Dasatinib Zentiva 20 mg comprimate filmate

Prospect Dasatinib Zentiva 20 mg comprimate filmate

Producator: Zentiva, k.s.

Clasa ATC: agenți antineoplazic, inhibitori de proteinkinază, codul ATC: L01EA02

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15444/2024/01-02-03 Anexa 2

15445/2024/01-02-03

15446/2024/01-02-03

15447/2024/01-02-03

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Dasatinib Zentiva 20 mg comprimate filmate

Dasatinib Zentiva 50 mg comprimate filmate

Dasatinib Zentiva 70 mg comprimate filmate

Dasatinib Zentiva 100 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Dasatinib Zentiva 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine dasatinib 20 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 28 mg.

Dasatinib Zentiva 50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine dasatinib 50 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 69 mg.

Dasatinib Zentiva 70 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine dasatinib 70 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 97 mg.

Dasatinib Zentiva 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine dasatinib 100 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 138 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Dasatinib Zentiva 20 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de

aproximativ 5,6 mm, marcate cu „D7SB” pe una din feţe şi cu „20” pe cealaltă faţă.

Dasatinib Zentiva 50 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, biconvexe de culoare albă până la aproape albă, cu lungimea de aproximativ

11 mm şi lăţimea de aproximativ 6 mm, marcate cu „D7SB” pe una din feţe şi cu „50” pe cealaltă faţă.

Dasatinib Zentiva 70 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de

aproximativ 9,1 mm, marcate cu „D7SB” pe una din feţe şi cu „70” pe cealaltă faţă.

Dasatinib Zentiva 100 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, biconvexe de culoare albă până la aproape albă, cu lungimea de aproximativ

15,1 mm şi lăţimea de aproximativ 7,1 mm, marcate cu „D7SB” pe una din feţe şi cu „100” pe cealaltă

faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Dasatinib Zentiva este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi:

• nou diagnosticaţi cu leucemie mieloidă cronică (LMC) în fază cronică cu cromozom Philadelphia

pozitiv (Ph+).

• cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare,

inclusiv la imatinib.

• cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu Ph+ şi LMC în fază blastică limfoidă cu rezistenţă sau

intoleranţă la terapii anterioare.

Dasatinib Zentiva este indicat pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor:

• nou diagnosticaţi cu LMC Ph+ în fază cronică (LMC Ph+-FC) sau cu LMC Ph+-FC cu rezistenţă

sau intoleranţă la terapii anterioare, inclusiv la imatinib.

• nou diagnosticaţi cu LAL Ph+ în asociere cu chimioterapie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Terapia trebuie iniţiată de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul pacienţilor cu

leucemie.

Doze

Pacienţi adulţi

Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază cronică este de 100 mg dasatinib o dată pe zi.

Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază accelerată, blastică de tip mieloid sau limfoid (fază

avansată) sau LAL Ph+ este de 140 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi (LMC Ph+-FC şi LAL Ph+)

Dozele pentru copii și adolescenți se bazează pe greutatea corporală (vezi Tabelul 1). Dasatinib se

administrează pe cale orală o dată pe zi fie sub formă de dasatinib comprimate filmate, fie sub formă de

dasatinib pulbere pentru suspensie orală. Doza trebuie recalculată la fiecare 3 luni pe baza modificărilor

greutăţii corporale, sau mai des dacă este necesar. Administrarea sub formă de comprimate nu este

recomandată pentru pacienţi cu greutate corporală mai mică de 10 kg; la aceşti pacienţi trebuie utilizată

pulberea pentru suspensie orală. Creşterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului

pacientului la tratament şi a tolerabilităţii. Nu există niciun fel de experienţă privind tratamentul cu

Dasatinib Zentiva la copii cu vârsta sub 1 an.

Dasatinib comprimate filmate şi dasatinib pulbere pentru suspensie orală nu sunt bioechivalente. Pacienţii

care pot înghiţi comprimate şi care doresc să treacă de la dasatinib pulbere pentru suspensie orală la

dasatinib comprimate sau pacienții care nu pot înghiți comprimate și care doresc să treacă de la

comprimate la suspensia orală, pot face acest lucru, cu condiţia să fie respectate recomandările privind

dozele adecvate pentru forma farmaceutică respectivă.

Dozele iniţiale zilnice recomandate de Dasatinib Zentiva comprimate la copii şi adolescenţi sunt

prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Dozele de Dasatinib Zentiva comprimate pentru copii şi adolescenţi cu LMC Ph+-FC sau

LAL Ph+

Greutate corporală (kg)a Doza zilnică (mg)

10 până la mai puţin de 20 kg 40 mg

20 până la mai puţin de 30 kg 60 mg

30 până la mai puţin de45 kg 70 mg

cel puţin 45 kg 100 mg

a Administrarea sub formă de comprimate nu este recomandată pentru pacienţii cu greutate corporală mai

mică de 10 kg; la aceşti pacienţi trebuie utilizată pulberea pentru suspensie orală.

Durata tratamentului

În studiile clinice, tratamentul cu dasatinib la adulţi cu LMC Ph+-FC, cu LMC în fază accelerată, în fază

blastică mieloidă sau limfoidă (fază avansată) sau cu LAL Ph+ şi la copii şi adolescenţi cu LMC Ph+-FC

s-a continuat până la progresia bolii sau până când pacientul nu l-a mai tolerat. Efectul opririi

tratamentului asupra rezultatelor clinice pe termen lung după obţinerea unui răspuns citogenetic sau

molecular (incluzând răspuns citogenetic complet [RCyC], răspuns molecular major [RMM] şi RM4.5) nu

a fost investigat.

În studiile clinice, tratamentul cu dasatinib la copii și adolescenți cu LAL Ph+ a fost administrat în mod

continuu, adăugat la blocuri succesive de chimioterapie de bază, pe o durată maximă de 2 ani. La pacienții

care primesc un transplant ulterior de celule stem, dasatinib poate fi administrat pentru un alt an post-

transplant.

Pentru a realiza doza recomandată, Dasatinib Zentiva este disponibil în concentraţii de 20 mg, 50 mg, 70

mg și 100 mg comprimate filmate. Creşterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului

pacientului la tratament şi a tolerabilităţii.

Creşterea dozei

În studiile clinice la pacienţi adulţi cu LMC şi LAL Ph+, a fost permisă creşterea dozei la 140 mg o dată

pe zi (LMC în fază cronică) sau 180 mg o dată pe zi (LMC în fază avansată sau LAL Ph+) pentru pacienţii

care nu au obţinut un răspuns hematologic sau citogenetic la doza iniţială recomandată.

Următoarele creşteri ale dozei, prezentate în Tabelul 2, sunt recomandate la copii şi adolescenţi cu LMC

Ph+-FC care nu obţin un răspuns hematologic, citogenetic şi molecular la momentele de referinţă

recomandate, conform recomandărilor de tratament actuale, şi care tolerează tratamentul.

Tabelul 2: Creşterea dozei pentru copii şi adolescenţi cu LMC Ph+ FC

Doză (doza maximă pe zi)

Doza iniţială Creştere

Comprimate 40 mg 50 mg

60 mg 70 mg

70 mg 90 mg

100 mg 120 mg

Creşterea dozei nu este recomandată pentru pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+, deoarece la acești

pacienți dasatinib se administrează în asociere cu chimioterapie.

Ajustarea dozei pentru reacţii adverse

Mielosupresie

În studiile clinice, mielosupresia a fost gestionată prin întreruperea dozei, reducerea dozei sau oprirea

tratamentului de studiu. La nevoie, s-au folosit transfuzia de masă trombocitară sau transfuzia de masă

eritrocitară. S-a folosit factorul de creştere hematopoetic la pacienţii cu mielosupresie rezistentă.

Recomandările de modificare a dozei la adulţi sunt rezumate în Tabelul 23 şi la copii și adolescenți cu

LMC Ph+-FC în Tabelul 4. Recomandările pentru pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+ tratați în

asociere cu chimioterapie se găsesc într-un paragraf separat care urmează tabelelor.

Tabelul 2 : Ajustarea dozei pentru neutropenie şi trombocitopenie la adulţi

Adulţi cu LMC în fază cronică 9 1 Se opreşte tratamentul până când NAN ≥ 1,0 x

NAN < 0,5 x 10 /l

(doză inițială 100 mg o dată pe 109/l şi plachetele ≥ 50 x 109/l.

şi/sau

zi)

plachete < 50 x 10 /l

2 Se reia tratamentul la doza iniţială.

3 Dacă plachetele < 25 x 109/l şi/sau recurenţa

NAN < 0,5 x 109/l pentru > 7 zile, se repetă pasul 1 şi

se reia tratamentul la o doză redusă de 80 mg o dată

pe zi pentru al doilea episod. Pentru al treilea episod,

se reduce şi mai mult doza la 50 mg o dată pe zi (la

pacienţii nou diagnosticaţi) sau se opreşte tratamentul

(la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia

anterioară, inclusiv imatinib).

Adulţi cu LMC în fază 9 1 Se verifică dacă citopenia e legată de leucemie

NAN < 0,5 x 10 /L

accelerată sau blastică și LAL (aspirat de măduvă sau biopsie).

şi/sau

Ph+ (doză inițială 140 mg o

plachete < 10 x 10 /L

dată pe zi) 2 Dacă citopenia nu este legată de leucemie, se

opreşte tratamentul până când NAN ≥ 1,0 x 109/l şi

plachetele ≥ 20 x 109/l şi se reia tratamentul la doza

de start iniţială.

3 Dacă citopenia revine, se repetă pasul 1 şi se reia

tratamentul la doză redusă de 100 mg o dată pe zi (al

doilea episod) sau 80 mg o dată pe zi (al treilea

episod).

4 Dacă citopenia este legată de leucemie, se ia în

calcul creşterea dozei la 180 mg o dată pe zi.

NAN: număr absolut de neutrofile

Tabelul 4: Ajustarea dozei pentru neutropenie şi trombocitopenie la copii şi adolescenţi cu LMC

Ph+ -FC

1 Dacă citopenia persistă mai mult de Doza (doza maximă pe zi)

3 săptămâni, se verifică dacă citopenia

este legată de leucemie (aspirat de

măduvă sau biopsie). Doza inițială nivelul 1 de nivelul 2

reducere a dozei de reducere a

2 Dacă citopenia nu este legată de dozei

leucemie, se opreşte tratamentul până

Comprimate 40 mg 20 mg *

când NAN ≥ 1,0 x 109/l şi plachetele ≥

60 mg 40 mg 20 mg

75 x 109/l şi se reia tratamentul la doza

70 mg 60 mg 50 mg

de start iniţială sau la doză redusă.

100 mg 80 mg 70 mg

3 Dacă citopenia reapare, se

reefectuează aspiratul de măduvă

osoasă/biopsia şi se reia tratamentul la

doză redusă

NAN: număr absolut de neutrofile

*nu este disponibilă doza inferioară sub formă de comprimat

La copiii şi adolescenţii cu LMC Ph+-FC, dacă reapare neutropenia sau trombocitopenia de grad ≥3 pe

durata răspunsului hematologic complet (RHC), tratamentul cu Dasatinib Zentiva trebuie întrerupt, putând

fi reluat ulterior la doză redusă. Reducerile temporare ale dozelor pentru gradele intermediare de severitate

ale citopeniei şi de răspuns hematologic se vor realiza în funcţie de necesitate.

Pentru pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+, nu se recomandă modificarea dozei în cazurile de

toxicitate hematologică de gradul 1 până la 4. Dacă neutropenia și/sau trombocitopenia duc la întârzierea

următorului bloc de tratament cu mai mult de 14 zile, Dasatinib Zentiva trebuie întrerupt și reluat la

același nivel de doză odată cu începerea următorului bloc de tratament. Dacă neutropenia și/sau

trombocitopenia persistă și următorul bloc de tratament este întârziat încă 7 zile, trebuie efectuată o

evaluare a măduvei osoase pentru a evalua celularitatea și procentul de blaști. Dacă celularitatea măduvei

este <10%, tratamentul cu Dasatinib Zentiva trebuie întrerupt până când NAN >500/μl (0,5 x 109/l),

moment în care tratamentul poate fi reluat la doza completă. Dacă celularitatea măduvei este >10%,

reluarea tratamentului cu Dasatinib Zentiva poate fi luată în considerare.

Reacţii adverse non-hematologice

În cazul în care se produce o reacţie adversă non-hematologică moderată, de grad 2, la tratamentul cu

dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până la rezolvarea reacției adverse sau revenirea la momentul

iniţial. Trebuie reluat tratamentul cu aceeaşi doză în cazul în care aceasta este prima apariţie a reacției

adverse şi doza trebuie redusă în cazul în care este o reacţie adversă recurentă. Dacă se produc reacţii

adverse non-hematologice severe, de grad 3 sau 4, la dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până când

reacția adversă este rezolvată. Apoi, tratamentul poate fi reluat conform necesităţilor la o doză redusă în

funcţie de severitatea iniţială a reacției adverse. La pacienţii cu LMC în fază cronică trataţi cu 100 mg o

dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 80 mg o dată pe zi şi, dacă este necesar, reducerea ulterioară

de la 80 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La pacienţii cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+ trataţi

cu 140 mg o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 100 mg o dată pe zi şi, dacă este necesară,

reducerea ulterioară a dozei de la 100 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La copiii şi adolescenţii cu

LMC-FC care prezintă reacţii adverse non-hematologice trebuie respectate recomandările privind

reducerea dozelor descrise mai sus. La copiii și adolescenții cu LAL Ph+ care prezintă reacții adverse non-

hematologice, dacă este necesar, trebuie urmat nivelul 1 de reducere a dozei, în conformitate cu

recomandările privind reducerea dozelor pentru reacțiile adverse hematologice descrise mai sus.

Revărsat pleural

În cazul în care se diagnostichează revărsatul pleural, tratamentul cu dasatinib trebuie întrerupt până când

pacientul este examinat, devine asimptomatic sau revine la momentul iniţial. În cazul în care episodul nu

se ameliorează în aproximativ 1 săptămână, tratamentul cu diuretice sau corticosteroizi sau terapia

concomitentă cu acestea trebuie luate în considerare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După rezolvarea primului

episod, se poate relua tratamentul cu aceeaşi doză de dasatinib. După rezolvarea unui episod ulterior,

trebuie reintrodus tratamentul cu dasatinib la nivelul 1 de reducere a dozei. După rezolvarea unui episod

sever (grad 3 sau 4), tratamentul poate fi reluat conform necesităţilor în doză redusă în funcţie de

severitatea iniţială a reacției adverse.

Reducerea dozei pentru utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 și a sucului de grepfrut cu Dasatinib Zentiva

trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă este posibil, ar trebui să se aleagă un medicament concomitent

alternativ fără sau cu un potențial minim de inhibare a enzimei. Dacă Dasatinib Zentiva trebuie

administrat cu un inhibitor puternic al CYP3A4, luați în considerare o reducere a dozei la:

• 40 mg pe zi pentru pacienții cărora li se administrează un comprimat de Dasatinib Zentiva 140 mg

pe zi.

• 20 mg pe zi pentru pacienții cărora li se administrează un comprimat de Dasatinib Zentiva 100 mg

pe zi.

• 20 mg pe zi pentru pacienții cărora li se administrează un comprimat de Dasatinib Zentiva 70 mg pe

zi.

Pentru pacienții care utilizează Dasatinib Zentiva 60 mg sau 40 mg zilnic, luați în considerare întreruperea

dozei de Dasatinib Zentiva până când tratamentul cu inhibitorul CYP3A4 este întrerupt, sau trecerea la o

doză mai mică cu formula de pulbere pentru suspensie orală. Permiteți o perioadă de eliminare de

aproximativ 1 săptămână după ce inhibitorul a fost întrerupt înainte de a relua Dasatinib Zentiva.

Aceste doze reduse de dasatinib sunt prevăzute să ajusteze aria de sub curbă (ASC) la intervalul observat

fără inhibitori ai CYP3A4; cu toate acestea, datele clinice nu sunt disponibile cu aceste ajustări ale dozei

la pacienții care primesc inhibitori puternici ai CYP3A4. Dacă dasatinib nu este tolerat după reducerea

dozei, fie întrerupeți inhibitorul puternic al CYP3A4 sau întrerupeți dasatinib până când tratamentul cu

inhibitor este întrerupt. Permiteți o perioadă de eliminare de aproximativ 1 săptămână după ce inhibitorul

a fost întrerupt înainte ca doza de dasatinib să fie crescută.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu au fost observate la aceşti pacienţi diferenţe farmacocinetice relevante clinic legate de vârstă. La

vârstnici, nu este necesară recomandarea specifică a dozei.

Insuficienţa hepatică

Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă pot primi doza iniţială recomandată. Cu

toate acestea, Dasatinib Zentiva trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct.

5.2).

Insuficienţa renală

Nu s-au făcut studii clinice cu dasatinib la pacienţi cu disfuncţie renală (studiul care a înrolat pacienţi nou

diagnosticaţi cu LMC în fază cronică a exclus pacienţii cu valori ale creatininei serice > 3 ori limita

superioară a valorilor normale, iar studiile la pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau intoleranţă

la terapia anterioară cu imatinib au exclus pacienţii cu concentraţia creatininei serice > 1,5 ori limita

superioară a valorilor normale). Pentru că eliminarea renală a dasatinib şi a compuşilor săi metabolici este

< 4%, nu se aşteaptă o scădere a eliminării totale din organism la pacienţii cu insuficienţă renală.

Mod de administrare

Dasatinib Zentiva trebuie administrat oral.

Pentru a menţine acelaşi nivel al dozelor şi a reduce la minim riscul expunerii cutanate, comprimatele

filmate nu trebuie sfărâmate, tăiate sau mestecate; ele trebuie înghiţite întregi. Comprimatele filmate nu

trebuie dizolvate, deoarece expunerea la medicament a pacienţilor care administrează un comprimat

dizolvat este mai mică decât expunerea celor care înghit comprimatul întreg. De asemenea, este disponibil

Dasatinib pulbere pentru suspensie orală pentru copii și adolescenți cu LMC Ph+-FC şi LAL Ph+ şi

pacienții adulţi cu LMC-FC care nu pot înghiți comprimate.

Dasatinib Zentiva se poate administra cu sau fără alimente şi trebuie administrate constant dimineaţa sau

seara (vezi pct. 5.2). Dasatinib Zentiva nu trebuie administrat cu grepfrut sau suc de grepfrut (vezi pct.

4.5).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Interacţiuni relevante clinic

Dasatinib este un substrat şi un inhibitor al citocromului P450 (CYP) 3A4. Aşadar, există potenţial de

interacţiune cu alte medicamente administrate concomitent şi care sunt metabolizate în principal prin

CYP3A4 sau modulează activitatea acestuia (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a medicamentelor sau substanţelor ce inhibă puternic CYP3A4 (de

ex. ketoconazol, itraconazol, eritromicină, claritromicină, ritonavir, telitromicină, suc de grepfrut) poate

creşte expunerea la dasatinib. Aşadar, la pacienţii trataţi cu dasatinib, administrarea concomitentă a unui

inhibitor puternic de CYP3A4 nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a medicamentelor care induc CYP3A4 (de exemplu dexametazonă,

fenitoinǎ, carbamazepinǎ, rifampicină, fenobarbital sau preparatele din plante medicinale ce conţin

Hypericum perforatum, cunoscută şi ca sunătoare) pot reduce substanţial expunerea la dasatinib, cu

potenţial de creştere a riscului de eşec terapeutic. Aşadar, la pacienţii trataţi cu dasatinib trebuie selectată

administrarea concomitentă de medicamente alternative cu potenţial mai mic de inducere a CYP3A4 (vezi

pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a unui substrat CYP3A4 poate creşte expunerea la substratul

CYP3A4. Aşadar, sunt necesare precauţii când dasatinib este administrat concomitent cu substraturi de

CYP3A4 cu indice terapeutic îngust, cum ar fi astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, quinidină,

bepridil sau alcaloizi din ergot (ergotamină, dihidroergotamină) (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a unui antagonist histaminergic-2 (H ) (de exemplu famotidină), a

inhibitorilor pompei de protoni (de exemplu omeprazol) sau a hidroxidului de aluminiu/hidroxidului de

magneziu poate reduce expunerea la dasatinib. Astfel, antagoniştii H şi inhibitorii pompei de protoni nu

sunt recomandaţi, iar preparatele cu hidroxid de aluminiu/hidroxid de magneziu trebuie administrate cu

cel puţin 2 ore înainte sau 2 ore după administrarea de dasatinib (vezi pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienţi

Pe baza rezultatelor unui studiu de farmacocinetică cu doză unică, pacienţii cu insuficienţă hepatică

uşoară, moderată sau severă pot primi doza iniţială recomandată (vezi pct. 5.2). Datorită limitărilor acestui

studiu, se recomandă precauţie în administrarea dasatinib la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Reacţii adverse importante

Mielosupresie

Tratamentul cu dasatinib este asociat cu anemie, neutropenie şi trombocitopenie. Apariţia acestora este

mai precoce şi mai frecventă la pacienţii cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+ decât la cei cu LMC în

fază cronică. La pacienţii adulţi cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+, tratați cu dasatinib în

monoterapie, se vor face analize hematologice complete (HLG) săptămânal în primele două luni şi apoi

lunar, sau după indicaţii clinice. La pacienţii adulţi şi copii și adolescenți cu LMC în fază cronică, se vor

face analize hematologice complete la fiecare 2 săptămâni timp de 12 săptămâni, apoi la fiecare 3 luni sau

în funcţie de starea clinică.. La pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+ tratați cu dasatinib în asociere cu

chimioterapie, trebuie efectuată HLG înainte de începerea fiecărui bloc de chimioterapie și după cum este

indicat clinic. În timpul blocurilor de chimioterapie de consolidare, HLG trebuie să fie efectuată la fiecare

2 zile până la recuperare (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Mielosupresia este în general reversibilă şi de obicei tratată prin întreruperea temporară a dasatinib sau

prin reducerea dozei

Hemoragii

Dintre pacienţii cu LMC în fază cronică (n=548), 5 pacienţi (1%) trataţi cu dasatinib au prezentat

hemoragii de grad 3 sau 4. În studiile clinice la pacienţi cu LMC în fază avansată trataţi cu doza

recomandată de dasatinib (n=304), la 1% din pacienţi s-au produs hemoragii severe la nivelul sistemului

nervos central (SNC). 1 caz a fost letal şi a fost asociat cu trombocitopenie de grad 4 conform criteriilor de

toxicitate comune (CTC). Hemoragii gastro-intestinale de grad 3 sau 4 s-au produs la 6% din pacienţii cu

LMC în fază avansată şi au necesitat în general întreruperea tratamentului şi transfuzii. Alte hemoragii de

grad 3 sau 4 s-au produs la 2% din pacienţii cu LMC în fază avansată. Majoritatea reacțiilor adverse legate

de sângerări la aceşti pacienţi au fost de obicei asociate cu trombocitopenia de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.8).

În plus, testarea trombocitelor in vitro şi in vivo sugerează faptul că tratamentul cu dasatinib afectează

reversibil activarea trombocitelor.

Este necesară precauţie dacă pacienţii trebuie să ia medicamente care inhibă funcţia trombocitelor sau

anticoagulante.

Retenţia de fluide

Dasatinib este asociat cu retenţia de fluide. În studiul clinic de fază III la pacienţi nou diagnosticaţi cu

LMC în fază cronică, retenţia de fluide de grad 3 sau 4 a fost raportată la 13 pacienţi (5%) în grupul de

tratament cu dasatinib şi la 2 pacienţi (1%) în cel tratat cu imatinib după o perioadă de monitorizare de

minim 60 luni (vezi pct. 4.8). La toţii pacienţii cu LMC în fază cronică trataţi cu dasatinib, retenţia de

fluide severă a apărut la 32 de pacienţi (6%) trataţi cu dasatinib în doza recomandată (n=548). În studiile

clinice la pacienţi cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+ trataţi cu dasatinib în doza recomandată

(n=304), retenţia de fluide de grad 3 sau 4 a fost raportată la 8% din pacienţi, incluzând revărsate pleurale

sau pericardice de grad 3 sau 4 raportate la 7% şi, respectiv, 1% din pacienţi. La aceşti pacienţi, edemul

pulmonar de grad 3 sau 4 şi hipertensiunea arterială pulmonară au fost raportate fiecare la 1% din pacienţi.

Pacienţii care dezvoltă simptome ce sugerează revărsat pleural, cum ar fi dispneea sau tusea seacă trebuie

evaluaţi prin radiografie pulmonară. Revărsatul pleural de grad 3 sau 4 poate necesita toracocenteză şi

terapie cu oxigen. Cazurile de reacții adverse de retenţie de fluide au fost de obicei gestionate cu măsuri

suportive ce includ diureticele şi scurte tratamente cu steroizi (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Pacienţii în vârstă de

65 de ani şi peste, au o probabilitate mai mare decât cei tineri de a prezenta revărsat pleural, dispnee, tuse,

revărsat pericardic şi insuficienţă cardiacă congestivă şi trebuie monitorizaţi riguros. De asemenea, au fost

raportate cazuri de chilotorax la pacienți care prezentau revărsat pleural (vezi pct. 4.8).

Hipertensiunea arterială pulmonară (HTAP)

HTAP (hipertensiune arterială pulmonară precapilară confirmată prin cateterizarea inimii drepte) a fost

diagnosticată în asociere cu tratamentul cu dasatinib (vezi pct. 4.8). În aceste cazuri, HTAP a fost

diagnosticată după iniţierea tratamentului cu dasatinib, inclusiv după mai mult de 1 an de tratament.

Înainte de iniţierea tratamentului cu dasatinib, pacienţii trebuie să fie evaluaţi în vederea detectării unor

semne şi simptome ale unei afecţiuni cardiopulmonare subiacente. Odată cu iniţierea tratamentului, o

ecografie cardiacă trebuie efectuată fiecărui pacient care prezintă simptome de afecţiune cardiacă şi

trebuie avută în vedere la pacienţii cu factori de risc pentru afecţiune cardiacă sau pulmonară. Pacienţii

care prezintă dispnee şi fatigabilitate după iniţierea tratamentului trebuie să fie evaluaţi pentru etiologiile

frecvente, incluzând revărsatul pleural, edemul pulmonar, anemia sau infiltratul pulmonar. În conformitate

cu recomandările privind conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse non-hematologice (vezi pct. 4.2),

doza administrată de dasatinib trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt pe durata acestei evaluări.

Diagnosticul de HTAP trebuie avut în vedere în cazul în care nu are loc nicio ameliorare odată cu

reducerea dozei sau întreruperea tratamentului sau nu se stabileşte o altă etiologie. Abordarea

diagnosticului trebuie să urmeze ghidurile standard de practică. Tratamentul cu medicamentul dasatinib

trebuie oprit definitiv în situaţia în care afecţiunea HTAP este confirmată medical. Monitorizarea trebuie

să urmeze ghidurile standard de practică. La unii pacienţi cu HTAP trataţi cu dasatinib a fost observată o

ameliorare a parametrilor clinici şi hemodinamici după oprirea administrării tratamentului cu dasatinib.

Prelungirea intervalului QT

Datele obţinute in vitro sugerează că dasatinib are potenţialul de a prelungi repolarizarea cardiacă

ventriculară (Intervalul QT) (vezi pct. 5.3). La 258 pacienţi trataţi cu dasatinib şi 258 pacienţi trataţi cu

imatinib, cu o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, înrolaţi în studiul de fază III la pacienţi nou

diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, 1 pacient (< 1%) din fiecare grup a prezentat prelungirea

intervalului QTc raportată ca reacţie adversă. Modificările mediane ale QTcF faţă de valorile de la

momentul iniţial au fost 3,0 msec la pacienţii trataţi cu dasatinib comparativ cu 8,2 msec la pacienţii trataţi

cu imatinib. Un pacient (< 1%) din fiecare grup a prezentat QTcF > 500 msec. La 865 pacienţi cu

leucemie trataţi cu dasatinib în studiile clinice de fază II, modificările medii faţă de valorile iniţiale ale

intervalului QTc folosind metoda Fridericia (QTcF) au fost de 4 – 6 msec; intervalele de încredere

superioare 95% pentru toate modificările medii faţă de valorile iniţiale au fost < 7 msec (vezi pct. 4.8).

Din cei 2182 pacienţi cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib la care s-a administrat

dasatinib în studii clinice, 15 (1%) au prezentat prelungirea QTc raportată ca reacţie adversă. 21 dintre

pacienţi (1%) au avut QTcF > 500 msec.

Dasatinib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care au avut sau pot dezvolta prelungirea QTc.

Aceştia includ pacienţii cu hipopotasemie sau hipomagneziemie, pacienţii cu sindrom de QT prelungit

congenital, pacienţii care iau medicamente antiaritmice sau alte medicamente ce duc la prelungirea QT şi

care urmează tratament cu antraciclină în doze cumulative mari. Hipopotasemia sau hipomagneziemia

trebuie corectate înainte de administrarea dasatinibului.

Reacţii adverse cardiace

Dasatinib a fost investigat într-un studiu clinic randomizat la 519 pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în

fază cronică şi care a înrolat pacienţi cu afecţiune cardiacă preexistentă. Reacţiile adverse cardiace de tip

insuficienţă cardiacă congestivă/disfuncţie cardiacă, revărsat pericardic, aritmii, palpitaţii, prelungirea

intervalului QT şi infarct miocardic (inclusiv letal) au fost raportate la pacienţii trataţi cu dasatinib.

Reacțiile adverse cardiace au fost mai frecvente la pacienţi cu factori de risc sau antecedente de boală

cardiacă. Pacienţii cu factori de risc (de ex. hipertensiune, hiperlipidemie, diabet zaharat) sau antecedente

de boală cardiacă (de ex. intervenţie coronariană percutană în antecedente, boală coronariană

diagnosticată) trebuie supravegheaţi atent pentru semnele sau simptomele clinice sugestive pentru

disfuncţie cardiacă, precum durere toracică, dispnee şi diaforeză.

Dacă apar aceste semne sau simptome clinice, se recomandă ca medicii să întrerupă administrarea

dasatinib şi să ia în considerare necesitatea unui tratament alternativ specific pentru LMC. După rezolvare,

se va efectua o evaluare funcţională înainte de reluarea tratamentului cu dasatinib. Tratamentul cu

dasatinib poate fi reluat în doza iniţială în cazul reacțiilor adverse uşoare/moderate (≤ grad 2) şi la primul

nivel de reducere a dozei în cazul reacțiilor adverse severe (≥ grad 3) (vezi pct. 4.2). Pacienţii la care se

continuă tratamentul trebuie monitorizaţi periodic.

Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare necontrolate sau semnificative nu au fost incluşi în studiile clinice.

Microangiopatia trombotică (MAT)

Inhibitorii tirozin kinazei BCR-ABL au fost asociaţi cu microangiopatia trombotică (MAT), inclusiv

cazuri individuale raportate pentru dasatinib (vezi pct. 4.8). Dacă apar modificări de laborator sau clinice

asociate cu MAT la un pacient tratat cu dasatinib, tratamentul cu dasatinib trebuie oprit și trebuie efectuată

evaluarea completă pentru MAT, inclusiv determinarea activităţii ADAMTS13 și a anticorpilor anti-

ADAMTS13. Dacă valoarea anticorpilor anti-ADAMTS13 este crescută, împreună cu o activitate

ADAMTS13 scăzută, nu trebuie reluat tratamentul cu dasatinib.

Reactivarea hepatitei B

Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus, după ce li

s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică

acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale.

Înainte de inițierea tratamentului cu Dasatinib Zentiva, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB.

Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea hepatitei B înainte de inițierea

tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală

activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului. Purtătorii

de VHB care necesită tratament cu Dasatinib Zentiva trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea

de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe

luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).

Efecte asupra creşterii şi dezvoltării la copii şi adolescenţi

În cadrul studiilor cu dasatinib derulate la copii şi adolescenţi cu LMC Ph+-FC cu rezistenţă/intoleranţă la

imatinib şi la copii şi adolescenţi cu LMC Ph+-FC netrataţi anterior, după o perioadă de cel puţin 2 ani de

tratament au fost raportate evenimente adverse legate de tratament asociate cu creşterea şi dezvoltarea

osoasă la 6 (4,6%) pacienţi, unul dintre aceste evenimente fiind sever ca intensitate (retard de creştere de

grad 3). Aceste 6 cazuri au inclus cazuri de fuziune epifizeală întârziată, osteopenie, retard de creştere şi

ginecomastie (vezi pct. 5.1). Aceste rezultate sunt dificil de interpretat în contextul afecţiunilor cronice de

tipul LMC şi impun monitorizarea de lungă durată.

În cadrul studiilor clinice cu dasatinib în asociere cu chimioterapie derulate la copii și adolescenți nou

diagnosticați cu LAL Ph+, după o perioadă de maxim 2 ani de tratament au fost raportate evenimente

adverse legate de tratament asociate cu creșterea și dezvoltarea osoasă la 1 (0,6%) pacient. Acest caz a fost

o osteopenie de grad 1.

A fost observată întârziere în creștere la copiii și adolescenții tratați cu dasatinib în cadrul studiilor clinice

(vezi pct. 4.8). S-a observat o tendință descendentă în ceea ce privește înălțimea așteptată după

maxim 2 ani de tratament, cu același grad de severitate ca cel observat la utilizarea chimioterapiei în

monoterapie, fără a impacta greutatea așteptată și IMC (indicele de masă corporală) și fără o asociere

cu anomalii hormonale sau a altor parametri de laborator. Este recomandată monitorizarea creșterii și

dezvoltării osoase la copii și adolescenți.

Excipienţi

Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la

galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze

acest medicament.

Fiecare comprimat filmat conţine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg), adică practic “nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de dasatinib

Studiile in vitro sugerează că dasatinib este un substrat CYP3A4. Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a

medicamentelor sau substanţelor care pot inhiba CYP3A4 (de ex. ketoconazol, itraconazol, eritromicină,

claritromicină, ritonavir, telitromicină, suc de grepfrut) poate creşte expunerea la dasatinib. Aşadar, la

pacienţii trataţi cu dasatinib, administrarea sistemică a unui inhibitor puternic al CYP3A4 nu este

recomandată (vezi pct. 4.2).

La concentraţii clinic relevante, legarea dasatinib de proteinele plasmatice este de aproximativ 96%

conform experimentelor in vitro. Nu au fost efectuate studii de evaluare a interacţiunii dasatinib cu alte

medicamente care se leagă de proteine. Nu este cunoscut potenţialul de deplasare şi relevanţa clinică a

acestuia.

Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de dasatinib

Când dasatinib a fost administrat după 8 administrări zilnice, seara, a 600 mg rifampicină, un inductor

puternic de CYP3A4, ASC a dasatinib a scăzut cu 82%. Alte medicamente ce induc activitatea CYP3A4

(de ex. dexametazona, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital sau preparate din plante medicinale ce

conţin Hypericum perforatum, cunoscută şi ca sunătoare) pot creşte, de asemenea, metabolizarea şi pot

scădea concentraţiile plasmatice de dasatinib. Aşadar, nu este recomandată utilizarea concomitentă a

dasatinibului cu inductori puternici de CYP3A4. La pacienţii care au indicaţie de tratament cu rifampicinǎ

sau cu alţi inductori CYP3A4, trebuie folosite medicamente alternative cu potenţial mai redus de inducţie

enzimatică. Este permisă administrarea concomitentă de dexametazonă, un inductor slab al CYP3A4, cu

dasatinib; ASC pentru dasatinib este estimat să scadă cu aproximativ 25% în cazul administrării

concomitente de dexametazonă, care nu este probabil să fie clinic semnificativ.

Antagonişti de histamină-2 şi inhibitori ai pompei de protoni

Supresia pe termen lung a secreţiei acide gastrice de către antagoniştii H2 sau inhibitorii pompei de

protoni (de exemplu famotidină şi omeprazol) poate reduce expunerea la dasatinib. Într-un studiu cu doză

unică la subiecţi sănătoşi, administrarea de famotidină cu 10 ore înainte de doza unică de dasatinib a

scăzut expunerea la dasatinib cu 61%. Într-un studiu cu 14 subiecţi sănătoşi, administrarea unei doze unice

de 100 mg dasatinib la 22 de ore după 4 zile de administrare a unei doze de 40 mg omeprazol, la starea de

echilibru, a redus ASC a dasatinib cu 43% şi Cmax a dasatinib cu 42%. Utilizarea antiacidelor trebuie

avută în vedere în locul antagoniştilor H2 sau inhibitorilor pompei de protoni la pacienţii care urmează

terapie cu dasatinib (vezi pct. 4.4).

Antiacide

Datele non-clinice demonstrează că solubilitatea dasatinib este dependentă de pH. La subiecţii sănătoşi,

utilizarea concomitentă a hidroxidului de aluminiu/hidroxid magneziu cu dasatinib a redus ASC a dozei

unice de dasatinib cu 55% şi Cmax cu 58%. Totuşi, când antiacidele au fost administrate cu 2 ore înainte

de doza unică de dasatinib, nu s-au observat modificări semnificative ale concentraţiei sau expunerii

dasatinib. Astfel, antiacidele pot fi administrate cu cel puţin 2 ore înainte sau cu 2 ore după dasatinib (vezi

pct. 4.4).

Substanţe active cărora dasatinib le poate modifica concentraţiile plasmatice

Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a unui substrat CYP3A4 poate creşte expunerea la substratul

CYP3A4. Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, o doză unică de 100 mg dasatinib a crescut ASC şi expunerea

C la simvastatin, un substrat CYP3A4 cunoscut, cu 20 şi, respectiv 37%. Nu poate fi exclus că efectul

max

este mai mare după doze multiple de dasatinib. Aşadar, substraturile CYP3A4 cunoscute cu indice

terapeutic îngust (de ex. astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, quinidină, bepridil sau alcaloizi din

ergot [ergotamină, dihidroergotamină]) trebuie administrate cu precauţie la pacienţii trataţi cu dasatinib

(vezi pct. 4.4).

Datele in vitro indică un potenţial risc de interacţiune cu substraturile CYP2C8, cum ar fi glitazonele.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femei

Atât bărbații activi sexual, căt și femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive

eficace în timpul tratamentului.

Sarcina

Pe baza experienţei la om, se suspectează faptul că dasatinib determină malformaţii congenitale inclusiv

defecte de tub neural şi efecte farmacologice dăunătoare asupra fătului în cazul administrării în timpul

sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Dasatinib Zentiva nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii

impune tratament cu dasatinib. Dacă Dasatinib Zentiva se foloseşte în timpul sarcinii, pacienta trebuie

informată despre potenţialele riscuri asupra fătului.

Alăptarea

Există informaţii insuficiente/limitate cu privire la excreţia dasatinib în laptele matern uman sau animal.

Datele fizico-chimice şi farmacodinamice/toxicologice disponibile sugerează excreţia de dasatinib în

laptele matern şi riscul asupra sugarului nu poate fi exclus.

Alăptarea trebuie oprită în timpul tratamentului cu Dasatinib Zentiva.

Fertilitatea

În studiile la animale, fertilitatea şobolanilor masculi şi femele nu a fost afectată de tratamentul cu

dasatinib (vezi pct. 5.3). Medicii şi alţi furnizori de asistenţă medicală trebuie să consilieze pacienţii de

vârstă corespunzătoare cu privire la efectele posibile ale dasatinib asupra fertilităţii, iar această consiliere

poate include recomandarea conservării de material seminal.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Dasatinib Zentiva are influență mică asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Pacienţii trebuie informaţi că pot prezenta reacţii adverse cum ar fi ameţeli sau vedere încețoșată în timpul

tratamentului cu dasatinib. Aşadar, trebuie recomandată precauţie la conducerea autovehiculelor sau la

folosirea utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Datele descrise mai jos reflectă expunerea la dasatinib ca terapie cu un singur agent la toate dozele testate

în cadrul studiilor clinice (N=2900), care au inclus 324 de pacienţi adulţi nou diagnosticaţi cu LMC în

fază cronică, 2388 de pacienţi adulţi cu LMC în fază avansată sau cronică, cu rezistenţă sau intoleranţă la

imatinib sau cu LAL Ph+ şi 188 de pacienţi copii şi adolescenţi. La 2712 pacienţi adulţi cu LMC în fază

cronică, cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+ , durata mediană a tratamentului a fost de 19,2 luni

(interval 0-93,2 luni).

În cadrul unui studiu randomizat la pacienţi cu LMC în fază cronică nou diagnosticată, durata mediană a

tratamentului a fost de aproximativ 60 de luni. Durata mediană a tratamentului la 1618 pacienţi adulţi cu

LMC în fază cronică a fost de 29 luni (interval 0-92,9 luni). Durata mediană a tratamentului la 1.094

pacienţi adulţi cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+ a fost de 6,2 luni (interval 0-93,2 luni). La cei

188 de pacienţi din studiile derulate la copii şi adolescenţi, durata mediană a tratamentului a fost de 26,3

luni (interval 0- 99,6 luni). În subgrupul de 130 de copii şi adolescenţi cu LMC în fază cronică trataţi cu

dasatinib, durata mediană a tratamentului a fost de 42,3 luni (interval 0,1-99,6 luni).

Majoritatea pacienţilor trataţi cu dasatinib au avut la un moment dat reacţii adverse. În cadrul populaţiei

totale de 2712 subiecţi adulţi trataţi cu dasatinib, 520 (19%) au prezentat reacţii adverse care au determinat

întreruperea tratamentului.

Profilul general de siguranţă al dasatinib la copii şi adolescenţi cu LMC Ph+-FC a fost similar cu cel

observat la populaţia de pacienţi adulţi, indiferent de forma farmaceutică, cu excepţia faptului că la copii

şi adolescenţi nu au fost raportate cazuri de revărsat pericardic, revărsat pleural, edem pulmonar sau

hipertensiune pulmonară. Dintre cei 130 de copii şi adolescenţi cu LMC-FC trataţi cu dasatinib, 2 (1,5%)

au prezentat reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Următoarele reacţii adverse, cu excepţia rezultatelor anormale ale testelor de laborator, au fost raportate la

pacienţi trataţi în studiile clinice cu dasatinib ca terapie cu un singur agent şi din experienţa după punerea

pe piaţă (Tabelul 5). Aceste reacţii sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi pe frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi 1/10); mai puţin frecvente (≥

1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din

datele disponibile după punerea pe piaţă).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii

Tabelul 5: Rezumat tabelar al reacţiilor adverse

Infecţii şi infestări

Foarte frecvente infecţii (inclusiv bacteriene, virale, fungice, nespecifice)

Frecvente pneumonie (inclusiv bacteriană, virală şi fungică), infecţie/inflamaţie a tractului

respirator superior, infecţie herpetică virală (inclusiv cu citomegalovirus-CMV),

enterocolită, sepsis (inclusiv cazuri mai puţin frecvente cu evoluţie letală)

Cu frecvenţă reactivare a hepatitei B

necunoscută

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente mielosupresie (inclusiv anemie, neutropenie, trombocitopenie)

Frecvente neutropenie febrilă

Mai puţin limfadenopatie, limfopenie

frecvente

Rare aplazie pură eritrocitară

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin hipersensibilitate (inclusiv eritem nodos)

frecvente

Rare şoc anafilactic

Tulburări endocrine

Mai puţin hipotiroidie

frecvente

Rare hipertiroidie, tiroidită

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente tulburări de apetit alimentara, hiperuricemie

Mai puţin sindrom de liză tumorală, deshidratare, hipoalbuminemie, hipercolesterolemie

frecvente

Rare diabet zaharat

Tulburări psihice

Frecvente depresie, insomnie

Mai puţin anxietate, stare de confuzie, labilitate afectivă, scăderea libidoului

frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente cefalee

Frecvente neuropatie (inclusiv neuropatie periferică), ameţeli, disgeuzie, somnolenţă

Mai puţin sângerări la nivelul SNC*b, sincopă, tremor, amnezie, tulburări de echilibru

frecvente

Rare accident cerebrovascular, accident ischemic tranzitor, convulsii, nevrită optică, paralizia

nervului VII, demenţă, ataxie

Tulburări oculare

Frecvente tulburări de vedere (inclusiv perturbarea vederii, vedere înceţoşată şi scăderea acuităţii

vizuale), xeroftalmie

Mai puţin afectare a vederii, conjunctivită, fotofobie, hiperlacrimaţie

frecvente

Tulburări acustice şi vestibulare

Frecvente tinitus

Mai puţin pierderea auzului, vertij

frecvente

Tulburări cardiace

Frecvente insuficienţă cardiacă congestivă/disfuncţie cardiacă*c, revărsat pericardic*, aritmie,

(inclusiv tahicardie), palpitaţii

Mai puţin infarct miocardic (inclusiv cu rezultat letal)*, prelungirea intervalului QT pe

frecvente electrocardiogramă*, pericardită, aritmie ventriculară (inclusiv tahicardie ventriculară),

angină pectorală, cardiomegalie, anomalii ale undei T pe electrocardiogramă, creşterea

valorilor troponinei

Rare cord pulmonar, miocardită, sindrom coronarian acut, stop cardiac, prelungirea

intervalului PR pe electrocardiogramă, boală coronariană, pleuropericardită

Cu frecvenţă fibrilaţie atrială/flutter atrial

necunoscută

Tulburări vasculare

Foarte frecvente hemoragii*d

Frecvente hipertensiune arterială, eritem facial tranzitor

Mai puţin hipotensiune arterială, tromboflebită, tromboză

frecvente

Rare tromboză venoasă profundă, embolie, livedo reticularis

Cu frecvenţă microangiopatie trombotică

necunoscută

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte frecvente revărsat pleural*, dispnee

Frecvente edem pulmonar*, hipertensiune pulmonară*, infiltraţie pulmonară, pneumonită, tuse

Mai puţin hipertensiune arterială pulmonară, bronhospasm, astm bronşic, chilotorax*

frecvente

Rare embolie pulmonară, sindrom de detresă respiratorie acută

Cu frecvenţă pneumopatie interstiţială

necunoscută

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente diaree, vărsături, greaţă, durere abdominală

Frecvente hemoragii gastro-intestinale*, colită (inclusiv colită neutropenică), gastrită, inflamaţie a

mucoaselor (inclusiv mucozită/stomatită), dispepsie, distensie abdominală, constipaţie,

afecţiuni ale ţesuturilor moi ale cavităţii bucale

Mai puţin pancreatită (inclusiv pancreatită acută), ulcer gastro-intestinal superior, esofagită,

frecvente ascită*, fisură anală, disfagie, boală de reflux gastroesofagian

Rare gastroenteropatie cu pierdere de proteine, ocluzie intestinală, fistulă anală

Cu frecvenţă hemoragii gastro-intestinale letale*

necunoscută

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin hepatită, colecistită, colestază

frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente erupţii cutanate tranzitoriie

Frecvente alopecie, dermatită (inclusiv eczemă), prurit, acnee, xeroză cutanată, urticarie,

hiperhidroză

Mai puţin dermatoză neutrofilică, reacţii de fotosensibilizare, tulburări de pigmentare, paniculită,

frecvente ulceraţii ale pielii, afecţiuni eruptive buloase, afecţiuni ale unghiilor, sindrom

eritrodizestezic palmo-plantar, afecţiuni ale firului de păr

Rare vasculită leucocitoclastică, fibroză cutanată

Cu frecvenţă Stevens-Johnson syndromef

necunoscută

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente durere musculo-scheleticăg

Frecvente artralgie, mialgie, slăbiciune musculară, rigiditate musculo-scheletică, spasm muscular

Mai puţin rabdomioliză, osteonecroză, inflamaţie musculară, tendinită, artrită

frecvente

Rare fuziune epifizeală întârziatăh, retard de creştereh

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin disfuncţie renală (inclusiv insuficienţă renală), urinare frecventă, proteinurie

frecvente

Cu frecvenţă sindrom nefrotic

necunoscută

Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală

Rare avort

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Mai puţin ginecomastie, tulburări menstruale

frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente edem periferici, fatigabilitate, pirexie, edem facialj

Frecvente astenie, durere, durere toracică, edem generalizat*k, frisoane

Mai puţin stare generală de rău, alt edem superficiall

frecvente

Rare tulburări de mers

Investigaţii diagnostice

Frecvente creşterea în greutate, scăderea în greutate

Mai puţin creşterea creatin-fosfokinazei serice, creşterea valorii gamma-glutamiltransferazei

frecvente

Leziuni, otrăviri și complicații procedurale

Frecvente contuzii

a Include scăderea apetitului alimentar, apariţia precoce a senzaţiei de saţietate, creşterea apetitului

alimentar.

b Includ hemoragii la nivelul sistemului nervos central, hematom cerebral, hemoragii cerebrale,

hematom extradural, hemoragii intracraniene, accident vascular cerebral hemoragic, hemoragii

subarahnoidiene, hematom subdural şi hemoragii subdurale.

c Includ creşterea peptidului natriuretic cerebral, disfuncţie ventriculară, disfuncţie de ventricul stâng,

disfuncţie de ventricul drept, insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă acută, insuficienţă cardiacă

cronică, insuficienţă cardiacă congestivă, cardiomiopatie, cardiomiopatie congestivă, disfuncţie diastolică,

scăderea fracţiei de ejecţie şi insuficienţă ventriculară, insuficienţă de ventricul stâng, insuficienţă de

ventricul drept şi hipokinezie ventriculară.

d Exclude hemoragiile gastro-intestinale şi hemoragiile de la nivelul SNC; aceste reacţii adverse sunt

raportate la tulburări gastro-intestinale şi respectiv la tulburări ale sistemului nervos.

e Includ erupţii medicamentoase, eritem, eritem polimorf, eritroză, erupţii cutanate exfoliative, eritem

generalizat, erupţii cutanate genitale, urticarie la cald, milium, miliaria, psoriazis pustulos, erupţii

cutanate, erupţii cutanate eritematoase, erupţii cutanate foliculare, erupţii cutanate generalizate, erupţii

cutanate maculare, erupţii cutanate maculo-papuloase, erupţii cutanate papuloase, erupţii cutanate

pruriginoase, erupţii cutanate pustuloase, erupţii cutanate veziculoase, exfoliere cutanată, iritaţie cutanată,

erupţie cutanată toxică, urticarie veziculoasă şi erupţie cutanată vasculitică.

f În experienţa după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri individuale de sindrom Stevens-

Johnson. Nu s-a putut stabili dacă aceste reacţii adverse cutaneo-mucoase sunt direct corelate cu

tratamentul cu dasatinib sau cu alte medicamente administrate concomitent.

g Durere musculo-scheletică raportată în timpul sau după oprirea tratamentului.

h Reacţii raportate ca frecvente în studiile la copii şi adolescenţi.

i Edem gravitaţional, edem localizat, edem periferic.

j Edem conjunctival, edem ocular, tumefierea ochiului, edem al pleoapei, edem facial, edem al

buzelor, edem macular, edem al cavităţii orale, edem orbital, edem periorbital, tumefierea feţei.

k Supraîncărcare volemică, retenţie de fluide, edem gastro-intestinal, edem generalizat, tumefiere

periferică, edem, edem asociat bolii cardiace, revărsat perinefretic, edem asociat procedurilor, edem

visceral.

l Tumefierea zonei genitale, edem al locului de incizie, edem genital, edem penian, tumefiere

peniană, edem scrotal, tumefierea pielii, tumefiere testiculară, tumefiere vulvovaginală.

* Pentru detalii suplimentare, vezi secţiunea „Descrierea reacţiilor adverse selectate”.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Mielosupresie

Tratamentul cu dasatinib este asociat cu anemie, neutropenie şi trombocitopenie. Apariţia lor este mai

precoce şi mai frecventă la pacienţii cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+, decât la cei cu LMC în fază

cronică (vezi pct. 4.4).

Sângerări

Sângerările ca reacții adverse legate de medicaţie, de la peteşii şi epistaxis până la hemoragii gastro-

intestinale de grad 3 sau 4 şi sângerări la nivelul SNC, au fost raportate la pacienţii care au luat dasatinib

(vezi pct. 4.4).

Retenţie de fluide

Diverse reacţii adverse ca revărsatele pleurale, ascita, edemul pulmonar şi revărsatul pericardic asociat sau

nu cu edem superficial pot fi descrise colectiv ca „retenţie de fluide”. În studiul efectuat la pacienţii nou

diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, după o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, reacțiile adverse

de tip retenţie de fluide asociată tratamentului cu dasatinib au inclus revărsat pleural (28%), edem

superficial (14%), hipertensiune arterială pulmonară (5%), edem generalizat (4%) şi revărsat pericardic

(4%). Insuficienţa cardiacă congestivă/disfuncţia cardiacă şi edemul pulmonar au fost raportate la < 2%

dintre pacienţi.

Rata cumulativă a revărsatului pleural asociat tratamentului cu dasatinib (de orice grad) în timp a fost de

10% la 12 luni, de 14% la 24 de luni, de 19% la 36 de luni, de 24% la 48 de luni şi de 28% la 60 de luni.

Un număr total de 46 de pacienţi trataţi cu dasatinib au avut revărsat pleural recurent. Un număr de 17

pacienţi au avut 2 reacții adverse distincte, 6 au avut 3 reacții adverse, 18 au avut 4 – 8 reacții adverse şi 5

au avut > 8 episoade de revărsat pleural.

Intervalul median de timp până la apariţia primei reacții adverse de tip revărsat pleural de grad 1 sau 2

asociat tratamentului cu dasatinib a fost de 114 săptămâni (interval: 4 – 299 săptămâni). Mai puţin de 10%

dintre pacienţii cu această reacție adversă au avut revărsat pleural sever (de grad 3 sau 4) asociat

tratamentului cu dasatinib. Intervalul median de timp până la prima reacție adversă de tip revărsat pleural

de grad ≥ 3 asociat tratamentului cu dasatinib a fost de 175 săptămâni (interval: 114 – 274 săptămâni).

Durata mediană a revărsatului pleural asociat dasatinib (de orice grad) a fost de 283 de zile (~40

săptămâni).

Revărsatul pleural a fost de obicei reversibil şi gestionat prin întreruperea tratamentului cu dasatinib şi

utilizarea diureticelor sau a altor măsuri suportive adecvate (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Dintre pacienţii trataţi cu

dasatinib care au avut revărsat pleural asociat tratamentului (n=73), la 45 (62%) s-a întrerupt administrarea

şi la 30 (41%) s-a redus doza. În plus, 34 (47%) au utilizat diuretice, 23 (32%) au utilizat corticosterozi şi

20 (27%) au utilizat şi corticosteroizi şi diuretice. La 9 (12%) pacienţi s-a efectuat toracocenteză în scop

terapeutic.

O proporţie de 6% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib au întrerupt tratamentul din cauza revărsatului

pleural asociat medicamentului. Revărsatul pleural nu a afectat probabilitatea ca pacienţii să obţină un

răspuns. Dintre pacienţii trataţi cu dasatinib care au avut revărsat pleural, 96% au obţinut un RCyCc, 82%

au obţinut un RMM, iar 50% au obţinut un RM4.5 în pofida întreruperii administrării sau a ajustării dozei.

Vezi pct. 4.4 pentru informaţii suplimentare privind pacienţii cu LMC în fază cronică şi cu LMC în fază

avansată sau LAL Ph+.

Au fost raportate cazuri de chilotorax la pacienți care prezentau revărsat pleural. Unele cazuri de

chilotorax s-au rezolvat odată cu oprirea tratamentului, întreruperea administrării sau reducerea dozei de

dasatinib, însă majoritatea cazurilor au necesitat și tratament adițional.

Hipertensiunea arterială pulmonară (HTAP)

HTAP (hipertensiune arterială pulmonară precapilară confirmată prin cateterizarea inimii drepte) a fost

raportată în asociere cu tratamentul cu medicamentul dasatinib. În aceste cazuri, HTAP a fost raportată

după iniţierea tratamentului cu dasatinib, inclusiv după mai mult de 1 an de tratament. Pacienţii cu HTAP

diagnosticată în timpul tratamentului cu dasatinib îşi administrau frecvent medicaţie concomitentă sau

prezentau comorbidităţi pe lângă afecţiunea malignă subiacentă. Ameliorarea parametrilor clinici şi

hemodinamici a fost observată la pacienţii cu HTAP după întreruperea tratamentului cu dasatinib.

Prelungirea intervalului QT

În studiul de fază III care a înrolat pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, 1 pacient (< 1%) din

grupul de pacienţi trataţi cu dasatinib a avut QTcF > 500 msec după o perioadă de monitorizare de minim

12 luni (vezi pct. 4.4). Nu au fost raportate alte cazuri de pacienţi cu QTcF > 500 msec după o perioadă de

monitorizare de minim 60 luni.

În 5 studii clinice de fază II care au înrolat pacienţi cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu

imatinib, ECG efectuate în mod repetat la momentul iniţial şi în timpul tratamentului au fost obţinute la

momente de timp predefinite şi interpretate centralizat pentru 865 pacienţi trataţi cu dasatinib 70 mg de

două ori pe zi. Intervalul QT a fost corectat pentru frecvenţa cardiacă prin metoda Fridericia.

La toate reperele de timp post-doză în ziua 8, modificările medii faţă de momentul iniţial ale intervalului

QTcF au fost 4 -6 msec, cu limite superioare ale intervalului de încredere 95% asociat < 7 msec. Dintre cei

2182 pacienţi cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib, trataţi cu dasatinib în studiile

clinice, 15 (1%) au avut prelungiri ale QTc raportate ca reacţie adversă. 21 de pacienţi (1%) au prezentat

QTcF > 500 msec (vezi pct. 4.4).

Reacţii adverse cardiace

Pacienţii cu factori de risc sau antecedente de boală cardiacă trebuie monitorizaţi atent pentru semne şi

simptome sugestive de disfuncţie cardiacă şi trebuie evaluaţi şi trataţi corespunzător (vezi pct. 4.4).

Reactivarea hepatitei B

A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL.

Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant

hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4).

În studiul de fază III de optimizare a dozei la pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau intoleranţă

la terapia anterioară cu imatinib (durata mediană a tratamentului 30 luni), incidenţa revărsatului pleural şi

a insuficienţei cardiace congestive/disfuncţiei cardiace a fost mai scăzută la pacienţii trataţi cu dasatinib

100 mg o dată pe zi decât la cei trataţi cu dasatinib 70 mg de două ori pe zi. Mielosupresia a fost, de

asemenea, raportată mai puţin frecvent în grupul de tratament cu 100 mg o dată pe zi (vezi Anormalităţi

ale testelor de laborator mai jos). Durata mediană a terapiei în grupul de tratament cu 100 mg o dată pe zi

a fost de 37 de luni (interval 1-91 luni). Ratele cumulate ale reacţiilor adverse selecţionate raportate pentru

doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi sunt prezentate în Tabelul 6a.

Tabelul 6a: Reacții adverse selectate raportate într-un studiu de fază III de optimizare a dozei

(LMC în fază cronică cu intoleranță sau rezistenţă la imatinib)a

Monitorizare de Monitorizare de Monitorizare de

minimum 2 ani minimum 5 ani minimum 7 ani

Toate Grad Toate Grad Toate Grad

gradele 3/4 gradele 3/4 gradele 3/4

Termenul preferat Procent (%) din pacienţi

Diaree 27 2 28 2 28 2

Retenţie de fluide 34 4 42 6 48 7

Edem superficial 18 0 21 0 22 0

Revărsat pleural 18 2 24 4 28 5

Edem generalizat 3 0 4 0 4 0

Revărsat pericardic 2 1 2 1 3 1

Hipertensiune pulmonară 0 0 0 0 2 1

Hemoragii 11 1 11 1 12 1

Sângerări 2 1 2 1 2 1

gastrointestinale

a Rezultate ale studiului de fază III de optimizare a dozei raportate pentru populaţia de pacienţi trataţi cu

doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi (n=165)

În studiul de fază III de optimizare a dozei la pacienţi cu LMC în fază avansată şi LAL Ph+, durata

mediană a tratamentului a fost de 14 luni pentru LMC în fază accelerată, 3 luni pentru LMC în fază

blastică mieloidă, 4 luni pentru LMC în fază blastică limfoidă şi 3 luni pentru LAL Ph+). Reacţiile

adverse selectate raportate pentru doza iniţială recomandată de 140 mg o dată pe zi sunt prezentate în

Tabelul 6b. De asemenea, a fost investigată o schemă terapeutică de administrare a unei doze de 70 mg de

două ori pe zi. Schema cu administrarea unei doze de 140 mg o dată pe zi a demonstrat un profil

comparabil de eficacitate cu cel de administrare a unei doze de 70 mg de două ori pe zi, având însă un

profil de siguranţă mai favorabil.

Tabelul 6b: Reacţii adverse selectate raportate în studiul de fază III de optimizare a dozei: LMC în

fază avansată și LAL Ph+a

140 mg o dată pe zi n = 304

Toate gradele Gradele 3/4

Termenul preferat Procent (%) din pacienţi

Diaree

28 3

Retenţie de fluide

33 7

Edem superficial

15 < 1

Revărsat pleural

20 6

Edem generalizat

2 0

Insuficienţă cardiacă

1 0

congestivă/ disfuncţie

cardiacăb

2 1

Revărsat pericardic

1 1

Edem pulmonar

23 8

Hemoragii

8 6

Sângerări gastro-intestinale

a Rezultate ale studiului de fază III de optimizare a dozei raportate la monitorizarea finală din studiu de la

2 ani pentru populaţia de pacienţi trataţi cu doza iniţială recomandată de 140 mg o dată pe zi (n=304).

b Include disfuncţie ventriculară, insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă congestivă, cardiomiopatie,

cardiomiopatie congestivă, disfuncţie diastolică, scăderea fracţiei de ejecţie şi insuficienţă ventriculară.

În plus, au existat 2 studii clinice care au inclus un total de 161 pacienți copii şi adolescenţi cu LAL Ph+

în care dasatinib a fost administrat în asociere cu chimioterapie. În studiul pivot, la 106 pacienți copii și

adolescenți a fost administrat dasatinib în asociere cu chimioterapie într-o schemă de tratament continuu.

Într-un studiu de suport, din 55 pacienți copii și adolescenți, la 35 a fost administrat dasatinib în asociere

cu chimioterapie într-o schemă de tratament discontinuu (2 săptămâni de tratament, urmate de 1

săptămână până la 2 săptămâni fără tratament) și la 20 a fost administrat dasatinib în asociere cu

chimioterapie în schemă de tratament continuu. În rândul celor 126 pacienți copii și adolescenți cu LAL

Ph+ tratați cu dasatinib în schemă de tratament continuu, durata medie a tratamentului a fost de 23,6 luni

(interval 1,4-33 luni).

Dintre cei 126 pacienți copii și adolescenți LAL Ph+ în schemă de tratament continuu, 2 (1,6%) au

prezentat reacții adverse care au determinat întreruperea tratamentului. Reacțiile adverse raportate în

aceste 2 studii la copii și adolescenți cu o frecvență ≥10% la pacienții care utilizează o schemă de

tratament continuu sunt prezentate în Tabelul 7. De notat, revărsatul pleural a fost raportat la 7 (5,6%)

pacienți din această grupă de pacienți și, prin urmare, nu este inclus în tabel.

Tabelul 7: Reacțiile adverse raportate la ≥10% dintre pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+

tratați cu dasatinib în schemă de tratament continuu în asociere cu chimioterapie (N=126)a

Procent (%) din pacienţi

Reacţie adversă Toate gradele Gradele 3/4

Neutropenie febrilă 27,0 26,2

Greaţă 20,6 5,6

Vărsături 20,6 4,8

Durere abdominală 14,3 3,2

Diaree 12,7 4,8

Febră 12,7 5,6

Durere de cap 11,1 4,8

Scăderea apetitului 10,3 4,8

alimentar

Oboseală 10,3 0

a În studiul clinic pivot, din numărul total de 106 pacienți, la 24 pacienți a fost administrat cel puțin o dată

pulbere pentru suspensie orală, iar dintre aceștia la 8 a fost administrat exclusiv pulbere pentru suspensie

orală.

Anormalităţi ale testelor de laborator

Hematologie

În studiul de fază III privind LMC în fază cronică nou diagnosticată, următoarele anormalităţi de grad 3

sau 4 ale testelor de laborator au fost raportate după o perioadă de monitorizare de minim 12 luni la

pacienţii trataţi cu dasatinib: neutropenie (21%), trombocitopenie (19%) şi anemie (10%). După o

perioadă de monitorizare de minim 60 luni, ratele cumulative de apariţie a neutropeniei, trombocitopeniei

şi anemiei au fost de 29%, 22% şi, respectiv, 13%.

La pacienţii nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, trataţi cu dasatinib, care au suferit mielosupresie de

grad 3 sau 4, recuperarea s-a produs în general ca urmare a unor întreruperi scurte şi/sau reduceri de doză

şi întreruperea permanentă a tratamentului s-a făcut la 1,6% din pacienţi după o perioadă de monitorizare

de minim 12 luni. După o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, rata cumulativă de oprire definitivă

a tratamentului din cauza mielosupresiei de grad 3 sau 4 a fost de 2,3%.

La pacienţii cu LMC cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib, citopeniile

(trombocitopenia, neutropenia şi anemia) au fost prezente constant. Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a

fost de asemenea, dependentă în mod evident de stadiul bolii. Frecvenţa anormalităţilor hematologice de

grad 3 şi 4 este prezentată în Tabelul 8.

Tabelul 8: Anormalităţile hematologice de laborator de grad 3/4 CTC în studiile clinice la pacienţii

cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatiniba

Faza cronică Faza Faza blastică Faza blastică

(n=165)b accelerată mieloidă limfoidă şi

(n=157)c (n=74)c LAL Ph+

(n=168)c

Procent (%) din pacienţi

Parametri hematologici

Neutropenie 36 58 77 76

Thrombocitopemie 23 63 78 74

Anaemie 13 47 74 44

a Rezultate ale studiului de fază III de optimizare a dozei raportate la monitorizarea de la 2 ani din studiu.

b Rezultatele studiului CA180-034 cu doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi.

c Rezultatele studiului CA180-035 cu doza iniţială recomandată de 140 mg o dată pe zi.

Gradele CTC: neutropenie (Grad 3 ≥ 0,5–< 1,0 × 109/l, Grad 4 < 0,5 × 109/l); trombocitopenie (Grad 3 ≥

25 – < 50 × 109/l,

Grad 4 < 25 × 109/l); anemie (hemoglobină Grad 3 ≥ 65 – < 80 g/l, Grad 4 < 65 g/l).

Frecvenţa cumulativă a citopeniei de grad 3 sau 4 la pacienţii trataţi cu 100 mg o dată pe zi a fost similară

la 2 şi 5 ani, incluzând: neutropenie (35% vs. 36%), trombocitopenie (23% vs. 24%) şi anemie (13% vs.

13%).

La pacienţii care au suferit mielosupresie de grad 3 sau 4, recuperarea s-a produs în general ca urmare a

unor întreruperi scurte şi/sau reducerilor de doză, iar întreruperea permanentă a tratamentului s-a făcut la

5% din pacienţi. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul fără dovezi ulterioare de mielosupresie.

Biochimie

În studiul privind LMC în fază cronică nou diagnosticată, hipofosfatemia de grad 3 sau 4 a fost raportată

la 4% din pacienţii trataţi cu dasatinib şi creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor, creatininei şi

bilirubinei au fost raportate la ≤ 1% din pacienţii după o perioadă de monitorizare de minim 12 luni. După

o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, rata cumulativă de apariţie a hipofosfatemiei de grad 3 sau 4

a fost de 7%, creşterile de grad 3 sau 4 ale creatininei şi bilirubinei au fost de 1% şi creşterile de grad 3

sau 4 ale transaminazelor au rămas de 1%. Nu au existat întreruperi ale terapiei cu dasatinib datorate

acestor parametri de laborator biochimici.

Evaluare la 2 ani

Creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la 1% din pacienţii cu LMC

în fază cronică (cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib), dar au fost raportate creşteri cu o frecvenţă mai

mare, între 1 şi 7%, dintre pacienţii cu LMC în fază avansată şi cu LAL Ph+. Acestea au fost gestionate de

obicei cu reducerea sau întreruperea dozei. În studiul de fază III de optimizare a dozei în LMC în fază

cronică, creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la ≤ 1% dintre

pacienţii cu o incidenţă scăzută asemănătoare în cele 4 grupuri de tratament. În studiul de fază III de

optimizare a dozei în LMC în fază avansată şi LAL Ph+, creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau

bilirubinei au fost raportate la 1% până la 5% dintre pacienţi din grupurile de tratament.

Aproximativ 5% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib care au avut valori normale iniţiale ale calcemiei au

prezentat hipocalcemie tranzitorie de grad 3 sau 4 la un moment dat în timpul studiului. În general,

scăderea calciului nu s-a asociat cu simptome clinice. Pacienţii care au dezvoltat hipocalcemie de grad 3

sau 4 şi-au revenit adesea cu suplimente orale de calciu. Hipocalcemia, hipopotasemia şi hipofosfatemia

de grad 3 sau 4 au fost raportate la pacienţi cu LMC în toate fazele, dar au fost raportate cu o frecvenţă

crescută la pacienţii cu LMC în faza blastică de tip mieloid sau limfoid şi LAL Ph+. Creşteri de grad 3 sau

4 ale creatininei au fost raportate la < 1% dintre pacienţii cu LMC în fază cronică şi cu o frecvenţă

crescută la 1-4% dintre pacienţii cu LMC în fază avansată.

Copii şi adolescenţi

Profilul de siguranţă pentru dasatinib administrat ca terapie cu un singur agent la copii şi adolescenţi cu

LMC Ph+-FC a fost comparabil cu profilul de siguranţă observat la adulţi. Profilul de siguranță pentru

dasatinib administrat în asociere cu chimioterapie la copii și adolescenți cu LAL Ph+ a fost în concordanță

cu profilul de siguranță cunoscut pentru dasatinib la adulți și cu efectele preconizate ale chimioterapiei, cu

excepția unei rate scăzute a revărsatului pleural la copii și adolescenți în comparație cu adulții.

În studiile la copii şi adolescenţi cu LMC, frecvenţa valorilor anormale ale rezultatelor de laborator a fost

în concordanţă cu profilul cunoscut al parametrilor de laborator la adulţi.

În studiile la copii şi adolescenţi cu LAL, frecvenţa valorilor anormale ale rezultatelor de laborator a fost

în concordanță cu profilul cunoscut al parametrilor de laborator la adulți, în contextul unui pacient cu

leucemie acută care a primit o schemă de chimioterapie de bază.

Grupe speciale de pacienţi

Cu toate că profilul de siguranţă al dasatinib la vârstnici a fost similar cu cel al populaţiei de vârstă mai

tânără, pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste au o probabilitate mai mare de a prezenta evenimentele

raportate frecvent cum sunt fatigabilitate, revăsat pleural, dispnee, tuse, hemoragii de tract digestiv inferior

şi tulburări de apetit alimentar şi o probabilitate mai mare de a prezenta reacţiile adverse raportate mai

puţin frecvent cum sunt distensie abdominală, ameţeli, revărsat pericardic, insuficienţă cardiacă

congestivă şi scădere în greutate şi trebuie atent monitorizaţi (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Experienţa referitoare la supradozajul cu dasatinib în studiile clinice este limitată la cazuri izolate. Cel mai

important supradozaj, cu 280 mg pe zi, timp de 1 săptămână, a fost raportat la 2 pacienţi şi ambii au

prezentat o scădere semnificativă a numărului plachetelor. Întrucât dasatinib este asociat cu mielosupresie

de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.4), pacienţii care ingerează mai mult decât doza recomandată trebuie să fie

monitorizaţi atent pentru mielosupresie şi trebuie să primească tratament adjuvant adecvat.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazic, inhibitori de proteinkinază, codul ATC: L01EA02

Farmacodinamică

Dasatinib inhibă activitatea kinazei BCR-ABL şi a familiei de kinaze SRC, precum şi a unui număr de alte

kinaze oncogenice selectate cum ar fi c-KIT, receptori de kinaze ephrin (EPH), şi receptori PDGFβ.

Dasatinib este un inhibitor puternic, subnanomolar al kinazei BCR-ABL cu putere la concentraţia de 0,6-

0,8 nM. El se leagă de conformaţiile active şi inactive ale enzimei BCR-ABL.

Mecanism de acţiune

In vitro, dasatinib este activ în liniile de celule leucemice ce reprezintă variante ale afecţiunii sensibile şi

rezistente la imatinib. Aceste studii non-clinice arată că dasatinib poate depăşi rezistenţa la imatinib ce

rezultă din supra-expresia BCR-ABL, din mutaţiile domeniului kinazei BCR-ABL, din activarea căilor

alternative de semnalizare ce implică familia de kinaze SRC (LYN, HCK), şi din supra-expresia genei

rezistente la medicaţie multiplă. În plus, dasatinib inhibă familia de kinaze SRC la concentraţie

subnanomolară.

In vivo, în experimente separate în care s-au folosit modele murine de LMC, dasatinib a prevenit evoluţia

LMC cronice către faza blastică şi a prelungit supravieţuirea şoarecilor purtători de linii de celule LMC de

la pacienţi, crescute în medii diferite, inclusiv în sistemul nervos central.

Eficacitate şi siguranţă clinică

În studiul de fază I, răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost observate în toate fazele LMC şi în

LAL Ph+ la primii 84 pacienţi trataţi şi urmăriţi timp de 27 luni. Răspunsurile au fost durabile pe

parcursul tuturor fazelor LMC şi LAL Ph+.

4 studii clinice deschise, necontrolate, cu un singur braţ, de fază II s-au desfăşurat pentru a stabili

siguranţa şi eficacitatea dasatinibului la pacienţii cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică mieloidă,

care au fost fie rezistenţi, fie nu au tolerat imatinib. 1 studiu necomparativ randomizat s-a desfăşurat la

pacienţii în faza cronică care nu au răspuns la tratamentul iniţial cu 400 sau 600 mg imatinib. Doza inițială

de dasatinib a fost de 70 mg de două ori pe zi. Modificările de doză au fost permise pentru a îmbunătăţi

activitatea sau a gestiona toxicitatea (vezi pct. 4.2).

S-au efectuat 2 studii randomizate, deschise, de fază III, pentru a evalua eficacitatea tratamentului cu

dasatinib administrat o dată pe zi comparativ cu dasatinib administrat de două ori pe zi. În plus, 1 studiu

deschis, randomizat, comparativ, de fază III a fost efectuat la pacienţi adulţi nou diagnosticaţi cu LMC în

fază cronică.

Eficacitatea dasatinibului este bazată pe ratele de răspuns hematologic şi citogenetic.

Durabilitatea răspunsului şi ratele estimate de supravieţuire furnizează dovezi suplimentare în favoarea

beneficiului clinic al dasatinibului.

Un total de 2712 pacienţi au fost evaluaţi în studii clinice, din care 23% au fost cu vârsta ≥ 65 ani, iar 5%

au fost cu vârsta ≥ 75 ani.

LMC în fază cronică – nou diagnosticată

Un studiu internaţional, deschis, multicentric, randomizat, comparativ, de fază III a fost efectuat la

pacienţi adulţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi fie

dasatinib 100 mg o dată pe zi sau imatinib 400 mg o dată pe zi. Obiectivul principal a fost rata de răspuns

citogenetic complet confirmat (RCyCc) la 12 luni. Obiectivele secundare au inclus timpul menţinerii

RCyCc (parametru de evaluare a durabilităţii răspunsului), timpul până la obţinerea RCyCc, rata de

răspuns molecular major (RMM), timpul până la obţinerea RMM, supravieţuirea fără progresia bolii (SFP)

şi supravieţuirea globală (SG). Alte rezultate relevante de eficacitate au inclus rata de RCyC şi de răspuns

molecular complet (RMC). Studiul este în desfăşurare.

În total, 519 pacienţi au fost randomizaţi în unul din grupurile de tratament: 259 la dasatinib şi 260 la

imatinib. Caracteristicile de la momentul iniţial au fost bine echilibrate între cele 2 grupuri de tratament

din punct de vedere al vârstei (vârsta mediană a fost 46 de ani pentru grupul tratat cu dasatinib şi 49 de ani

pentru grupul tratat cu imatinib, o proporţie de 10% şi, respectiv, 11% dintre pacienţi având vârsta ≥ 65

ani), sexului (femei 44% şi, respectiv, 37%) şi rasei (caucazieni 51% şi 55%; asiatici 42% şi, respectiv,

37%). La momentul iniţial, distribuţia scorurilor Hasford a fost similară în grupurile de tratament cu

dasatinib şi imatinib (risc redus: 33% şi 34%; risc intermediar 48% şi 47%; risc crescut: 19% şi, respectiv,

19%).

Cu o perioadă minimă de monitorizare de 12 luni, 85% dintre pacienţii randomizaţi în grupul de tratament

cu dasatinib şi 81% dintre pacienţii randomizaţi în grupul cu imatinib primeau încă tratament de linia întâi.

Întreruperea tratamentului în termen de 12 luni din cauza progresiei bolii s-a produs la 3% dintre pacienţii

trataţi cu dasatinib şi 5% dintre cei trataţi cu imatinib.

Pentru o perioadă de monitorizare de minimum 60 luni, 60% dintre pacienţii randomizaţi în grupul de

tratament cu dasatinib şi 63% dintre pacienţii randomizaţi în grupul cu imatinib erau trataţi încă cu

tratament de linia întâi. Întreruperea tratamentului în termen de 60 luni din cauza progresiei bolii s-a

produs la 11% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib şi 14% dintre cei trataţi cu imatinib.

Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 9. O proporţie mai mare de pacienţi, semnificativă

statistic, din grupul tratat cu dasatinib a obţinut RCyCc comparativ cu pacienţii din grupul tratat cu

imatinib în primele 12 luni de tratament. Eficacitatea dasatinib a fost demonstrată constant în subgrupe

diferite, pe baza vârstei, sexului şi scorului Hasford la momentul iniţial.

Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate dintr-un studiu de fază III efectuat la pacienţi nou diagnosticaţi

cu LMC în fază cronică

Dasatinib Imatinib Valoarea p

N=259 n=260

Rată de răspuns (IÎ 95%)

Răspuns citogenetic

în termen de 12 luni

RCyCca 76,8% (71,2–81,8) 66,2% (60,1–71,9) p< 0,007*

RCyCb

85,3% (80,4-89,4) 73,5% (67,7-78,7) ⎯

în termen de 24 luni

RCyCca

80,3% 74,2% ⎯

RCyCb

87,3% 82,3% ⎯

în termen de 36 luni

RCyCca 82,6% 77,3% ⎯

RCyCb

88,0% 83,5% ⎯

în termen de 48 luni

RCyCca 82,6% 78,5% ⎯

RCyCb

87,6% 83,8% ⎯

în termen de 60 luni

RCyCca 83,0% 78,5% ⎯

RCyCb

88,0% 83,8% ⎯

Răspuns molecular majorc

12 luni 52,1% (45,9–58,3) 33,8% (28,1–39,9) p< 0,00003*

24 luni 64,5% (58,3-70,3) 50% (43,8-56,2) ⎯

36 luni 69,1% (63,1-74,7) 56,2% (49,9-62,3) ⎯

48 luni 75,7% (70,0-80,8) 62,7% (56,5-68,6) ⎯

60 luni 76,4% (70,8-81,5) 64,2% (58,1-70,1) p=0,0021

Riscul Relativ (RR)

în termen de 12 luni (IÎ 99,99%)

Timpul până la obţinerea RCyCc 1,55 (1,0-2,3) p< 0,0001*

Timpul până la obţinerea RMM 2,01 (1,2-3,4) p< 0,0001*

Durabilitatea RCyCc 0,7 (0,4-1,4) p< 0,035

în termen de 24 luni (IÎ 95%)

Timpul până la obţinerea RCyCc 1,49 (1,22-1,82) ⎯

Timpul până la obţinerea RMM 1,69 (1,34-2,12) ⎯

Durabilitatea RCyCc 0,77 (0,55-1,10) ⎯

în termen de 36 luni (IÎ 95%)

Timpul până la obţinerea RCyCc 1,48 (1,22-1,80) ⎯

Timpul până la obţinerea RMM 1,59 (1,28-1,99) ⎯

Durabilitatea RCyCc 0,77 (0,53-1,11) ⎯

în termen de 48 luni (IÎ 95%)

Timpul până la obţinerea RCyCc 1,45 (1,20-1,77) ⎯

Timpul până la obţinerea RMM 1,55 (1,26-1,91) ⎯

Durabilitatea RCyCc 0,81 (0,56-1,17) ⎯

în termen de 60 luni (IÎ 95%)

Timpul până la obţinerea RCyCc 1,46 (1,20-1,77) p=0,0001

Timpul până la obţinerea RMM 1,54 (1,25-1,89) p<0,0001

Durabilitatea RCyCc 0,79 (0,55-1,13) p=0,1983

a Răspunsul citogenetic complet confirmat (RCyCc) este definit ca răspunsul observat în 2 ocazii

consecutive (la distanţă

de cel puţin 28 de zile).

b Răspunsul citogenetic complet (RCyC) se bazează pe o singură evaluare citogenetică medulară.

c Răspunsul molecular major (la orice reper temporal) a fost definit ca raporturi BCR-ABL ≤ 0,1% prin

RQ-PCR din

probele de sânge periferic, standardizate pe scala internaţională. Acestea sunt rate cumulative

reprezentând perioada

minimă de monitorizare pentru intervalul de timp specificat.

* Ajustare pentru scorul Hasford şi care au indicat semnificaţie statistică la un nivel de semnificaţie

nominal predefinit.

IÎ = interval de încredere

După o perioadă de monitorizare de 60 luni, timpul median până la obţinerea RCyCc a fost 3,1 luni în

grupul tratat cu dasatinib şi 5,8 luni în grupul tratat cu imatinib la pacienţi cu RCyC confirmat. Timpul

median până la obţinerea RMM după o perioadă de monitorizare de 60 luni a fost de 9,3 luni în grupul

tratat cu dasatinib şi 15,0 luni în grupul tratat cu imatinib la pacienţii cu RMM. Aceste rezultate sunt

concordante cu cele observate la 12, 24 luni şi 36 luni.

Intervalul de timp până la obţinerea RMM este reprezentat grafic în Figura 1. Intervalul de timp până la

obţinerea RMM a fost în mod constant mai scurt la pacienţii trataţi cu dasatinib comparativ cu cei care au

utilizat tratament cu imatinib.

Figura 1. Estimare Kaplan-Meier a timpului până la raspunsul molecular major (RMM)

R

O

L

I

R

U

S

N

U

P

S

Ă

R

A

I

Ţ

R

O

P

O

R

P

Dasatinib –– Imatinib

Cenz urat Cenzurat

GRUP # RĂSPUNSURI / # RANDOMIZAŢI RISC RELATIV (95% IÎ)

Dasatinib 198/259

Imatinib 167/260

Dasatinib şi imatinib 1.54 (1.25 – 1.89)

Ratele de RCyCc în grupurile de tratament cu dasatinib şi imatinib la 3 luni (54% şi 30%), 6 luni (70% şi

56%), 9 luni (75% şi 63%), 24 luni (80% şi 74%), 36 luni (83% şi 77%), 48 luni (83% şi 79%) şi 60 luni

(83% şi 79%) au corespuns obiectivului principal. Ratele RMM în grupurile de tratament cu dasatinib şi

respectiv imatinib la 3 luni (8% şi 0,4%), 6 luni (27% şi 8%), 9 luni (39% şi 18%), 12 luni (46% şi 28%),

24 luni (64% şi 46%), 36 luni (67% şi 55%), 48 luni (73% şi 60%) şi 60 luni (76% şi 64%) au corespuns

de asemenea obiectivului principal.

Ratele de RMM în funcţie de repere temporale specifice sunt reprezentate grafic în Figura 2. Ratele de

RMM au fost constant mai mari la pacienţii trataţi cu dasatinib comparativ cu cei care au utilizat tratament

cu imatinib.

Figura 2: Ratele de RMM în timp – toţi pacienţii randomizaţi într-un studiu de fază III efectuat la

pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică

La 5 ani

La 4 ani

76%, p<.0022

73%, p<.0021

La 3 ani

La 2 ani 67%, p<.0055

64%, p<.0001

La 1 an

46%, p<.0001

M

M

R

u

c

%

Luni după randomizare

N

Dasatinib 100 mg o dată pe zi 259

––– Imatinib 400 mg o data pe zi 260

Proporţia pacienţilor care au obţinut raportul BCR-ABL ≤0,01% (reducere de 4-log) în orice moment a

fost mai mare în grupul tratat cu dasatinib comparativ cu grupul tratat cu imatinib (54,1% vs.s 45%).

Proporţia pacienţilor care au obţinut raportul BCR-ABL ≤0,0032% (reducere de 4,5-log) în orice moment

a fost mai mare în grupul tratat cu dasatinib comparativ cu grupul tratat cu imatinib (44% vs. 34%).

Ratele de RM4.5 în timp sunt reprezentate grafic în Figura 3. Ratele de RM4.5 în timp au fost constant

mai mari la pacienţii trataţi cu dasatinib comparativ cu cei care au utilizat tratament cu imatinib.

Figura 3: Ratele de RM4.5 în timp – toţi pacienţii randomizaţi într-un studiu de fază III efectuat la

pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică

La 5 ani

42%, p<.0251

La 4 ani

.4 34%, p<.0055

M La 3 ani

R

u c La 2 ani

24%, p<.0013

% 19%, p<.0008

La 1 an

5%, p<.2394

Luni de la randomizare

N

Dasatinib 100 mg o dată pe zi 259

––– Imatinib 400 mg o data pe zi 260

Rata RMM în orice moment în fiecare grup de risc determinat prin scorul Hasford a fost mai mare în

grupul tratat cu dasatinib comparativ cu grupul tratat cu imatinib (risc scăzut: 90% şi 69%; risc

intermediar: 71% şi 65%; respectiv risc crescut: 67% şi 54%).

Într-o analiză suplimentară, mai mulţi pacienţi trataţi cu dasatinib (84%) au înregistrat răspuns molecular

precoce (definit ca niveluri ale BCL-ABL ≤ 10% la 3 luni) comparativ cu pacienţii trataţi cu imatinib

(64%). Pacienţii care au înregistrat răspuns molecular precoce au avut un risc mai mic de transformare,

rată mai mare de supravieţuire fără progresia bolii (SFP) şi rată mai mare a supravieţuirii globale (SG), aşa

cum se arată în Tabelul 10.

Tabelul 10: Pacienţi trataţi cu Dasatinib cu niveluri ale BCR-ABL ≤ 10% şi > 10% la 3 luni

Pacienţi cu niveluri Pacienţi cu niveluri

Dasatinib N = 235 BCRABL ≤ 10% la 3 luni BCRABL > 10% la 3 luni

Număr de pacienţi (%) 198 (84,3) 37 (15,7)

Transformare la 60 luni, n/N (%) 6/198 (3,0) 5/37 (13,5)

Rata SFP la 60 luni (IÎ 95%) 92,0% (89,6, 95,2) 73,8% (52,0-86,8)

Rata SG la 60 luni (IÎ 95%) 93,8% (89,3, 96,4) 80,6% (63,5- 90,2)

Rata de SG în funcţie de repere temporale specifice este reprezentată grafic în Figura 4. Rata de SG a fost

constant mai mare la pacienţii trataţi cu dasatinib care au obţinut un nivel BCR-ABL ≤ 10% la 3 luni

comparativ cu cei care nu au obţinut un astfel de nivel.

Figura 4: Reprezentare grafică de referinţă pentru supravieţuirea globală corespunzătoare

tratamentului cu dasatinib în funcţie de nivelul BCR-ABL (≤ 10% sau > 10%) la 3 luni într-un

studiu de fază III efectuat la pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică

E

I

Ţ

R

O

P

O

R

P

LUNI

Pacienţi la

risc 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 1 81 180 179 179 177 54 3 0

182 171 96 29

>10% 37 3 7 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 2 8 28 27 27 27 1 0 6 0 0

<3 7= 10% ≤ 1 01%98 28 ------>10% 26 15

1 9 C8 enszurat Cenzurat

GRUP # DECESE/ # Patienţi MEDIANA (IÎ 95%) RISC RELATIV (IÎ 95%)

≤10% 14/198 .(. – .)

>10% 8/37 .(. – .)

0,29 (0,12 – 0,69)

Progresia bolii a fost definită drept creşterea numărului celulelor albe în pofida conduitei terapeutice

adecvate, pierderea RHC, RCy parţial sau RCyC, progresia la faza accelerată sau blastică sau decesul.

Rata estimată a SFP la 60 luni a fost 88,9% (IÎ: 84%-92,4%) pentru ambele grupuri de tratament cu

dasatinib şi imatinib. La 60 luni, transformarea la faza accelerată sau blastică a apărut la câţiva dintre

pacienţii trataţi cu dasatinib (n=8; 3%) comparativ cu cei trataţi cu imatinib (n=15; 5,8%). Ratele estimate

de supravieţuire la 60 luni pentru pacienţii trataţi cu dasatinib şi imatinib au fost 90,9% (IÎ: 86,6% –

93,8%) şi, respectiv, 89,6% (IÎ: 85,2% – 92,8%). Nu a existat nicio diferenţă în ceea ce priveşte SG (RR

1,01, IÎ 95%: 0,58-1,73, p= 0,9800) şi SFP (RR 1,00, IÎ 95%: 0,58-1,72, p = 0,9998) între dasatinib şi

imatinib.

La pacienţii care au raportat progresia bolii sau oprirea tratamentului cu dasatinib sau imatinib,

secvenţierea genei BCR-ABL a fost efectuată pe probe de sânge de la pacienţi, în cazul în care acestea au

fost disponibile. Rate similare de apariţie a mutaţiilor au fost observate în ambele braţe de tratament.

Mutaţiile detectate în rândul pacienţilor trataţi cu dasatinib au fost T315I, F317I/L şi V299L. Un spectru

diferit de mutaţii a fost detectat în braţul de tratament cu imatinib. Pe baza datelor in vitro, dasatinib nu

pare a fi activ împotriva mutaţiei T315I.

LMC în fază cronică – rezistentă sau intolerantă la terapia anterioară cu imatinib

2 studii clinice s-au desfăşurat la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib; ţinta de eficacitate

primară în aceste studii a fost Răspunsul Citogenetic Major (RCyM).

Studiul 1

Un studiu deschis, randomizat, necomparativ, multicentric s-a desfăşurat la pacienţii care nu au răspuns la

tratamentul iniţial cu 400 sau 600 mg imatinib. Ei au fost randomizaţi (2:1) fie pe dasatinib (70 mg de

două ori pe zi) fie pe imatinib (400 mg de două ori pe zi). Transferul la celălalt braţ de tratament a fost

permis dacă pacienţii dovedeau evoluţia bolii sau intoleranţă care nu putea fi gestionată cu modificarea

dozei. Criteriul principal final de evaluare a fost RCyM la 12 săptămâni. Sunt disponibile rezultatele

pentru 150 pacienţi: 101 au fost randomizaţi pe dasatinib şi 49 pe imatinib (toţi rezistenţi la imatinib).

Timpul median de la diagnostic la randomizare a fost de 64 de luni pentru grupul pe dasatinib şi 52 luni

pentru cel pe imatinib.

Toţi pacienţii au fost pre-trataţi intensiv. Răspunsul hematologic complet anterior (RHC) la imatinib a fost

atins în 93% din întreaga populaţie de pacienţi. Un RCyM anterior la imatinib a fost atins la 28% şi 29%

din pacienţi în braţul de dasatinib şi, respectiv, imatinib.

Durata mediană a tratamentului a fost de 23 luni pentru dasatinib (cu 44% pacienţi trataţi pentru > 24 luni

până acum) şi de 3 luni pentru imatinib (cu 10% pacienţi trataţi pentru > 24 luni până acum). 93 % dintre

pacienţii din braţul cu dasatinib şi 82% dintre pacienţii din braţul cu imatinib au atins RHC înainte de

transfer.

La 3 luni, RCyM s-a produs mai frecvent în braţul cu dasatinib (36%) decât în cel cu imatinib (29%). De

notat că 22% pacienţi au raportat un răspuns citogenetic complet (RCyC) în braţul cu dasatinib, în timp ce

doar 8% au atins RCyC în braţul cu imatinib. În cazul tratamentului şi urmăririi pe termen lung (durată

mediană: 24 luni), RCyM a fost obţinut de 53% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib (RCyC la 44%) şi de

33% dintre pacienţii trataţi cu imatinib (RCyC la 18%) înainte de transfer. În rândul pacienţilor trataţi cu

imatinib în doză de 400 mg înainte de includerea în studiu, RCyM a fost obţinut de 61% dintre pacienţii

din braţul cu dasatinib şi de 50% dintre pacienţii din braţul cu imatinib. Pe baza estimărilor Kaplan-Meier,

proporţia de pacienţi care şi-au menţinut RCyM timp de 1 an a fost de 92% (IÎ 95%: [85%-100%]) pentru

dasatinib (RCyC 97%, IÎ 95%: [92%-100%]) şi 74% (IÎ 95%: [49%-100%]) pentru imatinib (RCyC

100%). Proporţia de pacienţi care şi-au menţinut RCyM timp de 18 luni a fost de 90% (IÎ 95%: [82%-

98%]) pentru dasatinib (RCyC 94%, IÎ 95%: [87%-100%]) şi 74% (IÎ 95%: [49%-100%]) pentru imatinib

(RCyC 100%).

Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, proporţia de pacienţi cu supravieţuire fără progresia bolii (SFP) timp de

1 an a fost de 91% (IÎ 95%: [85%-97%]) pentru dasatinib şi de 73% (IÎ 95%: [54%-91%]) pentru imatinib.

Proporţia de pacienţi cu SFP la 2 ani a fost de 86% (IÎ 95%: [78%-93%]) pentru dasatinib şi de 65% (IÎ

95%: [43%-87%]) pentru imatinib.

Un total de 43% pacienţi în braţul cu dasatinib şi 82% în cel cu imatinib au avut eşec terapeutic, definit ca

evoluţie a bolii sau transfer la celălalt braţ (lipsa răspunsului, intoleranţă la medicamentul de studiu, etc.).

Rata de răspuns molecular major (definit ca transcript-urile BCR-ABL/control ≤ 0,1% prin RQ-PCR în

probele de sânge periferic) înainte de transfer a fost 29% pentru dasatinib şi 12% pentru imatinib.

Studiul 2

Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi rezistenţi sau intoleranţi la imatinib

(ex: pacienţi care au manifestat toxicitate semnificativă în timpul tratamentului cu imatinib, fapt care a

împiedicat continuarea tratamentului).

Un total de 387 pacienţi au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (288 rezistenţi şi 99 intoleranţi).

Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 61 luni. Majoritatea pacienţilor (53%)

a primit tratament anterior cu imatinib pentru mai mult de 3 ani. Majoritatea pacienţilor rezistenţi (72%)

au primit > 600 mg imatinib. Pe lângă imatinib, 35% dintre pacienţi au primit anterior chimioterapie

citotoxică, 65% au primit anterior interferon şi 10% au primit anterior transplant de celule stem. 38 % din

pacienţi au avut mutaţii iniţiale cunoscute a conferi rezistenţă la imatinib. Durata mediană a tratamentului

cu dasatinib a fost de 24 luni, cu 51% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până în prezent. Rezultatele de

eficacitate sunt raportate în Tabelul 11. RCyM a fost obţinut de 55% dintre pacienţii rezistenţi la imatinib

şi de 82% dintre pacienţii intoleranţi la imatinib. La un minimum de 24 luni de monitorizare, 21 din cei

240 pacienţi care au atins RCyM au progresat, iar durata mediană a RCyM nu a fost atinsă.

Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, 95% (IÎ 95%: [92%-98%]) dintre pacienţi şi-au menţinut RcyM timp de

1 an, iar 88% (IÎ 95%: [83%-93%]) şi-au menţinut RCyM timp de 2 ani. Proporţia de pacienţi care şi-au

menţinut RCyC timp de 1 an a fost de 97% (IÎ 95%: [94%-99%]), iar timp de 2 ani a fost de 90% (IÎ 95%:

[86%-95%]). 42 % dintre pacienţii rezistenţi la imatinib fără RCyM anterior la imatinib (n= 188) au

obţinut RCyM cu dasatinib.

Au existat 45 de mutaţii diferite BCR-ABL la 38% dintre pacienţii înrolaţi în acest studiu. Răspunsul

hematologic complet sau RCyM a fost obţinut la pacienţi manifestând o varietate de mutaţii BCR ABL

asociate cu rezistenţa la imatinib, cu excepţia T315I. Ratele de RCyM la 2 ani au fost similare, indiferent

dacă pacienţii aveau iniţial vreo mutaţie BCR-ABL, o mutaţie a ansei P sau nicio mutaţie (63%, 61% şi,

respectiv, 62%).

În rândul pacienţilor rezistenţi la imatinib, rata estimată de SFP a fost de 88% (IÎ 95%: [84%-92%]) la 1

an şi de 75% (IÎ 95%: [69%-81%]) la 2 ani. În rândul pacienţilor intoleranţi la imatinib, rata estimată de

SFP a fost de 98% (IÎ 95%: [95%-100%]) la 1 an şi de 94% (IÎ 95%: [88%-99%]) la 2 ani.

Rata răspunsului molecular major la 24 de luni a fost de 45% (35% pentru pacienţii rezistenţi la imatinib

şi 74% pentru pacienţii intoleranţi la imatinib).

LMC fazǎ accelerată

Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi intoleranţi sau rezistenţi la imatinib.

Un total de 174 pacienţi au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (161 rezistenţi şi 13 intoleranţi la

imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 82 de luni. Durata mediană

a tratamentului cu dasatinib a fost de 14 luni cu 31% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până în prezent.

Rata de răspuns molecular major (evaluată la 41 pacienţi cu un RCyC) a fost de 46% la 24 de luni.

Celelalte rezultate de eficacitate sunt raportate în Tabelul 11.

LMC fazǎ blastică de tip mieloid

Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi intoleranţi sau rezistenţi la imatinib.

Un total de 109 pacienţi au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (99 rezistenţi şi 10 intoleranţi la

imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 48 de luni. Durata mediană

a tratamentului cu dasatinib a fost de 3,5 luni cu 12% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până în prezent.

Rata de răspuns molecular major (evaluată la 19 pacienţi cu un RCyC) a fost de 68% la 24 de luni.

Celelalte rezultate de eficacitate sunt raportate în Tabelul 11.

LMC fază blastică de tip limfoid şi LAL Ph+

Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi cu LMC faza blastică de tip limfoid

sau LAL Ph+ care au fost intoleranţi sau rezistenţi la terapia anterioară cu imatinib. Un total de 48 pacienţi

cu LMC faza blastică de tip limfoid au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (42 rezistenţi şi 6

intoleranţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 28 de luni.

Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 3 luni, cu 2% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până

în prezent. Rata de răspuns molecular major (toţi cei 22 pacienţi trataţi, cu un RCyC) a fost de 50% la 24

de luni. În plus, 46 pacienţi cu LAL Ph+ au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (44 rezistenţi şi 2

intoleranţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 18 luni. Durata

mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 3 luni, cu 7% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până în

prezent. Rata de răspuns molecular major (toţi cei 25 pacienţi trataţi, cu un RCyC) a fost de 52% la 24 de

luni. Celelalte rezultate de eficacitate sunt raportate în Tabelul 11. De notat, răspunsul hematologic major

(RHMa) a fost atins repede (de cele mai multe ori în primele 35 de zile de la prima administrare a

dasatinib la pacienţi cu LMC faza blastică limfoidă şi în 55 de zile la pacienţii cu LAL Ph+).

Tabelul 9 11: Eficacitatea în studiile clinice de fază II, cu un singur braţ, cu dasatiniba

Blastică de

Cronică Accelerată Blastică de tip limfoid (n= LAL Ph+

(n= 387) (n= 174) tip mieloid 48) (n= 46)

(n= 109)

Rata de răspuns hematologicb (%)

RHMa (IÎ 95%) n/a 64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57)

RHC (IÎ 95%) 91% (88-94) 50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50)

NEL (IÎ 95%) n/a 14% (10-21) 7% (3-14) 6% (1-17) 7% (1-18)

Durata RHMa (%; estimări Kaplan-Meier)

1 an n/a 79% (71-87) 71% (55-87) 29% (3-56) 32% (8-56)

2 an n/a 60% (50-70) 41% (21-60) 10% (0-28) 24% (2-47)

Răspuns citogeneticc (%)

RCyM (IÎ 95%) 62% (57-67) 40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71)

RCyC (IÎ 95%) 54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69)

Supravieţuirea (%; estimări Kaplan-Meier)

Fără progresie

1 an 91% (88-94) 64% (57-72) 35% (25-45) 14% (3-25) 21% (9-34)

2 an 80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29) 5% (0-13) 12% (2-23)

Globală

1 an 97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51)

2 an 94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47)

Datele descrise în acest tabel sunt din studiile care utilizează o doză iniţială de 70 mg de două ori pe zi.

Vezi pct. 4.2 pentru doza iniţială recomandată.

a Numerele îngroşate (bold) sunt rezultatele obiectivelor primare.

b Criteriile de răspuns hematologic (toate răspunsurile confirmate după 4 săptămâni): Răspuns

hematologic major (RHMa) = răspuns hematologic complet (RHC) + fără semne de leucemie (no

evidence of leukaemia (NEL).

RHC (LMC în fază cronică): Leucocite (WBC) ≤ LSVN instituţională, plachete < 450000/mm3,

fără blaşti sau promielocite în sângele periferic, < 5% mielocite plus metamielocite în sângele periferic,

bazofile în sângele periferic < 20% şi fără implicare extramedulară.

RHC (LMC avansată/ LAL Ph+): WBC ≤ LSVN instituţională, NAN ≥ 1000/mm3, plachete ≥

100000/mm3, fără blaşti sau promielocite în sângele periferic, blaşti în măduva osoasă ≤ 5%, < 5%

mielocite plus metamielocite în sângele periferic, bazofile în sângele periferic < 20% şi fără implicare

extramedulară.

NEL: aceleaşi criterii ca şi la RHC dar NAN ≥ 500/mm3 şi < 1000/mm3, sau plachete ≥ 20000/mm3 şi ≤

100000/mm3.

c Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze) sau parţial (> 0%-35%). RCyM (0%-

35%) combină atât răspunsurile complete cât şi pe cele parţiale.

n/a = nu se aplică; RCyM= raspuns citocenic major; IÎ = interval de încredere; LSVN = limita superioară a

valorilor normale.

Răspunsul la pacienţii cu transplant de măduvă osoasă după tratamentul cu dasatinib nu a fost pe deplin

evaluat.

Studii clinice de fază III la pacienţi cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică mieloidă şi LAL Ph+

cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib

2 studii randomizate, deschise au fost desfăşurate pentru a evalua eficacitatea dasatinibului administrat o

dată pe zi, comparativ cu dasatinib administrat de două ori pe zi. Rezultatele descrise mai jos se bazează

pe o perioadă minimă de monitorizare de 2 ani şi 7 ani după iniţierea tratamentului cu dasatinib.

Studiul 1

Într-un studiu la pacienţi cu LMC în fază cronică, criteriul principal final de evaluare a fost RCyM la

pacienţii rezistenţi la imatinib. Principalul criteriu final secundar a fost RCyM în funcţie de nivelul dozei

zilnice totale la pacienţii rezistenţi la imatinib. Alte criterii finale secundare au inclus durata RCyM, SFP

şi supravieţuirea globală. Un număr total de 670 pacienţi, dintre care 497 erau rezistenţi la imatinib au fost

randomizati în grupuri de tratament cu dasatinib 100 mg o dată pe zi, 140 mg o dată pe zi, 50 mg de două

ori pe zi, sau 70 mg de două ori pe zi. Durata mediană a tratamentului pentru toţi pacienţii aflaţi încă sub

tratament care au beneficiat de o perioadă de monitorizare de minim 5 ani (n=205) a fost de 59 de luni

(interval 28-66 luni). Durata mediană a tratamentului pentru toţi pacienţii la 7 ani de monitorizare a fost de

29,8 luni (interval < 1 la 92,9 luni).

Eficacitatea a fost realizată în toate grupurile de tratament cu dasatinib, administrarea o dată pe zi

demonstrând o eficacitate comparabilă (non-inferioritate) cu administrarea de două ori pe zi, în ceea ce

priveşte criteriul principal final de evaluare a eficacităţii (diferenţa în RCyM 1,9%; IÎ|95% [-6,8-10,6%]);

cu toate acestea, schema de tratament cu doza de 100 mg o dată pe zi a demonstrat un profil îmbunătăţit de

siguranţă şi tolerabilitate. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelele 12 şi 13.

Tabelul 12: Eficacitatea dasatinib în studiul de fază III de optimizare a dozei: LMC în fază cronică

(rezultate la 2 ani) cu rezistenţă sau intoleranţă la imatiniba

Toţi pacienţii n=167

Pacienţi rezistenţi la imatinib n=124

Rată de răspuns hematologicb (%) (IÎ 95%)

RHC 92% (86–95)

Răspuns citogeneticc (%) (IÎ 95%)

RCyM

Toţi pacienţii 63% (56–71)

Pacienţi rezistenţi la imatinib 59% (50–68)

RCyC

Toţi pacienţii 50% (42–58)

Pacienţi rezistenţi la imatinib 44% (35–53)

Răspuns molecular major la pacienţii care au obţinut RCyCd (%) (IÎ 95%)

Toţi pacienţii 69% (58–79)

Pacienţi rezistenţi la imatinib 72% (58–83)

a Rezultate raportate pentru doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi.

b Criterii de răspuns hematologic (toate răspunsurile confirmate după 4 săptămâni): Răspuns

hematologic complet (RHC) (LMC în fază cronică): WBC ≤ LSVN instituţională, plachete

<450000>

sângele periferic, <20% bazofile în sângele periferic şi fără implicare extramedulară.

c Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze) sau parţial (> 0%–35%). RCyM (0%–

35%) combină atât răspunsurile complete cât şi pe cele parţiale.

d Criterii de răspuns molecular major: Definite ca BCR-ABL/transcripturi control ≤ 0,1% prin RQ-

PCR din sângele periferic

Tabelul 13: Eficacitatea pe termen lung a dasatinib în studiul de fază III de optimizare a dozei:

pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau intoleranţă la imatiniba Perioadă minimă de

monitorizare

1 an 2 ani 5 ani 7 ani

Răspuns molecular major

Toţi pacienţii NA 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160)

Pacienţi rezistenţi la imatinib NA 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120)

Pacienţi intoleranţi la imatinib NA 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40)

Supravieţuire fără progresia

b

bolii

Toţi pacienţii 90% (86, 95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51)

Pacienţi rezistenţi la imatinib 88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49)

Pacienţi intoleranţi la imatinib 97% (92, 100) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 51% (32, 67)

Supravieţuire globală

Toţi pacienţii 96% (93, 99) 91% (86, 96) 78% (72, 85) 65% (56, 72)

Pacienţi rezistenţi la imatinib 94% (90, 98) 89% (84, 95) 77% (69, 85) 63% (53, 71)

Pacienţi intoleranţi la imatinib 100% (100, 100) 95% (88, 100) 82% (70, 94) 70% (52, 82)

a Rezultate raportate pentru doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi.

b Progresia a fost definită ca o creştere a numărului de leucocite, pierdere a RHC sau RCyM, ≥30%

creştere metafaze Ph+, boală în faza FA/FB confirmată sau deces. SFP a fost analizată conform

principiului intenţiei de tratament şi pacienţii au fost monitorizaţi până la apariţia evenimentelor,

incluzând tratamentul ulterior.

NA : nu e aplicabil

Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, proporţia de pacienţi trataţi cu dasatinib 100 mg o dată pe zi la care s-a

menţinut RCyM timp de 18 luni a fost de 93% (IÎ 95%: [88%-98%]).

Eficacitatea a fost, de asemenea, evaluată la pacienţii intoleranţi la imatinib. La această populaţie de

pacienţi care au primit 100 mg o dată pe zi, RCyM a fost obţinut la 77% şi RCyC la 67%.

Studiul 2

Într-un studiu la pacienţi cu LMC în fază avansată şi LAL Ph+, obiectivul final primar a fost RHMa. Un

număr total de 611 pacienţi au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu dasatinib 140 mg o dată pe zi,

fie în cel cu 70 mg de două ori pe zi. Durata mediană a tratamentului a fost de aproximativ 6 luni (interval

< 0,03 la 31 luni).

Administrarea o dată pe zi a demonstrat o eficacitate comparabilă (non-inferioritate) cu administrarea de

două ori pe zi în ceea ce priveşte obiectivul final primar referitor la eficacitate (diferenţa în RHMa 0,8%;

IÎ 95% [-7,1 – 8,7%]); cu toate acestea, schema de tratament cu doza de 140 mg o dată pe zi a demonstrat

un profil îmbunătăţit de siguranţă şi tolerabilitate. Ratele de răspuns sunt prezentate în Tabelul 10 14.

Tabelul 10 14: Eficacitatea dasatinib într-un studiu de fază III de optimizare a dozei: LMC în fază

avansată şi LAL Ph+ (rezultate la 2 ani)a

Blastică de tip Blastică de tip

Accelerată LAL Ph+

mieloid limfoid

(n= 158) (n= 40)

(n= 75) (n= 33)

RHMab 66% 28% 42% 38%

(IÎ 95%) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)

RHCb 47% 17% 21% 33%

(IÎ 95%) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)

NELb 19% 11% 21% 5%

(IÎ 95%) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)

RCyMc 39% 28% 52% 70%

(IÎ 95%) (31-47) 18-40) (34-69) (54-83)

RCyC 32% 17% 39% 50%

(IÎ 95%) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)

a Rezultate raportate pentru doza iniţială recomandată de 140 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2).

b Criteriile de răspuns hematologic (toate răspunsurile confirmate după 4 săptămâni): Răspuns

hematologic major (RHMa) = răspuns hematologic complet (RHC) + niciun semn de leucemie (no

evidence of leukaemia, NEL) RHC: WBC ≤ LSVN instituţională, NAN ≥ 1000/mm3, plachete ≥

100000/mm3, fără blaşti sau promielocite în sângele periferic, blaşti în măduva osoasă ≤ 5%, < 5%

mielocite plus metamielocite în sângele periferic, bazofile în sângele periferic < 20% şi fără implicare

extramedulară.

NEL: aceleaşi criterii ca şi pentru RHC, dar NAN ≥ 500/mm3 şi < 1000/mm3, sau trombocite ≥

20000/mm3 şi ≤ 100000/mm3.

c RCyM combină atât răspunsul complet (0% metafaze Ph+) cât şi pe cel parţial (> 0%-35%).

IÎ = interval de încredere; LSVN = limita superioară a valorilor normale.

La pacienţii cu LMC în fază accelerată trataţi cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata mediană a RHMa şi

supravieţuirea globală mediană nu au fost atinse, iar SFP mediană a fost de 25 de luni.

La pacienţii cu LMC în fază blastică mieloidă trataţi cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata mediană a

RHMa a fost de 8 luni, SFP mediană a fost de 4 luni, iar supravieţuirea globală mediană a fost de 8 luni.

La pacienţii cu LMC în fază blastică limfoidă trataţi cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata mediană a

RHMa a fost de 5 luni, SFP mediană a fost de 5 luni, iar supravieţuirea globală mediană a fost de 11 luni.

La pacienţii cu LAL Ph+ trataţi cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata mediană a RHMa a fost de 5 luni,

mediană a fost de 4 luni, iar supravieţuirea globală mediană a fost de 7 luni.

Copii şi adolescenţi

Copii şi adolescenţi cu LMC

Din totalul celor 130 de pacienţi cu LMC în fază cronică (LMC-FC) trataţi în cadrul a 2studii derulate la

copii şi adolescenţi, un studiu de fază I, deschis, nerandomizat, cu doze variabile şi un studiu de fază II,

deschis, nerandomizat, 84 de pacienţi (exclusiv din studiul de fază II) erau nou diagnosticaţi cu LMC-FC

şi 46 de pacienţi (17 din studiul de fază I şi 29 din studiul de fază II) prezentau rezistenţă sau intoleranţă la

tratamentul anterior cu imatinib. 97 dintre cei 130 de copii şi adolescenţi cu LMC-FC au fost trataţi cu

dasatinib comprimate în doză de 60 mg/m2 o dată pe zi (doză maximă de 100 mg o dată pe zi pentru

pacienţii cu SC mare). Pacienţii au fost trataţi până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile.

Criteriile esenţiale de evaluare a eficacităţii au fost: răspunsul citogenetic complet (RCC), răspunsul

citogenetic major (RCM) şi răspunsul molecular major (RMM). Rezultatele de eficacitate sunt raportate în

Tabelul 15.

Tabelul 15: Eficacitatea dasatinib la copii şi adolescenţi cu LMC-FC Răspunsul cumulat în timp

raportat la perioada minimă de monitorizare

3 luni 6 luni 12 luni 24 luni

RCyC

(IÎ 95%)

Nou diagnosticaţi 43,1% 66,7% 96,1% 96,1%

a (29,3-57,8) (52,1- 79,2) (86,5- 99,5) (86,5- 99,5)

(N = 51)

Trataţi anterior cu 45,7% 71,7% 78,3% 82,6%

imatinib

b (30,9- 61,0) (56,5-84,0) (63,6- 89,1) (68,6- 92,2)

(N = 46)

RCyM

(IÎ 95%)

Nou diagnosticaţi 60,8% 90,2% 98,0% 98,0%

a (46,1- 74,2) (78,6-96,7) (89,6-100) (89,6- 100)

(N = 51)

Trataţi anterior cu 60.9% 82,6% 89,1% 89,1%

imatinib

b (45,4-74,9) (68,6- 92,2) (76,4- 96,4) (76,4- 96,4)

(N = 46)

RMM

(IÎ 95%)

Nou diagnosticaţi 7,8% 31,4% 56,9% 74,5%

a (2,2-18,9) (19,1-45,9) (42,2- 70,7) (60,4- 85,7)

(N = 51)

Trataţi anterior cu 15,2% 26,1% 39,1% 52,2%

imatinib

b (6,3- 28,9) (14,3-41,1) (25,1- 54,6) (36,9- 67,1)

(N = 46)

a Pacienţi dintr-un studiu de fază II la copii şi adolescenţi cu LMC-FC nou diagnosticată care au

primit comprimate pe cale orală

b Pacienţi din studii de fază I şi fază II la copii şi adolescenţi cu LMC-FC cu rezistenţă sau intoleranţă

la imatinib care au primit comprimate pe cale orală

În cadrul studiului de fază I la copii şi adolescenţi, după o perioadă minimă de 7 ani de monitorizare a 17

pacienţi cu LMC-FC cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, durata mediană a SFP a fost de 53,6 luni, iar

rata SG a fost de 82,4%.

În studiul de fază II la copii şi adolescenţi, în cazul pacienţilor la care s-a administrat tratamentul sub

formă de comprimate, rata SFP estimată la 24 de luni în rândul celor 51 de pacienţi cu LMC-FC nou

diagnosticată a fost de 94,0% (82,6, 98,0) şi de 81,7% (61,4, 92,0) în rândul celor 29 de pacienţi cu LMC-

FC cu rezistenţă/intoleranţă la imatinib. După 24 de luni de monitorizare, SG la pacienţii nou diagnosticaţi

a fost de 100% şi, respectiv, de 96,6% la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib.

În studiul de fază II derulat la copii şi adolescenţi, la 1 pacient nou diagnosticat şi la 2 pacienţi cu

rezistenţă sau intoleranţă la imatinib s-a înregistrat progresia LMC la faza blastică.

Au existat 33 de pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC-FC la care s-a administrat dasatinib pulbere pentru

suspensie orală în doză de 72 mg/M2. Această doză reprezintă un nivel de expunere cu 30% mai mic faţă

de doza recomandată (vezi pct. 5.2. din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru dasatinib pulbere

pentru suspensie orală). La aceşti pacienţi, RCyC şi RMM au fost de 87,9% [IÎ 95%: (71,8-96,6)] şi,

respectiv, de 45,5% [IÎ 95%: (28,1-63,6)] la 12 luni.

În rândul copiilor şi adolescenţilor cu LMC-FC trataţi cu dasatinib şi expuşi anterior la imatinib,mutaţiile

detectate la finalul tratamentului au fost: T315A, E255K şi F317L. Cu toate acestea, E255K şi F317L au

fost detectate şi anterior tratamentului. La pacienţii cu LMC-FC nou diagnosticată nu au fost detectate

mutaţii la finalul tratamentului.

Copii şi adolescenţi cu LAL

Eficacitatea dasatinib în asociere cu chimioterapie a fost evaluată într-un studiu pivot efectuat la copii și

adolescenți cu vârsta peste 1 an nou diagnosticați cu LAL Ph+.

În acest studiu multicentric, controlat-istoric, de fază II, cu dasatinib adăugat la chimioterapie standard, la

106 pacienți copii și adolescenți nou diagnosticaţi cu LAL Ph+, dintre care 104 pacienți au avut LAL Ph+

confirmat, a fost administrat dasatinib la o doză zilnică de 60 mg/m2 în schemă de tratament continuu

timp de până la 24 luni, în asociere cu chimioterapie. La 82 pacienți a fost administrat exclusiv dasatinib

comprimate și la 24 pacienți a fost administrat dasatinib pulbere pentru suspensie orală cel puțin o dată, iar

dintre aceștia la 8 a fost administrat exclusiv dasatinib pulbere pentru suspensie orală. Schema de

chimioterapie de bază a fost aceeași cu cea utilizată în studiul AIEOP-BFM ALL 2.000 (protocolul

chimioterapeutic standard multi-agent). Criteriul final principal de eficacitate a fost supraviețuirea fără

evenimente (SFE) la 3 ani, care a fost de 65,5% (55,5- 73,7).

Rata de negativitate a bolii minime reziduale (BMR) evaluată prin rearanjarea Ig/TCR a fost de 71,7%

până la sfârșitul consolidării la toți pacienții tratați. Când această rată s-a bazat pe evaluările la cei 85

pacienți cu Ig/TCR evaluabil, estimarea a fost de 89,4%. Ratele de negativitate ale BMR la sfârșitul

inducției și consolidării, măsurate prin citometrie de flux, au fost de 66,0% și, respectiv, 84,0%.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale dasatinib au fost evaluate la 229 subiecţi sănătoşi adulţi şi la 84 pacienţi.

Absorbţie

Dasatinib e absorbit rapid la pacienţii la care s-a administrat oral, cu concentraţii maxime între 0,5-3 ore.

La administrarea orală, creşterea expunerii medii (ASCτ) este aproximativ proporţională cu creşterea

dozei în cadrul intervalului de doze de la 25 mg la 120 mg de două ori pe zi. Media generală a timpului de

înjumătățire plasmatică prin eliminare terminal al dasatinib este de aproximativ 5-6 ore la pacienţi.

Datele obţinute pe subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat o doză unică de 100 mg dasatinib la 30

minute după o masă bogată în grăsimi au indicat o creştere de 14% a mediei ASC a dasatinib. O masă

săracă în grăsimi cu 30 minute înainte de dasatinib a produs o creştere de 21% a mediei ASC a dasatinib.

Efectele observate ale alimentaţiei nu reprezintă modificări clinice semnificative ale expunerii.

Variabilitatea expunerii Dasatinib este mai mare în condiții de post (47% CV), comparativ cu condițiile de

masă ușoară (39% CV) și masă bogată în grăsimi (32% CV).

Pe baza analizei PK a populației de pacienți, variabilitatea expunerii de dasatinib a fost estimată în

principal datorită variabilității inter-ocazionale a biodisponibilității (44% CV) și, într-o măsură mai mică,

datorită variabilității interindividuale în biodisponibilitate și variabilității individuale în clearance (30%,

respectiv 32% CV). Nu se așteaptă ca variabilitatea aleatorie inter-ocazională a expunerii să afecteze

expunerea cumulativă și eficacitatea sau siguranța.

Distribuţie

La pacienţi, dasatinib are un volum aparent mare de distribuţie (2505 l), coeficient de variaţie (CV%

93%), sugerând că medicamentul este distribuit extensiv în spaţiul extravascular. La concentraţii relevante

clinic de dasatinib, legarea de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 96% pe baza experimentelor in

vitro.

Metabolizare

Dasatinib este metabolizat extensiv la oameni cu multiple enzime implicate în generarea metaboliţilor. La

subiecţii sănătoşi cărora li s-au administrat 100 mg dasatinib marcat cu [14C], dasatinib nemodificat a

reprezentat 29% din radioactivitatea circulatorie din plasmă. Concentraţia în plasmă şi activitatea măsurată

in vitro au indicat că metaboliţii dasatinib nu au un rol major în farmacologia observată a produsului.

CYP3A4 este o enzimă majoră responsabilă pentru metabolizarea dasatinib.

Eliminare

Media timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare terminal al dasatinib este de 3 ore până la 5 ore.

Media clearance-ului pe cale orală aparent este de 363,8 l/oră (CV% 81,3%).

Eliminarea se face preponderent prin fecale, în majoritate ca metaboliţi. În urma unei doze unice orale de

dasatinib marcat cu [14C], aproximativ 89% din doză a fost eliminată în 10 zile, cu 4% şi 85% din

radioactivitate recuperată din urină şi respectiv fecale. Dasatinib nemodificat a reprezentat 0,1% şi 19%

din doză în urină şi respectiv în fecale, restul dozei fiind în metaboliţi.

Insuficienţă renală şi hepatică

Efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dasatinibului în doză unică a fost evaluat la 8

subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată cărora li s-a administrat o doză de 50 mg şi la 5 subiecţi cu

insuficienţă hepatică severă cărora li s-a administrat o doză de 20 mg comparativ cu subiecţii cu funcţie

hepatică normală cărora li s-a administrat o doză de 70 mg dasatinib. Valorile C şi ASC medii ale

max

dasatinibului ajustat pentru doza de 70 mg au fost scăzute cu 47% şi, respectiv, 8%, la subiecţii cu

insuficienţă hepatică moderată comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. La pacienţii cu

insuficienţă hepatică severă, valorile C şi ASC medii ajustate pentru doza de 70 mg au fost scăzute cu

max

43% şi respectiv 28%, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Dasatinib şi metaboliţii acestuia sunt puţin excretaţi prin rinichi.

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica dasatinib a fost evaluată la 104 de copii şi adolescenţi cu leucemie sau tumori solide (72

la care s-a administrat tratamentul sub formă de comprimate şi 32 la care s-a administrat pulberea pentru

suspensie orală).

În cadrul unui studiu de farmacocinetică la copii şi adolescenţi, expunerea la dasatinib (C , C și C ),

avg min max

normalizată în funcție de doză, figurează a fi similară pentru 21 pacienți cu LMC-FC și 16 pacienți cu

LAL Ph+.

Farmacocinetica dasatinib sub formă de comprimate a fost evaluată pentru 72 de copii şi adolescenţi cu

leucemie refractară sau recidivată sau cu tumori solide, la doze variind între 60 şi 120 mg/m2 administrate

o dată pe zi, şi la doze de 50 până la 110 mg/m2 administrate de două ori pe zi. Datele au fost cumulate din

2 studii şi au indicat faptul că dasatinib este absorbit rapid. Valoarea medie obervată a Tmax a fost de 0,5

şi 6 ore, iar timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2 până la 5 ore pentru toate

dozele şi grupele de vârstă. Farmacocinetica dasatinib a relevat proporţionalitatea cu dozele administrate,

fiind observată o creştere a expunerii corelată cu dozele la copii şi adolescenţi. Nu a existat nicio diferenţă

semnificativă în ceea ce priveşte farmacocinetica dasatinib între copii şi adolescenţi. Mediile geometrice

ale C , ASC (0-T) şi ASC (INF) pentru dasatinib, normalizate în funcţie de doză, au fost aparent

max

similare la copii şi adolescenţi, indiferent de doză. O simulare pe baza unui model farmacocinetic

populaţional a estimat că administrarea recomandată a dozelor în funcţie de greutatea corporală, descrisă

pentru forma farmaceutică de comprimat la pct. 4.2, va asigura un nivel similar de expunere la

administrarea unei doze de 60 mg/m2sub formă de comprimat. Aceste date trebuie luate în considerare

dacă pacienţii vor fi trecuţi de la tratamentul sub formă de comprimate la pulberea pentru suspensie orală

sau invers.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Profilul de siguranţă non-clinic al dasatinib a fost evaluat într-o o baterie de studii in vitro şi in vivo la

şoareci, şobolani, maimuţe şi iepuri.

Toxicităţile primare s-au produs în sistemele gastro-intestinal, hematopoietic şi limfoid. Toxicitatea

gastro-intestinală a limitat doza la şobolani şi maimuţe, deoarece intestinul a fost constant un organ ţintă.

La şobolani, scăderile de la minim la mediu ale parametrilor eritrocitelor au fost însoţite de modificări ale

măduvei osoase; modificări similare s-au produs la maimuţe, cu incidenţă mai scăzută. Toxicitatea

limfoidă la şobolani a constat în sărăcirea limfoidă a ganglionilor limfatici, splinei şi timusului şi scăderea

greutăţii organelor limfoide. Modificările din sistemele gastro-intestinal, hematopoietic şi limfoid au fost

reversibile ca urmare a încetării tratamentului.

Modificările renale la maimuţele care au fost tratate până la 9 luni s-au limitat la creşterea mineralizării de

bază a rinichiului. S-au observat hemoragii cutanate într-un studiu acut cu doză unică orală la maimuţe,

dar nu s-a observat în studiile cu doză repetată nici la maimuţe şi nici la şobolani. La şobolani, dasatinib a

inhibat agregarea trombocitelor in vitro şi a prelungit timpul de sângerare a cuticulelor in vivo, dar nu a

provocat sângerare spontană.

Activitatea dasatinib in vitro în mostre de fibre hERG şi Purkinje a sugerat un potenţial de prelungire a

repolarizării cardiace ventriculare (interval QT). Totuşi, într-un studiu cu doză unică in vivo la maimuţe

monitorizate telemetric constant, nu au existat modificări ale intervalului QT sau ale formei undei EKG.

Dasatinib nu a fost mutagenic în mostrele de celule bacteriane in vitro (testul Ames) şi nu a fost genotoxic

într-un studiu in vivo al micronucleilor la şobolani. Dasatinib a fost clastogenic in vitro pentru divizarea

celulelor ovariene la hamsterul chinezesc (OHC).

Într-un studiu convenţional privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan, dasatinib nu

a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele, dar a indus embrioletalitate la doze aproximativ egale

expunerilor clinice la om. În studiile de dezvoltare embriofetală, dasatinib a indus, de asemenea,

embrioletalitate cu scădere asociată a dimensiunii fetale la şobolani şi modificări scheletice fetale atât la

şobolani cât şi la iepuri. Aceste efecte s-au produs la doze care nu au determinat toxicitate maternă,

indicând faptul că dasatinib este o substanţă toxică selectiv reproductivă de la implantare până la

încheierea organogenezei.

La şoareci, dasatinib a indus imunosupresia care a fost legată de doză şi a fost gestionată efectiv prin

reducerea dozei şi/sau modificări ale schemei de dozare. Dasatinib are potenţial fototoxic observat in vitro

prin test de fototoxicitate cu absorbţie în lumina roşie neutră pe fibroblaştii de şoarece. Dasatinib a fost

considerat a fi non-fototoxic in vivo după o administrare orală unică la femelele de şoareci fără păr la

expuneri de până la 3 ori expunerea la om după o administrare a dozei terapeutice recomandate (pe baza

ASC).

Într-un studiu privind carcinogenitatea cu durata de 2 ani, la şobolani, s-a administrat dasatinib în doze de

0,3, 1 şi 3 mg/kg/zi. Cea mai mare doză a determinat un nivel general de expunere plasmatică (ASC)

echivalent cu expunerea la om pentru intervalul recomandat de doze iniţiale de dasatinib cuprins între 100

mg şi 140 mg pe zi. S-a observat o creştere semnificativă statistic a incidenţei combinate a carcinoamelor

cu celule scuamoase şi a papiloamelor la nivelul uterului şi colului uterin pentru doze mari la femele şi a

adenomului de prostată pentru doze mici la masculi. Nu este cunoscută importanţa pentru om a acestor

constatări din studiul privind carcinogenitatea efectuat la şobolani.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Hidroxipropilceluloză

Stearat de magneziu

Film

Lactoză monohidrat

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Triacetin

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din OPA-Al-PVC/Al

Flacon din PEÎD cu capac din polipropilenă (PP) cu sistem de închidere seurizat pentru copii.

Dasatinib Zentiva 20mg, 50 mg şi 70 mg comprimate filmate

Cutii conţinând 60 comprimate filmate în blistere sau cutii conţinând 60 x 1 comprimate filmate în blistere

cu unităţi dozate. Cutii conţinând flacoane cu 60 comprimate filmate.

Dasatinib Zentiva 100 mg comprimate filmate

Cutii conţinând 30 comprimate filmate în blistere, sau cutii conţinând 30 x 1 comprimate filmate în

blistere cu unităţi dozate. Cutii care conţin flacoane cu 30 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Comprimatele filmate sunt alcătuite din miezul comprimatului acoperit cu un strat de film pentru a evita

expunerea personalului de îngrijire medicală la substanţa activă. Se recomandă folosirea mănușilor de

latex sau nitril pentru înlăturarea adecvată la manipularea comprimatelor care sunt zdrobite sau sparte din

greșeală pentru reducerea la minimum şi eliminarea corespunzătoare a riscului de expunere dermică.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy,

102 37 Praga 10,

Republica Cehă

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

15444/2024/01-02-03

15445/2024/01-02-03

15446/2024/01-02-03

15447/2024/01-02-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Octombrie 2019

Data reînnoirii autorizației:Aprilie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2024