu cel al
dozei de ibuprofen 600 mg (16,11 comparativ 16,39; P=0,722) şi superior celui observat în cazul
administrării asocierii paracetamol/codeină 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) şi placebo (6,84;
P<0,001) măsurat prin ameliorarea totală a durerii pe durata primelor 6 ore (TOPAR6). Procentul
pacienţilor care au raportat utilizarea medicaţiei de urgenţă în primele 24 ore de tratament a fost de
40,8% în grupul de tratament cu doza de etoricoxib 90 mg, de 25,5% în grupul de tratament cu doza de
ibuprofen 600 mg cu administrare la interval de 6 ore şi de 46,7% în grupul de tratament cu asocierea
paracetamol/codeină 600 mg/60 mg, cu administrare la interval de 6 ore, comparativ cu 76,2% în
grupul la care s-a administrat placebo. În acest studiu, timpul median de debut al acţiunii (perceput ca
ameliorare a durerii) pentru etoricoxib 90 mg a fost de 28 minute de la administrarea dozei.
Siguranţă
Programul MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term)
Programul MEDAL a fost un program cu protocol prospectiv, de urmărire a profilului de siguranţă
cardiovasculară (CV), cu date colectate din trei studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu
comparator activ, studiile clinice MEDAL, EDGE II şi EDGE.
Studiul clinic MEDAL a fost un studiu cu criteriul final de evaluare bazat pe evenimentele CV,
efectuat la 17804 pacienţi cu artroză şi 5700 pacienţi cu PR trataţi cu etoricoxib 60 mg (artroză) sau
90 mg (artroză şi PR) sau cu diclofenac 150 mg zilnic, pe o perioadă medie de 20,3 luni (maximum
42,3 luni, mediana 21,3 luni). În acest studiu clinic au fost înregistrate doar reacţiile adverse grave şi
întreruperile tratamentului determinate de orice reacţie adversă.
Studiile clinice EDGE şi EDGE II au comparat tolerabilitatea gastrointestinală a etoricoxibului cu cea
a diclofenacului. Studiul clinic EDGE a inclus 7111 pacienţi cu artroză, trataţi cu o doză de 90 mg
etoricoxib zilnic (de 1,5 ori doza recomandată pentru artroză) sau cu diclofenac 150 mg zilnic pe o
perioadă medie de 9,1 luni (maximum 16,6 luni, mediana 11,4 luni). Studiul clinic EDGE II a inclus
4086 pacienţi cu PR, trataţi cu o doză de 90 mg etoricoxib zilnic sau cu diclofenac 150 mg zilnic pe o
perioadă medie de 19,2 luni (maximum 33,1 luni, mediana 24 luni).
În Programul MEDAL de colectare a datelor au fost trataţi 34701 pacienţi cu artroză sau PR pe o
durată medie de 17,9 luni (maximum 42,3 luni, mediana 16,3 luni), aproximativ 12800 pacienţi
urmând tratament mai mult de 24 luni. Pacienţii înrolaţi în program au avut la momentul includerii o
gamă largă de factori de risc cardiovasculari şi gastro-intestinali. Au fost excluşi pacienţii cu un istoric
recent de infarct miocardic, grefare bypass de arteră coronariană sau intervenţie coronariană
percutanată în timpul celor 6 luni precedând includerea în studiu. În studii a fost permisă utilizarea
medicamentelor gastro-protectoare şi a dozelor mici de acid acetilsalicilic.
Siguranţa generală:
Nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte
frecvenţa evenimentelor cardiovasculare de tip trombotic. Evenimentele adverse cardio-renale au fost
observate mai frecvent în cazul administrării de etoricoxib, comparativ cu utilizarea de diclofenac, iar
acest efect a fost dependent de doză (vezi mai jos rezultatele specifice). Evenimentele adverse gastro-
intestinale şi hepatice au fost observate semnificativ mai frecvent în cazul administrării de diclofenac,
comparativ cu utilizarea de etoricoxib. Incidenţa reacţiilor adverse în EDGE şi EDGE II şi a reacţiilor
adverse considerate grave sau având ca rezultat întreruperea tratamentului în studiul clinic MEDAL a
fost mai mare în cazul administrării de etoricoxib, comparativ cu utilizarea de diclofenac.
Rezultate privind siguranţa la nivel cardiovascular:
Frecvenţa evenimentelor adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate (constând în
evenimente cardiace, cerebrovasculare şi vasculare periferice) a fost comparabilă între etoricoxib şi
diclofenac, iar datele sunt sumarizate în tabelul de mai jos. În toate subgrupurile analizate, incluzând
toate categoriile de pacienţi din intervalul de risc cardiovascular iniţial, nu a fost observată nicio
diferenţă semnificativă statistic între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte frecvenţa
evenimentelor de tip trombotic. Analizate separat, riscurile relative pentru evenimentele adverse
cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate au fost similare în cazul administrării dozelor de
etoricoxib 60 mg sau 90 mg, comparativ cu utilizarea de diclofenac 150 mg.
Tabelul 2: Incidenţele evenimentelor CV de tip trombotic confirmate (Programul MEDAL
de colectare a datelor)
Etoricoxib Diclofenac Comparaţie între
(N=16819) (N=16483) tratamente
25836 ani-pacient 24766 ani-pacient
Incidenţㆠ(IÎ 95%) Incidenţㆠ(IÎ 95%) Risc relativ
(IÎ 95%)
Evenimente adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate
Per-protocol 1,24 (1,11, 1,38) 1,30 (1,17, 1,45) 0,95 (0,81, 1,11)
Intenţie de tratament 1,25 (1,14, 1,36) 1,19 (1,08, 1,30) 1,05 (0,93, 1,19)
Evenimente cardiace confirmate
Per-protocol 0,71 (0,61, 0,82) 0,78 (0,68, 0,90) 0,90 (0,74, 1,10)
Intenţie de tratament 0,69 (0,61, 0,78) 0,70 (0,62, 0,79) 0,99 (0,84, 1,17)
Evenimente cerebrovasculare confirmate
Per-protocol 0,34 (0,28, 0,42) 0,32 (0,25, 0,40) 1,08 (0,80, 1,46)
Intenţie de tratament 0,33 (0,28, 0,39) 0,29 (0,24, 0,35) 1,12 (0,87, 1,44)
Evenimente vasculare periferice confirmate
Per-protocol 0,20 (0,15, 0,27) 0,22 (0,17, 0,29) 0,92 (0,63, 1,35)
Intenţie de tratament 0,24 (0,20, 0,30) 0,23 (0,18, 0,28) 1,08 (0,81, 1,44)
†Evenimente per 100 ani-pacient; IÎ=interval de încredere
N=număr total de pacienţi incluşi în populaţia per-protocol
Per-protocol: toate evenimentele apărute pe durata administrării tratamentului sau în interval
de 14 zile de la întreruperea tratamentului (au fost excluşi pacienţii care au utilizat < 75%
din medicaţia de studiu sau au utilizat AINS diferite de medicaţia de studiu > 10% din timp)
Intenţie de tratament: toate evenimentele confirmate până la terminarea studiului clinic (au
fost incluşi pacienţii potenţial expuşi la intervenţii din afara studiului, după întreruperea
medicaţiei de studiu). Numărul total de pacienţi randomizaţi, n=17412 cu etoricoxib şi
17289 cu diclofenac.
Mortalitatea CV, ca şi mortalitatea generală, a fost similară între grupurile de tratament cu etoricoxib
şi diclofenac.
Evenimente cardio-renale
Aproximativ 50% dintre pacienţii înrolaţi în studiul clinic MEDAL au avut antecedente de
hipertensiune arterială la includerea în studiu. În studiul clinic, incidenţa întreruperilor de tratament
induse de reacţiile adverse legate de hipertensiunea arterială a fost mai mare, în mod semnificativ din
punct de vedere statistic, în cazul administrării de etoricoxib comparativ cu utilizarea de diclofenac.
Frecvenţa reacţiilor adverse de tip insuficienţă cardiacă congestivă (întreruperi ale tratamentului şi
evenimente grave) a fost similară pentru doza de etoricoxib 60 mg şi doza de diclofenac 150 mg, dar a
fost mai mare pentru doza de etoricoxib 90 mg decât pentru doza de diclofenac 150 mg (semnificativ
statistic pentru doza de etoricoxib 90 mg, comparativ cu doza de diclofenac 150 mg în grupul de
cohortă cu artoză în cadrul studiului clinic MEDAL). Incidenţa evenimentelor adverse de tip
insuficienţă cardiacă congestivă confirmată (evenimente care au fost grave şi au determinat spitalizare
sau o vizită la un serviciu de urgenţe medicale) a fost nesemnificativ mai mare în cazul administrării
de etoricoxib, comparativ cu utilizarea dozei de diclofenac 150 mg, iar acest efect a fost dependent de
doză. Incidenţa întreruperilor tratamentului determinate de evenimentele adverse legate de apariţia
edemelor a fost mai mare în cazul administrării de etoricoxib, comparativ cu utilizarea dozei de
diclofenac 150 mg, iar acest efect a fost dependent de doză (semnificativ statistic pentru doza de
etoricoxib 90 mg, dar nu şi pentru doza de etoricoxib 60 mg).
Rezultatele la nivel cardio-renal pentru EDGE şi EDGE II au fost concordante cu cele descrise pentru
studiul clinic MEDAL.
În cadrul studiilor clinice individuale ale Programului MEDAL, în cazul administrării de etoricoxib
(60 mg sau 90 mg), incidenţa absolută a întreruperilor tratamentului în oricare grup de tratament a fost
de până la 2,6% pentru hipertensiune arterială, de până la 1,9% pentru edeme şi de până la 1,1%
pentru insuficienţă cardiacă congestivă, cu incidenţe mai mari ale întreruperilor tratamentului
observate în cazul administrării dozei de etoricoxib 90 mg comparativ cu doza de etoricoxib 60 mg.
Rezultatele Programului MEDAL privind tolerabilitatea gastrointestinală:
O incidenţă semnificativ mai mică a întreruperilor tratamentului din cauza oricărui eveniment advers
GI cu manifestare clinică (de exemplu dispepsie, durere abdominală, ulcer) a fost observată în grupul
de tratament cu etoricoxib, comparativ cu grupul de tratament cu diclofenac, în cadrul fiecăruia dintre
cele trei studii clinice componente ale Programului MEDAL. Incidenţele întreruperilor tratamentului
din cauza evenimentelor adverse cu manifestare clinică GI per o sută ani-pacient, pe întreaga perioadă
a studiului clinic, au fost următoarele: 3,23 pentru etoricoxib şi 4,96 pentru diclofenac în studiul clinic
MEDAL; 9,12 pentru etoricoxib şi 12,28 pentru diclofenac în studiul clinic EDGE; şi 3,71 pentru
etoricoxib şi 4,81 pentru diclofenac în studiul clinic EDGE II.
Rezultatele Programului MEDAL privind siguranţa gastrointestinală:
Evenimentele totale la nivelul tractului GI superior au fost definite ca perforaţii, ulceraţii şi hemoragii.
Subgrupul evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior, considerate complicate, a inclus
perforaţii, obstrucţii şi hemoragii complicate; subgrupul evenimentelor la nivelul tractului GI superior
considerate necomplicate a inclus hemoragii necomplicate şi ulceraţii necomplicate. O incidenţă
semnificativ mai mică a evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior a fost observată în grupul
de tratament cu etoricoxib, comparativ cu grupul de tratament cu diclofenac. Nu a fost observată nicio
diferenţă semnificativă între etoricoxib şi diclofenac în ceea ce priveşte incidenţa evenimentelor
complicate. Nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă între etoricoxib şi diclofenac pentru
subgrupul evenimentelor hemoragice la nivelul tractului GI superior (combinat, complicate şi
necomplicate). Beneficiul la nivelul tractului GI superior pentru etoricoxib, comparativ cu diclofenac
nu a fost semnificativ statistic la pacienţii care utilizau concomitent acid acetilsalicilic în doză mică
(aproximativ 33% dintre pacienţi).
Incidenţele la o sută ani-pacient pentru evenimentele clinice la nivelul tractului GI superior confirmate,
complicate şi necomplicate (perforaţii, ulceraţii şi hemoragii) au fost de 0,67 (IÎ 95% 0,57, 0,77)
pentru etoricoxib şi de 0,97 (IÎ 95% 0,85, 1,10) pentru diclofenac, cu un risc relativ de 0,69 (IÎ 95%
0,57, 0,83).
A fost evaluată incidenţa pentru evenimentele la nivelul tractului GI superior confirmate la pacienţi
vârstnici, iar cea mai mare reducere a fost observată la pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani (1,35 [IÎ 95% 0,94,
1,87] comparativ cu 2,78 [IÎ 95% 2,14, 3,56] evenimente per o sută ani-pacient pentru etoricoxib şi,
respectiv, diclofenac).
Incidenţele evenimentelor clinice la nivelul tractului GI inferior confirmate (perforaţie la nivelul
intestinului subţire sau gros, obstrucţie sau hemoragie) nu au fost semnificativ diferite între etoricoxib
şi diclofenac.
Rezultate Programului MEDAL privind siguranţa la nivel hepatic:
Comparativ cu diclofenacul, etoricoxibul s-a asociat cu o incidenţă mai mică, semnificativă din punct
de vedere statistic, a întreruperilor tratamentului din cauza reacţiilor adverse la nivel hepatic. În
Programul MEDAL de colectare a datelor, 0,3% dintre pacienţii trataţi cu etoricoxib şi 2,7% dintre
pacienţii trataţi cu diclofenac au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse la nivel hepatic.
Incidenţa per o sută ani-pacient a fost de 0,22 pentru etoricoxib şi de 1,84 pentru diclofenac (valoarea
p a fost <0,001 pentru etoricoxib, comparativ cu diclofenac). Cu toate acestea, cele mai multe reacţii
adverse hepatice din cadrul Programului MEDAL nu au fost grave.
Date suplimentare de siguranţă privind evenimentele cardiovasculare de tip trombotic
În studii clinice, excluzând studiile clinice ale Programului MEDAL, aproximativ 3100 pacienţi au
fost trataţi cu etoricoxib ≥ 60 mg zilnic, timp de 12 săptămâni sau mai mult. Nu s-a observat nicio
diferenţă sesizabilă în ceea ce priveşte incidenţa evenimentelor grave cardiovasculare de tip trombotic
confirmate între pacienţii la care s-a administrat etoricoxib ≥ 60 mg, placebo, sau AINS, exclusiv
naproxen. Cu toate acestea, incidenţa acestor evenimente a fost mai mare la pacienţii trataţi cu
etoricoxib, comparativ cu cei trataţi cu naproxen 500 mg de două ori pe zi. Diferenţa de activitate
antiplachetară între unii AINS inhibitori de COX-1 şi inhibitorii selectivi de COX-2 poate fi
semnificativă clinic la pacienţii cu risc de evenimente tromboembolice. Inhibitorii selectivi de COX-2
reduc formarea sistemică de prostaciclină (ca urmare, posibil şi cea endotelială) fără a influenţa
tromboxanul plachetar. Nu a fost stabilită relevanţa clinică a acestor observaţii.
Date suplimentare privind siguranţa la nivel gastrointestinal
În două studii de evaluare endoscopică, în regim dublu-orb, cu durata de 12 săptămâni, incidenţa
cumulată a ulceraţiilor gastroduodenale a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu etoricoxib
120 mg o dată pe zi decât la pacienţii trataţi fie cu naproxen 500 mg de două ori pe zi, fie cu ibuprofen
800 mg de trei ori pe zi. În comparaţie cu placebo, etoricoxib a prezentat o incidenţă mai mare a
ulceraţiilor.
Studiu clinic la vârstnici asupra funcţiei renale
Un studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, a urmărit efectele
unui tratament cu etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg de două ori pe zi), naproxen (500 mg de două
ori pe zi) şi administrarea de placebo, cu durata de 15 zile, în ceea ce priveşte excreţia urinară de
sodiu, tensiunea arterială şi alţi parametri ai funcţiei renale, la subiecţi cu vârsta cuprinsă între 60 şi
85 ani, care urmau o dietă cu 200 mEq sodiu pe zi. Etoricoxib, celecoxib şi naproxen au avut efecte
similare în ceea ce priveşte excreţia urinară de sodiu pe durata celor 2 săptămâni de tratament. Toţi
comparatorii activi au arătat o creştere relativă faţă de placebo în ceea ce priveşte tensiunea arterială
sistolică; cu toate acestea, comparativ cu celecoxib şi naproxen, etoricoxibul a fost asociat cu o
creştere semnificativă statistic a acesteia în ziua a 14-a (modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale
tensiunii arteriale sistolice: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naproxen 3,6 mmHg).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală, etoricoxibul este bine absorbit. Biodisponibilitatea absolută este de
aproximativ 100%. După administrarea unei doze de 120 mg o dată pe zi, la starea de echilibru,
concentraţia plasmatică maximă (media geometrică a C = 3,6 μg/ml) a fost obţinută după
max
aproximativ 1 oră (T ), după administrarea la adulţi, în condiţii de repaus alimentar. Media
max
geometrică a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC ) a fost de
0-24 ore
37,8 μg•ore/ml. Farmacocinetica etoricoxibului este liniară pentru întregul interval al dozelor clinice.
Administrarea împreună cu alimente (o masă cu conţinut lipidic bogat) a unei doze de 120 mg nu a
avut efect asupra proporţiei absorbţiei etoricoxibului. Viteza absorbţiei a fost modificată, ducând la
scăderea cu 36% a C şi la creşterea cu 2 ore a T . Aceste date nu sunt considerate semnificative
max max
din punct de vedere clinic. În studiile clinice, etoricoxibul a fost administrat indiferent de momentul
alimentaţiei.
Distribuţie
La om, etoricoxibul la concentraţii plasmatice cuprinse între 0,05 şi 5 μg/ml, se leagă în proporţie de
aproximativ 92% de proteinele plasmatice. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie la om
(V ) a fost de aproximativ 1,20 l.
dse
La şobolan şi iepure, etoricoxibul traversează bariera feto-placentară, iar la şobolan traversează şi
bariera hematoencefalică.
Metabolizare
Etoricoxibul se metabolizează în proporţie mare, <1% dintr-o doză regăsindu-se în urină sub formă
netransformată. Calea metabolică principală pentru formarea 6’-hidroximetil derivatului este catalizată
de enzimele CYP. În condiţii in vivo, CYP3A4 pare să contribuie la metabolizarea etoricoxibului.
Studiile in vitro au arătat faptul că CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 şi CYP2C19 pot, de asemenea,
cataliza calea metabolică principală, însă rolul lor cantitativ nu a fost studiat in vivo.
La om au fost identificaţi cinci metaboliţi. Metabolitul principal este acidul 6’-carboxilic derivat al
etoricoxibului, format prin oxidarea ulterioară a derivatului 6’-hidroximetilic. Aceşti metaboliţi
principali fie nu prezintă activitate cuantificabilă, fie sunt inhibitori slabi de COX-2. Niciunul dintre
aceşti metaboliţi nu inhibă COX-1.
Eliminare
Consecutiv administrării intravenoase la subiecţi sănătoşi a unei doze unice de etoricoxib de 25 mg
marcată radioactiv, 70% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 20% în materiile fecale,
preponderent sub formă de metaboliţi. Mai puţin de 2% a fost regăsită sub formă de medicament
nemodificat.
Eliminarea etoricoxibului se face aproape exclusiv prin metabolizare, urmată de excreţie renală.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale etoricoxibului sunt atinse în şapte zile de
administrare o dată pe zi a dozei 120 mg, cu o rată de acumulare de aproximativ 2, corespunzător unui
timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 22 ore. Clearance-ul plasmatic după o doză de 25 mg
administrată intravenos este de aproximativ 50 ml/min.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: Farmacocinetica la vârstnici (65 ani sau peste) este similară celei de la tineri.
Sex: Farmacocinetica etoricoxibului este similară la femei şi bărbaţi.
Insuficienţa hepatică: Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor 5-6 conform clasificării Child-
Pugh), cărora li s-a administrat etoricoxib 60 mg o dată pe zi, au prezentat o ASC medie cu
aproximativ 16% mai mare în comparaţie cu subiecţii sănătoşi la care s-a administrat aceeaşi schemă
terapeutică. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor 7-9 conform clasificării Child-Pugh),
cărora li s-a administrat etoricoxib 60 mg la interval de 2 zile, au prezentat o ASC medie similară cu
subiecţii sănătoşi la care s-a administrat etoricoxib 60 mg o dată pe zi; administrarea etoricoxibului
30 mg o dată pe zi nu a fost studiată la acest grup de pacienţi. Nu sunt disponibile date clinice sau
farmacocinetice referitoare la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (scor ≥ 10 conform clasificării
Child-Pugh) (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Insuficienţă renală: Farmacocinetica unei doze unice de etoricoxib de 120 mg la pacienţi cu
insuficienţă renală medie până la severă şi la pacienţi cu boală renală în stadiul terminal care
efectuează şedinţe de hemodializă nu a fost semnificativ diferită faţă de cea observată la subiecţii
sănătoşi. Hemodializa are o contribuţie neglijabilă la eliminare (clearance-ul în cazul dializei este de
aproximativ 50 ml/min) (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi: La copii şi adolescenţi (< 12 ani) nu a fost studiată farmacocinetica
etoricoxibului.
Într-un studiu de farmacocinetică (n=16) efectuat la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani),
farmacocinetica la cei cu greutate corporală cuprinsă între 40 şi 60 kg, la care s-a administrat
etoricoxib 60 mg o dată pe zi şi la cei > 60 kg, la care s-a administrat etoricoxib 90 mg o dată pe zi, a
fost similară cu cea observată la adulţii cărora li s-a administrat etoricoxib 90 mg o dată pe zi.
Siguranţa şi eficacitatea etoricoxibului la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile preclinice, etoricoxibul nu a dovedit potenţial genotoxic. La şoarece, etoricoxibul nu a fost
carcinogen. La şobolan au apărut adenoame foliculare hepatocelulare şi tiroidiene la doze > 2 ori mai
mari decât doza zilnică la om [90 mg], pe baza expunerii sistemice la doza zilnică, timp de
aproximativ doi ani. Adenoamele cu celule foliculare hepatocelulare şi tiroidiene observate la şobolan
sunt considerate a fi consecinţa unui mecanism specific şobolanului, legat de inducerea enzimelor
hepatice CYP. La om, nu s-a demonstrat că etoricoxibul ar avea efect inductor asupra enzimei hepatice
CYP3A.
La şobolan, toxicitatea gastrointestinală a etoricoxibului a crescut cu doza şi timpul de expunere. În
studiul de toxicitate cu durata de 14 săptămâni, etoricoxibul a determinat ulcere gastrointestinale la
expuneri mai mari decât cele observate la om, la doze terapeutice. În săptămânile 53 şi 106 ale
studiului de toxicitate, ulcerele gastrointestinale au fost observate, de asemenea, la expuneri
comparabile cu cele observate la om la doze terapeutice. La câine s-a observat apariţia unor modificări
renale şi gastrointestinale la expuneri mari.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan, la care s-a administrat
o doză de 15 mg/kg şi zi (aceasta fiind de aproximativ 1,5 ori mai mare decât doza zilnică la om
[90 mg] pe baza expunerii sistemice) au demonstrat că etoricoxibul nu este teratogen. La iepure a fost
observată o creştere dependentă de schema terapeutică a incidenţei malformaţiilor cardiovasculare, la
valori de expunere sub cele clinice, atinse prin administrarea dozei zilnice la om (90 mg). Cu toate
acestea, nu a fost observată nicio malformaţie externă sau scheletică fetală, legată de tratament. La
şobolan şi iepure s-a observat o creştere dependentă de doză a pierderilor post-nidare, la expuneri mai
mari sau egale cu de 1,5 ori expunerea la om (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Etoricoxibul se excretă în laptele femelelor de şobolan, atingând concentraţii de aproximativ două ori
mai mari decât cele plasmatice. S-a observat o scădere a greutăţii corporale a puilor consecutiv
expunerii acestora la lapte de la femele la care s-a administrat etoricoxib în timpul alăptării.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină (E 460)
Hidrogenofosfat de calciu
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu (E 470b)
Filmul comprimatului:
Pentru 30 mg, 60 mg, 120 mg:
Alcool polivinilic (E 1203)
Dioxid de titan (E 171)
Monostearat de glicerol (E 471)
Indigotină (E132)
Oxid galben de fer (E 172)
Talc (E 553b)
Laurilsulfat de sodiu
Pentru 90 mg:
Alcool polivinilic (E 1203)
Dioxid de titan (E 171)
Monostearat de glicerol (E 471)
Talc (E 553b)
Laurilsulfat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din aluminiu/aluminiu.
30 mg: 28 comprimate filmate, 28 x 1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei
unități dozate.
60 mg: 14 comprimate filmate, 14 x 1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei
unități dozate.
90 mg: 14 comprimate filmate, 14 x 1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei
unități dozate.
120 mg: 7 comprimate filmate, 7 x 1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei
unități dozate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca,
România
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14500/2022/01-02
14501/2022/01-02
14502/2022/01-02
14503/2022/01-02
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2016
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2022
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2022