Dasatinib Teva 20 mg comprimate filmate

Prospect Dasatinib Teva 20 mg comprimate filmate

Producator: 

Clasa ATC: agenți antineoplazici, inhibitori de proteinkinază, codul ATC: L01EA02

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15453/2024/01-02-03-04-05 Anexa 2

15454/2024/01-02-03-04-05

15455/2024/01-02-03-04-05

15456/2024/01-02-03-04-05

15457/2024/01-02-03

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. NUMELE MEDICAMENTULUI

Dasatinib Teva 20 mg comprimate filmate

Dasatinib Teva 50 mg comprimate filmate

Dasatinib Teva 70 mg comprimate filmate

Dasatinib Teva 80 mg comprimate filmate

Dasatinib Teva 100 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Dasatinib Teva 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține dasatinib de 20 mg (sub formă de monohidrat).

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 26,3 mg și sodiu 0,6 mg.

Dasatinib Teva 50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține dasatinib de 50 mg (sub formă de monohidrat).

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 65,7 mg și sodiu 1,5 mg.

Dasatinib Teva 70 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține dasatinib de 70 mg (sub formă de monohidrat).

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 91,9 mg și sodiu 2,1 mg.

Dasatinib Teva 80 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține dasatinib de 80 mg (sub formă de monohidrat).

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 105,0 mg și sodiu 2,4 mg.

Dasatinib Teva 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține dasatinib de 100 mg (sub formă de monohidrat).

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 131,3 mg și sodiu 3,0 mg.

Pentru lista completă a excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate (comprimate).

Dasatinib Teva 20 mg comprimate filmate

Comprimatul filmat este de culoare albă sau aproape albă, rotund cu margini teșite și marcat cu „20”

pe una din fețe, cu diametrul de aproximativ 5,6 mm.

Dasatinib Teva 50 mg comprimate filmate

Comprimatul filmat este de culoare albă sau aproape albă, oval cu margini teșite și marcat cu „50” pe

una din fețe, cu dimensiuni de aproximativ 10,8 x 5,8 mm.

Dasatinib Teva 70 mg comprimate filmate

Comprimatul filmat este de culoare albă sau aproape albă, rotund cu margini teșite și marcat cu „70”

pe una din fețe, cu diametrul de aproximativ 8,8 mm.

Dasatinib Teva 80 mg comprimate filmate

Comprimatul filmat este de culoare albă sau aproape albă, cu formă triunghiulară cu margini teșite și

marcat cu „80” pe una din fețe, cu diametrul de aproximativ 10,0 mm.

Dasatinib Teva 100 mg comprimate filmate

Comprimatul filmat este de culoare albă sau aproape albă, oval cu margini teșite și marcat cu „100” pe

una din fețe, cu dimensiuni de aproximativ 14,8 x 7,2 mm.

4. PARTICULARITĂȚI CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Dasatinib Teva este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu:

• leucemie mieloidă cronică (LMC) în faza cronică cu cromozom Philadelphia pozitiv

(Ph+), nou diagnosticați.

• LMC în fază cronică, accelerată sau blastică cu rezistență sau intoleranță la terapii

anterioare, inclusiv la imatinib.

• leucemia acută limfoblastică (LAL) cu Ph+ și LMC în fază blastică limfoidă cu rezistență

sau intoleranță la terapii anterioare.

Dasatinib Teva este indicat pentru tratamentul copiilor si adolescenților cu:

• LMC Ph+ în fază cronică (LMC Ph+-FC) nou diagnosticați sau LMC Ph+-FC cu

rezistentă sau intoleranţă la terapii anterioare, inclusiv la mesilat de imatinib.

• nou diagnosticaţi cu LAL Ph+ în asociere cu chimioterapie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Terapia trebuie inițiată de un medic cu experiență în diagnosticarea și tratamentul pacienților cu

leucemie.

Doze

Pacienții adulți

Doza inițială recomandată pentru pacienții cu LMC în fază cronică este de 100 mg o dată pe zi.

Doza inițială recomandată pentru LMC în fază accelerată, blastică de tip mieloid sau limfoid (fază

avansată) sau LAL Ph+ este de 140 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți (LMC Ph+-FC și FC şi LAL Ph+)

Dozele pentru copii și adolescenți se bazează pe greutatea corporală (vezi Tabelul 1). Dasatinib se

administrează oral o dată pe zi sub formă de comprimate filmate Dasatinib Teva fie sub formă de

pulbere pentru suspensie orală. Doza trebuie recalculată la fiecare 3 luni, pe baza modificărilor

greutății corporale sau mai des dacă este necesar. Administrarea sub formă de comprimate nu este

recomandată pacienților care cântăresc mai puțin de 10 kg; la acești pacienți trebuie utilizată pulberea

pentru suspensie orală. Creșterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului

la tratament și a tolerabilității. Nu există experiență privind tratamentul cu Dasatinib Teva la copiii cu

vârsta sub 1 an.

Comprimatele filmate de Dasatinib Teva și pulberea de dasatinib pentru suspensie orală nu sunt

bioechivalente. Pacienții care pot înghiți comprimate și care doresc să treacă de la pulbere de dasatinib

pentru suspensie orală la comprimatele de Dasatinib Teva sau pacienții care nu pot înghiți comprimate

și care doresc să treacă de la comprimate la suspensie orală, pot face acest lucru, cu condiția să fie

respectate recomandările privind dozele adecvate pentru forma farmaceutică respectivă.

Dozele inițiale zilnice recomandate de Dasatinib Teva comprimate la copii și adolescenți sunt

prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1: Dozele de Dasatinib Teva comprimate pentru copii și adolescenți cu LMC Ph+-FC

sau LAL Ph+

Greutate corporală (kg)a Doză zilnică (mg)

10 până la mai puțin de 20 kg 40 mg

20 până la mai puțin de 30 kg 60 mg

30 până la mai puțin de 45 kg 70 mg

cel puțin 45 kg 100 mg

a Administrarea sub formă de comprimate nu este recomandată pentru pacienții cu greutate corporală mai mică de 10 kg; la

acești pacienți trebuie utilizată pulberea pentru suspensie orală.

Durata tratamentului

În studiile clinice, tratamentul cu dasatinib la adulți cu LMC Ph+-FC, cu LMC în fază accelerată, în

fază blastică mieloidă sau limfoidă (fază avansată) sau cu LAL Ph+ și la copii și adolescenți cu LMC

Ph+-FC a fost continuat până la progresia bolii sau până când pacientul nu l-a mai tolerat. Efectul

opririi tratamentului asupra rezultatelor clinice pe termen lung după obținerea unui răspuns citogenetic

sau molecular (incluzând răspunsul citogenetic complet (RCyC), răspuns molecular major (RMR) și

MR4.5] nu a fost investigat.

În studiile clinice, tratamentul cu dasatinib la copii și adolescenți cu LAL Ph+ a fost administrat în

mod continuu, adăugat la blocuri succesive de chimioterapie de bază, pe o durată maximă de doi ani.

La pacienții care primesc un transplant ulterior de celule stem, Dasatinib Teva poate fi administrat

pentru un alt an post-transplant.

Pentru a realiza doza recomandată, Dasatinib Teva comprimate filmate este disponibil în concentrații

de 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg și 100 mg sau pulbere de dasatinib pentru suspensie orală. Creșterea

sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament și a tolerabilității.

Creșterea dozei

În studiile clinice la pacienții adulți cu LMC și LAL Ph+, a fost permisă creșterea dozei la 140 mg o

dată pe zi (LMC în fază cronică) sau 180 mg o dată pe zi (LMS în fază avansată sau LAL Ph+) la

pacienții care nu au obținut un răspuns hematologic sau citogenetic la doza inițială recomandată.

Următoarele creșteri ale dozei prezentate în Tabelul 2 sunt recomandate la copii și adolescenți cu

LMC Ph+-FC care nu obțin un răspuns hematologic, citogenetic și molecular la momentele de

referință recomandate, conform recomandărilor de tratament actuale, şi care tolerează tratamentul.

Tabelul 2: Creșterea dozei la copii și adolescenți cu LMC Ph+ – FC

Doză (doza maximă pe zi)

Doza de început Creștere

Comprimate 40 mg 50 mg

60 mg 70 mg

70 mg 90 mg

100 mg 120 mg

Creşterea dozei nu este recomandată pentru pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+, deoarece la

acești pacienți Dasatinib Teva se administrează în asociere cu chimioterapie.

Ajustarea dozei pentru reacții adverse

Mielosupresie

În studiile clinice, mielosupresia a fost gestionată prin întreruperea dozei, reducerea dozei sau oprirea

tratamentului de studiu. La nevoie, s-au folosit transfuzia de masă trombocitară sau transfuzia de masă

eritrocitară. Factorul de creștere hematopoietică a fost utilizat la pacienții cu mielosupresie rezistentă.

Recomandarile privind modificările dozei la adulți sunt rezumate în Tabelul 3 și la copii și adolescenți

cu LMC Ph+-FC în Tabelul 4. Recomandările pentru pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+ tratați

în asociere cu chimioterapie se găsesc într-un paragraf separat care urmează tabelelor.

Tabelul 3: Ajustarea dozei pentru neutropenie și trombocitopenie la adulți

1 Se oprește tratamentul până când NAN ≥ 1,0 x

109/l și trombocitele ≥ 50 x 109/l.

2 Se reia tratamentul la doza de start inițială.

3 Dacă trombocitele < 25 x 109/l și/sau recurența

Adulții cu LMC în fază NAN < 0,5 x 109/l

NAN < 0,5 x 109/l timp de > 7 zile, se repetă

cronică (doza inițială și/sau

pasul 1 și se reia tratamentul la o doză redusă de

este de 100 mg o dată pe trombocite < 50 x

80 mg o dată pe zi pentru al doilea episod.

zi) 109/l

Pentru al treilea episod, se reduce și mai mult

doza la 50 mg o dată pe zi (pentru pacienții nou

diagnosticați) sau se oprește tratementul (la

pacienții cu rezistență sau intoleranță la terapia

anterioară, inclusiv imatinib).

1 Se verifică dacă citopenia este legată de

leucemie (aspirat de măduvă sau biopsie).

2 Dacă citopenia nu are legătură cu leucemia, se

oprește tratamentul până când NAN ≥ 1,0 x 109/l

și trombocitele ≥ 20 x 109/l și se reia tratamentul

Adulți cu LMC în fază

NAN < 0,5 x 109/l la doza de start inițială.

accelerată și în fază

și/sau

blastică și LAL Ph+

trombocite < 10 x 3 Dacă reapare citopenia, se repetă pasul 1 și se

(doza inițială este de 140

109/l

reia tratamentul la o doză redusă de 100 mg o

mg o dată pe zi)

dată pe zi (al doilea episod) sau 80 mg o dată pe

zi (al treilea episod).

4 Dacă citopenia este legată de leucemie, se ia în

calcul creșterea dozei la 180 mg o dată pe zi.

NAN: numărul absolut de neutrofile

Tabelul 4: Ajustarea dozei pentru neutropenie și trombocitopenie la copii și adolescenți cu

LMC PH+ – FC

1. Dacă citopenia persistă mai mult Doză (doza maximă pe zi)

de 3 săptămâni, se verifică dacă Doza de Primul nivel Al doilea

citopenia este legată de leucemie start inițială de reducere a nivel de

(aspirat de măduvă sau biopsie). dozei reducere a

dozei

2. Dacă citopenia nu are legătură Comprimate 40 mg 20 mg *

cu leucemia, se oprește tratamentul

până când NAN* ≥1,0 × 109/l și

trombocitele ≥75 × 109/l și se reia 60 mg 40 mg 20 mg

tratamentul la doza de start inițială

sau la doză redusă.

70 mg 60 mg 50 mg

3. Dacă citopenia reapare, se

reefectuează aspiratul de

măduvă/biopsia și se reia

tratamentul la doza redusă. 100 mg 80 mg 70 mg

NAN: numărul absolut de neutrofile

*nu este disponibilă doza inferioară sub formă de comprimat

La copiii și adolescenții cu LMC Ph+ – FC, dacă reapare neutropenia sau trombocitopenia de grad ≥3

pe durata răspunsului hematologic complet (RHC), tratamentul cu Dasatinib Teva trebuie întrerupt și

poate fi reluat ulterior la doză redusă. Reducerile temporare ale dozelor pentru gradele intermediare de

severitate a citopeniei și de răspuns hematologic se vor realiza în funcție de necesitate.

Pentru pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+, nu se recomandă modificarea dozei în cazurile de

toxicitate hematologică de gradul 1 până la 4. Dacă neutropenia și/sau trombocitopenia duc la

întârzierea următorului bloc de tratament cu mai mult de 14 zile, Dasatinib Teva trebuie întrerupt și

reluat la același nivel de doză odată cu începerea următorului bloc de tratament. Dacă neutropenia

și/sau trombocitopenia persistă și următorul bloc de tratament este întârziat încă 7 zile, trebuie

efectuată o evaluare a măduvei osoase pentru a evalua celularitatea și procentul de blaști. Dacă

celularitatea măduvei este <10%, tratamentul cu Dasatinib Teva trebuie întrerupt până când NAN

>500/μl (0,5 x 109/l), moment în care tratamentul poate fi reluat la doza completă. Dacă celularitatea

măduvei este >10%, reluarea tratamentului cu Dasatinib Teva poate fi luată în considerare.

Reacții adverse non-hematologice

Dacă apare o reacție adversă non-hematologică moderată, de grad 2, la dasatinib, tratamentul trebuie

întrerupt până la rezolvarea reacției adverse sau revenirea la momentul inițial. Trebuie reluat

tratamentul cu aceeași doză în cazul în care aceasta este prima apariție a reacției adverse și doza

trebuie redusă în cazul în care este o reacție adversă recurentă. Dacă apare o reacție adversă non-

hematologică severă, de grad 3 sau 4, la dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până când reacția

adversă este rezolvată. Apoi, tratamentul poate fi reluat conform neceităților la o doză redusă, în

funcție de severitatea inițială a reacției adverse. La pacienții cu LMC în fază cronică tratați cu 100 mg

o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 80 mg o dată pe zi și, dacă este necesar, reducerea

ulterioară de la 80 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La pacienții cu LMC în fază avansată sau

LAL Ph+ tratați cu 140 mg o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 100 mg o dată pe zi și, dacă

este necesară, reducrea ulterioară a dozei de la 100 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La copiii și

adolescenții cu LMC-FC care prezintă reacții adverse non-hematologice; dacă este necesar, trebuie

urmat un nivel de reducere a dozei, în conformitate cu recomandările privind reducerea dozelor pentru

reacțiile adverse hematologice descrise mai sus. La copiii și adolescenții cu LAL Ph+ care prezintă

reacții adverse non-hematologice, dacă este necesar, trebuie urmat un nivel de reducere a dozei, în

conformitate cu recomandările privind reducerea dozelor pentru reacțiile adverse hematologice

descrise mai sus.

Revărsat pleural

În cazul în care se diagnostichează revărsatul pleural, tratamentul cu dasatinib trebuie întrerupt până

când pacientul este examinat, devine asimptomatic sau revine la momentul inițial. Dacă episodul nu se

ameliorează în aproximativ o săptămână, trebuie luat în considerare un tratament cu diuretice sau

corticosteroizi sau terapia concomitentă cu acestea (vezi pct. 4.4 și 4.8). După rezolvarea primului

episod, se poate relua tratamentul cu aceeași doză de dasatinib. După rezolvarea unui episod ulterior,

trebuie reintrodus tratamentul cu dasatinib la primul nivel de reducere a dozei. După rezolvarea unui

episod sever (gradul 3 sau 4), tratamentul poate fi reluat, după caz, cu doză redusă în funcție de

severitatea inițială a reacției adverse.

Reducerea dozei pentru utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 și a sucului de grepfruit cu Dasatinib

Teva trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă este posibil, ar trebui să se aleagă un medicament

concomitent alternativ fără sau cu un potențial minim de inhibare a enzimei. Dacă Dasatinib Teva

trebuie administrat cu un inhibitor puternic al CYP3A4, luați în considerare o reducere a dozei la:

• 40 mg pe zi pentru pacienții cărora li se administrează 140 mg zilnic.

• 20 mg pe zi pentru pacienții cărora li se administrează 100 mg zilnic.

• 20 mg pe zi pentru pacienții cărora li se administrează 70 mg zilnic.

Pentru pacienții care utilizează 60 mg sau 40 mg zilnic, luați în considerare întreruperea dozei de

Dasatinib Teva până când tratamentul cu inhibitorul CYP3A4 este întrerupt, sau trecerea la o doză mai

mică cu formula de pulbere pentru suspensie orală. Permiteți o perioadă de eliminare de aproximativ 1

săptămână după ce inhibitorul a fost întrerupt înainte de a relua Dasatinib Teva.

Aceste doze reduse de Dasatinib Teva sunt prevăzute să ajusteze aria de sub curbă (ASC) la intervalul

observat fără inhibitori ai CYP3A4; cu toate acestea, datele clinice nu sunt disponibile cu aceste

ajustări ale dozei la pacienții care primesc inhibitori puternici ai CYP3A4. Dacă Dasatinib Teva nu

este tolerat după reducerea dozei, fie întrerupeți inhibitorul puternic al CYP3A4 sau întrerupeți

Dasatinib Teva până când tratamentul cu inhibitor este întrerupt. Permiteți o perioadă de eliminare de

aproximativ 1 săptămână după ce inhibitorul a fost întrerupt înainte ca doza de Dasatinib Teva să fie

crescută.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu au fost observate diferențe farmacocinetice relvante clinic legate de vârstă la acești pacienți. Nu

este necesară o recomandare specifică a dozei la vârstnici.

Insuficiența hepatică

Pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă pot primi doza inițială recomandată. Cu

toate acestea, Dasatinib Teva trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct.

5.2).

Insuficiența renală

Nu s-au efectuat studii clinice cu dasatinib la pacienții cu disfuncție renală (studiul care a înrolat

pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică a exclus pacienţii cu valori ale creatininei serice

> 3 ori limita superioară a valorilor normale, iar studiile la pacienţi cu LMC în fază cronică cu

rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib au exclus pacienţii cu concentraţia

creatininei serice > 1,5 ori limita superioară a valorilor normale). Deoarece clearance-ul renal al

dasatinib și al metaboliților săi este < 4%, nu se așteaptă o scădere a eliminării totale din organism la

pacienții cu insuficiență renală.

Mod de administrare

Dasatinib Teva trebuie administrat pe cale orală.

Pentru a menține același nivel al dozelor și a reduce la minim riscul expunerii cutanate, comprimatele

filmate nu trebuie să fie sfărâmate, tăiate sau mestecate; acestea trebuie să fie înghițite întregi.

Comprimatele filmate nu trebuie dizolvate, deoarece expunerea la medicament a pacienților care

administrează un comprimat dizolvat este mai mică decât la cei care înghit comprimatul întreg.

Dasatinib poate fi administrat cu sau fără alimente și trebuie administrat constant fie dimineața, fie

seara (vezi pct. 5.2). Pulberea pentru suspensie orală trebuie utilizată la pacienții care nu pot înghiți

comprimatele. Dasatinib nu trebuie administrat împreună cu grapefruit sau suc de grapefruit (vezi pct.

4.5).

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Interacțiuni relevante din punct de vedere clinic

Dasatinib este un substrat și un inhibitor al citocromului P450 (CYP 3A4). Prin urmare, există

potențial de interacțiune cu alte medicamente administrate concomitent care sunt metabolizate în

principal prin CYP3A4 sau modulează activitatea acestuia (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de dasatinib și medicamente sau substanțe care inhibă puternic CYP3A4

(de exemplu ketoconazol, itraconazol, eritromicină, claritromicină, ritonavir, telitromicină, suc de

grapefruit) poate crește expunerea la dasatinib. De aceea, la pacienții tratați cu dasatinib, nu se

recomandă administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib și a medicamentelor care induc CYP3A4 (de ex. dexametazonă

fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau preparate din plante medicinale care conțin

Hypericum perforatum, cunoscută și sub denumirea de sunătoare) poate reduce în mod substanțial

expunerea la dasatinib, cu potențial de creștere a riscului de eșec terapeutic. De aceea, la pacienții

tratați cu dasatinib, trebuie selectată administrarea concomitentă de medicamente alternative cu un

potențial mai redus de inducere a CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib și a unui substrat CYP3A4 poate crește expunerea la substratul

CYP3A4. De aceea, sunt necesare precauții atunci când este administrat dasatinib concomitent cu

substraturi de CYP3A4 cu indice terapeutic îngust, cum ar fi astemizol, terfenadină, cisapridă,

pimozidă, quinidină, bepridil sau alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină) (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib și a unui antagonist histaminergic-2 (H ) (de exemplu famotidină),

a inhibitorilor pompei de protoni (de exemplu omeprazol) sau a hidroxidului de aluminiu/hidroxidului

de magneziu poate reduce expunerea la dasatinib. Astfel, antagoniștii H și inhibitorii pompei de

protoni nu sunt recomandați, iar medicamentele cu hidroxid de aluminiu/hidroxid de magneziu trebuie

administrate cu cel puțin 2 ore înainte sau 2 ore după administrarea de dasatinib (vezi pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienți

Pe baza rezultatelor dintr-un studiu de farmacocinetică cu doză unică, pacienții cu insuficiență

hepatică ușoară, moderată sau severă pot primi doza inițială recomandată (vezi pct. 5.2). Datorită

limitărilor acestui studiu clinic, se recomandă precauție în administrarea dasatinib la pacienții cu

insuficiență hepatică.

Reacții adverse importante

Mielosupresie

Tratamentul cu dasatinib este asociat cu anemie, neutropenie și trombocitopenie. Apariția acestora este

mai precoce și mai frecventă la pacienții cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+ decât la cei cu

LMC în fază cronică. La pacienții adulți cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+, tratați cu

dasatinib în monoterapie, se vor face analize hematologice complete (HLG) săptămânal în primele 2

luni și apoi lunar sau în funcție de starea clinică. La pacienții adulţi şi copii și adolescenți cu LMC în

fază cronică, se vor face analize hematologice complete la fiecare 2 săptămâni timp de 12 săptămâni și

apoi la fiecare 3 luni sau în funcție de starea clinică. La pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+

tratați cu dasatinib în asociere cu chimioterapie, trebuie efectuată HLG înainte de începerea fiecărui

bloc de chimioterapie și după cum este indicat clinic. În timpul blocurilor de chimioterapie de

consolidare, HLG trebuie să fie efectuată la fiecare 2 zile până la recuperare (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Mielosupresia este, în general, reversibilă și de obicei gestionată prin întreruperea temporară a

dasatinib sau prin reducerea dozei.

Hemoragii

Dintre pacienții cu LMC în fază cronică (n = 548), 5 pacienți (1%) tratați cu dasatinib au prezentat

hemoragii de gradul 3 sau 4. În studiile clinice la pacienții cu LMC în fază avansată tratați cu doza

recomandată de dasatinib (n = 304), la 1% dintre pacienți s-au produs hemoragii severe la nivelul

sistemului nervos central ( SNC). Un caz a fost letal și a fost asociat cu trombocitopenie de grad 4

conform criteriilor de de toxicitate comune (CTC). Hemoragii gastrointestinale de gradul 3 sau 4 s-u

produs la 6% dintre pacienții cu LMC în fază avansată și, în general, au necesitat întreruperea

tratamentului și transfuzii. Alte hemoragii de gradul 3 sau 4 s-au produs la 2% dintre pacienții cu LMC

în fază avansată. Majoritatea reacțiilor adverse legate de sângerări la acești pacienți au fost de obicei

asociate cu trombocitopenia de gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.8). În plus, testarea trombocitelor in vitro și

in vivo sugerează faptul că tratamentul cu dasatinib afectează în mod reversibil activarea

trombocitelor.

Este necesară precauție dacă pacienții trebuie să ia medicamente care inhibă funcția trombocitelor sau

anticoagulante.

Retenția de fluide

Dasatinib este asociat cu retenția de fluide. În studiul clinic de fază III, la pacienți nou diagnosticați cu

LMC în fază cronică, retenția de fluide de gradul 3 sau 4 a fost raportată la 13 pacienți (5%) în grupul

tratat cu dasatinib și la 2 pacienți (1%) în grupul tratat cu imatinib, după o perioadă de monitorizare de

cel puțin 60 de luni (vezi pct. 4.8). La toți pacienții cu LMC în fază cronică tratați cu dasatinib,

retenția severă de fluide a apărut la 32 de pacienți (6%) tratați cu dasatinib în doza recomandată (n =

548). În studiile clinice la pacienți cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+ tratați cu dasatinib în doza

recomandată (n = 304), retenția de fluide de gradul 3 sau 4 a fost raportată la 8% dintre pacienți,

incluzând revărsate pleurale și pericardice de gradul 3 sau 4 raportate la 7% și, respectiv, 1% dintre

pacienți. La acești pacienți, edemul pulmonar de grad 3 sau 4 și hipertensiunea aterială pulmonară au

fost raportate fiecare la 1% dintre pacienți.

Pacienții care dezvoltă simptome ce sugerează revărsat pleural, cum ar fi dispneea sau tusea seacă,

trebuie evaluați prin radiografie pulmonară. Revărsatul pleural de grad 3 sau 4 poate necesita

toracocenteză și terapie cu oxigen. Cazurile de reacții adverse de retenție de fluide au fost de obicei

gestionate cu măsuri suportive, care includ diureticele și scurte tratamente cu steroizi (vezi pct. 4.2 și

4.8). Pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, au o probabilitate mai mare decât cei tineri de a prezenta

revărsat pleural, dispnee, tuse, revărsat pericardic și insuficiență cardiacă congestivă și trebuie

monitorizați riguros. De asemenea, au fost raportate cazuri de chilotorax la pacienții care prezintă

efuziune pleurală (vezi pct. 4.8).

Hipertensiune arterială pulmonară (HTAP)

HTAP (hipertensiune arterială pulmonară pre-capilară confirmată prin cateterizare cardiacă dreaptă) a

fost diagnosticată în asociere cu tratamentul cu dasatinib (vezi pct. 4.8). În aceste cazuri, HTAP a fost

diagnosticată după inițierea tratamentului cu dasatinib, inclusiv după mai mult de un an de tratament.

Înainte de inițierea tratamentului cu dasatinib, pacienții trebuie să fie evaluați în vederea detectării

unor semne și simptome ale unei afecțiuni cardiopulmonare subiacente. O ecocardiografie trebuie

efectuată la inițierea tratamentului la fiecare pacient care prezintă simptome de afecțiune cardiacă și

trebuie avută în vedere la pacienții cu factori de risc pentru afecțiune cardiacă sau pulmonară.

Pacienții care prezintă dispnee și fatigabilitate după inițierea terapiei trebuie să fie evaluați pentru

etiologiile frecvente, incluzând revărsatul pleurale, edemul pulmonar, anemia sau infiltratul pulmonar.

În conformitate cu recomandările privind conduita terapeutică în cazul reacțiilor adverse non-

hematologice (vezi pct. 4.2), doza administrată de dasatinib trebuie redusă sau tratamentul trebuie

întrerupt pe durata acestei evaluări. Diagnosticul de HTAP trebuie avut în vedere în cazul în care nu

are loc nicio ameliorare odată cu reducerea dozei sau întreruperea tratamentului sau nu se stabilește o

altă etiologie. Abordarea diagnosticului trebuie să urmeze ghidurile standard de practică. Dacă HTAP

este confirmată, tratamentul cu dasatinib trebuie oprit definitiv. Monitorizarea trebuie să urmeze

ghidurile standard de practică. La unii pacienți cu HTAP a fost observată o ameliorare a parametrilor

clinici si hemodinamici după oprirea administrării de dasatinib.

Prelungirea intervalului QT

Datele obținute in vitro sugerează că dasatinib are potențialul de a prelungi repolarizarea cardiacă

ventriculară (intervalul QT) (vezi pct. 5.3). La 258 pacienți tratați cu dasatinib și 258 pacienți tratați cu

imatinib, cu o perioadă de monitorizare de cel puțin 60 de luni, înrolați în studiul în faza III la pacienți

nou diagnosticați cu LMC în fază cronică, 1 pacient (<1%) din fiecare grup a prezentat o prelungirea

intervalului QTc raportată ca o reacție adversă. Modificările mediane ale QTcF față de valorile de la

momentul inițială au fost de 3,0 msec la pacienții tratați cu dasatinib comparativ cu 8,2 msec la

pacienții tratați cu imatinib. Un pacient (<1%) din fiecare grup a prezentat QTcF > 500 msec. La 865

pacienți cu leucemie tratați cu dasatinib în studiile clinice de fază II, modificările medii față de

valorile inițiale ale intervalului QTc utilizând metoda Fridericia (QTcF) au fost de 4-6 msec;

intervalele de încredere de peste 95% pentru toate modificările medii față de valorile inițiale au fost <

7 msec (vezi pct. 4.8).

Din cei 2182 de pacienți cu rezistență sau intoleranță la terapia anterioară cu imatinib, la care s-a

administrat dasatinib în studii clinice, 15 (1%) au prezentat prelungirea QTc raportată ca reacție

adversă. Două zeci și unu dintre pacienți (1%) au avut QTcF > 500 msec.

Dasatinib trebuie administrat cu precauție la pacienții care au sau pot dezvolta prelungirea QTc.

Aceștia includ pacienții cu hipopotasemie sau hipomagneziemie, pacienții cu sindrom de QT prelungit

congenital, pacienții care iau medicamente antiaritmice sau alte medicamente care duc la prelungirea

intervalului QT și care urmează tratament cu antraciclină în doze cumulative mari. Hipopotasemia sau

hipomagneziemia trebuie corectate înainte de administrarea dasatinib.

Reacții adverse cardiace

Dasatinib a fost investigat într-un studiu clinic randomizat la 519 pacienți nou diagnosticați cu LMC în

fază cronică și care a înrolat pacienți cu afecțiune cardiacă preexistentă. Reacțiile adverse cardiace de

tip insuficiență cardiacă congestivă/disfuncție cardiacă, revărsat pericardic, aritmii, palpitații,

prelungirea intervalului QT și infarct miocardic (inclusiv letal) au fost raportate la pacienții tratați cu

dasatinib. Reacțiile adverse cardiace au fost mai frecvente la pacienții cu factori de risc sau cu

antecedente de boală cardiacă. Pacienții cu factori de risc (de exemplu: hipertensiune, hiperlipidemie,

diabet zaharat) sau cu antecedente de boală cardiacă (de exemplu: intervenție coronariană percutană,

boală coronariană diagnosticată) trebuie supravegheați atent pentru semnele clinice sau simptomele

sugestive pentru disfuncție cardiacă, precum durere toracică, dispnee și diaforeză.

Dacă apar aceste semne sau simptome clinice, se recomandă ca medicii să întrerupă administrarea

dasatinib. După remitere, se va efectua o evaluare funcțională înainte de reluarea tratamentului cu

dasatinib. Tratmentul cu dasatinib poate fi reluat în doza inițială în cazul reacțiilor adverse

ușoare/moderate (≤ gradul 2) și la primul nivel de reducere a dozei în cazul reacțiilor adverse severe (≥

gradul 3) (vezi pct. 4.2). Pacienții la care se continuă tratamentul trebuie monitorizați periodic.

Pacienții cu afecțiuni cardiovasculare necontrolate sau semnificative nu au fost incluși în studiile

clinice.

Microangiopatia trombotică (MAT)

Inhibitorii tirozin kinazei BCR-ABL au fost asociaţi cu microangiopatia trombotică (MAT), inclusiv

cazuri individuale raportate pentru dasatinib (vezi pct. 4.8). Dacă apar modificări de laborator sau

clinice asociate cu MAT la un pacient tratat cu dasatinib, tratamentul cu dasatinib trebuie oprit și

trebuie efectuată evaluarea completă pentru MAT, inclusiv determinarea activităţii ADAMTS13 și a

anticorpilor anti-ADAMTS13. Dacă valoarea anticorpilor anti-ADAMTS13 este crescută, împreună cu

o activitate ADAMTS13 scăzută, nu trebuie reluat tratamentul cu dasatinib.

Reactivarea hepatitei B

Reactivarea hepatitei B la pacienții care sunt purtători cronici ai acestui virus a avut loc după ce acești

pacienți au primit inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență

hepatică acută sau hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau la deces.

Pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB înainte de inițiera tratamentului cu dasatinib. Este

necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în ratarea hepatiteti B înainte de inițierea

tratamentului la pacienții cu serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv cei cu afecțiune activă) și la

pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală activă) si la

pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului. Purtătorii de VHB

care necesită tratament cu dasatinib trebuie monitorizați îndeaproape pentru depisatrea de semne și

simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni

după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).

Efecte asupra creșterii și dezvoltării la copii și adolescenți

În cadrul studiilor cu dasatinib derulate la copii și adolescenți LMC Ph+-FC cu rezistență/intoleranță la

imatinib și la copii și adolescenți cu LMC Ph+-FC netratați anterior, după cel puțin 2 ani de tratament,

au fost raportate evenimente adverse legate de tratament asociate cu creșterea și dezvoltarea osoasă la

6 (4,6%) pacienți, dintre care unul a fost sever în intensitate (retard de creștere de gradul 3). Aceste 6

cazuri au inclus cazuri de fuziune epifizeală întârziată, osteopenie, retard de creștere și ginecomastie

(vezi pct. 5.1). Aceste rezultate sunt dificil de interpretat în contextul afecțiunilor cronice, de tipul

LMC și necesită monitorizare pe termen lung.

În cadrul studiilor clinice cu dasatinib în asociere cu chimioterapie derulate la copii și adolescenți nou

diagnosticați cu LAL Ph+, după o perioadă de maxim 2 ani de tratament au fost raportate evenimente

adverse legate de tratament asociate cu creșterea și dezvoltarea osoasă la 1 (0,6%) pacient. Acest caz a

fost o osteopenie de grad 1.

Întârzierea creșterii a fost observată la copii și adolescenți tratați cu dasatinib în studiile clinice (vezi

pct. 4.8). După un maxim de 2 ani de tratament, a fost observată o tendință descendentă a înălțimii

așteptate, în același grad ca și în cazul utilizării chimioterapiei în monoterapie, fără a afecta greutatea

și IMC-ul preconizate și fără a se asocia cu anomalii hormonale sau cu alți parametri de laborator. Se

recomandă monitorizarea creșterii și dezvoltării osoase la copii și adolescenți.

Excipienţi

Lactoză

Medicamentul conține 131,3 mg lactoză monohidrat într-o doză zilnică de 100 mg și 183,8 mg de

lactoză monohidrat într-o doză zilnică de 140 mg (două comprimate de 70 mg). Pacienții cu afecțiuni

ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la

glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic „nu

conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Substanțe active care pot crește concentrațiile plasmatice de dasatinib

Studiile in vitro sugerează că dasatinib este un substrat CYP3A4. Utilizarea concomitentă a dasatinib

și a medicamentelor sau substanțelor care pot inhiba CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol, itraconazol,

eritromicină, claritromicină, ritonavir, telitromicină, suc de grapefruit) poate crește expunerea la

dasatinib. De aceea, la pacienții tratați cu dasatinib, nu se recomandă administrarea sistemică a unui

inhibitor puternic al CYP3A4 (vezi pct.4.2).

La concentrații clinic relevante, legarea dasatinib de proteinele plasmatice este de aproximativ 96%

conform experimentelor in vitro. Nu au fost efectuate studii care să evalueze interacțiunea dasatinib cu

alte medicamente care se leagă de proteine. Nu este cunoscut potențialul de deplasare și relevanța

clinică a acestuia.

Substanțe active care pot scădea concentrațiile plasmatice de dasatinib

Când dasatinib a fost administrat după 8 administrări zilnice, seara, a 600 mg de rifampicină, un

inductor puternic de CYP3A4, ASC a dasatinib a scăzut cu 82%. Alte medicamente care induc

activitatea CYP3A4 (de ex. dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau preparate din

plante medicinale care conțin Hypericum perforatum, cunoscută și sub denumirea de sunătoare) pot,

de asemenea, să crească metabolizarea și pot scădea concentrațiile plasmatice de dasatinib. De aceea,

nu se recomandă utilizarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A4 cu dasatinib. La pacienții

care au indicație de tratament cu rifampicină sau cu alți inductori CYP3A4, trebuie folosite

medicamente alternative cu potențial mei redus de inducție enzimatică. Este permisă administrarea

concomitentă de dexametazonă, un inductor slab al CYP3A4, cu dasatinib; ASC pentru dasatinib este

estimat să scadă cu aproximativ 25% în cazul administrării concomitente de dexametazonă, care nu

este probabil să fie clinic semnificativ.

Antagoniști de histamină-2 și inhibitori ai pompei de protoni

Supresia pe termen lung a secreției acide gastrice de către antagoniștii H sau inhibitorii pompei de

protoni (de exemplu: famotidină și omeprazol) poate reduce expunerea la dasatinib. Într-un studiu cu

doză unică la subiecți sănătoși, administrarea famotidinei cu 10 ore înainte de doza unică de dasatinib

a scăzut expunerea la dasatinib cu 61%. Într-un studiu cu 14 subiecți sănătoși, administrarea unei doze

unice de 100 mg dasatinib la 22 ore după 4 zile de administrare a unei doze de 40 mg omeprazol, la

starea de echilibru, a redus ASC a dasatinib cu 43% și C a dasatinib cu 42%. Utilizarea antacidelor

max

trebuie luată în considerare în locul antagoniștilor H sau a inhibitorilor pompei de protoni la pacienții

care urmează terapie cu dasatinib (vezi pct. 4.4).

Antiacide

Datele non-clinice demonstrează că solubilitatea dasatinib este dependentă de pH. La subiecții

sănătoși, utilizarea concomitentă a hidroxidului de aluminiu/hidroxid de magneziu cu dasatinib a redus

ASC a dozei unice de dasatinib cu 55% și C cu 58%. Cu toate acestea, când antiacidele au fost

max

administrate cu 2 ore înainte de administrarea unei doze unice de dasatinib, nu s-au observat

modificări semnificative ale concentrației sau expunerii dasatinib. Astfel, antiacidele pot fi

administrate cu cel puțin 2 ore înainte sau cu 2 ore după dasatinib (vezi pct. 4.4).

Substanțe active cărora dasatinib le poate modifica concentrațiile plasmatice

Utilizarea concomitentă a dasatinib și a unui substrat CYP3A4 poate crește expunerea la substratul

CYP3A4. Într-un studiu efectuat pe subiecți sănătoși, o doză unică de 100 mg dasatinib a crescut ASC

și expunerea C la simvastatin, un substrat cunoscut al CYP3A4, cu 20% și, respectiv, 37%. Nu

max

poate fi exclus faptul că efectul este mai mare după doze multiple de dasatinib. Prin urmare, la

pacienții tratați cu dasatinib, trebuie să se administreze cu precauție substraturile CYP3A4 cunoscute

ca având un indice terapeutic îngust (de exemplu: astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă,

quinidină, bepridil sau alcaloizi din ergot [ergotamină, dihidroergotamină]) (vezi pct. 4.4).

Datele in vitro indică un potențial risc de interacțiune cu substraturile CYP2C8, cum ar fi glitazonele.

Copii și adolescenți

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femei

Atât bărbații activi sexual, cât și femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive

eficace în timpul tratamentului.

Sarcina

Pe baza experienței la om, se suspectează faptul că dasatinib determină malformații congenitale,

inclusiv defecte ale tubului neural și efecte farmacologice dăunătoare asupra fătului în cazul

administrării în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de

reproducere (vezi pct. 5.3).

Dasatinib Teva nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepția cazului în care starea clinică a femeii

impune tratament cu dasatinib. Dacă se utilizează Dasatinib Teva în timpul sarcinii, pacienta trebuie

informată despre potențialele riscuri asupra fătului.

Alăptarea

Există informații insuficiente/limitate privind excreția de dasatinib în laptele matern uman sau animal.

Datele fizico-chimice și farmacodinamice/toxicologice disponibile sugerează excreția de dasatinib în

laptele matern și riscul asupra sugarului nu poate fi exclus.

Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Dasatinib Teva.

Fertilitatea

În studiile la animale, fertilitatea șobolanilor masculi și femele nu a fost afectată de tratamentul cu

dasatinib (vezi pct. 5.3). Medicii și alți furnizori de asistență medicală trebuie să consilieze pacienții de

sex masculin de vârstă adecvată cu privire la posibilele efecte ale Dasatinib Teva asupra fertilității și

consilierea poate include recomandarea conservării de material seminal.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Dasatinib are o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Pacienții trebuie informați că pot prezenta reacții adverse cum ar fi amețeli sau vedere încețoșată în

timpul tratamentului cu dasatinib. Prin urmare, trebuie recomandată precauție la conducerea

autovehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Datele descrise mai jos reflectă expunerea la dasatinib ca terapie cu un singur agent la toate dozele

testate în cadrul studiilor clinice (N = 2900), care au inclus 324 de pacienți adulți nou diagnosticați cu

LMC în fază cronică, 2388 de pacienți adulți cu LMC în fază cronică sau avansată cu rezistență sau

intoleranță la imatinib sau cu LAL Ph+ și 188 de pacienți copii și adolescenți.

La 2712 de pacienți adulți cu LMC în fază cronică, cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+, durata

medie a tratamentului a fost de 19,2 luni (interval 0 – 93,2 luni). Într-un studiu randomizat la pacienți

cu LMC în fază cronică nou diagnosticată, durata medie a tratamentului a fost de aproximativ 60 luni.

La 1618 de pacienți adulți cu LMC în fază cronică, durata medie a tratamentului a fost de 29 luni

(interval 0 – 92,9 luni). La 1.094 de pacienți adulți cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+, durata

medie a tratamentului a fost de 6,2 luni (interval 0,1 – 99,6 luni). La cei 188 de pacienți din studiile

derulate la copii și adolescenți, durata medie a tratamentului a fost de 26,3 luni (interval 0 – 93,2 luni).

În subgrupul cu 130 de copii și adolescenți cu LMC în fază cronică tratați cu dasatinib, durata medie a

tratamentului a fost de 42,3 luni (interval 0,1 – 99,6 luni).

Majoritatea pacienților tratați cu dasatinib au prezentat reacții adverse la un moment dat. În populația

totală de 2712 subiecți adulți tratați cu dasatinib, 520 (19%) au prezentat reacții adverse care au

determinat întreruperea tratamentului.

Profilul general de siguranță al dasatinib la copii și adolescenți cu LMC Ph+-FC a fost similar cu cel

observat la populația de pacienți adulți, indiferent de forma farmaceutică, cu excepția aptului că la

copii și adolescenți nu au fost raportate cazuri de revărsat pericardic, revărsat pleural, edem pulmonar

sau a hipertensiune pulmonară. Dintre cei 130 de copii și adolescenți cu LMC-FC tratați cu dasatinib,

2 (1,5%) au prezentat reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Următoarele reacții adverse, cu excepția rezultatelor anormale ale testelor de laborator, au fost

raportate la pacienți tratați în studiile clinice cu dasatinib ca terapie cu un singur agent care au fost

incluși în studii clinice cu dasatinib și din experiența după punerea pe piață (Tabelul 5). Aceste reacții

sunt prezentate pe aparate, sisteme și organe și pe frecvență. Frecvențele sunt definite ca: foarte

frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și <1/100); rare (≥

1/10 000 și <1/1 000); cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile după

punerea pe piață).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravității.

Tabelul 5: rezumatul tabelar al reacțiilor adverse

Infecții și infestări

Foarte frecvente infecții (inclusiv bacteriene, virale și fungice, nespecifice)

Frecvente pneumonie (inclusiv bacteriană, virală și fungică), infecție/inflamație a tractului

respirator superior, infecție cu virusul herpetic (inclusiv cu citomegalovirus CMV),

enterocolită, sepsis (inclusiv cazuri mai puțin frecvente cu evoluție letală)

Cu frecvență Reactivare a hepatitei B

necunoscută

Tulburări hematologice și limfatice

Foarte frecvente mielosupresie (inclusiv anemie, neutropenie, trombocitopenie)

Frecvente neutropenie febrilă

Mai puțin frecvente limfadenopatie, limfopenie

Rare aplazie pură erocitrară

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puțin frecvente hipersensibilitate (inclusiv eritem nodos)

Rare șoc anafilactic

Tulburări endocrine

șoc anafilactic

Mai puțin frecvente hipotiroidie

Rare hipertiroidie, tiroidită

Tulburări metabolice și de nutriție

Frecvente tulburări de apetit alimentara, hiperuricemie

Mai puțin frecvente sindrom de liză tumorală, deshidratare, hipoalbuminemie, hipercolesterolemie

Rare diabet zaharat

Tulburări psihice

Frecvente depresie, insomnie

Mai puțin frecvente anxietate, stare de confuzie, labilitate afectivă, scăderea libidoului

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente cefalee

Frecvente neuropatie (inclusiv neuropatie periferică), amețeli, disgeuzie, somnolență

Mai puțin frecvente hemoragii la nivelul SNC*b, sincopă, tremor, amnezie, tulburări de echilibru

Rare accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor, convulsii, nevrită optică,

paralizia nervului VII, demență, ataxie

Tulburări oculare

Frecvente tulburări de vedere (inclusiv perturbarea vederii, vedere încețoșată și

scăderea acuității vizuale), xeroftalmie

Mai puțin frecvente afectarea vederii, conjunctivită, fotofobie, hiperlacrimație

Tulburări acustice și vestibulare

Frecvente tinitus

Mai puțin frecvente pierderea auzului, vertij

Tulburări cardiace

Frecvente insuficiență cardiacă congestivă/disfuncție cardiacă*c, revărsat pericardic*, aritmie

(inclusiv tahicardie), palpitații

Mai puțin frecvente infarct miocardic (inclusiv cu rezultat letal)*, prelungirea intervalului QT pe

electrocardiogramă*, pericardită, aritmie ventriculară (inclusiv tahicardie

ventriculară), angină pectorală, cardiomegalie, anomalii ale undei T pe

electrocardiogramă, creșterea valorilor troponinei

Rare cord pulmonar, miocardită, sindrom coronarian acut, stop cardiac, prelungirea

intervalului PR pe ectrocardiogramă, boală coronariană, pleuropericardită

Cu frecvență fibrilație atrială/flutter atrial

necunocută

Tulburări vasculare

Foarte frecvente hemoragii*d

Frecvente hipertensiune arterială, eritem facial tranzitor

Mai puțin frecvente hipotensiune arterială, tromboflebită, tromboză

Rare tromboză venoasă profundă, embolie, livedo reticularis

Cu frecvenţă microangiopatie trombotică

necunoscută

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Foarte frecvente revărsat pleural*, dispnee

Frecvente edem pulmonar *, hipertensiune pulmonară *, infiltrație pulmonară, pneumonită,

Mai puțin fecvente thuispee rtensiune arterială pulmonară, bronhospasm, astm bronșic, chilotorax*

Rare embolie pulmonară, sindromul de detresă respiratorie acută

Cu fecvență pneumopatie interstițială

necunoscută

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente diaree, vărsături, greață, durere abdominală

Frecvente hemoragiii gastrointestinale*, colită (inclusiv colită neutropenică), gastrită,

inflamația mucoaselor (inclusiv mucozită/stomatită), dispepsie, distensie

abdominală, constipație, afecțiuni ale țesuturilor moi ale cavității bucale

Mai puțin fecvente pancreatită (inclusiv pancreatită acută), ulcer gastro-intestinal superior, esofagită,

ascită*, fisuri anale, disfagie, boală de reflux gastroesofagian

Rare gastroenteropatie cu pierdere de proteine, ocluzie intestinală, fistulă anală

Cu frecvență hemoragie gastro-intestinală letală*

necunocută

Tulburări hepatobiliare

Mai puțin frecvente hepatită, colecistită, colestază

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Foarte frecvente erupții cutanate tranzitoriie

Frecvente alopecie, dermatită (inclusiv eczemă), prurit, acnee, xeroză cutanată, urticarie,

hiperhidroză

Mai puțin fecvente dermatită neutrofilică, reacții de fotosensibilizare, tulburări de pigmentare,

paniculită, ulcerații cutanate, afecțiuni eruptive buloase, afecțiuni ale unghiilor,

sindrom eritrodizestezic palmar-plantar, afecțiuni ale firului de păr

Rare vasculită leucocitoclastică, fibroză cutanată

Cu frecvență Sindromul Stevens-Johnsonf

necunocută

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Foarte frecvente durere musculo-scheleticăg

Frecvente artralgie, mialgie, slăbiciune musculară, rigiditate musculo-scheletică, spasm

muscular

Mai puțin fecvente rabdomioliză, osteonecroză, inflamație musculară, tendinită, artrită

Rare fuziunea epifizeală întârziatăh, retard de creștereh

Tulburări renale și ale căilor urinare

Mai puțin fecvente disfuncție renală (inclusiv insuficiență renală), urinare frecventă, proteinurie

Cu frecvență sindrom nefrotic

necunoscută

Condiții în legătură cu sarcina, perioada puerperală si perinatală

Rare avort

Tulburări ale aparatuli genital și sânului

Mai puțin fecvente ginecomastie, tulburări menstruale

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente edem periferici, fatigabilitate, pirexie, edem facialj

Frecvente astenie, durere, durere toracică, edem generalizat*k, frisoane

Mai puțin fecvente stare generală de rău, alte edeme superficialei

Rare tulburări de mers

Investigații diagnostice

Frecvente creștere sau scădere în greutate

Mai puțin fecvente creșterea creatin-fosfokinazei serice, creșterea valorii gama-glutamiltransferazei

Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate

Frecvente contuzii

a Include scăderea apetitului alimentar, apariţia precoce a senzaţiei de saţietate, creşterea apetitului alimentar.

b Includ hemoragii la nivelul sistemului nervos central, hematom cerebral, hemoragii cerebrale, hematom

extradural, hemoragii intracraniane, accident vascular cerebral hemoragic, hemoragii subarahnoidiene, hematom

subdural și hemoragie subdurală.

c Includ creşterea peptidului natriuretic cerebral, disfuncție ventriculară, disfuncție de ventricul stâng,

disfuncţie de ventricul drept, insuficiență cardiacă, insuficiență cardiacă acută, insuficiență cardiacă cronică,

insuficiență cardiacă congestivă, cardiomiopatie, cardiomiopatie congestivă, disfuncție diastolică, scăderea fracției de

ejecție și insuficiență ventriculară, insuficienţă de ventricul stâng, insuficienţă de ventricul drept și hipokinezie

ventriculară.

d Exclude hemoragiile gastrointestinale și hemoragiile de la nivelul SNC; aceste reacții adverse sunt raportate

la tulburări gastro-intestinale și, respectiv, la tulburări ale sistemului nervos.

e Includ erupții medicamentoase, eritem, eritem polimorf, eritroză, erupţii cutanate exfoliative, eritem

generalizat, erupții cutanate genitale, urticarie la cald, milium, miliaria, psoriazis pustulos, erupţii cutanate, erupţii

cutanate eritomatoase, erupţii cutanate foliculare, erupţii cutanate generalizate, erupţii cutanate maculare, erupţii

cutanate maculo-papulare, erupţii cutanate papulare, erupţii cutanate pruriginoase, erupţii cutanate pustuloase, erupţii

cutanate veziculoase, exfoliere cutanată, iritație cutanată, erupție cutanată toxică, urticarie veziculoasă și erupție

cutanată vasculitică.

f În experienţa după punerea pe piață, au fost raportate cazuri individuale de sindrom Stevens-Johnson. Nu s-a

putut stabili dacă aceste reacții adverse cutaneo-mucoase au fost direct corelate cu tratamentul cu dasatinib sau u alte

medicamente administrate concomitent.

g Durere musculo-scheletică raportată în timpul sau după oprirea tratamentului.

h Reacţii raportate ca frecvente în studiile la copii şi adolescenţi.

i Edem gravitațional, edem localizat, edem periferic.

j Edem conjunctival,, edem ocular, tumefierea ochilui, edem al pleoapei, edem facial, edem al buzelor, edem

macular, edemul al cavităţii orale, edemul orbital, edemul periorbital, tumefierea feței.

k Supraîncărcare volemică, retenție de fluide, edem gastrointestinal, edem generalizat, tumefiere periferică,

edem, edem asociat bolii cardiace, revărsat perinefric, edem asociat procedurilor, edem visceral.

l Tumefierea organelor genitale, edem al locului de incizie, edem genital, edem penian, tumefiere peniană,

edem scrotal, umefierea pielii, umefiere testiculară, tumefiere vulvovaginală.

* Pentru detalii suplimentare, vezi pct. „Descrierea reacțiilor adverse selectate”.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Mielosupresia

Tratamentul cu dasatinib este asociat cu anemie, neutropenie și trombocitopenie. Apariția lor este mai

precoce și mai frecventă la pacienții cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+ decât la cei cu LMC în

fază cronică (vezi pct. 4.4).

Hemoragii

Sângerările ca reacții adverse legate de medicaţie, de la peteşii şi epistaxis până la hemoragii gastro-

intestinale de grad 3 sau 4 şi sângerări la nivelul SNC, au fost raportate la pacienţii care au luat

dasatinib (vezi pct. 4.4).

Retenția de fluide

Diverse reacții adverse ca revărsatele pleurale, ascita, edemul pulmonar și revărsatul pericardic asociat

sau nu cu edem superficial pot fi descrise colectiv drept „retenție de fluide”. În studiul efectuat la

pacienţii nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, după o perioadă de monitorizare de minimum 60

luni, reacțiile adverse de tip retenție de fluide asociată tratamentului cu dasatinib au inclus revărsat

pleural (28%), edem superficial (14%), hipertensiune arterială pulmonară (5%), edem generalizat (4%)

și revărsat pericardic (4%). Insuficiența cardiacă congestivă/disfuncția cardiacă și edemul pulmonar au

fost raportate la <2% dintre pacienți. Rata cumulativă a revărsatului pleural asociat tratamentului cu

dasatinib (de orice grad) în timp a fost de 10% la 12 luni, de 14% la 24 de luni, de 19% la 36 de luni,

de 24% la 48 de luni și 28% la 60 de luni. Un număr total de 46 de pacienți tratați cu dasatinib au avut

revărsat pleural recurent. Un număr de șaptesprezece pacienți au avut 2 reacții adverse distincte, 6 au

avut 3 reacții adverse, 18 au avut 4 până la 8 reacții adverse și 5 au avut> 8 episoade de revărsat

pleural.

Intervalul median de timp până la apariția primei reacții adverse de tip revărsat pleural de grad 1 sau 2

asociat tratamentului cu dasatinib a fost de 114 săptămâni (interval: 4 până la 299 de săptămâni). Mai

puțin de 10% dintre pacienții cu această reacție adversă au avut revărsat pleural sever (de grad 3 sau 4)

asociat tratamentului cu dasatinib. Intervalul median de timp până la prima reacție adversă de tip

revărsat pleural de grad ≥ 3 asociat tratamentului cu dasatinib a fost de 175 săptămâni (interval: 114

până la 274 de săptămâni). Durata medie a revărsatului pleural asociat cu dasatinib (de orice gradele) a

fost de 283 zile (~ 40 săptămâni).

Revărsatul pleural a fost, de obicei, reversibil și gestionat prin întreruperea tratamentului cu dasatinib

și utilizarea diureticelor sau a altor măsuri suportive adecvate (vezi pct. 4.2 și 4.4). Dintre pacienții

tratați cu dasatinib care au avut revărsat pleural asociat tratamentului (n = 73), la 45 (62%) s-a

întrerupt administrarea și la 30 (41%) s-a redus doza. În plus, 34 (47%) au primit diuretice, 23 (32%)

au utilizat corticosteroizi și 20 (27%) au utilizat şi corticosteroizi și diuretice. La nouă (12%) pacienți

s-a efectuat toracocenteză în scop terapeutic.

O proporţie de șase la sută dintre pacienții tratați cu dasatinib au întrerupt tratamentul din cauza

revărsatului pleural asociat medicamentului. Revărsatul pleural nu a afectat posibilitatea ca pacienții să

obțină un răspuns. Dintre pacienții tratați cu dasatinib care au avut revărsat pleural, 96% au obținut

cCCyR, 82% au obținut RMM, iar 50% au obținut MR4.5, în pofida întreruperii sau a ajustării dozei.

Vezi pct. 4.4. pentru informații suplimentare privind pacienții cu LMC în fază cronică și cu LMC în

fază avansată sau LAL Ph+.

Au fost raportate cazuri de chilotorax la pacienții care prezintă efuziune pleurală. Unele cazuri de

chilotorax s-au rezolvat la întreruperea tratamentului cu dasatinib, întreruperea sau reducerea dozei,

dar majoritatea cazurilor au necesitat și tratament suplimentar.

Hipertensiune arterială pulmonară (HTAP)

HTAP (hipertensiune arterială pulmonară precapilară confirmată prin cateterizarea părții drepte a

inimii) a fost raportată în asociere cu tratamentul cu medicamentul dasatinib. În aceste cazuri, HTAP a

fost raportată după inițierea tratamentului cu dasatinib, inclusiv la mai mult de un an de tratament.

Pacienților cu HTAP diagnosticată în timpul tratamentului cu dasatinib își administrau frecvent

medicație concomitentă sau prezentau comorbidități pe lângă afecţiunea malignă subiacentă.

Ameliorarea parametrilor clinici şi hemodinamici a fost observată la pacienţii cu HTAP după

întreruperea tratamentului cu dasatinib.

Prelungirea intervalului QT

În studiul de fază III care a înrolat pacienți nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, un pacient

(<1%) din grupul de pacienți tratați cu dasatinib a avut un QTcF> 500 msec după o perioadă de

monitorizare de minim 12 luni (vezi pct. 4.4). Nu au fost raportate alte cazuri de pacienți adiționali cu

QTcF> 500 msec după o perioadă de monitorizare de minum 60 de luni.

În 5 studii clinice de fază II care au înrolat pacienți cu rezistență sau intoleranță la terapia anterioară cu

imatinib, ECG efectuate în mod repetat la momentul inițial și în timpul tratamentului au fost obţinute

la momente de timp predefinite și interpretate centralizat pentru 865 pacienți tratați cu dasatinib 70 mg

de două ori pe zi. Intervalul QT a fost corectat pentru frecvența cardiacă prin metoda lui Fridericia. La

toate reperele de timp post-doză în ziua 8, modificările medii față de momentul inițial ale intervalului

QTcF au fost de 4-6 msec, cu limite superioare ale intervalului de încredere 95% asociat < 7 msec.

Dintre cei 2182 pacienți cu rezistență sau intoleranță la terapia anterioară cu imatinib, tratați cu

dasatinib în studiile clinice, 15 (1%) au prezentat o prelungiri ale QTc raportate ca reacție adversă.

Douăzeci și unu de pacienți (1%) au prezentat QTcF> 500 msec (vezi pct. 4.4).

Reacții adverse cardiace

Pacienții cu factori de risc sau antecedente de boală cardiacă trebuie monitorizați atent pentru semne și

simptome sugestive de disfuncție cardiacă și trebuie evaluați și tratați corespunzător (vezi pct. 4.4).

Reactivarea hepatitei B

A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCR-

ABL TKI. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau hepatită fulminantă, ducând la

transplant hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4).

În studiul de fază III de optimizare a dozei la pacienții cu LMC în fază cronică cu rezistență sau

intoleranță la terapia anterioară cu imatinib (durata medie a tratamentului de 30 luni), incidența

revărsatului pleural și a insuficienței cardiace congestive/disfuncției cardiace a fost mai scăzută la

pacienții tratați cu dasatinib 100 mg o dată pe zi decât la cei tratați cu dasatinib 70 mg de două ori pe

zi. Mielosupresia a fost, de asemenea, raportată mai puțin frecvent în grupul de tratament cu 100 mg o

dată pe zi (vezi mai jos “Anormalităţi ale testelor de laborator”). Durata mediană a terapiei în grupul

tratat cu 100 mg o dată pe zi a fost de 37 luni (intervalul 1 până la 91 luni). Ratele cumulate ale

reacțiilor adverse selecționate raportate pentru doza inițială recomandată de 100 mg o dată pe zi sunt

prezentate în Tabelul 6a.

Tabelul 6a: Reacții adverse selectate raportate într-un studiu de faza III de optimizare a dozei

(LMC în fază cronică cu intoleranță sau rezistență la imatinib)a

Monitorizare de Monitorizare de Monitorizare de

minimum 2 ani minimum 5 ani minim 7 ani

Toate Grad Toate Grad Toate Grad

gradele 3/4 gradele 3/4 gradele 3/4

Termenul preferat Procentaj (%) de pacienți

Diaree 27 2 28 2 28 2

Retenția de fluide 34 4 42 6 48 7

Edem superficial 18 0 21 0 22 0

Revărsat pleural 18 2 24 4 28 5

Edem generalizat 3 0 4 0 4 0

Revărsat pericardiac 2 1 2 1 3 1

Hipertensiune pulmonară 0 0 0 0 2 1

Hemoragii

11 1 11 1 12 1

Sângerări gastrointestinale

2 1 2 1 2 1

a Rezultate ale studiului de fază III de optimizare a dozei raportate pentru populaţia de pacienţi trataţi cu doza inițială

recomandată de 100 mg o dată pe zi (n = 165)

În studiul de de fază III de optimizare a dozei la pacienții cu LMC în fază avansată și cu LAL Ph+,

durata mediană a tratamentului a fost de 14 luni pentru LMC în fază accelerată, 3 luni pentru LMC în

fază blastică mieloidă, 4 luni pentru LMC în fază blastică limfoidă și 3 luni pentru LAL Ph+ Reacțiile

adverse selectate raportate pentru doza inițială recomandată de 140 mg o dată pe zi sunt prezentate în

Tabelul 6b. De asemenea, a fost investigată, o schemă terapeutică de administrare a unei doze de 70

mg de două ori pe zi. Schema cu administrarea unei doze de 140 mg o dată pe zi a demonstrat un

profil comparabil de eficacitate cu cel de administrare a unei doze de 70 mg de două ori pe zi, având

însă un profil de siguranță mai favorabil.

Tabelul 6b: Reacții adverse selectate raportate în studiul de faza III de optimizare a dozei: LMC

în fază avansată și LAL Ph+a

140 mg o dată pe zi

n = 304

Toate gradele Gradele 3/4

Termenul preferat Procent (%) din pacienți

Diaree 28 3

Retenție de fluide 33 7

Edem superficial 15 <1

Revărsat pleural 20 6

Edem generalizat 2 0

Insuficiență cardiacă

congestivă/disfuncție 1 0

cardiacăb

Revărsat pericardiac 2 1

Edem pulmonar 1 1

Hemoragii 23 8

Sângerări gastrointestinale 8 6

a Rezultate ale studiuluide fază III de optimizare a dozei raportate la monitorizarea finală din studiu de la 2 ani pentru

populaţia de pacienţi trataţi cu doza inițială recomandată de 140 mg o dată pe zi (n = 304).

b Include disfuncție ventriculară, insuficiență cardiacă, insuficiență cardiacă congestivă, cardiomiopatie, cardiomiopatie

congestivă, disfuncție diastolică, scăderea fracției de ejecție și insuficiență ventriculară.

În plus, au existat două studii clinice care au inclus un total de 161 pacienți copii şi adolescenţi cu

LAL Ph+ în care dasatinib a fost administrat în asociere cu chimioterapie. În studiul pivot, la 106

pacienți copii și adolescenți a fost administrat dasatinib în asociere cu chimioterapie într-o schemă de

tratament continuu. Într-un studiu de suport, din 55 pacienți copii și adolescenți, la 35 a fost

administrat dasatinib în asociere cu chimioterapie într-o schemă de tratament discontinuu (două

săptămâni de tratament, urmate de o săptămână până la două săptămâni fără tratament) și la 20 a fost

administrat dasatinib în asociere cu chimioterapie în schemă de tratament continuu. În rândul celor

126 pacienți copii și adolescenți cu LAL Ph+ tratați cu dasatinib în schemă de tratament continuu,

durata medie a tratamentului a fost de 23,6 luni (interval 1,4-33 luni).

Dintre cei 126 pacienți copii și adolescenți LAL Ph+ în schemă de tratament continuu, 2 (1,6%) au

prezentat reacții adverse care au determinat întreruperea tratamentului. Reacțiile adverse raportate în

aceste două studii la copii și adolescenți cu o frecvență ≥10% la pacienții care utilizează o schemă de

tratament continuu sunt prezentate în Tabelul 7. De notat, revărsatul pleural a fost raportat la 7 (5,6%)

pacienți din această grupă de pacienți și, prin urmare, nu este inclus în tabel.

Tabelul 7: Reacțiile adverse raportate la ≥10% dintre pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+

tratați cu dasatinib în schemă de tratament continuu în asociere cu chimioterapie

(N=126)a

Procent (%) din pacienţi

Reacții adverse Toate gradele Gradele 3/4

Neutropenie febrilă 27,0 26,2

Greaţă 20,6 5,6

Vărsături 20,6 4,8

Durere abdominală 14,3 3,2

Diaree 12,7 4,8

Febră 12,7 5,6

Durere de cap 11,1 4,8

Scăderea apetitului alimentar 10,3 4,8

Oboseală 10,3 0

aÎn studiul clinic pivot, din numărul total de 106 pacienți, la 24 pacienți a fost administrat cel puțin o dată pulbere pentru

suspensie orală, iar dintre aceștia la 8 a fost administrat exclusiv pulbere pentru suspensie orală.

Anormalităţi ale testelor de laborator

Hematologie

În studiul de fază III privind LMC în fază cronică, nou diagnosticată, următoarele anormalităţi de grad

3 sau 4 ale testelor de laborator au fost raportate după o perioadă de monitorizare de minim 12 luni la

pacienții tratați cu dasatinib: neutropenie (21%), trombocitopenie (19%) și anemie (10%). După o

perioadă de monitorizare de cel puțin 60 de luni, ratele cumulative de apariție a neutropeniei,

trombocitopeniei și anemiei au fost de 29%, 22% și, respectiv, 13%.

La pacienții nou diagnosticați cu LMC în fază cronică tratați cu dasatinib, care au suferit mielosupresie

de grad 3 sau 4, recuperarea s-a produs, în general, ca urmare a unor întreruperi și/sau reduceri de doză

și întreruperea permanentă a tratamentului s-a făcut la 1,6% dintre pacienți după o perioadă de

monitorizare de minim 12 luni. După o perioadă de monitorizare de minim 60 de luni, rata cumulativă

de oprire definitivă a tratamentului din cauza mielosupresiei de grad 3 sau 4 a fost de 2,3%.

La pacienții cu LMC cu rezistență sau intoleranță la terapia anterioară cu imatinib, citopeniile

(trombocitopenia, neutropenia și anemia) au fost prezente constant. Cu toate acestea, apariția

citopeniilor a fost, de asemenea, dependentă în mod evident de stadiul bolii. Frecvența anormalităţilor

hematologice de grad 3 și 4 este prezentată în Tabelul 8.

Tabelul 8: Anormalităţile hematologice de laborator de grad 3/4 CTC în studiile clinice la

pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioră cu imatinib

Faza blastică

Faza limfoidă

Faza blastică și

cronică Faza accelerată mieloidă LAL Ph+

(n= 165)b (n= 157)b (n= 74)b (n= 168)b

Procent (%) din pacienți

Parametri hematologici

Neutropenie 36 58 77 76

Trombocitopenie 23 63 78 74

Anemie 13 47 74 44

a Rezultate ale studiului de faza III de optimizare a dozei raportate la monitorizarea de la 2 ani din studiu.

b Rezultatele studiului CA180-034 cu doza inițială recomandată de 100 mg o dată pe zi.

c Rezultatele studiului CA180-035 cu doza inițială recomandată de 140 mg o dată pe zi.

Gradul CTC: neutropenie (Grad 3 ≥ 0,5– < 1,0 × 109/l, Grad 4 < 0,5 × 109/l); trombocitopenie (Grad 3 ≥ 25 – < 50 × 109/l,

Grad 4 < 25 × 109/l); anemie (hemoglobină Grad 3 ≥ 65 – < 80 g/l, Grade 4 < 65 g/l).

Frecvența cumulativă a citopeniei de grad 3 sau 4 la pacienții tratați cu 100 mg o dată pe zi au fost

similară la 2 și 5 ani, incluzând: neutropenie (35% față de 36%), trombocitopenie (23% vs 24%) și

anemie (13% vs. 13%).

La pacienții care au suferit mielosupresie de grad 3 sau 4, recuperarea s-a produs în general ca urmare

a unor întreruperi scurte şi/sau reducerilor de doză și întreruperea permanentă a tratamentului s-a făcut

la 5% din pacienți. Majoritatea pacienților au continuat tratamentul fără alte dovezi ulterioare de

mielosupresie.

Biochimie

În studiul privind LMC în fază cronică nou diagnosticată, hipofosfatemia de grad 3 sau 4 a fost

raportată la 4% dintre pacienții tratați cu dasatinibşi creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor,

creatininei și bilirubinei au fost raportate la ≤ 1% dintre pacienți după o perioadă de monitorizare de

minim 12 luni. După o perioadă de monitorizare de minimum 60 de luni, rata cumulativă de apariție a

hipofosfatemiei de grad 3 sau 4 a fost de 7%, creșterile de grad 3 sau 4 ale creatininei și ale bilirubinei

au fost de 1% și creșterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor au rămas cu 1%. Nu au existat

întreruperi ale terapiei cu dasatinib datorate acestor parametri de laborator biochimici.

Evaluare la 2 ani

Creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la 1% din pacienţii cu

LMC în fază cronică (cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib), dar au fost raportate creşteri cu o

frecvenţă mai mare, între 1 şi 7%, dintre pacienţii cu LMC în fază avansată şi cu LAL Ph+. Acestea au

fost gestionate de obicei cu reducerea sau întreruperea dozei. În studiul de fază III de optimizare a

dozei în LMC în fază cronică, creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost

raportate la ≤ 1% dintre pacienţii cu o incidenţă scăzută asemănătoare în cele patru grupuri de

tratament. În studiul de fază III de optimizare a dozei în LMC în fază avansată şi LAL Ph+, creşterile

de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la 1% până la 5% dintre pacienţi

din grupurile de tratament.

Aproximativ 5% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib care au avut valori normale iniţiale ale calcemiei

au prezentat hipocalcemie tranzitorie de grad 3 sau 4 la un moment dat în timpul studiului. În general,

scăderea calciului nu s-a asociat cu simptome clinice. Pacienţii care au dezvoltat hipocalcemie de grad

3 sau 4 şi-au revenit adesea cu suplimente orale de calciu. Hipocalcemia, hipopotasemia şi

hipofosfatemia de grad 3 sau 4 au fost raportate la pacienţi cu LMC în toate fazele, dar au fost

raportate cu o frecvenţă crescută la pacienţii cu LMC în faza blastică de tip mieloid sau limfoid şi LAL

Ph+. Creşteri de grad 3 sau 4 ale creatininei au fost raportate la < 1% dintre pacienţii cu LMC în fază

cronică şi cu o frecvenţă crescută la 1-4% dintre pacienţii cu LMC în fază avansată.

Copiii și adolescenți

Profilul de siguranţă pentru dasatinib administrat ca terapie cu un singur agent la copii şi adolescenţi

cu LMC Ph+-FC a fost comparabil cu profilul de siguranţă observat la adulţi. Profilul de siguranță

pentru dasatinib administrat în asociere cu chimioterapie la copii și adolescenți cu LAL Ph+ a fost în

concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru dasatinib la adulți și cu efectele preconizate ale

chimioterapiei, cu excepția unei rate scăzute a revărsatului pleural la copii și adolescenți comparativ cu

adulții.

În studiile la copii şi adolescenţi cu LMC, frecvenţa valorilor anormale ale rezultatelor de laborator a

fost în concordanţă cu profilul cunoscut al parametrilor de laborator la adulţi.

În studiile la copii şi adolescenţi cu LAL, frecvenţa valorilor anormale ale rezultatelor de laborator a

fost în concordanță cu profilul cunoscut al parametrilor de laborator la adulți, în contextul unui pacient

cu leucemie acută care a primit o schemă de chimioterapie de bază.

Grupe speciale de pacienţi

Cu toate că profilul de siguranţă al dasatinibului la vârstnici a fost similar cu cel al populaţiei de vârstă

mai tânără, pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste au o probabilitate mai mare de a prezenta

evenimentele raportate frecvent cum sunt fatigabilitate, revăsat pleural, dispnee, tuse, hemoragii de

tract digestiv inferior şi tulburări de apetit alimentar şi o probabilitate mai mare de a prezenta reacţiile

adverse raportate mai puţin frecvent cum sunt distensie abdominală, ameţeli, revărsat pericardic,

insuficienţă cardiacă congestivă şi scădere în greutate şi trebuie atent monitorizaţi (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Experienţa referitoare la supradozajul cu dasatinib în studiile clinice este limitată la cazuri izolate. Cel

mai important supradozaj, cu 280 mg pe zi, timp de o săptămână, a fost raportat la doi pacienţi şi

ambii au prezentat o scădere semnificativă a numărului plachetelor. Întrucât dasatinib este asociat cu

mielosupresie de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.4), pacienţii care ingerează mai mult decât doza

recomandată trebuie să fie monitorizaţi atent pentru mielosupresie şi trebuie să primească tratament

adjuvant adecvat.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, inhibitori de proteinkinază, codul ATC: L01EA02

Farmacodinamică

Dasatinib inhibă activitatea kinazei BCR-ABL şi a familiei de kinaze SRC, precum şi a unui număr de

alte kinaze oncogenice selectate cum ar fi c-KIT, receptori de kinaze ephrin (EPH), şi receptori

PDGFβ. Dasatinib este un inhibitor puternic, subnanomolar al kinazei BCR-ABL cu putere la

concentraţia de 0,6-0,8 nM. El se leagă de conformaţiile active şi inactive ale enzimei BCR-ABL.

Mecanismul de acțiune

In vitro, dasatinib este activ în liniile de celule leucemice ce reprezintă variante ale afecţiunii sensibile

şi rezistente la imatinib. Aceste studii non-clinice arată că dasatinib poate depăşi rezistenţa la imatinib

ce rezultă din supra-expresia BCR-ABL, din mutaţiile domeniului kinazei BCR-ABL, din activarea

căilor alternative de semnalizare ce implică familia de kinaze SRC (LYN, HCK), şi din supra-expresia

genei rezistente la medicaţie multiplă. În plus, dasatinib inhibă familia de kinaze SRC la concentraţie

subnanomolară.

In vivo, în experimente separate în care s-au folosit modele murine de LMC, dasatinib a prevenit

evoluţia LMC cronice către faza blastică şi a prelungit supravieţuirea şoarecilor purtători de linii de

celule LMC de la pacienţi, crescute în medii diferite, inclusiv în sistemul nervos central.

Eficacitate și siguranță clinică

În studiul de fază I, răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost observate în toate fazele LMC şi

în LAL Ph+ la primii 84 pacienţi trataţi şi urmăriţi timp de 27 luni. Răspunsurile au fost durabile pe

parcursul tuturor fazelor LMC şi LAL Ph+.

Patru studii clinice deschise, necontrolate, cu un singur braţ, de fază II s-au desfăşurat pentru a stabili

siguranţa şi eficacitatea dasatinibului la pacienţii cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică

mieloidă, care au fost fie rezistenţi, fie nu au tolerat imatinib. Un studiu necomparativ randomizat s-a

desfăşurat la pacienţii în faza cronică care nu au răspuns la tratamentul iniţial cu 400 sau 600 mg

imatinib. Doza inițială de dasatinib a fost de 70 mg de două ori pe zi. Modificările de doză au fost

permise pentru a îmbunătăţi activitatea sau a gestiona toxicitatea (vezi pct. 4.2).

S-au efectuat două studii randomizate, deschise, de fază III, pentru a evalua eficacitatea tratamentului

cu dasatinib administrat o dată pe zi comparativ cu dasatinib administrat de două ori pe zi. În plus, un

studiu deschis, randomizat, comparativ, de fază III a fost efectuat la pacienţi adulţi nou diagnosticaţi

cu LMC în fază cronică.

Eficacitatea dasatinib este bazată pe ratele de răspuns hematologic şi citogenetic.

Durabilitatea răspunsului şi ratele estimate de supravieţuire furnizează dovezi suplimentare în favoarea

beneficiului clinic al dasatinibului.

Un total de 2712 pacienţi au fost evaluaţi în studii clinice, din care 23% au fost cu vârsta ≥ 65 ani, iar

5% au fost cu vârsta ≥ 75 ani.

LMC în fază cronică – nou diagnosticată

Un studiu internaţional, deschis, multicentric, randomizat, comparativ, de fază III a fost efectuat la

pacienţi adulţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi

fie dasatinib 100 mg o dată pe zi sau imatinib 400 mg o dată pe zi. Obiectivul principal a fost rata de

răspuns citogenetic complet confirmat (RCyCc) la 12 luni. Obiectivele secundare au inclus timpul

menţinerii RCyCc (parametru de evaluare a durabilităţii răspunsului), timpul până la obţinerea RCyCc,

rata de răspuns molecular major (RMM), timpul până la obţinerea RMM, supravieţuirea fără progresia

bolii (SFP) şi supravieţuirea globală (SG). Alte rezultate relevante de eficacitate au inclus rata de

RCyC şi de răspuns molecular complet (RMC). Studiul este în desfăşurare.

În total, 519 pacienţi au fost randomizaţi în unul din grupurile de tratament: 259 la dasatinib şi 260 la

imatinib. Caracteristicile de la momentul iniţial au fost bine echilibrate între cele două grupuri de

tratament din punct de vedere al vârstei (vârsta mediană a fost 46 de ani pentru grupul tratat cu

dasatinib şi 49 de ani pentru grupul tratat cu imatinib, o proporţie de 10% şi, respectiv, 11% dintre

pacienţi având vârsta ≥ 65 ani), sexului (femei 44% şi, respectiv, 37%) şi rasei (caucazieni 51% şi

55%; asiatici 42% şi, respectiv, 37%). La momentul iniţial, distribuţia scorurilor Hasford a fost

similară în grupurile de tratament cu dasatinib şi imatinib (risc redus: 33% şi 34%; risc intermediar

48% şi 47%; risc crescut: 19% şi, respectiv, 19%).

Cu o perioadă minimă de monitorizare de 12 luni, 85% dintre pacienţii randomizaţi în grupul de

tratament cu dasatinib şi 81% dintre pacienţii randomizaţi în grupul cu imatinib primeau încă

tratament de linia întâi. Întreruperea tratamentului în termen de 12 luni din cauza progresiei bolii s-a

produs la 3% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib şi 5% dintre cei trataţi cu imatinib.

Pentru o perioadă de monitorizare de minimum 60 luni, 60% dintre pacienţii randomizaţi în grupul de

tratament cu dasatinib şi 63% dintre pacienţii randomizaţi în grupul cu imatinib erau trataţi încă cu

tratament de linia întâi. Întreruperea tratamentului în termen de 60 luni din cauza progresiei bolii s-a

produs la 11% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib şi 14% dintre cei trataţi cu imatinib.

Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 9. O proporţie mai mare de pacienţi, semnificativă

statistic, din grupul tratat cu dasatinib a obţinut RCyCc comparativ cu pacienţii din grupul tratat cu

imatinib în primele 12 luni de tratament. Eficacitatea dasatinib a fost demonstrată constant în subgrupe

diferite, pe baza vârstei, sexului şi scorului Hasford la momentul iniţial.

Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate dintr-un studiu de faza III la pacienți nou diagnosticați cu

LMC în fază cronică

dasatinib imatinib valoarea P

n= 259 n= 260

Rată de răspuns [IÎ 95% ]

Răspuns citogenic

în termen de 12 luni

cCCyRa 76,8% (71,2–81,8) 66,2% (60,1–71,9) p< 0,007*

CCyRb 85,3% (80,4-89,4) 73,5% (67,7-78,7) ⎯

în termen de 24 luni

cCCyRa 80,3% 74,2% ⎯

CCyRb 87,3% 82,3% ⎯

în termen de 36 luni

cCCyRa 82,6% 77,3% ⎯

CCyRb 88,0% 83,5% ⎯

în termen de 48 luni

cCCyRa 82,6% 78,5% ⎯

CCyRb 87,6% 83,8% ⎯

în decurs de 60 luni

cCCyRa 83,0% 78,5% ⎯

CCyRb 88,0% 83,8% ⎯

Răspuns molecular

majorc

12 luni 52,1% (45,9–58,3) 33,8% (28,1–39,9) p< 0,00003*

dasatinib imatinib valoarea P

n= 259 n= 260

24 luni 64,5% (58,3-70,3) 50% (43,8-56,2) ⎯

36 luni 69,1% (63,1-74,7) 56,2% (49,9-62,3) ⎯

48 luni 75,7% (70,0-80,8) 62,7% (56,5-68,6) ⎯

60 luni 76,4% (70,8-81,5) 64,2% (58,1-70,1) p=0,0021

Riscul Relativ (RR)

în termen de 12 luni (IÎ 99.99%)

Timpul până la obţinerea RCyCc 1,55 (1,0-2,3) p< 0,0001*

Timpul până la obţinerea RMM 2,01 (1,2-3,4) p< 0,0001*

Durabilitatea RCyCc 0,7 (0,4-1,4) p< 0,035

în termen de 24 luni (IÎ 95%)

Timpul până la obţinerea RCyCc 1,49 (1,22-1,82) ⎯

Timpul până la obţinerea RMM 1,69 (1,34-2,12) ⎯

Durabilitatea RCyCc 0,77 (0,55-1,10) ⎯

în termen de 36 luni (IÎ 95%)

Timpul până la obţinerea RCyCc 1,48 (1,22-1,80) ⎯

Timpul până la obţinerea RMM 1,59 (1,28-1,99) ⎯

Durabilitatea RCyCc 0,77 (0,53-1,11) ⎯

în termen de 48 luni (IÎ 95%)

Timpul până la obţinerea RCyCc 1,45 (1,20-1,77) ⎯

Timpul până la obţinerea RMM 1,55 (1,26-1,91) ⎯

Durabilitatea RCyCc 0,81 (0,56-1,17) ⎯

în termen de 60 luni (IÎ 95%)

Timpul până la obţinerea RCyCc 1,46 (1,20-1,77) p=0,0001

Timpul până la obţinerea RMM 1,54 (1,25-1,89) p<0,0001

Durabilitatea RCyCc 0,79 (0,55-1,13) p=0,1983

a Răspunsul citogenetic complet confirmat (RCyCc) este definit ca răspunsul observat în două ocazii consecutive (la

distanță de cel puțin 28 de zile).

b Răspunsul citogenetic complet (RCyC) se bazează pe o singură evaluare citogenetică medulară.

c Răspunsul molecular major (la orice reper temporal) a fost definit ca raporturi BCR-ABL ≤ 0,1% prin RQ-PCR din

probele de sânge periferic, standardizate pe scala internaţională. Acestea sunt rate cumulative reprezentând perioada

minimă de monitorizare pentru intervalul de timp specificat.

* Ajustare pentru scorul Hasford și care a indicat semnificația statistică la un nivel de semnificaţie nominal predefinit..

IÎ = intervalul de încredere

După o perioadă de monitorizare de 60 luni, timpul median până la obţinerea RCyCc a fost 3,1 luni în

grupul tratat cu dasatinib şi 5,8 luni în grupul tratat cu imatinib la pacienţi cu RCyC confirmat. Timpul

median până la obţinerea RMM după o perioadă de monitorizare de 60 luni a fost de 9,3 luni în grupul

tratat cu dasatinib şi 15,0 luni în grupul tratat cu imatinib la pacienţii cu RMM. Aceste rezultate sunt

concordante cu cele observate la 12, 24 luni şi 36 luni.

Intervalul de timp până la obţinerea RMM este reprezentat grafic în Figura 1. Intervalul de timp până

la obţinerea RMM a fost în mod constant mai scurt la pacienţii trataţi cu dasatinib comparativ cu cei

care au utilizat tratament cu imatinib.

Figura 1: Estimarea Kaplan-Meier a timpului până la răspunsul molecular major (RMM)

R

O

L

I

R

U

S

N

U

P

S

Ă

R

A

I

Ț

R

O

P

O

R

P

LUNI

___ Dasatinib –– Imatinib

Cenzurat Cenzurat

GRUP # RĂSPUNSURI / # RANDOMIZAȚI RISC RELATIV [IÎ 95%]

Dasatinib 198/259

Imatinib 167/260

Dasatinib și imatinib 1,54 (1,25 – 1,89)

Ratele de RCyCc în grupurile de tratament cu dasatinib și imatinib la 3 luni (54% și 30%), 6 luni (70%

și 56%), 9 luni (75% și 63%), 24 luni (80% și 74%), 36 de luni (83% și 77%), 48 de luni (83% și 79%)

și 60 luni (83% și 79%) au corespuns obiectivului principal. Ratele RMM în grupurile de tratament cu

dasatinib și imatinib la 3 luni (8% și 0,4%), 6 luni (27% și 8%), 9 luni (39% și 18%), 12 luni (46% și

28%), 24 luni (64% și 46%), 36 luni (67% și 55%), 48 luni (73% și 60%) și 60 luni (76% și 64%) au

corespuns de asemenea obiectivului principal.

Ratele de RMM în funcţie de repere temporale specifice sunt reprezentate grafic în Figura 2. Ratele de

RMM au fost constant mai mari la pacienţii trataţi cu dasatinib comparativ cu cei care au utilizat

tratament cu imatinib.

Figura 2: Ratele RMM în timp – toți pacienții randomizați într-un studiu de fază III efectuat

la pacienți nou diagnosticați cu LMC în fază cronică

M

M

R

u

c

%

Luni după r andomizare

N

______ Dasatinib 100 mg o dată pe zi 259

––– Imatinib 400 mg o dată pe zi 260

Proporția pacienților care au obținut raportul BCR-ABL de ≤0,01% (reducere de 4-log) în orice

moment a fost mai mare în grupul tratat cu dasatinib comparativ cu grupul tratat cu imatinib (54,1%

față de 45%). Proporția pacienților care au obținut raportul BCR-ABL de ≤0,0032% (reducere cu 4,5

log) în orice moment a fost mai mare în grupul tratat cu dasatinib comparativ cu grupul tratat cu

imatinib (44% față de 34%).

Ratele de RM4.5 în timp sunt reprezentate grafic în Figura 3. Ratele de RM4.5 în timp au fost constant

mai mari la pacienții tratați cu dasatinib comparativ cu pacienții tratați cu imatinib.

Figura 3: Ratele de RM4.5 în timp – toți pacienții randomizați într-un studiu de

fază III efectuat lapacienți nou diagnosticați cu LMC în fază cronică

.4

M

M

R

u

c

%

Luni după randomizare

N

______ Dasatinib 100 mg o dată pe zi 259

––– Imatinib 400 mg o dată pe zi 260

Rata RMM în orice moment în fiecare grup de risc determinat prin scorul Hasford a fost mai mare în

grupul tratat cu dasatinib comparativ cu grupul tratat cu imatinib (risc scăzut: 90% și 69%; risc

intermediar: 71% și 65%; respectiv risc crescut: 67% și 54%).

Într-o analiză suplimentară, mai mulți pacienți tratați cu dasatinib (84%) au obținut răspuns molecular

precoce (definit ca niveluri ale BCR-ABL ≤ 10% la 3 luni) comparativ cu pacienții tratați cu imatinib

(64%). Pacienții care au înregistrat răspuns molecular precoce au avut un risc mai mic de

transformare, rata mai mare de supraviețuire fără progresia bolii (SFP) și rată mai mare a supraviețuirii

globale (SG), așa cum se arată în Tabelul 10.

Tabelul 10: Pacienți tratați cu dasatinib cu niveluri ale BCR-ABL ≤ 10% și > 10% la 3 luni

Pacienții cu niveluri BCR- Pacienții cu niveluri BCR-

Dasatinib N = 235 ABL ≤ 10% la 3 luni ABL > 10% la 3luni

Număr de pacienți (%) 198 (84,3) 37 (15,7)

Transformare la 60 de luni, n/N (%) 6/198 (3,0) 5/37 (13,5)

Rata SFP la 60 luni (IÎ 95%) 92,0% (89,6, 95,2) 73,8% (52,0, 86,8)

Rata SG la 60 luni (IÎ 95%) 93,8% (89,3, 96,4) 80,6% (63,5, 90,2)

Rata de SG în funcţie de repere temporale specifice este reprezentată grafic în Figura 4. Rata de SG a

fost constant mai mare la pacienţii trataţi cu dasatinib care au obţinut un nivel BCR-ABL ≤ 10% la 3

luni comparativ cu cei care nu au obţinut un astfel de nivel.

Figura 4: Reprezentare grafică de referinţă pentru supravieţuirea globală corespunzătoare

tratamentului cu dasatinib în funcţie de nivelul BCR-ABL (≤ 10% sau > 10%) la 3 luni într-un

studiu de fază III efectuat la pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică

E

I

Ț

R

O

P

O

R

P

LUNI

Pacienţi la risc

<=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0

>10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0

____≤10% –– >10%

Cenzurat Cenzurat

GRUP # DECESE / # Pacient Land MEDIE (95% CI) RATA DE PERICOL

(95% CI)

≤10% 14/198 .(. – .)

>10% 8/37 .(. – .)

0,29 (0,12 – 0,69)

Progresia bolii a fost definită drept creşterea numărului celulelor albe în pofida conduitei terapeutice

adecvate, pierderea RHC, RCy parţial sau RCyC, progresia la faza accelerată sau blastică sau decesul.

Rata estimată a SFP la 60 luni a fost 88,9% (IÎ: 84%-92,4%) pentru ambele grupuri de tratament cu

dasatinib şi imatinib. La 60 luni, transformarea la faza accelerată sau blastică a apărut la câţiva dintre

pacienţii trataţi cu dasatinib (n=8; 3%) comparativ cu cei trataţi cu imatinib (n=15; 5,8%). Ratele

estimate de supravieţuire la 60 luni pentru pacienţii trataţi cu dasatinib şi imatinib au fost 90,9% (IÎ:

86,6% – 93,8%) şi, respectiv, 89,6% (IÎ: 85,2% – 92,8%). Nu a existat nicio diferenţă în ceea ce

priveşte SG (RR 1,01, IÎ 95%: 0,58-1,73, p= 0,9800) şi SFP (RR 1,00, IÎ 95%: 0,58-1,72, p = 0,9998)

între dasatinib şi imatinib.

La pacienţii care au raportat progresia bolii sau oprirea tratamentului cu dasatinib sau imatinib,

secvenţierea genei BCR-ABL a fost efectuată pe probe de sânge de la pacienţi, în cazul în care acestea

au fost disponibile. Rate similare de apariţie a mutaţiilor au fost observate în ambele braţe de

tratament. Mutaţiile detectate în rândul pacienţilor trataţi cu dasatinib au fost T315I, F317I/L şi

V299L. Un spectru diferit de mutaţii a fost detectat în braţul de tratament cu imatinib. Pe baza datelor

in vitro, dasatinib nu pare a fi activ împotriva mutaţiei T315I.

LMC în faza cronică – rezistență sau intoleranță la terapia anterioră cu imatinib

Două studii clinice s-au desfăşurat la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib; ţinta de

eficacitate primară în aceste studii a fost Răspunsul Citogenetic Major (RCyM).

Studiul 1

Un studiu deschis, randomizat, necomparativ, multicentric s-a desfăşurat la pacienţii care nu au

răspuns la tratamentul iniţial cu 400 sau 600 mg imatinib. Ei au fost randomizaţi (2:1) fie pe dasatinib

(70 mg de două ori pe zi) fie pe imatinib (400 mg de două ori pe zi). Transferul la celălalt braţ de

tratament a fost permis dacă pacienţii dovedeau evoluţia bolii sau intoleranţă care nu putea fi

gestionată cu modificarea dozei. Criteriul principal final de evaluare a fost RCyM la 12 săptămâni.

Sunt disponibile rezultatele pentru 150 pacienţi: 101 au fost randomizaţi pe dasatinib şi 49 pe imatinib

(toţi rezistenţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la randomizare a fost de 64 de luni pentru

grupul pe dasatinib şi 52 luni pentru cel pe imatinib. Toţi pacienţii au fost pre-trataţi intensiv.

Răspunsul hematologic complet anterior (RHC) la imatinib a fost atins în 93% din întreaga populaţie

de pacienţi. Un RCyM anterior la imatinib a fost atins la 28% şi 29% din pacienţi în braţul de dasatinib

şi, respectiv, imatinib.

Durata mediană a tratamentului a fost de 23 luni pentru dasatinib (cu 44% pacienţi trataţi pentru > 24

luni până acum) şi de 3 luni pentru imatinib (cu 10% pacienţi trataţi pentru > 24 luni până acum).

Nouăzeci şi trei la sută dintre pacienţii din braţul cu dasatinib şi 82% dintre pacienţii din braţul cu

imatinib au atins RHC înainte de transfer.

La 3 luni, RCyM s-a produs mai frecvent în braţul cu dasatinib (36%) decât în cel cu imatinib (29%).

De notat că 22% pacienţi au raportat un răspuns citogenetic complet (RCyC) în braţul cu dasatinib, în

timp ce doar 8% au atins RCyC în braţul cu imatinib. În cazul tratamentului şi urmăririi pe termen

lung (durată mediană: 24 luni), RCyM a fost obţinut de 53% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib (RcyC

la 44%) şi de 33% dintre pacienţii trataţi cu imatinib (RCyC la 18%) înainte de transfer. În rândul

pacienţilor trataţi cu imatinib în doză de 400 mg înainte de includerea în studiu, RCyM a fost obţinut

de 61% dintre pacienţii din braţul cu dasatinib şi de 50% dintre pacienţii din braţul cu imatinib.

Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, proporţia de pacienţi care şi-au menţinut RCyM timp de 1 an a fost

de 92% (IÎ 95%: [85%-100%]) pentru dasatinib (RCyC 97%, IÎ 95%: [92%-100%]) şi 74% (IÎ 95%:

[49%-100%]) pentru imatinib (RCyC 100%). Proporţia de pacienţi care şi-au menţinut RCyM timp de

18 luni a fost de 90% (IÎ 95%: [82%-98%]) pentru dasatinib (RCyC 94%, IÎ 95%: [87%-100%]) şi

74% (IÎ 95%: [49%-100%]) pentru imatinib (RCyC 100%).

Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, proporţia de pacienţi cu supravieţuire fără progresia bolii (SFP)

timp de 1 an a fost de 91% (IÎ 95%: [85%-97%]) pentru dasatinib şi de 73% (IÎ 95%: [54%-91%])

pentru imatinib. Proporţia de pacienţi cu SFP la 2 ani a fost de 86% (IÎ 95%: [78%-93%]) pentru

dasatinib şi de 65% (IÎ 95%: [43%-87%]) pentru imatinib.

Un total de 43% pacienţi în braţul cu dasatinib şi 82% în cel cu imatinib au avut eşec terapeutic,

definit ca evoluţie a bolii sau transfer la celălalt braţ (lipsa răspunsului, intoleranţă la medicamentul de

studiu, etc.).

Rata de răspuns molecular major (definit ca transcript-urile BCR-ABL/control ≤ 0,1% prin RQ-PCR

în probele de sânge periferic) înainte de transfer a fost 29% pentru dasatinib şi 12% pentru imatinib.

Studiul 2

Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi rezistenţi sau intoleranţi la

imatinib (ex: pacienţi care au manifestat toxicitate semnificativă în timpul tratamentului cu imatinib,

fapt care a împiedicat continuarea tratamentului).

Un total de 387 pacienţi au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (288 rezistenţi şi 99 intoleranţi).

Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 61 luni. Majoritatea pacienţilor

(53%) a primit tratament anterior cu imatinib pentru mai mult de 3 ani. Majoritatea pacienţilor

rezistenţi (72%) au primit > 600 mg imatinib. Pe lângă imatinib, 35% dintre pacienţi au primit anterior

chimioterapie citotoxică, 65% au primit anterior interferon şi 10% au primit anterior transplant de

celule stem. Treizeci şi opt la sută din pacienţi au avut mutaţii iniţiale cunoscute a conferi rezistenţă la

imatinib. Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 24 luni, cu 51% pacienţi trataţi timp de

> 24 luni până în prezent. Rezultatele de eficacitate sunt raportate în Tabelul 11. RCyM a fost obţinut

de 55% dintre pacienţii rezistenţi la imatinib şi de 82% dintre pacienţii intoleranţi la imatinib. La un

minimum de 24 luni de monitorizare, 21 din cei 240 pacienţi care au atins RCyM au progresat, iar

durata mediană a RCyM nu a fost atinsă.

Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, 95% (IÎ 95%: [92%-98%]) dintre pacienţi şi-au menţinut RcyM

timp de 1 an, iar 88% (IÎ 95%: [83%-93%]) şi-au menţinut RCyM timp de 2 ani. Proporţia de pacienţi

care şi-au menţinut RCyC timp de 1 an a fost de 97% (IÎ 95%: [94%-99%]), iar timp de 2 ani a fost de

90% (IÎ 95%: [86%-95%]). Patruzeci şi doi la sută dintre pacienţii rezistenţi la imatinib fără RcyM

anterior la imatinib (n= 188) au obţinut RCyM cu dasatinib.

Au existat 45 de mutaţii diferite BCR-ABL la 38% dintre pacienţii înrolaţi în acest studiu. Răspunsul

hematologic complet sau RCyM a fost obţinut la pacienţi manifestând o varietate de mutaţii BCR29

ABL asociate cu rezistenţa la imatinib, cu excepţia T315I. Ratele de RCyM la 2 ani au fost similare,

indiferent dacă pacienţii aveau iniţial vreo mutaţie BCR-ABL, o mutaţie a ansei P sau nicio mutaţie

(63%, 61% şi, respectiv, 62%).

În rândul pacienţilor rezistenţi la imatinib, rata estimată de SFP a fost de 88% (IÎ 95%: [84%-92%]) la

1 an şi de 75% (IÎ 95%: [69%-81%]) la 2 ani. În rândul pacienţilor intoleranţi la imatinib, rata estimată

de SFP a fost de 98% (IÎ 95%: [95%-100%]) la 1 an şi de 94% (IÎ 95%: [88%-99%]) la 2 ani.

Rata răspunsului molecular major la 24 luni a fost de 45% (35% pentru pacienții rezistenți la imatinib

și 74% pentru pacienții intoleranți la imatinib).

LMC în faza accelerată

Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi intoleranţi sau rezistenţi la

imatinib. Un total de 174 pacienţi au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (161 rezistenţi şi 13

intoleranţi la imatinib). Timpul mediu de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 82 de luni.

Durata medie a tratamentului cu dasatinib a fost de 14 luni cu 31% pacienţi trataţi timp de > 24 luni

până în prezent. Rata de răspuns molecular major (evaluată la 41 pacienţi cu un RCyC) a fost de 46%

la 24 de luni. Celelalte rezultate de eficacitate sunt raportate în Tabelul 11.

LMC în faza blastică de tip mieloid

Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi intoleranţi sau rezistenţi la

imatinib. Un total de 109 pacienţi au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (99 rezistenţi şi 10

intoleranţi la imatinib). Timpul mediu de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 48 de luni.

Durata medie a tratamentului cu dasatinib a fost de 3,5 luni cu 12% pacienţi trataţi timp de > 24 luni

până în prezent. Rata de răspuns molecular major (evaluată la 19 pacienţi cu un RCyC) a fost de 68%

la 24 de luni. Celelalte rezultate de eficacitate sunt raportate în Tabelul 11.

LMC fază blastică de tip limfoid şi LAL Ph+

Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi cu LMC faza blastică de tip

limfoid sau LAL Ph+ care au fost intoleranţi sau rezistenţi la terapia anterioară cu imatinib. Un total de

48 pacienţi cu LMC faza blastică de tip limfoid au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (42

rezistenţi şi 6 intoleranţi la imatinib). Timpul mediu de la diagnostic la începerea tratamentului a fost

de 28 de luni. Durata medie a tratamentului cu dasatinib a fost de 3 luni, cu 2% pacienţi trataţi timp de

> 24 luni până în prezent. Rata de răspuns molecular major (toţi cei 22 pacienţi trataţi, cu un RCyC) a

fost de 50% la 24 de luni. În plus, 46 pacienţi cu LAL Ph+ au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi

(44 rezistenţi şi 2 intoleranţi la imatinib). Timpul mediu de la diagnostic la începerea tratamentului a

fost de 18 luni. Durata medie a tratamentului cu dasatinib a fost de 3 luni, cu 7% pacienţi trataţi timp

de > 24 luni până în prezent. Rata de răspuns molecular major (toţi cei 25 pacienţi trataţi, cu un RCyC)

a fost de 52% la 24 de luni. Celelalte rezultate de eficacitate sunt raportate în Tabelul 11. De notat,

răspunsul hematologic major (RHMa) a fost atins repede (de cele mai multe ori în primele 35 de zile

de la prima administrare a dasatinib la pacienţi cu LMC faza blastică limfoidă şi în 55 de zile la

pacienţii cu LAL Ph+).

Tabelul 11: Eficacitatea în studiile clinice de fază II cu un singur braț cu dasatiniba

Blastică de Blastică de tip

Cronică Accelerată tip mieloid limfoid LAL Ph+

(n= 387) (n= 174) (n= 109) (n= 48) (n= 46)

Rata de răspuns hematologicb (%)

RHMa (IÎ 95%) n/a 64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57)

RHC (IÎ 95%) 91% (88-94) 50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50)

NEL (IÎ 95%) n/a 14% (10-21) 7% (3-14)] 6% (1-17)] 7% (1-18)]

Durata RHMa (%; estimări Kaplan-Meier)

1 an n/a 79% (71-87) 71% (55-87) 29% (3-56) 32% (8-56)

2 ani n/a 60% (50-70) 41% (21-60) 10% (0-28) 24% (2-47)

Răspuns citogenicc (%)

RCyM (IÎ 95%) 62% (57-67) 40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71)

RCyC (IÎ 95%) 54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69)

Supraviețuirea (%; estimări Kaplan-Meier)

Fără progresie

1 an 91% (88-94) 64% (57-72) 35% (25-45) 14% (3-25) 21% (9-34)

2 ani 80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29) 5% (0-13)] 12% (2-23)

Globală

1 an 97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51)

2 ani 94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47)

Datele descrise în acest tabel sunt din studiile care utilizează o doză inițială de 70 mg de două ori pe zi. Vezi pct. 4.2 pentru

doza inițială recomandată.

a Numerele îngroşate (bold) sunt rezultatele obiectivelor primare.

b Criteriile de răspuns hematologic (toate răspunsurile confirmate după 4 săptămâni): Răspuns major hematologic

(RHMa) = răspuns hematologic complet (RHC) + fără semne de leucemie (NEL).

RHC (LMC în fază cronică): Leucocite (WBC) ≤ LSVN instituţională, plachete < 450000/mm3, fără blaşti sau

promielocite în sângele periferic, < 5% mielocite plus metamielocite în sângele periferic, bazofile în sângele periferic

< 20% şi fără implicare extramedulară.

RHC (LMC avansată/ LAL Ph+): WBC ≤ LSVN instituțională, NAN ≥ 1000/mm3, plachete ≥ 100000/mm3, fără

blaști sau promileocite în sângele periferic, blaști în măduva osoasă ≤ 5%, <5% mielocite plus metamelocite în

sângele periferic, bazofile în sângele periferic <20% și fără implicare extramedulară.

NEL: aceleași criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 500/mm3 și <1000/mm3 sau plachete ≥ 20000/mm3 și ≤

100000/mm3.

c Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze) sau parțial (> 0% -35%). RCyM (0% -35%) combină atât

răspunsurile complete cât și pe cele parțiale.

n/a = nu este cazul; IÎ = intervalul de încredere; LSVN = limita superioară a valorilor normale.

Răspunsul la pacienţii cu transplant de măduvă osoasă după tratamentul cu dasatinib nu a fost pe

deplin evaluat.

Studii clinice de fază III la pacienţi cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică mieloidă şi LAL

Ph+ cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib

Două studii randomizate, deschise au fost desfăşurate pentru a evalua eficacitatea dasatinib administrat

o dată pe zi, comparativ cu dasatinib administrat de două ori pe zi. Rezultatele descrise mai jos se

bazează pe o perioadă minimă de monitorizare de 2 ani şi 7 ani după iniţierea tratamentului cu

dasatinib.

Studiul 1

Într-un studiu la pacienţi cu LMC în fază cronică, criteriul principal final de evaluare a fost RCyM la

pacienţii rezistenţi la imatinib. Principalul criteriu final secundar a fost RCyM în funcţie de nivelul

dozei zilnice totale la pacienţii rezistenţi la imatinib. Alte criterii finale secundare au inclus durata

RCyM, SFP şi supravieţuirea globală. Un număr total de 670 pacienţi, dintre care 497 erau rezistenţi la

imatinib au fost randomizati în grupuri de tratament cu dasatinib 100 mg o dată pe zi, 140 mg o dată

pe zi, 50 mg de două ori pe zi, sau 70 mg de două ori pe zi. Durata medie a tratamentului pentru toţi

pacienţii aflaţi încă sub tratament care au beneficiat de o perioadă de monitorizare de minim 5 ani

(n=205) a fost de 59 de luni (interval 28-66 luni). Durata medie a tratamentului pentru toţi pacienţii la

7 ani de monitorizare a fost de 29,8 luni (interval < 1-92,9 luni).

Eficacitatea a fost realizată în toate grupurile de tratament cu dasatinib, administrarea o dată pe zi

demonstrând o eficacitate comparabilă (non-inferioritate) cu administrarea de două ori pe zi, în ceea ce

priveşte criteriul principal final de evaluare a eficacităţii (diferenţa în RCyM 1,9%; intervalul de

încredere 95% [-6,8-10,6%]); cu toate acestea, schema de tratament cu doza de 100 mg o dată pe zi a

demonstrat un profil îmbunătăţit de siguranţă şi tolerabilitate. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate

în Tabelele 12 şi 13.

Tabelul 12: Eficacitatea dasatinib în studiul de fază III de optimizare a dozei: LMC fază cronică

(rezultate la 2 ani) cu rezistenţă sau intoleranţă la imatiniba

Toți pacienții n=167

Pacienți cu rezistență la imatinib n=124

Rată de răspuns hematologicb (%) (IÎ95%)

RCH 92% (86–95)

Răspuns citogenicc (%) (IÎ95%)

RCyM

Toți pacienții 63% (56–71)

Pacienți rezistenți la imatinib 59% (50–68)

RCyC

Toți pacienții 50% (42–58)

Pacienți rezistență la imatinib 44% (35–53)

Răspuns molecular major la pacienții care au obţinut RCyCd (%) (IÎ 95%)

Toți pacienții 69% (58–79)

Pacienți rezistenți la imatinib 72% (58–83)

a Rezultate raportate pentru o doză inițială recomandată de 100 mg o dată pe zi.

b Criterii de răspuns hematologic (toate răspunsurile confirmate după 4 săptămâni): Răspuns hematologic complet

(RHC) (LMC în fază cronică): WBC ≤ LSVN instituțională, plachete <450000/mm3, fără blaști sau promieielocite în

sângele periferic, <5% mielocite plus metamelocite în sângele periferic, <20% bazofile în sângele periferic și fără

implicare extramedulară.

c Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze) sau parțial (> 0% -35%). RCyM (0% -35%) combină atât

răspunsurile complete și și pe cele parțiale.

d Criterii de răspuns molecular major: Definite ca BCR-ABL/transcripturi control ≤ 0,1% prin RQ-PCR din sângele

periferic.

Tabelul 13: Eficacitatea pe termen lung a dasatinib în studiul de fază III de optimizare a dozei:

pacienții cu LMC în fază cronică cu rezistență sau intoleranță la imatiniba

Perioada minimă de monitorizare

1 an 2 ani 5 ani 7 ani

Răspuns molecular major

Toți pacienții NA 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160)

Pacienți rezistenți la NA 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120)

imatinib

Pacienți intoleranți la NA 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40)

imatinib

Supraviețuire fără progresie

a boliib

Toți pacienții 90% (86, 95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51)

Pacienți rezistenți la 88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49)

imatinib

Pacienți intoleranți la 97% (92, 100) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 51% (32, 67)

imatinib

Supraviețuire globală

Toți pacienții 96% (93, 99) 91% (86, 96) 78% (72, 85) 65% (56, 72)

Pacienți rezistenți la 94% (90, 98) 89% (84, 95) 77% (69, 85) 63% (53, 71)

imatinib

Pacienți intoleranți la 100% (100, 100) 95% (88, 100) 82% (70, 94) 70% (52, 82)

imatinib

a Rezultatele raportate pentru doza inițială recomandată de 100 mg o dată pe zi.

b Progresia a fost definită ca o creștere a numărului de leucocite, pierderea RHC sau RCyM, ≥30% creștere metafaze

Ph+, boală în faza FA/FB confirmată sau deces. SFP a fost analizată pe baza principiului intenție de tratament, și

pacienții au fost monitorizați până la apariția evenimentelor, incluzând tratamentul ulterior.

Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, proporţia de pacienţi trataţi cu dasatinib 100 mg o dată pe zi la care

s-a menţinut RCyM timp de 18 luni a fost de 93% (IÎ 95%: [88%-98%]).

Eficacitatea a fost, de asemenea, evaluată la pacienţii intoleranţi la imatinib. La această populaţie de

pacienţi care au primit 100 mg o dată pe zi, RCyM a fost obţinut la 77% şi RCyC la 67%.

Studiul 2

Într-un studiu la pacienţi cu LMC în fază avansată şi LAL Ph+, obiectivul final primar a fost RHMa.

Un număr total de 611 pacienţi au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu dasatinib 140 mg o

dată pe zi, fie în cel cu 70 mg de două ori pe zi. Durata medie a tratamentului a fost de aproximativ 6

luni (interval < 0,03-31 luni).

Administrarea o dată pe zi a demonstrat o eficacitate comparabilă (non-inferioritate) cu administrarea

de două ori pe zi în ceea ce priveşte obiectivul final primar referitor la eficacitate (diferenţa în RHMa

0,8%; intervalul de încredere 95% [-7,1 8,7%]); cu toate acestea, schema de tratament cu doza de 140

mg o dată pe zi a demonstrat un profil îmbunătăţit de siguranţă şi tolerabilitate.

Ratele de răspuns sunt prezentate în Tabelul 14.

Tabelul 14: Eficacitatea dasatinib într-un studiu de faza III de optimizare a dozei: LMC în fază

avansată și ALL Ph+ (rezultat la 2 ani)a

Blastică de tip Blastică de tip

Accelerată LAL Ph+

mieloid limfoid

(n= 158) (n= 40)

(n= 75) (n= 33)

RHMab 66% 28% 42% 38%

(IÎ 95%) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)

RHCb 47% 17% 21% 33%

(IÎ 95%) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)

NELb 19% 11% 21% 5%

(95% CI) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)

RCyMc 39% 28% 52% 70%

(IÎ 95%) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)

RCyC 32% 17% 39% 50%

(IÎ 95%) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)

a Rezultate raportate pentru doza inițială recomandată de 140 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2).

b Criteriile de răspuns hematologic (toate răspunsurile confirmate după 4 săptămâni): Răspuns hematologic major

(RHMa) = răspuns hematologic complet (RHC) + niciun semn de leucemie (no evidence of leukaemia, NEL).

RHC: WBC ≤ LSVN instituțională, NAN ≥ 1000/mm3, plachete ≥ 100000/mm3, fără blaști sau promileocite în

sângele periferic, blaști în măduva osoasă ≤ 5%, <5% mielocite plus metamelocite în sângele periferic, bazofile în

sângele periferic <20% și fără implicare extramedulară.

NEL: aceleași criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 500/mm3 și <1000/mm3 sau trombocite ≥ 20000/mm3 și ≤

100000/mm3.

c RCyM combină atât răspunsul complet (0% metafaze Ph+) cât şi pe cel parțial (> 0% -35%).

IÎ = intervalul de încredere; LSVN = limita superioară a valorilor normale.

La pacienții cu LMC în fază accelerată tratați cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata mediană a RHMa

şi supravieţuirea globală mediană nu au fost atinse, iar SFP mediană a fost de 25 de luni.

La pacienţii cu LMC în fază blastică mieloidă trataţi cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata mediană a

RHMa a fost de 8 luni, SFP mediană a fost de 4 luni, iar supravieţuirea globală mediană a fost de 8

luni. La pacienţii cu LMC în fază blastică limfoidă trataţi cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata

mediană a RHMa a fost de 5 luni, SFP mediană a fost de 5 luni, iar supravieţuirea globală mediană a

fost de 11 luni.

La pacienţii cu LAL Ph+ trataţi cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata mediană a RHMa a fost de 5

luni, SFP mediană a fost de 4 luni, iar supravieţuirea globală mediană a fost de 7 luni.

Copii și adolescenți

Copii și adolescenți cu LMC

Din totalul celor 130 de pacienţi cu LMC în fază cronică (LMC-FC) trataţi în cadrul a două studii

derulate la copii şi adolescenţi, un studiu de fază I, deschis, nerandomizat, cu doze variabile şi un

studiu de fază II, deschis, nerandomizat, 84 de pacienţi (exclusiv din studiul de fază II) erau nou

diagnosticaţi cu LMC-FC şi 46 de pacienţi (17 din studiul de fază I şi 29 din studiul de fază II)

prezentau rezistenţă sau intoleranţă la tratamentul anterior cu imatinib. Nouăzeci şi şapte dintre cei

130 de copii şi adolescenţi cu LMC-FC au fost trataţi cu dasatinib comprimate în doză de 60 mg/m2

o dată pe zi (doză maximă de 100 mg o dată pe zi pentru pacienţii cu SC mare). Pacienţii au fost trataţi

până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile.

Criteriile esenţiale de evaluare a eficacităţii au fost: răspunsul citogenetic complet (RCC), răspunsul

citogenetic major (RCM) şi răspunsul molecular major (RMM). Rezultatele de eficacitate sunt

raportate în Tabelul 15.

Tabelul 15: Eficacitatea dasatinib la copii și adolescenți cu LMC-FC

Răspunsul cumulat în timp raportat la perioada minimă de monitorizare

3 luni 6 luni 12 luni 24 luni

RCyC

(IÎ 95%)

Nou 43,1% 66,7% 96,1% 96,1%

diagnosticaţi (N (29,3 57,8) (52,1 79,2) (86,5 99,5) (86,5 99,5)

= 51)a

Tratați anterior 45,7% 71,7% 78,3% 82,6%

cu imatinib (30,9 61,0) (56,5 84,0) (63,6 89,1) (68,6 92,2)

(N = 46)b

RCyM

(IÎ 95%)

Nou 60,8% 90,2% 98,0% 98,0%

diagnosticaţi (46,1 74,2) (78,6 96,7) (89,6 100) (89,6 100)

(N = 51)a

Tratați anterior 60,9% 82,6% 89,1% 89,1%

cu imatinib (45,4 74,9) (68,6 92,2) (76,4 96,4) (76,4 96,4)

(N = 46)b

RMM

(IÎ 95%)

Nou 7,8% 31,4% 56,9% 74,5%

diagnosticaţi (2,2, 18,9) (19,1, 45,9) (42,2, 70,7) (60,4, 85,7)

(N = 51)a

Tratați anterior 15,2% 26,1% 39,1% 52,2%

cu imatinib (6,3 28,9) (14,3 41,1) (25,1 54,6) (36,9 67,1)

(N = 46)b

a Pacienți dintr-un studiu de fază II la copii şi adolescenţi cu LMC-FC nou diagnosticată care au primit comprimate pe

cale orală

b Pacienții din studii de fază I şi fază II la copii şi adolescenţi cu LMC-FC cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib care

au primit comprimate pe cale orală

În cadrul studiului de fază I la copii şi adolescenţi, după o perioadă minimă de 7 ani de monitorizare a

17 pacienţi cu LMC-FC cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, durata mediană a SFP a fost de 53,6

luni, iar rata SG a fost de 82,4%.

În studiul de fază II la copii şi adolescenţi, în cazul pacienţilor la care s-a administrat tratamentul sub

formă de comprimate, rata SFP estimată la 24 de luni în rândul celor 51 de pacienţi cu LMC-FC nou

diagnosticată a fost de 94,0% (82,6, 98,0) şi de 81,7% (61,4, 92,0) în rândul celor 29 de pacienţi cu 34

LMC-FC cu rezistenţă/intoleranţă la imatinib. După 24 de luni de monitorizare, SG la pacienţii nou

diagnosticaţi a fost de 100% şi, respectiv, de 96,6% la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la

imatinib.

În studiul de fază II derulat la copii şi adolescenţi, la 1 pacient nou diagnosticat şi la 2 pacienţi cu

rezistenţă sau intoleranţă la imatinib s-a înregistrat progresia LMC la faza blastică.

Au existat 33 de pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC-FC la care s-a administrat dasatinib pulbere pentru

suspensie orală în doză de 72 mg/m2. Această doză reprezintă un nivel de expunere cu 30% mai mic

faţă de doza recomandată (vezi pct. 5.2. din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru dasatinib

pulbere pentru suspensie orală). La aceşti pacienţi, RCyC şi RMM au fost de 87,9% [IÎ 95%: (71,8-

96,6)] şi, respectiv, de 45,5% [IÎ 95%: (28,1-63,6)] la 12 luni.

În rândul copiilor şi adolescenţilor cu LMC-FC trataţi cu dasatinib şi expuşi anterior la imatinib,

mutaţiile detectate la finalul tratamentului au fost: T315A, E255K şi F317L. Cu toate acestea, E255K

şi F317L au fost detectate şi anterior tratamentului. La pacienţii cu LMC-FC nou diagnosticată nu au

fost detectate mutaţii la finalul tratamentului..

Copii şi adolescenţi cu LAL

Eficacitatea dasatinib în asociere cu chimioterapie a fost evaluată într-un studiu pivot efectuat la copii

și adolescenți cu vârsta peste un an nou diagnosticați cu LAL Ph+.

În acest studiu multicentric, controlat-istoric, de fază II, cu dasatinib adăugat la chimioterapie

standard, la 106 pacienți copii și adolescenți nou diagnosticaţi cu LAL Ph+, dintre care 104 pacienți au

avut LAL Ph+ confirmat, a fost administrat dasatinib la o doză zilnică de 60 mg/m2 în schemă de

tratament continuu timp de până la 24 luni, în asociere cu chimioterapie. La optzeci și doi pacienți a

fost administrat exclusiv dasatinib comprimate și la 24 pacienți a fost administrat dasatinib pulbere

pentru suspensie orală cel puțin o dată, iar dintre aceștia la 8 a fost administrat exclusiv dasatinib

pulbere pentru suspensie orală. Schema de chimioterapie de bază a fost aceeași cu cea utilizată în

studiul AIEOP-BFM ALL 2000 (protocolul chimioterapeutic standard multi-agent). Criteriul final

principal de eficacitate a fost supraviețuirea fără evenimente (SFE) la 3 ani, care a fost de 65,5% (55,5,

73,7).

Rata de negativitate a bolii minime reziduale (BMR) evaluată prin rearanjarea Ig/TCR a fost de 71,7%

până la sfârșitul consolidării la toți pacienții tratați. Când această rată s-a bazat pe evaluările la cei 85

pacienți cu Ig/TCR evaluabil, estimarea a fost de 89,4%. Ratele de negativitate ale BMR la sfârșitul

inducției și consolidării, măsurate prin citometrie de flux, au fost de 66,0% și, respectiv, 84,0%.

5.2 Proprietăți farmacokinetice

Proprietățile farmacokinetice ale dasatinib au fost evaluate la 229 subiecți sănătoși și la 84 de pacienți.

Absorbție

Dasatinib este absorbit rapid la pacienții la care s-a administrat oral, cu concentraţii maxime între 0,5-

3 ore. La administrarea orală, creşterea expunerii medii (ASC) este aproximativ proporţională cu

τ

creşterea dozei în cadrul intervalului de doze de la 25 mg la 120 mg de două ori pe zi. Media generală

a timpului de înjumătățire plasmatic prin eliminare terminal al dasatinib este de aproximativ 5-6 ore la

pacienți.

Datele obținute pe subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat o doză unică de 100 mg dasatinib la 30

minute după o masă bogată în grăsimi au indicat o creştere de 14% a mediei ASC a dasatinib. O masă

săracă în grăsimi cu 30 minute înainte de dasatinib a produs o creştere de 21% a mediei ASC a

dasatinib. Efectele observate ale alimentaţiei nu reprezintă modificări clinice semnificative clinic ale

expunerii. Variabilitatea expunerii la dasatinib este mai mare în condiții de repaus alimentar (47% CV)

comparativ cu condițiile administrării în prezența alimentelor cu un conţinut scăzut de grăsimi (39%

CV) și condițiile administrării în prezența alimentelor cu un conţinut bogat în grăsimi (32% CV).

Pe baza analizei farmacocinetice a populației de pacienți, variabilitatea expunerii la dasatinib a fost

estimată ca fiind, în principal, o urmare a variabilității inter-ocazionale a biodisponibilității (44% CV)

și, într-o mai mică măsură, o urmare a variabilității inter-individuale a biodisponibilității și a

variabilității inter-individuale a eliminării (30% și, respectiv, 32% CV). Nu este de așteptat ca

variabilitatea inter-ocazională aleatorie a expunerii să afecteze expunerea cumulativă și eficacitatea

sau siguranța.

Distribuție

La pacienți, dasatinib are un volum aparent mare de distribuție (2.505 l), coeficient de variaţie (CV%

93%) sugerând că medicamentul este distribuit extensiv în spațiul extravascular. La concentrații

relevante clinic de dasatinib, legarea de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 96% pe baza

experimentelor in vitro.

Metabolizare

Dasatinib este metabolizat extensiv la oameni cu multiple enzime implicate în generarea metaboliților.

La subiecții sănătoși cărora li s-au administrat 100 mg de dasatinib marcat [14C], dasatinib nemodificat

a reprezentat 29% din radioactivitatea circulatorie în plasmă. Concentrația în plasmă și activitatea

măsurată in vitro au indicat că metaboliţii dasatinib nu au un rol major în farmacologia observată a

produsului. CYP3A4 este o enzimă majoră responsabilă pentru metabolizarea dasatinib.

Eliminare

Media timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare terminal al dasatinib este de 3 ore până la 5

ore. Media clearance-ului pe cale orală aparent este de 363,8 l/oră (CV% 81,3%).

Eliminarea se face preponderent prin fecale, în majoritate ca metaboliţi. În urma unei doze unice orale

de dasatinib marcat cu [14C], aproximativ 89% din doză a fost eliminată în 10 zile, cu 4% şi 85% din

radioactivitate recuperată din urină şi respectiv fecale. Dasatinib nemodificat a reprezentat 0,1% şi

19% din doză în urină şi respectiv în fecale, restul dozei fiind în metaboliţi..

Insuficiență renală și hepatică

Efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dasatinib în doză unică a fost evaluat la 8

subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată cărora li s-a administrat o doză de 50 mg şi la 5 subiecţi cu

insuficienţă hepatică severă cărora li s-a administrat o doză de 20 mg comparativ cu subiecţii cu

funcţie hepatică normală cărora li s-a administrat o doză de 70 mg dasatinib. Valorile C şi ASC

max

medii ale dasatinib ajustat pentru doza de 70 mg au fost scăzute cu 47% şi, respectiv, 8%, la subiecţii

cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. La pacienţii cu

insuficienţă hepatică severă, valorile C şi ASC medii ajustate pentru doza de 70 mg au fost scăzute

max

cu 43% şi, respectiv, 28%, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Dasatinib și metaboliții acestuia sunt puţin excretaţi prin rinichi.

Copii și adolescenți

Farmacocinetica dasatinib a fost evaluată la 104 de copii şi adolescenţi cu leucemie sau tumori solide

(72 la care s-a administrat tratamentul sub formă de comprimate şi 32 la care s-a administrat pulberea

pentru suspensie orală).

În cadrul unui studiu de farmacocinetică la copii şi adolescenţi, expunerea la dasatinib (C , C și

avg min

C ), normalizată în funcție de doză, figurează a fi similară pentru 21 pacienți cu LMC-FC și 16

max

pacienți cu LAL Ph+.

Farmacocinetica dasatinib sub formă de comprimate a fost evaluată pentru 72 de copii şi adolescenţi

cu leucemie refractară sau recidivată sau cu tumori solide, la doze variind între 60 şi 120 mg/m2

administrate o dată pe zi, şi la doze de 50 până la 110 mg/m2 administrate de două ori pe zi. Datele au

fost cumulate din două studii şi au indicat faptul că dasatinib este absorbit rapid. Valoarea medie

obervată a T a fost de 0,5 şi 6 ore, iar timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost

max

de 2 până la 5 ore pentru toate dozele şi grupele de vârstă. Farmacocinetica dasatinib a relevat

proporţionalitatea cu dozele administrate, fiind observată o creştere a expunerii corelată cu dozele la

copii şi adolescenţi. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte farmacocinetica

dasatinib între copii şi adolescenţi. Mediile geometrice ale C , ASC (0-T) şi ASC (INF) pentru

max

dasatinib, normalizate în funcţie de doză, au fost aparent similare la copii şi adolescenţi, indiferent de

doză. O simulare pe baza unui model farmacocinetic populaţional a estimat că administrarea

recomandată a dozelor în funcţie de greutatea corporală, descrisă pentru forma farmaceutică de

comprimat la pct. 4.2, va asigura un nivel similar de expunere la administrarea unei doze de 60 mg/m2

sub formă de comprimat. Aceste date trebuie luate în considerare dacă pacienţii vor fi trecuţi de la

tratamentul sub formă de comprimate la pulberea pentru suspensie orală sau invers.

5.3 Date preclinice de siguranță

Profilul de siguranță non-clinic al dasatinib a fost evaluat într-o baterie de studii in vitro și in vivo la

șoarece, șobolan, maimuță și iepure.

Toxicităţile primare s-au produs în sistemele gastro-intestinal, hematopoietic şi limfoid. Toxicitatea

gastro-intestinală a limitat doza la şobolan şi maimuţă, deoarece intestinul a fost constant un organ

ţintă. La şobolan, scăderile de la minim la mediu ale parametrilor eritrocitelor au fost însoţite de

modificări ale măduvei osoase; modificări similare s-au produs la maimuţă, cu incidenţă mai scăzută.

Toxicitatea limfoidă la şobolan a constat în sărăcirea limfoidă a ganglionilor limfatici, splinei şi

timusului şi scăderea greutăţii organelor limfoide. Modificările din sistemele gastro-intestinal,

hematopoietic şi limfoid au fost reversibile ca urmare a încetării tratamentului.

Modificările renale la maimuţele care au fost tratate până la 9 luni s-au limitat la creşterea

mineralizării de bază a rinichiului. S-au observat hemoragii cutanate într-un studiu acut cu doză unică

orală la maimuţe, dar nu s-a observat în studiile cu doză repetată nici la maimuţe şi nici la şobolani. La

şobolan, dasatinib a inhibat agregarea trombocitelor in vitro şi a prelungit timpul de sângerare a

cuticulelor in vivo, dar nu a provocat sângerare spontană.

Activitatea dasatinib in vitro în mostre de fibre hERG şi Purkinje a sugerat un potenţial de prelungire a

repolarizării cardiace ventriculare (interval QT). Totuşi, într-un studiu cu doză unică in vivo la

maimuţe monitorizate telemetric constant, nu au existat modificări ale intervalului QT sau ale formei

undei EKG.

Dasatinib nu a fost mutagen în mostrele de celule bacteriane in vitro (testul Ames) şi nu a fost

genotoxic într-un studiu in vivo al micronucleilor la şobolan. Dasatinib a fost clastogen in vitro pentru

divizarea celulelor ovariene la hamsterul chinezesc (OHC).

Într-un studiu convenţional privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan, dasatinib

nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele, dar a indus embrioletalitate la doze

aproximativ egale expunerilor clinice la om. În studiile de dezvoltare embriofetală, dasatinib a indus,

de asemenea, embrioletalitate cu scădere asociată a dimensiunii fetale la şobolan şi modificări

scheletice fetale atât la şobolan cât şi la iepure. Aceste efecte s-au produs la doze care nu au determinat

toxicitate maternă, indicând faptul că dasatinib este o substanţă toxică selectiv reproductivă de la

implantare până la încheierea organogenezei.

La şoareci, dasatinib a indus imunosupresia care a fost legată de doză şi a fost gestionată efectiv prin

reducerea dozei şi/sau modificări ale schemei de dozare. Dasatinib are potenţial fototoxic observat in

vitro prin test de fototoxicitate cu absorbţie în lumina roşie neutră pe fibroblaştii de şoarece. Dasatinib

a fost considerat a fi non-fototoxic in vivo după o administrare orală unică la femelele de şoareci fără

păr la expuneri de până la 3 ori expunerea la om după o administrare a dozei terapeutice recomandate

(pe baza ASC).

Într-un studiu privind carcinogenitatea cu durata de doi ani, la şobolan, s-a administrat dasatinib în

doze de 0,3, 1 şi 3 mg/kg/zi. Cea mai mare doză a determinat un nivel general de expunere plasmatică

(ASC) echivalent cu expunerea la om pentru intervalul recomandat de doze iniţiale cuprins între 100

mg şi 140 mg pe zi. S-a observat o creştere semnificativă statistic a incidenţei combinate a

carcinoamelor cu celule scuamoase şi a papiloamelor la nivelul uterului şi colului uterin pentru doze

mari la femele şi a adenomului de prostată pentru doze mici la masculi. Nu este cunoscută importanţa

pentru om a acestor constatări din studiul privind carcinogenitatea efectuat la şobolan.

6. FORMA FARMACEUTICĂ

6.1 Lista excipienților

Nucleu

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină (E460(i))

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză

Dioxid de titan (E 171)

Triacetin (E 1518)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Durata de păstrare

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Blister: A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Acest medicament nu

necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

Flacon: A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ține flaconul bine

închis. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Dasatinib Teva 20 mg, 50 mg, 70 mg comprimate filmate

Blistere din OPA-Al-PVC/Al

Dimensiunea ambalajului: Cutii cu blistere a 30 și 60 comprimate filmate sau cutii cu blistere

perforate pentru eliberarea unei unităţi de dozare a 56 x 1 și 60 x 1 comprimate filmate.

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu sistem de închidere din polipropilenă (PP),

securizat pentru copii și cu desicant.

Dimensiunea ambalajului: 60 comprimate filmate.

Dasatinib Teva 80 mg comprimate filmate

Blistere din OPA-Al-PVC / Al

Dimensiunea ambalajului: Cutii cu blistere a 30 comprimate filmate sau cutii cu blistere perforate

pentru eliberarea unei unităţi de dozare a 30 x 1 și 60 x 1 comprimate filmate.

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu sistem de închidere din polipropilenă (PP),

securizat pentru copii și cu desicant.

Dimensiunea ambalajului: 30 și 60 comprimate filmate.

Dasatinib Teva 100 mg comprimate filmate

Blistere din OPA-Al-PVC / Al

Dimensiunea ambalajului: Cutii cu blistere a 30 comprimate filmate sau cutii cu blistere perforate

pentru eliberarea unei unităţi de dozare a 30 x 1 comprimate filmate.

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu sistem de închidere din polipropilenă (PP),

securizat pentru copii și cu desicant.

Dimensiunea ambalajului: 30 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminare și alte manipulări

Comprimatele filmate sunt alcătuite din miezul comprimatului acoperit de un strat de film pentru a

evita expunerea personalului de îngrijire medicală la substanța activă. Cu toate acestea, se recomandă

folosirea mănușilor pentru înlăturarea adecvată la manipularea comprimatelor care sunt zdrobite sau

sparte din greșeală pentru reducerea la minimum şi eliminarea corespunzătoare a riscului de expunere

dermică.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Teva B.V.

Swensweg 5, 2031 GA Haarlem,

Țările de Jos

8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

15453/2024/01-05

15454/2024/01-05

15455/2024/01-05

15456/2024/01-05

15457/2024/01-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REINNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Mai 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2024