Dasatinib Sandoz 20 mg comprimate filmate

Prospect Dasatinib Sandoz 20 mg comprimate filmate

Producator: Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.

Clasa ATC: agenți antineoplazici, inhibitori de proteinkinază, codul ATC: L01EA02.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14969/2023/01-02-03-04-05 Anexa 2

14970/2023/01-02-03-04-05

14971/2023/01-02-03-04-05

14972/2023/01-02-03-04

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Dasatinib Sandoz 20 mg comprimate filmate

Dasatinib Sandoz 50 mg comprimate filmate

Dasatinib Sandoz 70 mg comprimate filmate

Dasatinib Sandoz 100 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține dasatinib 20 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține 26,2 mg lactoză (sub formă de monohidrat).

Fiecare comprimat filmat conține dasatinib 50 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține 65,6 mg lactoză (sub formă de monohidrat).

Fiecare comprimat filmat conține dasatinib 70 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține 91,8 mg lactoză (sub formă de monohidrat).

Fiecare comprimat filmat conține dasatinib 100 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține 131,1 mg lactoză (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

20 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu „20” pe o

față și netede pe cealaltă față, cu diametrul de 6,1 mm.

50 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu „50” pe o față

și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni de 10,9 mm x 5,8 mm.

70 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu „70” pe o

față și netede pe cealaltă față, cu diametrul de 8,9 mm.

100 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu „100” pe o

față și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni de 14,8 mm x 7,2 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Dasatinib Sandoz este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi:

• nou diagnosticaţi cu leucemie mieloidă cronică (LMC) în fază cronică cu cromozom

Philadelphia pozitiv (Ph+).

• cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare,

inclusiv la imatinib.

• cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu Ph+ şi LMC în fază blastică limfoidă cu rezistenţă sau

intoleranţă la terapii anterioare.

Dasatinib Sandoz este indicat pentru tratamentul pacienților pediatrici cu:

• LMC Ph + nou diagnosticat în fază cronică (LMC Ph+ în fază cronică) sau LMC Ph+ în fază

cronică rezistentă sau intolerant la terapia anterioară, inclusiv imatinib.

• LAL Ph + nou diagnosticat în asociere cu chimioterapie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Terapia trebuie iniţiată de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul pacienţilor cu

leucemie.

Doze

Adulți

Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază cronică este de 100 mg dasatinib o dată pe zi.

Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază accelerată, blastică de tip mieloid sau limfoid (fază

avansată) sau LAL Ph+ este de 140 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți (cu LMC Ph+ în fază cronică și LAL Ph+)

Dozele pentru copii și adolescenți se bazează pe greutatea corporală (vezi tabelul 1). Dasatinib Sandoz

se administrează oral, o dată pe zi. Doza trebuie recalculată la fiecare 3 luni, pe baza modificărilor

greutății corporale sau mai frecvent dacă este necesar. Comprimatele de Dasatinib Sandoz nu sunt

recomandate pacienților care cântăresc mai puțin de 10 kg, pulberea pentru suspensie orală poate fi

disponibilă pentru acești pacienți. Creșterea sau reducerea dozei este recomandată pe baza răspunsului

individual și a tolerabilității pacientului.

Nu există date privind tratamentul cu Dasatinib Sandoz la copiii cu vârsta sub 1 an.

Dasatinib comprimate filmate și dasatinib pulbere pentru suspensie orală nu sunt bioechivalente.

Pacienții care pot înghiți comprimatele și care doresc să treacă de la dasatinib pulbere pentru suspensie

orală la Dasatinib Sandoz comprimate sau pacienții care nu pot înghiți comprimatele și care doresc să

treacă de la comprimate la suspensie orală pot face acest lucru, cu condiția cu respectării

recomandărilor dozelor corecte pentru forma respectivă de dozare.

Dozarea zilnică recomandată pentru începerea administrării comprimatelor de Dasatinib Sandoz la

copii și adolescenți este prezentată în tabelul 1.

Tabelul 1: Dozarea comprimatelor Dasatinib Sandoz pentru copii și adolescenți cu LMC Ph+ în fază

cronică sau LAL Ph +

Greutatea corpului (kg) a Doza zilnică (mg)

De la 10 până la 20 kg 40 mg

De la 20 până la 30 kg 60 mg

De la 30 până la 45 kg 70 mg

Peste 45 kg 100 mg

a Comprimatele nu sunt recomandate pentru pacienții cu o greutate a corpului mai mică de 10 kg,

(pulberea pentru suspensie orală poate fi disponibilă pentru acești pacienți)

Durata tratamentului

În studiile clinice, tratamentul cu dasatinib la adulți cu LMC Ph+ în fază cronică, în fază blastică

accelerată, mieloidă sau limfoidă (fază avansată) sau LAL Ph+ și la copii și adolecenți cu LMC Ph+ în

fază cronică s-a continuat până la progresia bolii sau până când pacientul nu l-a mai tolerat. Efectul

opririi tratamentului asupra rezultatelor clinice pe termen lung după obţinerea unui răspuns citogenetic

sau molecular (incluzând răspuns citogenetic complet [RCyC], răspuns molecular major [RMM] şi

RM4.5) nu a fost investigat.

În studiile clinice, tratamentul cu dasatinib la copii și adolescenți cu LAL Ph + a fost administrat în

mod continuu și adăugat la ciclurile succesive ale tratamentului chimioterapeutic de bază, pe o durată

maximă de doi ani. La pacienții care primesc ulterior un transplant de celule stem, dasatinib poate fi

administrat încă un an post-transplant.

Pentru a realiza doza recomandată, dasatinib este disponibil în concentraţii de 20 mg, 50 mg, 70 mg, și

100 mg comprimate filmate. Creşterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului

pacientului la tratament şi a tolerabilităţii.

Creşterea dozei

În studiile clinice la pacienţi adulţi cu LMC şi LAL Ph+, a fost permisă creşterea dozei la 140 mg o

dată pe zi (LMC în fază cronică) sau 180 mg o dată pe zi (LMC în fază avansată sau LAL Ph+) pentru

pacienţii care nu au obţinut un răspuns hematologic sau citogenetic la doza iniţială recomandată.

Următoarele creșteri ale dozei indicate în Tabelul 2 sunt recomandate la copii și adolescenți cu LMC

Ph+ în fază cronică care nu ajung la un răspuns hematologic, citogenetic și molecular la momentele

recomandate, conform ghidurilor de tratament actuale și care tolerează tratamentul.

Tabelul 2: Creșterea dozei la copii și adolescenți cu LMC Ph+ în fază cronică

Doza (doza maximă pe zi)

Doza de început Doza crescută

Comprimate 40 mg 50 mg

60 mg 70 mg

70 mg 90 mg

100 mg 120 mg

Creșterea dozelor nu este recomandată pentru uz pediatric la pacienții cu LAL Ph+ deoarece dasatinib

se administrează în asociere cu chimioterapie la acești pacienți.

Ajustarea dozei pentru reacţii adverse

Mielosupresie

În studiile clinice, mielosupresia a fost gestionată prin întreruperea dozei, reducerea dozei sau oprirea

tratamentului de studiu. La nevoie, s-au folosit transfuzia de masă trombocitară sau transfuzia de masă

eritrocitară. S-a folosit factorul de creştere hematopoetic la pacienţii cu mielosupresie rezistentă.

Ghidurile pentru modificarea dozei la adult sunt sumarizate în Tabelul 3 și pentru copii și adolescenți

cu leucemie cronică cu Ph+ în fază cronică în Tabelul 4. Ghidurile pentru copii și adolescenți cu LAL

Ph+ tratați în asociere cu chimioterapie se găsesc într-un paragraf separat care urmează tabelelor.

Tabelul 3: Ajustarea dozei pentru neutropenie și trombocitopenie la adulți

1. Se opreşte tratamentul până când NAN ≥ 1,0 x

109/l şi plachetele ≥ 50 x 109/l.

2. Se reia tratamentul la doza iniţială.

3. Dacă plachetele < 25 x 109/l şi/sau recurenţa

Adulţi cu LMC în

NAN < 0,5 x 109/l NAN < 0,5 x 109/l pentru > 7 zile, se repetă pasul 1

fază cronică (doză

și/sau plachete şi se reia tratamentul la o doză redusă de 80 mg o

inițială 100 mg o

<50 x 109/l dată pe zi pentru al doilea episod. Pentru al treilea

dată pe zi)

episod, se reduce şi mai mult doza la 50 mg o dată pe

zi (la pacienţii nou diagnosticaţi) sau se opreşte

tratamentul (la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă

la terapia anterioară, inclusiv imatinib).

1. Se verifică dacă citopenia e legată de leucemie

(aspirat de măduvă sau biopsie).

2. Dacă citopenia nu este legată de leucemie, se

opreşte tratamentul până când NAN ≥ 1,0 x 109/l şi

Adulţi cu LMC în

plachetele ≥ 20 x 109/l şi se reia tratamentul la doza

fază accelerată sau NAN < 0,5 x 109/l

de start iniţială.

blastică și LAL Ph+ şi/sau plachete

3. Dacă citopenia revine, se repetă pasul 1 şi se

(doză inițială 140 mg <10 x 109/l

reia tratamentul la doză redusă de 100 mg o dată pe

o dată pe zi)

zi (al doilea episod) sau 80 mg o dată pe zi (al treilea

episod).

4. Dacă citopenia este legată de leucemie, se ia în

calcul creşterea dozei la 180 mg o dată pe zi.

NAN: Număr absolut de neutrofile

Tabelul 4: Ajustarea dozei pentru neutropenie și trombocitopenie la copii și adolescenți cu LMC

Ph+ în fază cronică

1. Dacă citopenia Doza (doza maximă pe zi)

persistă mai mult de 3 Doza de început Reducerea dozei pe un Reducerea dozei pe 2

săptămâni, trebuie nivel nivele

verificat dacă este

asociată cu leucemie 40 mg 20 mg *

(maduvă aspirată sau 60 mg 40 mg 20 mg

biopsie) 70 mg 60 mg 50 mg

100 mg 80 mg 70 mg

2. Dacă citopenia nu

este asociată cu

leucemie, opriți

tratamentul înainte ca

NAN ≥1,0 × 109/l și

trombocite ≥75× 109/l

și reluați doza de

început sau doza

redusă.

3. Dacă citopenia

reapare, repetați

aspirarea măduvei/

biopsia și reluați

tratamentul cu doza

redusă.

NAN: Număr absolut de neutrofile

*Nu există doză mai mică de comprimat

Pentru copii și adolescenți cu LMC Ph + în fază cronică, în cazul în care neutropenia sau

trombocitopenia de grad ≥ 3 reapare în timpul răspunsului hematologic complet (CHR), tratamentul

cu dasatinib trebuie întrerupt și poate fi reluat ulterior în doză redusă. Reducerea temporară a dozei

pentru grade intermediare ale citopenie și ale răspunsului bolii ar trebui implementată după cum este

necesar.

Pentru copii și adolescenți cu LAL Ph +, nu se recomandă modificarea dozei în cazul toxicității

hematologice de gradul 1 până la 4. Dacă neutropenia și / sau trombocitopenia duc la întârzierea

următorului ciclu de tratament cu mai mult de 14 zile, tratamentul cu Dasatinib Sandoz trebuie

întrerupt și reluat la același nivel de doză odată ce începe următorul ciclu de tratament. Dacă

neutropenia și / sau trombocitopenia persistă și următorul ciclu de tratament este amânat încă 7 zile,

trebuie efectuată o examinare a măduvei osoase pentru a evalua celularitatea și procentul de blaști.

Dacă celularitatea măduvei este <10%, tratamentul cu Dasatinib Sandoz trebuie întrerupt până când

NAN> 500/μL (0,5 x 109/l), după care poate fi reluat la doza completă. Dacă celularitatea măduvei

este> 10%, poate fi luată în considerare reluarea tratamentului cu dasatinib.

Reacţii adverse non-hematologice

În cazul în care se produce o reacţie adversă non-hematologică moderată, de grad 2, la tratamentul cu

dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până la rezolvarea reacției adverse sau revenirea la momentul

iniţial. Trebuie reluat tratamentul cu aceeaşi doză în cazul în care aceasta este prima apariţie a reacției

adverse şi doza trebuie redusă în cazul în care este o reacţie adversă recurentă. Dacă se produc reacţii

adverse non-hematologice severe, de grad 3 sau 4, la dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până când

reacția adversă este rezolvată. Apoi, tratamentul poate fi reluat conform necesităţilor la o doză redusă

în funcţie de severitatea iniţială a reacției adverse. La pacienţii cu LMC în fază cronică trataţi cu 100

mg o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 80 mg o dată pe zi şi, dacă este necesar, reducerea

ulterioară de la 80 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La pacienţii cu LMC în fază avansată sau

LAL Ph+ trataţi cu 140 mg o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 100 mg o dată pe zi şi, dacă

este necesară, reducerea ulterioară a dozei de la 100 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La copii și

adolescenți cu LMC în fază cronică cu reacții adverse non-hematologice, trebuie respectate

recomandările de reducere a dozei pentru reacțiile adverse hematologice descrise mai sus. În cazul

tuturor pacienților cu LAL Ph + cu reacții adverse non-hematologice, dacă este necesar, trebuie urmată

reducerea dozei pe un nivel, în conformitate cu recomandările de reducere a dozei pentru reacțiile

adverse hematologice descrise mai sus.

Revărsatul pleural

În cazul în care se diagnostichează revărsatul pleural, tratamentul cu dasatinib trebuie întrerupt până

când pacientul examinat este asimptomatic sau revine la momentul iniţial. În cazul în care episodul nu

se ameliorează în aproximativ o săptămână, tratamentul cu diuretice sau corticosteroizi sau terapia

concomitentă cu acestea trebuie luate în considerare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După rezolvarea primului

episod, se poate relua tratamentul cu aceeaşi doză de dasatinib. După rezolvarea unui episod ulterior,

trebuie reintrodus tratamentul cu dasatinib la primul nivel de reducere a dozei. După rezolvarea unui

episod sever (grad 3 sau 4), tratamentul poate fi reluat conform necesităţilor în doză redusă în funcţie

de severitatea iniţială a reacției adverse.

Reducerea dozei pentru utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 și a sucului de grapefruit cu Dasatinib

Sandoz trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă este posibil, ar trebui să se selecteze pentru administrarea

concomitentă un medicament alternativ care nu are potențial sau are un potențial minim de inhibare a

enzimei. Dacă trebuie să se administreze Dasatinib Sandoz cu un inhibitor puternic al CYP3A4, luați

în considerare o scădere a dozei la:

• 40 mg zilnic pentru pacienții care iau comprimate de 140 mg zilnic.

• 20 mg zilnic pentru pacienții care iau comprimate de 100 mg zilnic.

• 20 mg zilnic pentru pacienții care iau comprimate de 70 mg zilnic.

Pentru pacienții care iau dasatinib 60 mg sau 40 mg zilnic, luați în considerare întreruperea dozei de

Dasatinib Sandoz până la încetarea tratamentului cu inhibitorul CYP3A4 sau trecerea la o doză mai

mică. Permiteți o perioadă de eliminare de aproximativ o săptămână după ce inhibitorul a fost oprit

înainte de a reîncepe tratamentul cu Dasatinib Sandoz.

Aceste doze reduse de dasatinib sunt prevăzute pentru a ajusta aria de sub curbă (ASC) la intervalul

observat fără inhibitori ai CYP3A4; totuși, datele clinice nu sunt disponibile cu aceste ajustări ale

dozei la pacienții tratați cu inhibitori puternici ai CYP3A4. Dacă dasatinib nu este tolerat după

reducerea dozei, fie întrerupeți inhibitorul puternic al CYP3A4, fie întrerupeți tratamentul cu

dasatinib. Permiteți o perioadă de eliminare de aproximativ o săptămână după ce inhibitorul a fost

oprit înainte de a crește doza de Dasatinib Sandoz.

Populații speciale

Vârstnici

Nu au fost observate la aceşti pacienţi diferenţe farmacocinetice relevante clinic legate de vârstă. La

vârstnici, nu este necesară recomandarea specifică a dozei.

Insuficienţa hepatică

Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă pot primi doza iniţială recomandată. Cu

toate acestea, dasatinib trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Insuficienţa renală

Nu s-au făcut studii clinice cu dasatinib la pacienţi cu disfuncţie renală (studiul care a înrolat pacienţi

nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică a exclus pacienţii cu valori ale creatininei serice > 3 ori

limita superioară a valorilor normale, iar studiile la pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau

intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib au exclus pacienţii cu concentraţia creatininei serice >1,5

ori limita superioară a valorilor normale). Pentru că eliminarea renală a dasatinib şi a compuşilor săi

metabolici este < 4%, nu se aşteaptă o scădere a eliminării totale din organism la pacienţii cu

insuficienţă renală.

Mod de administrare

Dasatinib Sandoz trebuie administrat oral.

Pentru a menține consistența dozei și pentru a reduce la minim riscul expunerii cutanate, comprimatele

filmate nu trebuie sfărâmate, tăiate sau mestecate, ele trebuie înghiţite întregi. Comprimatele filmate

nu trebuie dispersate, deoarece expunerea pacienților care primesc un comprimat dispersat este mai

mică decât la cei care înghit un comprimat întreg. Dasatinib sub formă de pulbere pentru suspensie

orală poate fi disponibil pentru copii și adolescenți cu LMC Ph + în fază cronică și LAL Ph + și adulți

cu LMC în fază cronică, care nu pot înghiți comprimatele. Dasatinib Sandoz se poate administra cu

sau fără alimente şi trebuie administrat constant fie dimineaţa fie seara (vezi pct. 5.2). Dasatinib

Sandoz nu trebuie luat cu grapefruit sau suc de grapefruit (vezi pct. 4.5).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Interacţiuni relevante clinic

Dasatinib este un substrat şi un inhibitor al citocromului P450 (CYP3A4). Aşadar, există potenţial de

interacţiune cu alte medicamente administrate concomitent şi care sunt metabolizate în principal prin

CYP3A4 sau modulează activitatea acestuia (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a medicamentelor sau substanţelor ce inhibă puternic CYP3A4

(de exemplu ketoconazol, itraconazol, eritromicină, claritromicină, ritonavir, telitromicină, suc de

grapefruit) poate creşte expunerea la dasatinib. Aşadar, la pacienţii trataţi cu dasatinib, administrarea

concomitentă a unui inhibitor puternic de CYP3A4 nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a medicamentelor care induc CYP3A4 (de exemplu

dexametazonă, fenitoinǎ, carbamazepinǎ, rifampicină, fenobarbital sau medicamente din plante ce

conţin Hypericum perforatum, cunoscută şi ca sunătoare) pot reduce substanţial expunerea la

dasatinib, cu potenţial de creştere a riscului de eşec terapeutic. Aşadar, la pacienţii trataţi cu dasatinib

trebuie selectată administrarea concomitentă de medicamente alternative cu potenţial mai mic de

inducere a CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a unui substrat CYP3A4 poate creşte expunerea la substratul

CYP3A4. Aşadar, sunt necesare precauţii când dasatinib este administrat concomitent cu substraturi de

CYP3A4 cu indice terapeutic îngust, cum ar fi astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, quinidină,

bepridil sau alcaloizi din ergot (ergotamină, dihidroergotamină) (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a unui antagonist histaminergic-2 (H2) (de exemplu famotidină),

a inhibitorilor pompei de protoni (de exemplu omeprazol) sau a hidroxidului de aluminiu/hidroxidului

de magneziu poate reduce expunerea la dasatinib. Astfel, antagoniştii H2 şi inhibitorii pompei de

protoni nu sunt recomandaţi, iar preparatele cu hidroxid de aluminiu/hidroxid de magneziu trebuie

administrate cu cel puţin 2 ore înainte sau 2 ore după administrarea de dasatinib (vezi pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienţi

Pe baza rezultatelor unui studiu de farmacocinetică cu doză unică, pacienţii cu insuficienţă hepatică

uşoară, moderată sau severă pot primi doza iniţială recomandată (vezi pct. 5.2). Din cauza limitărilor

acestui studiu, se recomandă precauţie în administrarea dasatinib la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Reacţii adverse importante

Mielosupresie

Tratamentul cu dasatinib este asociat cu anemie, neutropenie şi trombocitopenie. Apariţia acestora este

mai precoce şi mai frecventă la pacienţii cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+ decât la cei cu

LMC în fază cronică. La pacienţii adulți cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+, tratați cu dasatinib

ca monoterapie, se vor face analize hematologice complete săptămânal în primele două luni şi apoi

lunar, sau după indicaţii clinice. La pacienţii copii și adolescenți cu LMC în fază cronică, se vor face

analize hematologice complete la fiecare 2 săptămâni timp de 12 săptămâni, apoi la fiecare 3 luni sau

în funcţie de starea clinică. La copii și adolescenți cu LAL Ph+ tratați cu dasatinib în combinație cu

chimioterapie, analizele hematologice complete trebuie realizate înainte de începerea fiecărui ciclu de

chimioterapie așa cum este indicat clinic. Pe parcursul consolidării ciclului de chimioterapie, trebuie

realizate analize hematologice complete la fiecare 2 zile până la recuperare (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Mielosupresia este în general reversibilă şi de obicei tratată prin întreruperea temporară a dasatinib sau

prin reducerea dozei.

Hemoragii

Dintre pacienţii cu LMC în fază cronică (n=548), 5 pacienţi (1%) trataţi cu dasatinib au prezentat

hemoragie de grad 3 sau 4. În studiile clinice la pacienţi cu LMC în fază avansată trataţi cu doza

recomandată de dasatinib (n=304), la 1% din pacienţi s-au produs hemoragii severe la nivelul

sistemului nervos central (SNC). Un caz a fost letal şi a fost asociat cu trombocitopenie de grad 4

conform criteriilor de toxicitate comune (CTC). Hemoragii gastro-intestinale de grad 3 sau 4 s-au

produs la 6% din pacienţii cu LMC în fază avansată şi au necesitat în general întreruperea

tratamentului şi transfuzii. Alte hemoragii de grad 3 sau 4 s-au produs la 2% din pacienţii cu LMC în

fază avansată. Majoritatea reacțiilor adverse legate de sângerări la aceşti pacienţi au fost de obicei

asociate cu trombocitopenia de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.8). În plus, testarea trombocitelor in vitro şi in

vivo sugerează faptul că tratamentul cu dasatinib afectează reversibil activarea trombocitelor.

Este necesară precauţie dacă pacienţii trebuie să ia medicamente care inhibă funcţia trombocitelor sau

anticoagulante.

Retenţia de fluide

Dasatinib este asociat cu retenţia de fluide. În studiul clinic de fază III la pacienţi nou diagnosticaţi cu

LMC în fază cronică, retenţia de fluide de grad 3 sau 4 a fost raportată la 13 pacienţi (5%) în grupul de

tratament cu dasatinib şi la 2 pacienţi (1%) în cel tratat cu imatinib după o perioadă de monitorizare de

minim 60 luni (vezi pct. 4.8). La toţii pacienţii cu LMC în fază cronică sau LAL Ph+ trataţi cu

dasatinib, retenţia de fluide severă a apărut la 32 de pacienţi (6%) trataţi cu dasatinib în doza

recomandată (n=548). În studiile clinice la pacienţi cu LMC în fază avansată trataţi cu dasatinib în

doza recomandată (n=304), retenţia de fluide de grad 3 sau 4 a fost raportată la 8% din pacienţi,

incluzând revărsate pleurale sau pericardice de grad 3 sau 4 raportate la 7% şi, respectiv, 1% din

pacienţi. La aceşti pacienţi, edemele pulmonare de grad 3 sau 4 şi hipertensiunea arterială pulmonară

au fost raportate fiecare la 1% din pacienţi.

Pacienţii care dezvoltă simptome ce sugerează revărsat pleural, cum ar fi dispneea sau tusea seacă

trebuie evaluaţi prin radiografie pulmonară. Revărsatul pleural de grad 3 sau 4 poate necesita

toracocenteză şi terapie cu oxigen. Cazurile de reacții adverse de retenţie de fluide au fost de obicei

gestionate cu măsuri suportive ce includ diureticele şi scurte tratamente cu steroizi (vezi pct. 4.2 şi

4.8). Pacienţii în vârstă de 65 de ani şi peste, au o probabilitate mai mare decât cei tineri de a prezenta

revărsat pleural, dispnee, tuse, revărsat pericardic şi insuficienţă cardiacă congestivă şi trebuie

monitorizaţi riguros. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de chilotorax la pacienţii care au prezentat

revărsat pleural (vezi pct. 4.8)

Hipertensiunea arterială pulmonară (HTAP)

HTAP (hipertensiune arterială pulmonară precapilară confirmată prin cateterizarea inimii drepte) a

fost diagnosticată în asociere cu tratamentul cu dasatinib (vezi pct. 4.8). În aceste cazuri, HTAP a fost

diagnosticată după iniţierea tratamentului cu dasatinib, inclusiv după mai mult de un an de tratament.

Înainte de iniţierea tratamentului cu dasatinib, pacienţii trebuie să fie evaluaţi în vederea detectării

unor semne şi simptome ale unei afecţiuni cardiopulmonare subiacente. Odată cu iniţierea

tratamentului, o ecografie cardiacă trebuie efectuată fiecărui pacient care prezintă simptome de

afecţiune cardiacă şi trebuie avută în vedere la pacienţii cu factori de risc pentru afecţiune cardiacă sau

pulmonară. Pacienţii care prezintă dispnee şi fatigabilitate după iniţierea tratamentului trebuie să fie

evaluaţi pentru etiologiile frecvente, incluzând revărsatul pleural, edemul pulmonar, anemia sau

infiltratul pulmonar. În conformitate cu recomandările privind conduita terapeutică în cazul reacţiilor

adverse non-hematologice (vezi pct. 4.2), doza administrată de dasatinib trebuie redusă sau

tratamentul trebuie întrerupt pe durata acestei evaluări. Diagnosticul de HTAP trebuie avut în vedere

în cazul în care nu are loc nicio ameliorare odată cu reducerea dozei sau întreruperea tratamentului sau

nu se stabileşte o altă etiologie. Abordarea diagnosticului trebuie să urmeze ghidurile standard de

practică. Tratamentul cu dasatinib trebuie oprit definitiv în situaţia în care afecţiunea HTAP este

confirmată medical. Monitorizarea trebuie să urmeze ghidurile standard de practică. La unii pacienţi

cu HTAP a fost observată o ameliorare a parametrilor clinici şi hemodinamici după oprirea

administrării medicamentului dasatinib.

Prelungirea intervalului QT

Datele obţinute in vitro sugerează că dasatinib are potenţialul de a prelungi repolarizarea cardiacă

ventriculară (Intervalul QT) (vezi pct. 5.3). La 258 pacienţi trataţi cu dasatinib şi 258 pacienţi trataţi cu

imatinib, cu o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, înrolaţi în studiul de fază III la pacienţi nou

diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, 1 pacient (< 1%) din fiecare grup a prezentat prelungirea

intervalului QTc raportată ca reacţie adversă. Modificările mediane ale QTcF faţă de valorile de la

momentul iniţial au fost 3,0 msec la pacienţii trataţi cu dasatinib comparativ cu 8,2 msec la pacienţii

trataţi cu imatinib. Un pacient (< 1%) din fiecare grup a prezentat QTcF > 500 msec. La 865 pacienţi

cu leucemie trataţi cu dasatinib în studiile clinice de fază II, modificările medii faţă de valorile iniţiale

ale intervalului QTc folosind metoda Fridericia (QTcF) au fost de 4 – 6 msec; intervalele de încredere

superioare 95% pentru toate modificările medii faţă de valorile iniţiale au fost < 7 msec (vezi pct. 4.8).

Din cei 2182 pacienţi cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib la care s-a

administrat dasatinib în studii clinice, 15 (1%) au prezentat prelungirea QTc raportată ca reacţie

adversă. Douăzeci şi unu dintre pacienţi (1%) au avut QTcF > 500 msec.

Dasatinib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care au avut sau pot dezvolta prelungirea QTc.

Aceştia includ pacienţii cu hipopotasemie sau hipomagneziemie, pacienţii cu sindrom de QT prelungit

congenital, pacienţii care iau medicamente antiaritmice sau alte medicamente ce duc la prelungirea QT

şi care urmează tratament cu antraciclină în doze cumulative mari. Hipopotasemia sau

hipomagneziemia trebuie corectate înainte de administrarea dasatinibului.

Reacţii adverse cardiace

Dasatinib a fost investigat într-un studiu clinic randomizat la 519 pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în

fază cronică şi care a înrolat pacienţi cu afecţiune cardiacă preexistentă. Reacţiile adverse cardiace de

tip insuficienţă cardiacă congestivă/disfuncţie cardiacă, revărsat pericardic, aritmii, palpitaţii,

prelungirea intervalului QT şi infarct miocardic (inclusiv letal) au fost raportate la pacienţii trataţi cu

dasatinib. Reacțiile adverse cardiace au fost mai frecvente la pacienţi cu factori de risc sau antecedente

de boală cardiacă. Pacienţii cu factori de risc (de exemplu hipertensiune, hiperlipidemie, diabet

zaharat) sau antecedente de boală cardiacă (de exemplu intervenţie coronariană percutană în

antecedente, boală coronariană diagnosticată) trebuie supravegheaţi atent pentru semnele sau

simptomele clinice sugestive pentru disfuncţie cardiacă, precum durere toracică, dispnee şi diaforeză.

Dacă apar aceste semne sau simptome clinice, se recomandă ca medicii să întrerupă administrarea

dasatinib și să ia în considerare necesitatea unui tratament alternativ pentru LMC. După rezolvare, se

va efectua o evaluare funcţională înainte de reluarea tratamentului cu dasatinib. Tratamentul cu

dasatinib poate fi reluat în doza iniţială în cazul reacțiilor adverse uşoare/moderate (≤ grad 2) şi la

primul nivel de reducere a dozei în cazul reacțiilor adverse severe (≥ grad 3) (vezi pct. 4.2). Pacienţii

la care se continuă tratamentul trebuie monitorizaţi periodic.

Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare necontrolate sau semnificative nu au fost incluşi în studiile

clinice.

Microangiopatia trombotică (MAT)

Inhibitorii tirozin kinazei BCR-ABL au fost asociați cu microangiopatia trombotică (MAT), incluzând

rapoarte individuale de caz pentru dasatinib (vezi pct. 4.8). Dacă la un pacient care primește dasatinib

sunt constatate rezultate clinice sau de laborator asociate cu MAT, tratamentul cu dasatinib trebuie

întrerupt și trebuie efectuată o evaluare amănunțită a MAT, incluzând activitatea ADAMTS13 și

determinarea anticorpilor anti-ADAMTS13. Dacă valoarea anticorpilor anti-ADAMTS13 este crescută

în asociere cu activitatea ADAMTS13 scăzută, tratamentul cu dasatinib nu trebuie reluat.

Reactivarea hepatitei B

Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus, după

ce li s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență

hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale.

Înainte de inițierea tratamentului cu dasatinib, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB. Este

necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea hepatitei B înainte de inițierea

tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală

activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului.

Purtătorii de VHB care necesită tratament cu dasatinib trebuie monitorizați îndeaproape pentru

depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi

timp de mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).

Efectele asupra creșterii și dezvoltării copiilor și adolescenților

În studiile pediatrice privind dasatinib la pacienții copii și adolescenți, cu LMC Ph+ în fază cronică,

rezistenți la imatinib sau cu intoleranță la imatinib și la pacienții copii și adolescenți cu LMC Ph+ în

fază cronică, fără tratament, după cel puțin 2 ani de tratament, au fost raportate evenimente adverse

asociate cu creșterea și dezvoltarea osoasă la 6 pacienți (4,6%), dintre care una a fost severă în

intensitate (gradul de retardare a creșterii 3). Aceste 6 cazuri au inclus cazuri de fuziune de epifiză

întârziată, osteopenie, retard de creștere și ginecomastie (vezi pct. 5.1). Aceste rezultate sunt dificil de

interpretat în contextul bolilor cronice, cum ar fi LMC, și necesită urmărire pe termen lung.

În studiile pediatrice privind dasatinib în asociere cu chimioterapie la pacienții nou-diagnosticați cu

LAL Ph + după un maxim de 2 ani de tratament, evenimentele adverse legate de tratament asociate cu

creșterea și dezvoltarea osoasă au fost raportate la 1 (0,6%) pacient. Acest caz a fost o osteopenie de

gradul 1.

A fost observată întârzierea creșterii la copiii și adolescenții tratați cu dasatinib în studiile clinice (vezi

pct. 4.8). După maximum 2 ani de tratament, s-a observat o tendință de scădere a înălțimii așteptate, în

același grad ca și cu utilizarea chimioterapiei în monoterapie, fără a afecta greutatea așteptată și IMC

și fără nicio asociere cu anomalii hormonale sau alți parametri de laborator. Se recomandă

monitorizarea creșterii și dezvoltării osoase la copii și adolescenți.

Dasatinib Sandoz conține lactoză și sodiu

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de

malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat filmat, adică se poate

spune că “nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de dasatinib

Studiile in vitro sugerează că dasatinib este un substrat CYP3A4. Utilizarea concomitentă a dasatinib

şi a medicamentelor sau substanţelor care pot inhiba CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol,

eritromicină, claritromicină, ritonavir, telitromicină, suc de grapefruit) poate creşte expunerea la

dasatinib. Aşadar, la pacienţii trataţi cu dasatinib, administrarea sistemică de inhibitori puternici ai

CYP3A4 nu este recomandată (vezi pct. 4.2).

La concentraţii clinic relevante, legarea dasatinib de proteinele plasmatice este de aproximativ 96%

conform experimentelor in vitro. Nu au fost efectuate studii de evaluare a interacţiunii dasatinib cu alte

medicamente care se leagă de proteine. Nu este cunoscut potenţialul de deplasare şi relevanţa clinică a

acestuia.

Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de dasatinib

Când dasatinib a fost administrat după 8 administrări zilnice, seara, a 600 mg de rifampicină, un

inductor puternic de CYP3A4, ASC a dasatinib a scăzut cu 82%. Alte medicamente ce induc

activitatea CYP3A4 (de exemplu dexametazona, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital sau preparate

din plante medicinale ce conţin Hypericum perforatum, cunoscută şi ca sunătoare) pot creşte, de

asemenea, metabolizarea şi pot scădea concentraţiile plasmatice de dasatinib. Aşadar, nu este

recomandată utilizarea concomitentă a dasatinibului cu inductori puternici de CYP3A4. La pacienţii

care au indicaţie de tratament cu rifampicinǎ sau cu alţi inductori CYP3A4, trebuie folosite

medicamente alternative cu potenţial mai redus de inducţie enzimatică. Utilizarea concomitentă de

dexametazonă, un inductor slab CYP3A4, cu dasatinib este permisă; se estimează o scadere a ariei de

sub curba concentrației plasmatice a dasatinibului cu aproximativ 25% la administrarea concomitentă

cu dexametazona, ceea ce este probabil să nu aibă o semnificație clinică.

Antagonişti de histamină-2 şi inhibitori ai pompei de protoni

Supresia pe termen lung a secreţiei acide gastrice de către antagoniştii H2 sau inhibitorii pompei de

protoni (de exemplu famotidină şi omeprazol) poate reduce expunerea la dasatinib. Într-un studiu cu

doză unică la subiecţi sănătoşi, administrarea de famotidină cu 10 ore înainte de doza unică de

dasatinib a scăzut expunerea la dasatinib cu 61%. Într-un studiu cu 14 subiecţi sănătoşi, administrarea

unei doze unice de 100 mg de dasatinib la 22 de ore după 4 zile de administrare a unei doze de 40 mg

omeprazol, la starea de echilibru, a redus ASC a dasatinib cu 43% şi Cmax a dasatinib cu 42%.

Utilizarea antiacidelor trebuie avută în vedere în locul antagoniştilor H2 sau inhibitorilor pompei de

protoni la pacienţii care urmează terapie cu dasatinib (vezi pct. 4.4).

Antiacide

Datele non-clinice demonstrează că solubilitatea dasatinib este dependentă de pH. La subiecţii

sănătoşi, utilizarea concomitentă a hidroxidului de aluminiu/hidroxidului de magneziu cu dasatinib a

redus ASC a dozei unice de dasatinib cu 55% şi Cmax cu 58%. Totuşi, când antiacidele au fost

administrate cu 2 ore înainte de doza unică de dasatinib, nu s-au observat modificări semnificative ale

concentraţiei sau expunerii dasatinib. Astfel, antiacidele pot fi administrate cu cel puţin 2 ore înainte

sau cu 2 ore după dasatinib (vezi pct. 4.4).

Substanţe active cărora dasatinib le poate modifica concentraţiile plasmatice

Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a unui substrat CYP3A4 poate creşte expunerea la substratul

CYP3A4. Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, o doză unică de 100 mg de dasatinib a crescut ASC şi

expunerea Cmax la simvastatină, un substrat CYP3A4 cunoscut, cu 20 şi, respectiv, 37%. Nu poate fi

exclus că efectul este mai mare după doze multiple de dasatinib. Aşadar, substraturile CYP3A4

cunoscute cu indice terapeutic îngust (de ex. astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, quinidină,

bepridil sau alcaloizi din ergot [ergotamină, dihidroergotamină]) trebuie administrate cu precauţie la

pacienţii trataţi cu dasatinib (vezi pct. 4.4).

Datele in vitro indică un potenţial risc de interacţiune cu substraturile CYP2C8, cum ar fi glitazonele.

Copii și adolescenți

Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femei

Atât bărbații activi sexual, cât și femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive

eficace în timpul tratamentului.

Sarcina

Pe baza experienţei la om, se suspectează faptul că dasatinib determină malformaţii congenitale

inclusiv defecte de tub neural şi efecte farmacologice dăunătoare asupra fătului în cazul administrării

în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi

pct. 5.3).

Dasatinib Sandoz nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care starea clinică a

femeii impune tratament cu dasatinib. Dacă Dasatinib Sandoz se foloseşte în timpul sarcinii, pacienta

trebuie informată despre potenţialele riscuri asupra fătului.

Alăptarea

Există informaţii insuficiente/limitate cu privire la excreţia dasatinib în laptele matern uman sau

animal. Datele fizico-chimice şi farmacodinamice/toxicologice disponibile sugerează excreţia de

dasatinib în laptele matern şi riscul asupra sugarului nu poate fi exclus.

Alăptarea trebuie oprită în timpul tratamentului cu Dasatinib Sandoz.

Fertilitatea

În studiile pe animale, fertilitatea șobolanilor masculi și femele nu a fost afectată de tratamentul cu

dasatinib (vezi pct. 5.3). Medicii și alți profesioniști din domeniul medical ar trebui să consilieze

pacienții de sex masculin cu vârstă corespunzătoare cu privire la efectele posibile ale dasatinib asupra

fertilității, iar această consiliere poate include și posibilitatea conservării materialului seminal.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Dasatinib are influență mică asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii

trebuie informaţi că pot prezenta reacţii adverse, cum ar fi ameţeală sau tulburări de vedere în timpul

tratamentului cu dasatinib. Aşadar, trebuie recomandată precauţie la conducerea autovehiculelor sau la

folosirea utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Datele descrise mai jos reflectă expunerea la dasatinib ca unic agent de terapie la toate dozele testate

în studiile clinice (N=2900), care au inclus 324 de pacienţi adulți cu LMC în fază cronică nou

diagnosticată și 2388 de pacienţi adulți, cu rezistenţă sau intoleranţă cronică la imatinib sau cu LMC în

fază avansată sau cu LAL Ph+, și 188 pacienți copii sau adolescenți.

La cei 2.712 de pacienți adulți cu LMC în fază cronică, LMC în fază avansată sau LAL Ph +, durata

mediană a tratamentului a fost de 19,2 luni (interval 0-93,2 luni).

Într-un studiu randomizat, la pacienții cu LMC fază cronică nou diagnosticată, durata mediană a

tratamentului a fost de aproximativ 60 de luni. Durata mediană a tratamentului la 1618 pacienţi adulți

cu LMC în fază cronică a fost de 29 luni (interval 0-92,9 luni). Durata mediană a tratamentului la 1094

pacienţi adulți cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+ a fost de 6,2 luni (interval 0-93,2 luni).

Dintre cei 188 pacienți aflați în studii pediatrice, durata mediană a tratamentului a fost de 26,3 luni

(intervalul 0 până la 99,6 luni). În subgrupul a 130 de pacienți copii și adolescenți cu LMC în fază

cronică tratați cu Dasatinib, durata mediană a tratamentului a fost de 42,3 luni (intervalul de la 0,1

până la 99,6 luni).

Majoritatea pacienţilor trataţi cu dasatinib au avut la un moment dat reacţii adverse. În cadrul

populaţiei totale de 2712 subiecţi adulți trataţi cu dasatinib, 520 (19%) au prezentat reacţii adverse

care au determinat întreruperea tratamentului.

Profilul general de siguranță al dasatinib în populația pediatrică diagnosticată cu LMC Ph + în fază

cronică a fost similar cu cel al populației adulte, indiferent de formulare, cu excepția faptului că nu au

fost raportate efuziuni pericardice, efuziuni pleurale, edem pulmonar sau hipertensiune pulmonară la

populația pediatrică. Dintre cei 130 de subiecți pediatrici tratați cu dasatinib cu LMC în fază cronică, 2

(1,5%) au prezentat reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Următoarele reacţii adverse, cu excepţia rezultatelor anormale ale testelor de laborator, au fost

raportate la pacienţi tratați cu dasatinib ca unic agent de terapie în studiile clinice şi din experienţa

după punerea pe piaţă (Tabelul 5). Aceste reacţii sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi pe

frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai

puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); cu frecvenţă necunoscută (care nu

poate fi estimată din datele disponibile după punerea pe piaţă).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii.

Tabelul 5: Rezumat tabelar al reacțiilor adverse

Infecții și infestări

Foarte frecvente infecții (inclusiv bacteriene, virale, fungice, nespecifice)

Frecvente pneumonie (inclusiv bacteriană, virală și fungică), infecție/inflamație a tractului

respirator superior, infecție herpetică virală (inclusiv citomegalovirus-CMV),

enterocolită, sepsis (inclusiv cazuri mai puțin frecvente cu evoluție letală)

Cu frecvență reactivarea hepatitei B

necunoscută

Tulburări hematologice și limfatice

Foarte frecvente mielosupresie (inclusiv anemie, neutropenie, trombocitopenie)

Frecvente neutropenie febrilă

Mai puțin frecvente limfadenopatie, limfopenie

Rare aplazie pură eritrocitară

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puțin frecvente hipersensibilitate (inclusiv eritem nodos)

Rare șoc anafilactic

Tulburări endocrine

Mai puțin frecvente hipotiroidie

Rare hipertiroidie, tiroidită

Tulburări metabolice și de nutriție

Frecvente tulburări de apetit alimentara, hiperuricemie

Mai puțin frecvente sindrom de liză tumorală, deshidratare, hipoalbuminemie, hipercolesterolemie

Rare diabet zaharat

Tulburări psihice

Frecvente depresie, insomnie

Mai puțin frecvente anxietate, stare confuzională, labilitate afectivă, scăderea libidoului

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte frecvente cefalee

Frecvente neuropatie (inclusiv neuropatie periferică), ameţeli, disgeuzie, somnolenţă

Mai puțin frecvente sângerări la nivelul SNC*b, sincopă, tremor, amnezie, tulburări de echilibru

Rare accident cerebrovascular, accident ischemic tranzitor, convulsii, nevrită optică,

paralizia nervului VII, demenţă, ataxie

Tulburări oculare

Frecvente tulburări vizuale (inclusiv tulburări de vedere, vedere înceţoşată şi scăderea

acuităţii vizuale), xeroftalmie

Mai puțin frecvente afectare a vederii, conjunctivită, fotofobie, hiperlacrimaţie

Tulburări acustice și vestibulare

Frecvente tinitus

Mai puțin frecvente pierderea auzului, vertij

Tulburări cardiace

Frecvente insuficienţă cardiacă congestivă/disfuncţie cardiacă*c, revărsat pericardic*,

aritmie (inclusiv tahicardie), palpitaţii

Mai puțin frecvente infarct miocardic (inclusiv cu rezultat letal)*, prelungirea intervalului QT pe

electrocardiogramă*, pericardită, aritmie ventriculară (inclusiv tahicardie

ventriculară), angină pectorală, cardiomegalie, anomalii ale undei T pe

electrocardiogramă, creşterea valorilor troponinei

Rare cord pulmonar, miocardită, sindrom coronarian acut, stop cardiac, prelungirea

intervalului PR pe electrocardiogramă, boală coronariană, pleuropericardită

Cu frecvență fibrilaţie atrială/flutter atrial

necunoscută

Tulburări vasculare

Foarte frecvente hemoragie*d

Frecvente hipertensiune arterială, bufeuri

Mai puțin frecvente hipotensiune arterială, tromboflebită, tromboză

Rare tromboză venoasă profundă, embolie, livedo reticularis

Cu frecvență microangiopatie trombotică

necunoscută

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Foarte frecvente revărsat pleural*, dispnee

Frecvente edem pulmonar*, hipertensiune pulmonară*, infiltraţie pulmonară,

pneumonită, tuse

Mai puțin frecvente hipertensiune arterială pulmonară, bronhospasm, astm bronşic, chilotorax*

Rare embolie pulmonară, sindrom de detresă respiratorie acută

Cu frecvență pneumopatie interstiţială

necunoscută

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente diaree, vărsături, greaţă, dureri abdominale

Frecvente hemoragie gastro-intestinală*, colită (inclusiv colită neutropenică), gastrită,

inflamaţia mucoaselor (inclusiv mucozită/stomatită), dispepsie, distensie

abdominală, constipaţie, afecţiuni ale ţesuturilor moi ale cavităţii bucale

Mai puțin frecvente pancreatită (inclusiv pancreatită acută), ulcer gastro-intestinal superior,

esofagită, ascită*, fisură anală, disfagie, boală de reflux gastroesofagian

Rare gastroenteropatie cu pierdere de proteine, ocluzie intestinală, fistulă anală

Cu frecvență hemoragie gastro-intestinală letală*

necunoscută

Tulburări hepatobiliare

Mai puțin frecvente hepatită, colecistită, colestază

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Foarte frecvente erupţii cutanate tranzitoriie

Frecvente alopecie, dermatită (inclusiv eczemă), prurit, acnee, xeroză cutanată, urticarie,

hiperhidroză

Mai puțin frecvente dermatoză neutrofilică, reacţii de fotosensibilizare, tulburări de pigmentare,

paniculită, ulceraţii ale pielii, afecţiuni eruptive buloase, afecţiuni ale unghiilor,

sindrom eritrodizestezic palmo-plantar, afecţiuni ale firului de păr

Rare vasculită leucocitoclastică, fibroză cutanată

Cu frecvență sindrom Stevens-Johnsonf

necunoscută

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Foarte frecvente durere musculo-scheletică

Frecvente artralgie, mialgie, astenie musculară, rigiditate musculo-scheletică, spasm

muscular

Mai puțin frecvente rabdomioliză, osteonecroză, inflamaţie musculară, tendinită, artrită

Rare întârzierea fuziunii epifizelorh , întârzierea creșteriih

Tulburări renale și urinare

Mai puțin frecvente disfuncţie renală (inclusiv insuficienţă renală), urinare frecventă, proteinurie

Cu frecvență sindrom nefrotic

necunoscută

Condiții în legătură cu sarcina, perioada puerperală și perinatală

Rare avort

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Mai puțin frecvente ginecomastie, tulburări menstruale

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente edem periferici, fatigabilitate, pirexie, edem facialj

Frecvente astenie, dureri, dureri toracice, edem generalizat*k, frisoane

Mai puțin frecvente stare generală de rău, alte edeme superficialel

Rare tulburări de mers

Investigații diagnostice

Frecvente creşterea în greutate, scăderea în greutate

Mai puțin frecvente creşterea creatin-fosfokinazei serice, creşterea valorii gamma-

glutamiltransferazei

Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate

Frecvente contuzii

a Include scăderea apetitului alimentar, apariţia precoce a senzaţiei de saţietate, creşterea apetitului

alimentar.

b Includ hemoragie la nivelul sistemului nervos central, hematom cerebral, hemoragie cerebrală,

hematom extradural, hemoragie intracraniană, accident vascular cerebral hemoragic, hemoragie

subarahnoidiană, hematom subdural şi hemoragie subdurală.

c Includ creşterea peptidului natriuretic cerebral, disfuncţie ventriculară, disfuncţie de ventricul stâng,

disfuncţie de ventricul drept, insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă acută, insuficienţă cardiacă

cronică, insuficienţă cardiacă congestivă, cardiomiopatie, cardiomiopatie congestivă, disfuncţie

diastolică, scăderea fracţiei de ejecţie şi insuficienţă ventriculară, insuficienţă de ventricul stâng,

insuficienţă de ventricul drept şi hipokinezie ventriculară.

d Exclude hemoragia gastro-intestinală şi hemoragia de la nivelul SNC; aceste reacţii adverse sunt

raportate la tulburări gastro-intestinale şi respectiv la tulburări ale sistemului nervos.

e Includ erupţii medicamentoase, eritem, eritem polimorf, eritroză, erupţii cutanate exfoliative, eritem

generalizat, erupţii cutanate genitale, urticarie la cald, milium, miliaria, psoriazis pustulos, erupţii

cutanate, erupţii cutanate eritematoase, erupţii cutanate foliculare, erupţii cutanate generalizate, erupţii

cutanate maculare, erupţii cutanate maculo-papulare, erupţii cutanate papulare, erupţii cutanate

pruriginoase, erupţii cutanate pustuloase, erupţii cutanate veziculoase, exfoliere cutanată, iritaţie

cutanată, erupţie cutanată toxică, urticarie veziculoasă şi erupţie cutanată vasculitică.

f În experienţa după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri individuale de sindrom Stevens-Johnson.

Nu s-a putut stabili dacă aceste reacţii adverse cutaneo-mucoase sunt direct corelate cu tratamentul cu

dasatinib sau cu alte medicamente administrate concomitent.

g Tulburări musculo-scheletice raportate în timpul sau după întreruperea tratamentului.

h Raportat frecvent în studiile pediatrice.

i Edeme gravitaţionale, edem localizat, edeme periferice.

j Edem conjunctival, edem ocular, tumefierea ochiului, edem al pleoapei, edem facial, edem al buzelor,

edem macular, edem al cavităţii orale, edem orbital, edem periorbital, tumefierea feţei.

k Supraîncărcare volemică, retenţie de fluide, edeme gastro-intestinale, edeme generalizate, umflarea

periferică, edeme, edeme asociate bolii cardiace, revărsat perinefretic, edem asociat procedurilor,

edem visceral.

l Tumefierea zonei genitale, edem al locului de incizie, edem genital, edem penian, tumefiere peniană,

edem scrotal, tumefierea pielii, tumefiere testiculară, tumefiere vulvovaginală.

* Pentru detalii suplimentare, vezi secţiunea „Descrierea reacţiilor adverse selectate”.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Mielosupresia

Tratamentul cu dasatinib este asociat cu anemie, neutropenie şi trombocitopenie. Apariţia lor este mai

precoce şi mai frecventă la pacienţii cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+, decât la cei cu LMC în

fază cronică (vezi pct. 4.4).

Sângerările

Sângerările ca reacții adverse legate de medicaţie, de la peteşii şi epistaxis până la hemoragie

gastrointestinală de grad 3 sau 4 şi sângerări la nivelul SNC, au fost raportate la pacienţii care au luat

dasatinib (vezi pct. 4.4).

Retenţia de fluide

Diverse reacţii adverse ca revărsatele pleurale, ascita, edemele pulmonare şi revărsatul pericardic

asociat sau nu cu edeme superficiale pot fi descrise colectiv ca „retenţie de fluide”. În studiul efectuat

la pacienţii nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică nou diagnosticată, după o perioadă de

monitorizare de minim 60 luni, reacțiile adverse de tip retenţie de fluide asociată tratamentului cu

dasatinib au inclus revărsat pleural (28%), edeme superficiale (14%), hipertensiune arterială

pulmonară (5%), edeme generalizate (4%) şi revărsat pericardic (4%). Insuficienţa cardiacă

congestivă/disfuncţia cardiacă şi edemele pulmonare au fost raportate la < 2% dintre pacienţi.

Rata cumulativă a revărsatului pleural asociat tratamentului cu dasatinib (de orice grad) în timp a fost

de 10% la 12 luni, de 14% la 24 de luni, de 19% la 36 de luni, de 24% la 48 de luni şi de 28% la 60 de

luni. Un număr total de 46 de pacienţi trataţi cu dasatinib au avut revărsat pleural recurent. Un număr

de 17 pacienţi au avut 2 reacții adverse distincte, 6 au avut 3 reacții adverse, 18 au avut 4 – 8 reacții

adverse şi 5 au avut > 8 episoade de revărsat pleural.

Intervalul median de timp până la apariţia primei reacții adverse de tip revărsat pleural de grad 1 sau 2

asociat tratamentului cu dasatinib a fost de 114 săptămâni (interval: 4 – 299 săptămâni). Mai puţin de

10% dintre pacienţii cu această reacție adversă au avut revărsat pleural sever (de grad 3 sau 4) asociat

tratamentului cu dasatinib. Intervalul median de timp până la prima reacție adversă de tip revărsat

pleural de grad ≥ 3 asociat tratamentului cu dasatinib a fost de 175 săptămâni (interval: 114 – 274

săptămâni). Durata mediană a revărsatului pleural asociat cu dasatinib (de orice grad) a fost de 283 de

zile (~40 săptămâni).

Revărsatul pleural a fost de obicei reversibil şi gestionat prin întreruperea tratamentului cu dasatinib şi

utilizarea diureticelor sau a altor măsuri suportive adecvate (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Dintre pacienţii trataţi

cu dasatinib care au avut revărsat pleural asociat tratamentului (n=73), la 45 (62%) s-a întrerupt

administrarea şi la 30 (41%) s-a redus doza. În plus, 34 (47%) au utilizat diuretice, 23 (32%) au

utilizat corticosterozi şi 20 (27%) au utilizat şi corticosteroizi şi diuretice. La 9 (12%) pacienţi s-a

efectuat toracocenteză în scop terapeutic.

O proporţie de 6% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib au întrerupt tratamentul din cauza revărsatului

pleural asociat medicamentului.

Revărsatul pleural nu a afectat probabilitatea ca pacienţii să obţină un răspuns. Dintre pacienţii trataţi

cu dasatinib care au avut revărsat pleural, 96% au obţinut un RCyCc, 82% au obţinut un RMM, iar

50% au obţinut un RM4.5 în pofida întreruperii administrării sau a ajustării dozei.

Vezi pct. 4.4 pentru informaţii suplimentare privind pacienţii cu LMC în fază cronică şi cu LMC în

fază avansată sau LAL Ph+.

Au fost raportate cazuri de chilotorax la pacienții care au prezentat revărsat pleural. Unele cazuri de

chilotorax s-au rezolvat la încetarea tratamentului, întreruperea sau reducerea dozei de dasatinib, dar în

majoritatea cazurilor a fost necesar de asemenea un tratament suplimentar.

Hipertensiunea arterială pulmonară (HTAP)

HTAP (hipertensiune arterială pulmonară precapilară confirmată prin cateterizarea inimii drepte) a

fost raportată în asociere cu tratamentul cu medicamentul dasatinib, inclusiv după mai mult de un an

an de tratament. Pacienţii cu HTAP diagnosticată în timpul tratamentului cu dasatinib îşi administrau

frecvent medicaţie concomitentă sau prezentau comorbidităţi pe lângă afecţiunea malignă subiacentă.

Ameliorarea parametrilor clinici şi hemodinamici a fost observată la pacienţii cu HTAP după

întreruperea tratamentului cu dasatinib.

Prelungirea intervalului QT

În studiul de fază III care a înrolat pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, un pacient

(< 1%) din grupul de pacienţi trataţi cu dasatinib a avut QTcF > 500 msec după o perioadă de

monitorizare de minim 12 luni (vezi pct. 4.4). Nu au fost raportate alte cazuri de pacienţi cu QTcF >

500 msec după o perioadă de monitorizare de minim 60 luni.

În 5 studii clinice de fază II care au înrolat pacienţi cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu

imatinib, ECG efectuate în mod repetat la momentul iniţial şi în timpul tratamentului au fost obţinute

la momente de timp predefinite şi interpretate centralizat pentru 865 pacienţi trataţi cu dasatinib 70 mg

de două ori pe zi. Intervalul QT a fost corectat pentru frecvenţa cardiacă prin metoda Fridericia. La

toate reperele de timp post-doză în ziua 8, modificările medii faţă de momentul iniţial ale intervalului

QTcF au fost 4 -6 msec, cu limite superioare ale intervalului de încredere 95% asociat < 7 msec.

Dintre cei 2182 pacienţi cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib, trataţi cu

dasatinib în studiile clinice, 15 (1%) au avut prelungiri ale QTc raportate ca reacţie adversă. Douăzeci

şi unu de pacienţi (1%) au prezentat QTcF > 500 msec (vezi pct. 4.4).

Reacţii adverse cardiace

Pacienţii cu factori de risc sau antecedente de boală cardiacă trebuie monitorizaţi atent pentru semne şi

simptome sugestive de disfuncţie cardiacă şi trebuie evaluaţi şi trataţi corespunzător (vezi pct. 4.4).

Reactivarea hepatitei B

A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei

BCRABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând

la transplant hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4).

În studiul de fază III de optimizare a dozei la pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau

intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib (durata mediană a tratamentului 30 luni), incidenţa

revărsatului pleural şi a insuficienţei cardiace congestive/disfuncţiei cardiace a fost mai scăzută la

pacienţii trataţi cu dasatinib 100 mg o dată pe zi decât la cei trataţi cu dasatinib 70 mg de două ori pe

zi. Mielosupresia a fost, de asemenea, raportată mai puţin frecvent în grupul de tratament cu 100 mg o

dată pe zi (vezi Anormalităţi ale testelor de laborator mai jos). Durata mediană a terapiei în grupul de

tratament cu 100 mg o dată pe zi a fost de 37 de luni (interval 1-91 luni). Ratele cumulate ale reacţiilor

adverse selecţionate raportate pentru doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi sunt prezentate

în Tabelul 6a.

Tabel 6a: Reacții adverse selectate raportate într-un studiu de fază III de optimizare a dozei

(LMC în fază cronică cu intoleranță sau rezistență la imatinib)a

Urmărire de minim 2 Urmărire de minim 5 Urmărire de minim 7

ani ani ani

Toate Grad 3/4 Toate Grad 3/4 Toate Grad 3/4

gradele gradele gradele

Termenul preferat Procent (%) din pacienți

Diaree 27 2 28 2 28 2

Retenție de fluide 34 4 42 6 48 7

Edem superficial 18 0 21 0 22 0

Revărsat pleural 18 2 24 4 28 5

Edem generalizat 3 0 4 0 4 0

Revărsat periferic 2 1 2 1 3 1

Hipertensiune 0 0 0 0 2 1

pulmonară

Hemoragie 11 1 11 1 12 1

Sângerări gastro- 2 1 2 1 2 1

intestinale

a Rezultate ale studiului de fază III de optimizare a dozei raportate pentru populaţia de pacienţi trataţi

cu doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi (n=165).

În studiul de fază III de optimizare a dozei la pacienţi cu LMC în fază avansată şi LAL Ph+, durata

mediană a tratamentului a fost de 14 luni pentru LMC în fază accelerată, 3 luni pentru LMC în fază

blastică mieloidă, 4 luni pentru LMC în fază blastică limfoidă şi 3 luni pentru LAL Ph+. Reacţiile

adverse selectate raportate pentru doza iniţială recomandată de 140 mg o dată pe zi sunt prezentate în

Tabelul 6b. De asemenea, a fost investigată o schemă terapeutică de administrare a unei doze de

70 mg de două ori pe zi. Schema cu administrarea unei doze de 140 mg o dată pe zi a demonstrat un

profil comparabil de eficacitate cu cel de administrare a unei doze de 70 mg de două ori pe zi, având

însă un profil de siguranţă mai favorabil.

Tabel 6b: Reacții adverse selectate raportate într-un studiu de fază III de optimizare a dozei:

LMC în fază avansată și LAL Ph+a

140 mg o dată pe zi

n = 304

Toate gradele Grad 3/4

Termenul preferat Procent (%) din pacienți

Diaree 28 3

Retenție de lichide 33 7

Edem superficial 15 < 1

Revărsat pleural 20 6

Edem genralizat 2 0

Insuficiență cardiacă congestivă/disfuncție 1 0

cardiacăb

Revărsat pleural 2 1

Edem pulmonar 1 1

Hemoragie 23 8

Sângerări gastro-intestinale 8 6

a Rezultate ale studiului de fază III de optimizare a dozei raportate la monitorizarea finală din studiu de

la 2 ani pentru populaţia de pacienţi trataţi cu doza iniţială recomandată de 140 mg o dată pe zi

(n=304).

b Include disfuncţie ventriculară, insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă congestivă,

cardiomiopatie, cardiomiopatie congestivă, disfuncţie diastolică, scăderea fracţiei de ejecţie şi

insuficienţă ventriculară.

În plus, au existat două studii care au inclus un total de 161 pacienți pediatrici cu LAL Ph +, în care

dasatinib a fost administrat în asociere cu chimioterapie. În studiul pivot, 106 pacienți pediatrici au

primit dasatinib în asociere cu chimioterapie într-un regim de dozare continuă. Într-un studiu de

susținere, din 55 de copii și adolescenți, 35 au primit dasatinib în asociere cu chimioterapie într-un

regim de dozare discontinuu (două săptămâni de tratament, urmate de o săptămână până la două

săptămâni fără tratament) și 20 au primit dasatinib în asociere cu chimioterapie într-un regim continuu

de dozare. Dintre cei 126 de pacienți copii și adolescenți diagnosticați cu LAL Ph + tratați cu dasatinib

într-un regim de dozare continuu, durata mediană a tratamentului a fost de 23,6 luni (intervalul de la

1,4 la 33 de luni).

Dintre cei 126 de pacienți copii și adolescenți diagnosticați cu LAL Ph + cu regim de dozare continuu,

2 (1,6%) au prezentat reacții adverse care au condus la întreruperea tratamentului. Reacțiile adverse

raportate în aceste două studii pediatrice la o frecvență ≥10% la pacienții care utilizează un regim de

dozare continuu sunt prezentate în Tabelul 7. De notat, efuziunea pleurală a fost raportată la 7 (5,6%)

pacienți din acest grup și, prin urmare, nu este inclus în tabel.

Tabelul 7: Reacții adverse raportate la ≥ 10% dintre pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph +

tratați cu dasatinib la un regim de dozare continuu în asociere cu chimioterapie (N = 126)a

Procent (%) de pacienți

Reacții adverse Toate Gradele 3/4

gradele

Neutropenie febrilă 27,0 26,2

Greață 20,6 5,6

Vomă 20,6 4,8

Durere abdominală 14,3 3,2

Diaree 12,7 4,8

Febră 12,7 5,6

Durere de cap 11,1 4,8

Apetit scăzut 10,3 4,8

Oboseală 10,3 0

a În studiul pivot, în rândul a 106 pacienți în total, 24 de pacienți au primit cel puțin o dată pulbere

pentru suspensie orală, dintre care 8 au primit exclusiv pulberea pentru formularea suspensiei orale.

Anormalităţi ale testelor de laborator

Hematologie

În studiul de fază III privind LMC în fază cronică nou diagnosticată, următoarele anormalităţi de

grad 3 sau 4 ale testelor de laborator au fost raportate după o perioadă de monitorizare de minim 12

luni la pacienţii trataţi cu dasatinib: neutropenie (21%), trombocitopenie (19%) şi anemie (10%). După

o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, ratele cumulative de apariţie a neutropeniei,

trombocitopeniei şi anemiei au fost de 29%, 22% şi, respectiv, 13%.

La pacienţii nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, trataţi cu dasatinib, care au suferit

mielosupresie de grad 3 sau 4, recuperarea s-a produs în general ca urmare a unor întreruperi scurte

şi/sau reduceri de doză şi întreruperea permanentă a tratamentului s-a făcut la 1,6% din pacienţi după o

perioadă de monitorizare de minim 12 luni. După o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, rata

cumulativă de oprire definitivă a tratamentului din cauza mielosupresiei de grad 3 sau 4 a fost de

2,3%.

La pacienţii cu LMC cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib, citopeniile

(trombocitopenia, neutropenia şi anemia) au fost prezente constant. Cu toate acestea, apariţia

citopeniilor a fost de asemenea, dependentă în mod evident de stadiul bolii. Frecvenţa anormalităţilor

hematologice de grad 3 şi 4 este prezentată în Tabelul 8.

Tabelul 8: Anormalităţile hematologice de laborator de grad 3/4 CTC în studiile clinice la

pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatiniba

Faza blastică

Faza Faza blastică limfoidă şi

Faza cronică accelerată mieloidă LAL Ph+

(n= 165)b (n= 157)c (n= 74)c (n= 168)c

Percent (%) of patients

Parametri hematologici

Neutropenie 36 58 77 76

Trombocitopenie 23 63 78 74

Anemie 13 47 74 44

a Rezultate ale studiului de fază III de optimizare a dozei raportate la monitorizarea de la 2 ani din

studiu.

b Rezultatele studiului CA180-034 cu doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi.

c Rezultatele studiului CA180-035 cu doza iniţială recomandată de 140 mg o dată pe zi.

Gradele CTC: neutropenie (Grad 3 ≥ 0,5–< 1,0 × 109/l, Grad 4 < 0,5 × 109/l); trombocitopenie (Grad 3

≥ 25 – < 50 × 109/l, Grad 4 < 25 × 109/l); anemie (hemoglobină Grad 3 ≥ 65 – < 80 g/l, Grad 4 < 65

g/l).

Frecvenţa cumulativă a citopeniei de grad 3 sau 4 la pacienţii trataţi cu 100 mg o dată pe zi a fost

similară la 2 şi 5 ani, incluzând: neutropenie (35% vs. 36%), trombocitopenie (23% vs. 24%) şi

anemie (13% vs. 13%).

La pacienţii care au suferit mielosupresie de grad 3 sau 4, recuperarea s-a produs în general ca urmare

a unor întreruperi scurte şi/sau reducerilor de doză, iar întreruperea permanentă a tratamentului s-a

făcut la 5% din pacienţi. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul fără dovezi ulterioare de

mielosupresie.

Biochimie

În studiul privind LMC în fază cronică nou diagnosticată, hipofosfatemia de grad 3 sau 4 a fost

raportată la 4% din pacienţii trataţi cu DASATINIB SANDOZ şi creşterile de grad 3 sau 4 ale

transaminazelor, creatininei şi bilirubinei au fost raportate la ≤ 1% din pacienţii după o perioadă de

monitorizare de minim 12 luni. După o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, rata cumulativă de

apariţie a hipofosfatemiei de grad 3 sau 4 a fost de 7%, creşterile de grad 3 sau 4 ale creatininei şi

bilirubinei au fost de 1% şi creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor au rămas de 1%. Nu au

existat întreruperi ale terapiei cu DASATINIB SANDOZ datorate acestor parametri de laborator

biochimici.

Evaluare la 2 ani

Creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la 1% din pacienţii cu

LMC în fază cronică (cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib), dar au fost raportate creşteri cu o

frecvenţă mai mare, între 1 şi 7%, dintre pacienţii cu LMC în fază avansată şi cu LAL Ph+. Acestea au

fost gestionate de obicei cu reducerea sau întreruperea dozei. În studiul de fază III de optimizare a

dozei în LMC în fază cronică, creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost

raportate la ≤ 1% dintre pacienţii cu o incidenţă scăzută asemănătoare în cele patru grupuri de

tratament. În studiul de fază III de optimizare a dozei în LMC în fază avansată şi LAL Ph+, creşterile

de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la 1% până la 5% dintre pacienţii

din grupurile de tratament.

Aproximativ 5% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib care au avut valori normale iniţiale ale calcemiei

au prezentat hipocalcemie tranzitorie de grad 3 sau 4 la un moment dat în timpul studiului. În general,

scăderea calciului nu s-a asociat cu simptome clinice. Pacienţii care au dezvoltat hipocalcemie de grad

3 sau 4 şi-au revenit adesea cu suplimente orale de calciu. Hipocalcemia, hipopotasemia şi

hipofosfatemia de grad 3 sau 4 au fost raportate la pacienţi cu LMC în toate fazele, dar au fost

raportate cu o frecvenţă crescută la pacienţii cu LMC în faza blastică de tip mieloid sau limfoid şi LAL

Ph+. Creşteri de grad 3 sau 4 ale creatininei au fost raportate la < 1% dintre pacienţii cu LMC în fază

cronică şi cu o frecvenţă crescută la 1-4% dintre pacienţii cu LMC în fază avansată.

Copii și adolescenți

Profilul de siguranță al dasatinibului administrat ca unic agent de tratament la copii și adolescenți cu

LMC Ph + în fază cronică a fost comparabil cu profilul de siguranță la adulți. Profilul de siguranță al

dasatinibului administrat în asociere cu chimioterapie la copii și adolescenți cu LAL Ph + a fost în

concordanță cu profilul cunoscut al siguranței dasatinibului la adulți și cu efectele preconizate ale

chimioterapiei, cu excepția unei rate scăzute a efuziunilor pleurale la copii și adolescenți comparativ cu

adulții.

În studiile LMC la copii și adolescenți, frecvența anomaliilor de laborator au fost în concordanță cu

profilul cunoscut pentru parametrii de laborator la adulți.

În studiile LAL pentru copii și adolescenți, frecvența anomaliilor de laborator au fost în concordanță

cu profilul cunoscut pentru parametrii de laborator la adulți, în contextul în care un pacient cu

leucemie acută a primit un regim de chimioterapie de fond.

Grupe speciale de pacienţi

Cu toate că profilul de siguranţă al dasatinib la vârstnici a fost similar cu cel al populaţiei de vârstă

mai tânără, pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste au o probabilitate mai mare de a prezenta

evenimentele raportate frecvent cum sunt fatigabilitate, revăsat pleural, dispnee, tuse, hemoragii de

tract digestiv inferior şi tulburări ale apetitului alimentar şi o probabilitate mai mare de a prezenta

reacţiile adverse raportate mai puţin frecvent cum sunt distensie abdominală, ameţeli, revărsat

pericardic, insuficienţă cardiacă congestivă şi scădere în greutate şi trebuie atent monitorizaţi (vezi pct.

4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Experienţa referitoare la supradozajul cu dasatinib în studiile clinice este limitată la cazuri izolate. Cel

mai important supradozaj, cu 280 mg pe zi, timp de o săptămână, a fost raportat la doi pacienţi şi

ambii au prezentat o scădere semnificativă a numărului plachetelor. Întrucât dasatinib este asociat cu

mielosupresie de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.4), pacienţii care ingerează mai mult decât doza

recomandată trebuie să fie monitorizaţi atent pentru mielosupresie şi trebuie să primească tratament

adjuvant adecvat.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, inhibitori de proteinkinază, codul ATC: L01EA02.

Farmacodinamie

Dasatinib inhibă activitatea kinazei BCR-ABL şi a familiei de kinaze SRC, precum şi a unui număr de

alte kinaze oncogenice selectate cum ar fi c-KIT, receptori de kinaze ephrin (EPH), şi receptori

PDGFβ. Dasatinib este un inhibitor puternic, subnanomolar al kinazei BCR-ABL cu putere la

concentraţia de 0,6-0,8 nM. El se leagă de conformaţiile active şi inactive ale enzimei BCR-ABL.

Mecanism de acţiune

In vitro, dasatinib este activ în liniile de celule leucemice ce reprezintă variante ale afecţiunii sensibile

şi rezistente la imatinib. Aceste studii non-clinice arată că dasatinib poate depăşi rezistenţa la imatinib

ce rezultă din supra-expresia BCR-ABL, din mutaţiile domeniului kinazei BCR-ABL, din activarea

căilor alternative de semnalizare ce implică familia de kinaze SRC (LYN, HCK), şi din supra-expresia

genei rezistente la medicaţie multiplă. În plus, dasatinib inhibă familia de kinaze SRC la concentraţie

subnanomolară.

In vivo, în experimente separate în care s-au folosit modele murine de LMC, dasatinib a prevenit

evoluţia LMC cronice către faza blastică şi a prelungit supravieţuirea şoarecilor purtători de linii de

celule LMC de la pacienţi, crescute în medii diferite, inclusiv în sistemul nervos central.

Eficacitate şi siguranţă clinică

În studiul de fază I, răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost observate în toate fazele LMC şi

în LAL Ph+ la primii 84 pacienţi trataţi şi urmăriţi timp de 27 luni. Răspunsurile au fost durabile pe

parcursul tuturor fazelor LMC şi LAL Ph+.

Patru studii clinice deschise, necontrolate, cu un singur braţ, de fază II s-au desfăşurat pentru a stabili

siguranţa şi eficacitatea dasatinibului la pacienţii cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică

mieloidă, care au fost fie rezistenţi, fie nu au tolerat imatinib. Un studiu necomparativ randomizat s-a

desfăşurat la pacienţii în faza cronică care nu au răspuns la tratamentul iniţial cu 400 sau 600 mg

imatinib. Doza de start de dasatinib a fost de 70 mg de două ori pe zi. Modificările de doză au fost

permise pentru a îmbunătăţi activitatea sau a gestiona toxicitatea (vezi pct. 4.2).

S-au efectuat două studii randomizate, deschise, de fază III, pentru a evalua eficacitatea tratamentului

cu dasatinib administrat o dată pe zi comparativ cu dasatinib administrat de două ori pe zi. În plus, un

studiu deschis, randomizat, comparativ, de fază III a fost efectuat la pacienţi adulţi nou diagnosticaţi

cu LMC în fază cronică.

Eficacitatea dasatinibului este bazată pe ratele de răspuns hematologic şi citogenetic.

Durabilitatea răspunsului şi ratele estimate de supravieţuire furnizează dovezi suplimentare în favoarea

beneficiului clinic al dasatinibului.

Un total de 2712 pacienţi au fost evaluaţi în studii clinice, din care 23% au fost cu vârsta ≥ 65 ani, iar

5% au fost cu vârsta ≥ 75 ani.

LMC în fază cronică – nou diagnosticată

Un studiu internaţional, deschis, multicentric, randomizat, comparativ, de fază III a fost efectuat la

pacienţi adulţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi

fie dasatinib 100 mg o dată pe zi sau imatinib 400 mg o dată pe zi. Obiectivul principal a fost rata de

răspuns citogenetic complet confirmat (RCyCc) la 12 luni. Obiectivele secundare au inclus timpul

menţinerii RCyCc (parametru de evaluare a durabilităţii răspunsului), timpul până la obţinerea RCyCc,

rata de răspuns molecular major (RMM), timpul până la obţinerea RMM, supravieţuirea fără progresia

bolii (SFP) şi supravieţuirea globală (SG). Alte rezultate relevante de eficacitate au inclus rata de

RCyC şi de răspuns molecular complet (RMC). Studiul este în desfăşurare.

În total, 519 pacienţi au fost randomizaţi în unul din grupurile de tratament: 259 la dasatinib şi 260 la

imatinib. Caracteristicile de la momentul iniţial au fost bine echilibrate între cele două grupuri de

tratament din punct de vedere al vârstei (vârsta mediană a fost 46 de ani pentru grupul tratat cu

dasatinib şi 49 de ani pentru grupul tratat cu imatinib, o proporţie de 10% şi, respectiv 11% dintre

pacienţi având vârsta ≥ 65 ani), sexului (femei 44% şi, respectiv, 37%) şi rasei (caucazieni 51% şi

55%; asiatici 42% şi, respectiv, 37%). La momentul iniţial, distribuţia scorurilor Hasford a fost

similară în grupurile de tratament cu dasatinib şi imatinib (risc redus: 33% şi 34%; risc intermediar

48% şi 47%; risc crescut: 19% şi, respectiv, 19%).

Cu o perioadă minimă de monitorizare de 12 luni, 85% dintre pacienţii randomizaţi în grupul de

tratament cu dasatinib şi 81% dintre pacienţii randomizaţi în grupul cu imatinib primeau încă

tratament de linia întâi. Întreruperea tratamentului în termen de 12 luni din cauza progresiei bolii s-a

produs la 3% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib şi 5% dintre cei trataţi cu imatinib.

Pentru o perioadă de monitorizare de minimum 60 luni, 60% dintre pacienţii randomizaţi în grupul de

tratament cu dasatinib şi 63% dintre pacienţii randomizaţi în grupul cu imatinib erau trataţi încă cu

tratament de linia întâi. Întreruperea tratamentului în termen de 60 luni din cauza progresiei bolii s-a

produs la 11% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib şi 14% dintre cei trataţi cu imatinib.

Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 9. O proporţie mai mare de pacienţi, semnificativă

statistic, din grupul tratat cu dasatinib a obţinut RCyCc comparativ cu pacienţii din grupul tratat cu

imatinib în primele 12 luni de tratament. Eficacitatea dasatinib a fost demonstrată constant în subgrupe

diferite, pe baza vârstei, sexului şi scorului Hasford la momentul iniţial.

Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate dintr-un studiu de fază III efectuat la pacienţi nou

diagnosticaţi cu LMC în fază cronică

Dasatinib Imatinib

N= 259 N= 260 Valoarea p

Rată de răspuns (IÎ 95%)

Răspuns citogenetic în

termen de 12 luni

RCyCca 76,8% (71,2–81,8) 66,2% (60,1–71,9) p< 0,007*

RCyCb 85,3% (80,4-89,4) 73,5% (67,7-78,7) ⎯

în termen de 24 luni

RCyCca 80,3% 74,2% ⎯

RCyCb 87,3% 82,3% ⎯

în termen de 36 luni

RCyCca 82,6% 77,3% ⎯

RCyCb 88,0% 83,5% ⎯

în termen de 48 luni

RCyCca 82,6% 78,5% ⎯

RCyCb 87,6% 83,8% ⎯

în termen de 60 luni

RCyCca 83,0% 78,5% ⎯

RCyCb 88,0% 83,8% ⎯

Răspuns molecular majorc

12 luni 52,1% (45,9–58,3) 33,8% (28,1–39,9) p< 0,00003*

24 luni 64,5% (58,3-70,3) 50% (43,8-56,2) ⎯

36 luni 69,1% (63,1-74,7) 56,2% (49,9-62,3) ⎯

48 luni 75,7% (70,0-80,8) 62,7% (56,5-68,6) ⎯

60 luni 76,4% (70,8-81,5) 64,2% (58,1-70,1) p=0,0021

Riscul relativ (RR)

în termen de 12 luni (IÎ 99,99%)

Timpul până la obținerea RCyCc 1,55 (1,0-2,3) p< 0,0001*

Timpul până la obținerea RMM 2,01 (1,2-3,4) p< 0,0001*

Durabilitatea RCyCc 0,7 (0,4-1,4) p< 0,035

în termen de 24 luni (IÎ 95%)

Timpul până la obținerea RCyCc 1,49 (1,22-1,82) ⎯

Timpul până la obținerea RMM 1,69 (1,34-2,12) ⎯

Durabilitatea RCyCc 0,77 (0,55-1,10) ⎯

în termen de 36 luni (IÎ 95%)

Timpul până la obținerea RCyCc 1,48 (1,22-1,80) ⎯

Timpul până la obținerea RMM 1,59 (1,28-1,99) ⎯

Durabilitatea RCyCc 0,77 (0,53-1,11) ⎯

în termen de 48 luni (IÎ 95%)

Timpul până la obținerea RCyCc 1,45 (1,20-1,77) ⎯

Timpul până la obținerea RMM 1,55 (1,26-1,91) ⎯

Durabilitatea RCyCc 0,81 (0,56-1,17) ⎯

în termen de 60 luni (IÎ 95%)

Timpul până la obținerea RCyCc 1,46 (1,20-1,77) p=0,0001

Timpul până la obținerea RMM 1,54 (1,25-1,89) p<0,0001

Durabilitatea RCyCc 0,79 (0,55-1,13) p=0,1983

a Răspunsul citogenetic complet confirmat (RCyCc) este definit ca răspunsul observat în două ocazii

consecutive (la distanţă de cel puţin 28 de zile).

b Răspunsul citogenetic complet (RCyC) se bazează pe o singură evaluare citogenetică medulară.

c Răspunsul molecular major (la orice reper temporal) a fost definit ca raporturi BCR-ABL ≤ 0,1%

prin RQ-PCR din probele de sânge periferic, standardizate pe scala internaţională. Acestea sunt rate

cumulative reprezentând perioada minimă de monitorizare pentru intervalul de timp specificat.

* Ajustare pentru scorul Hasford şi care au indicat semnificaţie statistică la un nivel de semnificaţie

nominal predefinit.

IÎ = interval de încredere

După o perioadă de monitorizare de 60 luni, timpul median până la obţinerea RCyCc a fost 3,1 luni în

grupul tratat cu dasatinib şi 5,8 luni în grupul tratat cu imatinib la pacienţi cu RCyC confirmat. Timpul

median până la obţinerea RMM după o perioadă de monitorizare de 60 luni a fost de 9,3 luni în grupul

tratat cu dasatinib şi 15,0 luni în grupul tratat cu imatinib la pacienţii cu RMM. Aceste rezultate sunt

concordante cu cele observate la 12, 24 luni şi 36 luni.

Intervalul de timp până la obţinerea RMM este reprezentat grafic în Figura 1. Intervalul de timp până

la obţinerea RMM a fost în mod constant mai scurt la pacienţii trataţi cu dasatinib comparativ cu cei

care au utilizat tratament cu imatinib.

Figura 1: Estimare Kaplan-Meier a timpului până la răspunsul molecular major (RMM)

GRUP # RĂSPUNSURI / # RANDOMIZAȚI RISC RELATIV (IÎ 95%)

Dasatinib 198/259

Imatinib 167/260

Dasatinib și imatinib 1,54 (1,25 – 1,89)

Ratele de RCyCc în grupurile de tratament cu dasatinib şi imatinib la 3 luni (54% şi 30%), 6 luni (70%

şi 56%), 9 luni (75% şi 63%), 24 luni (80% şi 74%), 36 luni (83% şi 77%), 48 luni (83% şi 79%) şi 60

luni (83% şi 79%) au corespuns obiectivului principal. Ratele RMM în grupurile de tratament cu

dasatinib şi respectiv imatinib la 3 luni (8% şi 0,4%), 6 luni (27% şi 8%), 9 luni (39% şi 18%), 12 luni

(46% şi 28%), 24 luni (64% şi 46%), 36 luni (67% şi 55%), 48 luni (73% şi 60%) şi 60 luni (76% şi

64%) au corespuns de asemenea obiectivului principal.

Ratele de RMM în funcţie de repere temporale specifice sunt reprezentate grafic în Figura 2. Ratele de

RMM au fost constant mai mari la pacienţii trataţi cu dasatinib comparativ cu cei care au utilizat

tratament cu imatinib.

Figura 2: Ratele de RMM în timp – toţi pacienţii randomizaţi într-un studiu de fază III efectuat

la pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică

Proporţia pacienţilor care au obţinut raportul BCR-ABL ≤0,01% (reducere de 4-log) în orice moment

a fost mai mare în grupul tratat cu dasatinib comparativ cu grupul tratat cu imatinib (54,1% versus

45%). Proporţia pacienţilor care au obţinut raportul BCR-ABL ≤0,0032% (reducere de 4,5-log) în

orice moment a fost mai mare în grupul tratat cu dasatinib comparativ cu grupul tratat cu imatinib

(44% versus 34%).

Ratele de RM4.5 în timp sunt reprezentate grafic în Figura 3. Ratele de RM4.5 în timp au fost constant

mai mari la pacienţii trataţi cu dasatinib comparativ cu cei care au utilizat tratament cu imatinib.

Figura 3: Ratele de RM4.5 în timp – toţi pacienţii randomizaţi într-un studiu de fază III

efectuat la pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică

Rata RMM în orice moment în fiecare grup de risc determinat prin scorul Hasford a fost mai mare în

grupul tratat cu dasatinib comparativ cu grupul tratat cu imatinib (risc scăzut: 90% şi 69%; risc

intermediar: 71% şi 65%; respectiv risc crescut: 67% şi 54%).

Într-o analiză suplimentară, mai mulţi pacienţi trataţi cu dasatinib (84%) au înregistrat răspuns

molecular precoce (definit ca niveluri ale BCL-ABL ≤ 10% la 3 luni) comparativ cu pacienţii trataţi

cu imatinib (64%). Pacienţii care au înregistrat răspuns molecular precoce au avut un risc mai mic de

transformare, rată mai mare de supravieţuire fără progresia bolii (SFP) şi rată mai mare a supravieţuirii

globale (SG), aşa cum se arată în Tabelul 10.

Tabelul 10: Pacienţi trataţi cu dasatinib cu niveluri ale BCR-ABL ≤ 10% şi > 10% la 3 luni

Pacienţi cu niveluri BCR- Pacienţi cu niveluri BCR-

Dasatinib N = 235 ABL ≤ 10% la 3 luni ABL > 10% la 3 luni

Număr de pacienți (%) 198 (84,3) 37 (15,7)

Transformare la 60 luni, n/N (%) 6/198 (3,0) 5/37 (13,5)

Rata SFP la 60 luni (IÎ 95%) 92,0% (89,6, 95,2) 73,8% (52,0, 86,8)

Rata SG la 60 luni (95% IÎ) 93,8% (89,3, 96,4) 80,6% (63,5, 90,2)

Rata de SG în funcţie de repere temporale specifice este reprezentată grafic în Figura 4. Rata de SG a

fost constant mai mare la pacienţii trataţi cu dasatinib care au obţinut un nivel BCR-ABL ≤ 10% la

3 luni comparativ cu cei care nu au obţinut un astfel de nivel.

Figura 4: Reprezentare grafică de referinţă pentru supravieţuirea globală corespunzătoare

tratamentului cu dasatinib în funcţie de nivelul BCR-ABL (≤ 10% sau > 10%) la 3 luni într-un

studiu de fază III efectuat la pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică

GRUP # DECESE / # PACIENȚI MEDIANA (IÎ 95%) RISC RELATIV (IÎ 95%)

<10% 14/198 .(.-.)

<10% 8/37 .(.-.) 0,29 (0,12 – 0,69)

Progresia bolii a fost definită drept creşterea numărului celulelor albe în pofida conduitei terapeutice

adecvate, pierderea RHC, RCy parţial sau RCyC, progresia la faza accelerată sau blastică sau decesul.

Rata estimată a SFP la 60 luni a fost 88,9% (IÎ: 84%-92,4%) pentru ambele grupuri de tratament cu

dasatinib şi imatinib. La 60 luni, transformarea la faza accelerată sau blastică a apărut la câţiva dintre

pacienţii trataţi cu dasatinib (n=8; 3%) comparativ cu cei trataţi cu imatinib (n=15; 5,8%). Ratele

estimate de supravieţuire la 60 luni pentru pacienţii trataţi cu dasatinib şi imatinib au fost 90,9% (IÎ:

86,6% – 93,8%) şi, respectiv, 89,6% (IÎ: 85,2% – 92,8%). Nu a existat nicio diferenţă în ceea ce

priveşte SG (RR 1,01, IÎ 95%: 0,58-1,73, p= 0,9800) şi SFP (RR 1,00, IÎ 95%: 0,58-1,72, p = 0,9998)

între dasatinib şi imatinib.

La pacienţii care au raportat progresia bolii sau oprirea tratamentului cu dasatinib sau imatinib,

secvenţierea genei BCR-ABL a fost efectuată pe probe de sânge de la pacienţi, în cazul în care acestea

au fost disponibile. Rate similare de apariţie a mutaţiilor au fost observate în ambele braţe de

tratament. Mutaţiile detectate în rândul pacienţilor trataţi cu dasatinib au fost T315I, F317I/L şi

V299L. Un spectru diferit de mutaţii a fost detectat în braţul de tratament cu imatinib. Pe baza datelor

in vitro, dasatinib nu pare a fi activ împotriva mutaţiei T315I.

LMC în fază cronică – rezistentă sau intolerantă la terapia anterioară cu imatinib

Două studii clinice s-au desfăşurat la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib; ţinta de

eficacitate primară în aceste studii a fost Răspunsul Citogenetic Major (RCyM).

Studiul 1

Un studiu deschis, randomizat, necomparativ, multicentric s-a desfăşurat la pacienţii care nu au

răspuns la tratamentul iniţial cu 400 sau 600 mg imatinib. Ei au fost randomizaţi (2:1) fie pe dasatinib

(70 mg de două ori pe zi) fie pe imatinib (400 mg de două ori pe zi). Transferul la celălalt braţ de

tratament a fost permis dacă pacienţii dovedeau evoluţia bolii sau intoleranţă care nu putea fi

gestionată cu modificarea dozei. Criteriul principal final de evaluare a fost RCyM la 12 săptămâni.

Sunt disponibile rezultatele pentru 150 pacienţi: 101 au fost randomizaţi pe dasatinib şi 49 pe imatinib

(toţi rezistenţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la randomizare a fost de 64 de luni pentru

grupul pe dasatinib şi 52 luni pentru cel pe imatinib.

Toţi pacienţii au fost pre-trataţi intensiv. Răspunsul hematologic complet anterior (RHC) la imatinib a

fost atins în 93% din întreaga populaţie de pacienţi. Un RCyM anterior la imatinib a fost atins la 28%

şi 29% din pacienţi în braţul de dasatinib şi, respectiv, imatinib.

Durata mediană a tratamentului a fost de 23 luni pentru dasatinib (cu 44% pacienţi trataţi pentru > 24

luni până acum) şi de 3 luni pentru imatinib (cu 10% pacienţi trataţi pentru > 24 luni până acum).

Nouăzeci şi trei la sută dintre pacienţii din braţul cu dasatinib şi 82% dintre pacienţii din braţul cu

imatinib au atins RHC înainte de transfer.

La 3 luni, RCyM s-a produs mai frecvent în braţul cu dasatinib (36%) decât în cel cu imatinib (29%).

De notat că 22% pacienţi au raportat un răspuns citogenetic complet (RCyC) în braţul cu dasatinib, în

timp ce doar 8% au atins RCyC în braţul cu imatinib. În cazul tratamentului şi urmăririi pe termen

lung (durată mediană: 24 luni), RCyM a fost obţinut de 53% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib (RCyC

la 44%) şi de 33% dintre pacienţii trataţi cu imatinib (RCyC la 18%) înainte de transfer. În rândul

pacienţilor trataţi cu imatinib în doză de 400 mg înainte de includerea în studiu, RCyM a fost obţinut

de 61% dintre pacienţii din braţul cu dasatinib şi de 50% dintre pacienţii din braţul cu imatinib.

Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, proporţia de pacienţi care şi-au menţinut RCyM timp de 1 an a fost

de 92% (IÎ 95%: [85%-100%]) pentru dasatinib (RCyC 97%, IÎ 95%: [92%-100%]) şi 74% (IÎ 95%:

[49%-100%]) pentru imatinib (RCyC 100%). Proporţia de pacienţi care şi-au menţinut RCyM timp de

18 luni a fost de 90% (IÎ 95%: [82%-98%]) pentru dasatinib (RCyC 94%, IÎ 95%: [87%-100%]) şi

74% (IÎ 95%: [49%-100%]) pentru imatinib (RCyC 100%).

Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, proporţia de pacienţi cu supravieţuire fără progresia bolii (SFP)

timp de 1 an a fost de 91% (IÎ 95%: [85%-97%]) pentru dasatinib şi de 73% (IÎ 95%: [54%-91%])

pentru imatinib. Proporţia de pacienţi cu SFP la 2 ani a fost de 86% (IÎ 95%: [78%-93%]) pentru

dasatinib şi de 65% (IÎ 95%: [43%-87%]) pentru imatinib.

Un total de 43% pacienţi în braţul cu dasatinib şi 82% în cel cu imatinib au avut eşec terapeutic,

definit ca evoluţie a bolii sau transfer la celălalt braţ (lipsa răspunsului, intoleranţă la medicamentul de

studiu, etc.).

Rata de răspuns molecular major (definit ca transcript-urile BCR-ABL/control ≤ 0,1% prin RQ-PCR

în probele de sânge periferic) înainte de transfer a fost 29% pentru dasatinib şi 12% pentru imatinib.

Studiul 2

Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi rezistenţi sau intoleranţi la

imatinib (adică: pacienţi care au manifestat toxicitate semnificativă în timpul tratamentului cu

imatinib, fapt care a împiedicat continuarea tratamentului).

Un total de 387 pacienţi au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (288 rezistenţi şi 99 intoleranţi).

Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 61 luni. Majoritatea pacienţilor

(53%) a primit tratament anterior cu imatinib pentru mai mult de 3 ani. Majoritatea pacienţilor

rezistenţi (72%) au primit > 600 mg imatinib. Pe lângă imatinib, 35% dintre pacienţi au primit anterior

chimioterapie citotoxică, 65% au primit anterior interferon şi 10% au primit anterior transplant de

celule stem. Treizeci şi opt la sută din pacienţi au avut mutaţii iniţiale cunoscute a conferi rezistenţă la

imatinib. Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 24 luni, cu 51% pacienţi trataţi timp de

> 24 luni până în prezent. Rezultatele de eficacitate sunt raportate în Tabelul 11. RCyM a fost obţinut

de 55% dintre pacienţii rezistenţi la imatinib şi de 82% dintre pacienţii intoleranţi la imatinib. La un

minimum de 24 luni de monitorizare, 21 din cei 240 pacienţi care au atins RCyM au progresat, iar

durata mediană a RCyM nu a fost atinsă.

Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, 95% (IÎ 95%: [92%-98%]) dintre pacienţi şi-au menţinut RCyM

timp de 1 an, iar 88% (IÎ 95%: [83%-93%]) şi-au menţinut RCyM timp de 2 ani. Proporţia de pacienţi

care şi-au menţinut RCyC timp de 1 an a fost de 97% (IÎ 95%: [94%-99%]), iar timp de 2 ani a fost de

90% (IÎ 95%: [86%-95%]). Patruzeci şi doi la sută dintre pacienţii rezistenţi la imatinib fără RCyM

anterior la imatinib (n= 188) au obţinut RCyM cu dasatinib.

Au existat 45 de mutaţii diferite BCR-ABL la 38% dintre pacienţii înrolaţi în acest studiu. Răspunsul

hematologic complet sau RCyM a fost obţinut la pacienţi manifestând o varietate de mutaţii BCR- BL

asociate cu rezistenţa la imatinib, cu excepţia T315I. Ratele de RCyM la 2 ani au fost similare,

indiferent dacă pacienţii aveau iniţial vreo mutaţie BCR-ABL, o mutaţie a ansei P sau nicio mutaţie

(63%, 61% şi, respectiv, 62%).

În rândul pacienţilor rezistenţi la imatinib, rata estimată de SFP a fost de 88% (IÎ 95%: [84%-92%]) la

1 an şi de 75% (IÎ 95%: [69%-81%]) la 2 ani. În rândul pacienţilor intoleranţi la imatinib, rata estimată

de SFP a fost de 98% (IÎ 95%: [95%-100%]) la 1 an şi de 94% (IÎ 95%: [88%-99%]) la 2 ani. Rata

răspunsului molecular major la 24 de luni a fost de 45% (35% pentru pacienţii rezistenţi la

imatinib şi 74% pentru pacienţii intoleranţi la imatinib).

LMC fazǎ accelerată

Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi intoleranţi sau rezistenţi la

imatinib. Un total de 174 pacienţi au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (161 rezistenţi şi 13

intoleranţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 82 de luni.

Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 14 luni cu 31% pacienţi trataţi timp de > 24 luni

până în prezent. Rata de răspuns molecular major (evaluată la 41 pacienţi cu un RCyC) a fost de 46%

la 24 de luni. Celelalte rezultate de eficacitate sunt raportate în Tabelul 11.

LMC fazǎ blastică de tip mieloid

Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi intoleranţi sau rezistenţi la

imatinib. Un total de 109 pacienţi au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (99 rezistenţi şi 10

intoleranţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 48 de luni.

Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 3,5 luni cu 12% pacienţi trataţi timp de > 24 luni

până în prezent. Rata de răspuns molecular major (evaluată la 19 pacienţi cu un RCyC) a fost de 68%

la 24 de luni. Celelalte rezultate de eficacitate sunt raportate în Tabelul 11.

LMC fază blastică de tip limfoid şi LAL Ph+

Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi cu LMC faza blastică de tip

limfoid sau LAL Ph+ care au fost intoleranţi sau rezistenţi la terapia anterioară cu imatinib. Un total de

48 pacienţi cu LMC faza blastică de tip limfoid au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (42

rezistenţi şi 6 intoleranţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost

de 28 de luni. Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 3 luni, cu 2% pacienţi trataţi timp

de > 24 luni până în prezent. Rata de răspuns molecular major (toţi cei 22 pacienţi trataţi, cu un RCyC)

a fost de 50% la 24 de luni. În plus, 46 pacienţi cu LAL Ph+ au primit dasatinib 70 mg de două ori pe

zi (44 rezistenţi şi 2 intoleranţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului

a fost de 18 luni. Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 3 luni, cu 7% pacienţi trataţi

timp de > 24 luni până în prezent. Rata de răspuns molecular major (toţi cei 25 pacienţi trataţi, cu un

RCyC) a fost de 52% la 24 de luni. Celelalte rezultate de eficacitate sunt raportate în Tabelul 11. De

notat, răspunsul hematologic major (RHMa) a fost atins repede (de cele mai multe ori în primele 35 de

zile de la prima administrare a dasatinib la pacienţi cu LMC faza blastică limfoidă şi în 55 de zile la

pacienţii cu LAL Ph+).

Tabelul 11: Eficacitatea în studiile clinice de fază II, cu un singur braţ, cu dasatiniba

Cronică Accelerată Blastică de tip Blastică de tip LaL Ph+

(n= 387) (n= 174) mieloid limfoid (n= 46)

(n= 109) (n= 48)

Rata de răspuns hematologicb (%)

RHMa (95% ÎI) n/a 64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57)

RHC (95% ÎI) 91% (88-94) 50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50)

NEL (95% ÎI) n/a 14% (10-21) 7% (3-14) 6% (1-17) 7% (1-18)

Durata RHMa (%; estimări Kaplan-Meier)

1 an n/a 79% (71-87) 71% (55-87) 29% (3-56) 32% (8-56)

2 ani n/a 60% (50-70) 41% (21-60) 10% (0-28) 24% (2-47)

Răspuns citogeneticc (%)

RCyM (IÎ 95%) 62% (57-67) 40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71)

RCyC (IÎ 95%) 54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69)

Supraviețuirea (%; estimări Kaplan-Meier)

Fără progrese

1 an 91% (88-94) 64% (57-72) 35% (25-45) 14% (3-25) 21% (9-34)

2 ani 80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29) 5% (0-13) 12% (2-23)

Globală

1 an 97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51)

2 ani 94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47)

Datele descrise în acest tabel sunt din studiile care utilizează o doză iniţială de 70 mg de două ori pe

zi. Vezi pct. 4.2 pentru doza iniţială recomandată.

a Numerele îngroşate (bold) sunt rezultatele obiectivelor primare.

b Criterii de răspuns hematologic (toate răspunsurile confirmate după 4 săptămâni): Răspuns

hematologic major: (RHMa) = răspuns hematologic complet (RHC) + fără semne de leucemie (no

evidence of leukaemia, NEL)

RHC (LMC în fază cronică): Leucocite (WBC) ≤ LSVN instituţională, plachete < 450000/mm3,

fără blaşti sau promielocite în sângele periferic, < 5% mielocite plus metamielocite în sângele

periferic, bazofile în sângele periferic < 20% şi fără implicare extramedulară.

RHC (LMC avansată/ LAL Ph+): WBC ≤ LSVN instituţională, NAN ≥ 1000/mm3, plachete ≥

100000/mm3, fără blaşti sau promielocite în sângele periferic, blaşti în măduva osoasă ≤ 5%, < 5%

mielocite plus metamielocite în sângele periferic, bazofile în sângele periferic < 20% şi fără

implicare extramedulară.

NEL: aceleaşi criterii ca şi la RHC dar NAN ≥ 500/mm3 şi < 1000/mm3, sau plachete ≥

20000/mm3 şi ≤ 100000/mm3.

c Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze) sau parţial (> 0%-35%). RCyM (0%-

35%) combină atât răspunsurile complete cât şi pe cele parţiale.

n/a = nu se aplică; IÎ = interval de încredere; LSVN = limita superioară a valorilor normale.

Răspunsul la pacienţii cu transplant de măduvă osoasă după tratamentul cu dasatinib nu a fost pe

deplin evaluat.

Studii clinice de fază III la pacienţi cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică mieloidă şi LAL

Ph+ cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib

Două studii randomizate, deschise au fost desfăşurate pentru a evalua eficacitatea dasatinibului

administrat o dată pe zi, comparativ cu dasatinib administrat de două ori pe zi. Rezultatele descrise

mai jos se bazează pe o perioadă minimă de monitorizare de 2 ani şi 7 ani după iniţierea tratamentului

cu dasatinib.

Studiul 1

Într-un studiu la pacienţi cu LMC în fază cronică, criteriul principal final de evaluare a fost RCyM la

pacienţii rezistenţi la imatinib. Principalul criteriu final secundar a fost RCyM în funcţie de nivelul

dozei zilnice totale la pacienţii rezistenţi la imatinib. Alte criterii finale secundare au inclus durata

RCyM, SFP şi supravieţuirea globală. Un număr total de 670 pacienţi, dintre care 497 erau rezistenţi la

imatinib, au fost randomizați în grupuri de tratament cu dasatinib 100 mg o dată pe zi, 140 mg o dată

pe zi, 50 mg de două ori pe zi, sau 70 mg de două ori pe zi. Durata mediană a tratamentului pentru toţi

pacienţii aflaţi încă sub tratament care au beneficiat de o perioadă de monitorizare de minim 5 ani

(n=205) a fost de 59 de luni (interval 28-66 luni). Durata mediană a tratamentului pentru toţi pacienţii

la 7 ani de monitorizare a fost de 29,8 luni (interval < 1-92,9 luni).

Eficacitatea a fost realizată în toate grupurile de tratament cu dasatinib, administrarea o dată pe zi

demonstrând o eficacitate comparabilă (non-inferioritate) cu administrarea de două ori pe zi, în ceea ce

priveşte criteriul principal final de evaluare a eficacităţii (diferenţa în RCyM 1,9%; intervalul de

încredere 95% [-6,8-10,6%]); cu toate acestea, schema de tratament cu doza de 100 mg o dată pe zi a

demonstrat un profil îmbunătăţit de siguranţă şi tolerabilitate. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate

în Tabelele 12 şi 13.

Tabelul 12: Eficacitatea dasatinib în studiul de fază III de optimizare a dozei: LMC în fază

cronică (rezultate la 2 ani) cu rezistenţă sau intoleranţă la imatiniba

Toți pacienții n=167

Pacienți rezistenți la imatinib n=124

Rata de răspuns hematologicb (%) (IÎ 95%)

RHC 92% (86–95)

Răspuns citogeneticc (%) (IÎ 95%)

RCyM

Toți pacienții 63% (56–71)

Pacienți rezistenți la imatinib 59% (50–68)

RCyC

Toți pacienții 50% (42–58)

Pacienți rezistenți la imatinib 44% (35–53)

Răspuns molecular major la pacienții care au obținut RCyCd (%) (IÎ 95%)

Toți pacienții 69% (58–79)

Pacienți rezistenți la imatinib 72% (58–83)

a Rezultate raportate pentru doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi.

b Criterii de răspuns hematologic (toate răspunsurile confirmate după 4 săptămâni): Răspuns

hematologic complet (RHC) (LMC în fază cronică): WBC ≤ LSVN instituţională, plachete

<450000>

sângele periferic, <20% bazofile în sângele periferic şi fără implicare extramedulară.

c Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze) sau parţial (> 0%–35%). RCyM (0%–

35%) combină atât răspunsurile complete cât şi pe cele parţiale.

d Criterii de răspuns molecular major: Definite ca BCR-ABL/transcripturi control ≤ 0,1% prin RQ-

PCR din sângele periferic.

Tabelul 13: Eficacitatea pe termen lung a dasatinib în studiul de fază III de optimizare a dozei:

pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau intoleranţă la imatiniba

Perioadă minimă de monitorizare

1 an 2 ani 5 ani 7 ani

Răspuns molecular major

Toți pacienții NA 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160)

Pacienți rezistenți la imatinib NA 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120)

Pacienți intoleranți la imatinib NA 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40)

Supraviețuire fără progresia

boliib

Toți pacienții 90% (86, 95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51)

Pacienți rezistenți la imatinib 88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49)

Pacienți intoleranți la imatinib 97% (92, 100) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 51% (32, 67)

Supraviețuire globală

Toți pacienții 96% (93, 99) 91% (86, 96) 78% (72, 85) 65% (56, 72)

Pacienți rezistenți la imatinib 94% (90, 98) 89% (84, 95) 77% (69, 85) 63% (53, 71)

Pacienți intoleranți la imatinib 100% (100, 100) 95% (88, 100) 82% (70, 94) 70% (52, 82)

a Rezultate raportate pentru doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi.

b Progresia a fost definită ca o creştere a numărului de leucocite, pierdere a RHC sau RCyM, ≥30%

creştere metafaze Ph+, boală în faza FA/FB confirmată sau deces. SFP a fost analizată conform

principiului intenţiei de tratament şi pacienţii au fost monitorizaţi până la apariţia evenimentelor,

incluzând tratamentul ulterior.

Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, proporţia de pacienţi trataţi cu dasatinib 100 mg o dată pe zi la care

s-a menţinut RCyM timp de 18 luni a fost de 93% (IÎ 95%: [88%-98%]).

Eficacitatea a fost, de asemenea, evaluată la pacienţii intoleranţi la imatinib. La această populaţie de

pacienţi care au primit 100 mg o dată pe zi, RCyM a fost obţinut la 77% şi RCyC la 67%.

Studiul 2

Într-un studiu la pacienţi cu LMC în fază avansată şi LAL Ph+, obiectivul final primar a fost RHMa.

Un număr total de 611 pacienţi au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu dasatinib 140 mg o

dată pe zi, fie în cel cu 70 mg de două ori pe zi. Durata mediană a tratamentului a fost de aproximativ

6 luni (interval < 0,03-31 luni).

Administrarea o dată pe zi a demonstrat o eficacitate comparabilă (non-inferioritate) cu administrarea

de două ori pe zi în ceea ce priveşte obiectivul final primar referitor la eficacitate (diferenţa în RHMa

0,8%; intervalul de încredere 95% [-7,1 8,7%]); cu toate acestea, schema de tratament cu doza de

140 mg o dată pe zi a demonstrat un profil îmbunătăţit de siguranţă şi tolerabilitate.

Ratele de răspuns sunt prezentate în Tabelul 14.

Tabelul 14: Eficacitatea dasatinib într-un studiu de fază III de optimizare a dozei: LMC în fază

avansată şi LAL Ph+ (rezultate la 2 ani)a

Accelerată Blastică de tip Blastică de tip LaL Ph+

(n= 158) mieloid limfoid (n= 40)

(n= 75) (n= 33)

RHMab 66% 28% 42% 38%

(IÎ 95%) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)

RHCb 47% 17% 21% 33%

(IÎ 95%) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)

NELb 19% 11% 21% 5%

(IÎ 95%) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)

RCyMc 39% 28% 52% 70%

(IÎ 95%) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)

RCyC 32% 17% 39% 50%

(IÎ 95%) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)

a Rezultate raportate pentru doza iniţială recomandată de 140 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2).

b Criteriile de răspuns hematologic (toate răspunsurile confirmate după 4 săptămâni): Răspuns

hematologic major (RHMa) = răspuns hematologic complet (RHC) + niciun semn de leucemie (no

evidence of leukaemia, NEL)

RHC: WBC ≤ LSVN instituţională, NAN ≥ 1000/mm3, plachete ≥ 100000/mm3, fără blaşti sau

promielocite în sângele periferic, blaşti în măduva osoasă ≤ 5%, < 5% mielocite plus

metamielocite în sângele periferic, bazofile în sângele periferic < 20% şi fără implicare

extramedulară.

NEL: aceleaşi criterii ca şi pentru RHC, dar NAN ≥ 500/mm3 şi < 1000/mm3, sau trombocite ≥

20000/mm3 şi ≤ 100000/mm3.

c RCyM combină atât răspunsul complet (0% metafaze Ph+) cât şi pe cel parţial (> 0%-35%).

IÎ = interval de încredere; LSVN = limita superioară a valorilor normale.

La pacienţii cu LMC în fază accelerată trataţi cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata mediană a RHMa

şi supravieţuirea globală mediană nu au fost atinse, iar SFP mediană a fost de 25 de luni.

La pacienţii cu LMC în fază blastică mieloidă trataţi cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata mediană a

RHMa a fost de 8 luni, SFP mediană a fost de 4 luni, iar supravieţuirea globală mediană a fost de

8 luni. La pacienţii cu LMC în fază blastică limfoidă trataţi cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata

mediană a RHMa a fost de 5 luni, SFP mediană a fost de 5 luni, iar supravieţuirea globală mediană a

fost de 11 luni.

La pacienţii cu LAL Ph+ trataţi cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata mediană a RHMa a fost de

5 luni, SFP mediană a fost de 4 luni, iar supravieţuirea globală mediană a fost de 7 luni.

Copii şi adolescenţi

Copii și adolescenți cu LMC

Dintre cei 130 de pacienți cu LMC în fază cronică tratați în două studii pediatrice, un studiu de fază I,

deschis, nerandomizat, cu doză variabilă și un studiu de fază II, deschis, nerandomizat, 84 de pacienți

(exclusiv din studiul de fază II) au fost nou diagnosticați cu LMC în fază cronică și 46 de pacienți (17

din studiul de fază I și 29 din studiul de fază II) au fost rezistenți sau intoleranți la tratamentul anterior

cu imatinib. Nouăzeci și șapte dintre cei 130 de pacienți pediatrici cu LMC în fază cronică au fost

tratați cu dasatinib comprimate 60 mg/m2 o dată pe zi (doza maximă de 100 mg o dată pe zi pentru

pacienții cu BSA înalt). Pacienții au fost tratați până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Obiectivele cheie de eficacitate au fost: răspunsul citogenetic complet (CCyR), răspunsul citogenetic

major (MCyR) și răspunsul molecular major (MMR). Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 15.

Tabelul 15: Eficacitatea dasatinib la copii și adolescenți cu LMC în fază cronică

Răspunsul cumulativ în timp, prin perioada minimă de urmărire

3 luni 6 luni 12 luni 24 luni

CCyR

(95% IÎ) 43,1% 66,7% 96,1%

Nou dignosticați (29,3; 57,8) (52,1; 79,2) (86,5; 99,5) 96,1%

(N = 51)a (86,5; 99,5)

Înainte de imatinib 45,7% 71,7% 78,3% 82,6%

(N = 46)b (30,9; 61;0) (56,5; 84,0) (63,6; 89,1) (68,6; 92,2)

MCyR

(95% IÎ)

Nou dignosticați 60,8% 90,2% 98,0% 98.0%

(N = 51)a (46,1; 74,2) (78,6; 96,7) (89,6; 100) (89,6; 100)

Înainte de imatinib 60,9% 82,6% 89.1% 89,1%

(N = 46)b (45,4; 74,9) (68,6; 92,2) (76,4; 96,4) (76,4; 96,4)

MMR

(95% IÎ)

Nou dignosticați 7,8% 31,4% 56,9% 74,5%

(N = 51)a (2,2; 18,9) (19,1; 45,9) (42,2; 70,7) (60,4; 85,7)

Înainte de imatinib 15,2% 26,1% 39,1% 52,2%

(N = 46)b (6,3; 28,9) (14,3; 41,1) (25,1; 54,6) (36,9; 67,1)

a Pacienții din studiul pediatric faza II nou-diagnosticați cu LMC în fază cronică care

primeau comprimate orale

b Pacienții din studiile de fază I și de fază II la copii și adolescenți cu LMC în fază cronică

rezistent la imatinib sau cu intoleranță la imatinib, care au primit comprimate orale

În studiul de fază I pediatric, după un minim de 7 ani de urmărire în rândul celor 17 pacienți

cu LMC în fază cronică rezistenți la imatinib sau care au intolerabilitate la imatinib, durata

mediană a SFP a fost de 53,6 luni, iar rata OS a fost de 82,4%.

În studiul pediatric de fază II, la pacienții cărora li s-au administrat comprimate, rata estimată

a SFP pe 24 luni în rândul celor 51 de pacienți cu LMC în fază cronică nou diagnosticați a fost

de 94,0% (82,6, 98,0) și 81,7% (61,4, 92,0) dintre cei 29 pacienți cu LMC în fază cronică

rezistent la imatinib sau care au intolerabilitate la imatinib. După 24 de luni de urmărire, OS la

pacienții nou diagnosticați a fost de 100% și 96,6% la pacienții cu rezistență la imatinib sau

care au intolerabilitate la imatinib. În studiul pediatric de fază II, 1 pacient nou diagnosticat și

2 pacienți rezistenți sau care au intolerabilitate la imatinib au progresat la LMC în fază blastică.

Au fost 33 de pacienți nou-diagnosticați cu LMC în fază cronică care au primit dasatinib pulbere pentru

suspensie orală la o doză de 72 mg/m2. Această doză reprezintă o expunere cu 30% mai mică comparativ

cu doza recomandată. La acești pacienți, CCyR și MMR au fost CCyR: 87,9% [IÎ 95%: (71,8-96,6)] și

MMR: 45,5% [IÎ 95% (28,1-63,6)] la 12 luni.

Dintre pacienții copii și adolescenți cu LMC în fază cronică tratați cu dasatinib expuși anterior la

imatinib, mutațiile detectate la sfârșitul tratamentului au fost: T315A, E255K și F317L. Cu toate acestea,

E255K și F317L au fost de asemenea detectate înainte de tratament. Nu s-au detectat mutații la pacienții

nou diagnosticați cu LMC în fază cronică la sfârșitul tratamentului.

Copii și adolescenți cu LAL

Eficacitatea dasatinib în asociere cu chimioterapia a fost evaluată într-un studiu pivot la copii și

adolescenți cu vârsta peste un an, nou diagnosticați cu LAL Ph +.

În acest studiu multicentric de fază II al dasatinibului, controlat istoric, adăugat la chimioterapia

standard, 106 pacienți copii și adolescenți nou diagnosticați cu LAL Ph+, dintre care 104 pacienți au

avut LAL Ph+ confirmat, au fost tratați cu doză zilnică de dasatinib 60 mg/m2 într-un regim de dozare

continuu timp de până la 24 de luni, în asociere cu chimioterapie. Optzeci și doi de pacienți au primit

exclusiv comprimate cu dasatinib și 24 de pacienți au primit cel puțin o dată dasatinib pulbere pentru

suspensie orală, dintre care 8 au primit exclusiv dasatinib pulbere pentru suspensie orală. Schema de

chimioterapie standard a fost aceeași cu cea utilizată în studiul AIEOP-BFM ALL 2000 (protocolul

chimioterapeutic standard cu chimioterapie standard). Obiectivul principal de eficacitate a fost

supraviețuirea 3 ani fără evenimente (EFS), care a fost de 65,5% (55,5, 73,7).

Rata negativă a bolii reziduale minime (BRM) evaluată prin rearanjarea Ig/TCR a fost de 71,7% până

la sfârșitul consolidării la toți pacienții tratați. Atunci când această rată s-a bazat pe 85 pacienți cu

evaluări Ig/TCR, estimarea a fost de 89,4%. Ratele de negativitate ale BRM la sfârșitul inducției și

consolidării, măsurate prin citometria de flux, au fost de 66,0%, respectiv de 84,0%.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale dasatinib au fost evaluate la 229 subiecţi sănătoşi adulţi şi la 84

pacienţi.

Absorbţie

Dasatinib e absorbit rapid la pacienţii la care s-a administrat oral, cu concentraţii maxime între 0,5 – 3

ore. La administrarea orală, creşterea expunerii medii (ASCτ) este aproximativ proporţională cu

creşterea dozei în cadrul intervalului de doze de la 25 mg la 120 mg de două ori pe zi. Timpul de

înjumătăţire total mediu al dasatinib este de aproximativ 5-6 ore la pacienţi.

Datele obţinute pe subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat o doză unică de 100 mg de dasatinib la 30

minute după o masă bogată în grăsimi au indicat o creştere de 14% a mediei ASC a dasatinib. O masă

săracă în grăsimi cu 30 minute înainte de dasatinib a produs o creştere de 21% a mediei ASC a

dasatinib. Efectele observate ale alimentaţiei nu reprezintă modificări clinice semnificative ale

expunerii. Variabilitatea expunerii la Dasatinib este mai mare în repaus alimentar (47% CV) în

comparație cu un regim alimentar cu conținut scăzut de grăsimi (39% CV) și un regim alimentar cu

conținut ridicat de grăsimi (32% CV).

Pe baza analizelor PK a populației de pacienți s-a estimat că variabilitatea expunerii la dasatinib se

datorează în principal variabilității inter-ocazionale a biodisponibilității (44% CV) și, într-o măsură

mai mică, se datorează variabilității inter-individuale a biodisponibilității și a variabilității inter-

individuale a clearance-ului (30% și respectiv 32% CV). Nu se preconizează ca variabilitatea aletorie

inter-ocazionale să afecteze expunerea cumulativă și eficacitatea sau siguranța.

Distribuţie

La pacienţi, dasatinib are un volum aparent mare de distribuţie (2505 l), coeficient de variație (CV%

93%) sugerând că medicamentul este distribuit extensiv în spaţiul extravascular. La concentraţii

relevante clinic de dasatinib, legarea de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 96% pe baza

experimentelor in vitro.

Metabolizare

Dasatinib este metabolizat extensiv la oameni cu multiple enzime implicate în generarea metaboliţilor.

La subiecţii sănătoşi cărora li s-au administrat 100 mg de dasatinib marcat cu [14C], dasatinib

nemodificat a reprezentat 29% din radioactivitatea circulatorie din plasmă. Concentraţia în plasmă şi

activitatea măsurată in vitro au indicat că metaboliţii dasatinib nu au un rol major în farmacologia

observată a produsului. CYP3A4 este o enzimă majoră responsabilă pentru metabolizarea dasatinib.

Eliminare

Timpul mediu de înjumătățire al dasatinib este de 3 ore până la 5 ore. Clearance-ul mediu aparent

aparent este de 363,8 L / oră (CV% 81,3%).

Eliminarea se face preponderent prin fecale, în majoritate ca metaboliţi. În urma unei doze unice orale

de dasatinib marcat cu [14C], aproximativ 89% din doză a fost eliminată în 10 zile, cu 4% şi 85% din

radioactivitate recuperată din urină şi respectiv fecale. Dasatinib nemodificat a reprezentat 0,1% şi

19% din doză în urină şi respectiv în fecale, restul dozei fiind în metaboliţi.

Insuficienţă renală şi hepatică

Efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dasatinibului în doză unică a fost evaluat la

8 subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată cărora li s-a administrat o doză de 50 mg şi la 5 subiecţi

cu insuficienţă hepatică severă cărora li s-a administrat o doză de 20 mg comparativ cu subiecţii cu

funcţie hepatică normală cărora li s-a administrat o doză de 70 mg de dasatinib. Valorile Cmax şi ASC

medii ale dasatinibului ajustat pentru doza de 70 mg au fost scăzute cu 47% şi, respectiv, 8%, la

subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. La

pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, valorile Cmax şi ASC medii ajustate pentru doza de 70 mg au

fost scăzute cu 43% şi, respectiv, 28%, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală (vezi

pct. 4.2 şi 4.4).

Dasatinib şi metaboliţii acestuia sunt puţin excretaţi prin rinichi.

Copii și adolescenți

Farmacocinetica dasatinibului a fost evaluată la 104 pacienți pediatrici cu leucemie sau tumori solide

(72 care au primit formularea comprimatului și 32 care au primit pulberea pentru suspensie orală).

În cadrul unui studiu de farmacocinetică pediatrică, expunerea la doză normalizată a dasatinibului

(C , C și C ) pare a fi similară între 21 de pacienți LMC în fază cronică și 16 pacienți cu LAL Ph

avg min max

+.

Farmacocinetica comprimatelor cu dasatinib a fost evaluată la 72 de pacienți pediatrici cu leucemie

recidivantă sau refractară sau tumori solide la doze orale cuprinse între 60 și 120 mg/m2 o dată pe zi și

de la 50 la 110 mg/m2 de două ori pe zi. Datele au fost reunite în două studii și au arătat că dasatinib a

fost rapid absorbit. Media T a fost observată între 0,5 și 6 ore, iar timpul mediu de înjumătățire a

max

fost cuprins între 2 și 5 ore în toate nivelurile de doză și în grupurile de vârstă. Farmacocinetica

Dasatinib a prezentat o proporționalitate a dozei cu o creștere a expunerii asociată cu doza observată la

copii și adolescenți. Nu a existat o diferență semnificativă privind farmacocinetica dasatinib între copii

și adolescenți. Mijloacele geometrice la doze normalizate ale C de dasatinib, ASC (0-T) și ASC

max

(INF) au fost similare între copii și adolescenți la doze diferite. O simulare bazată pe modelul

farmacocinetic populational a prezis că recomandarea de dozare în funcție de greutatea corporală

descrisă pentru comprimat în secțiunea 4.2 este de așteptat să asigure o expunere similară la o doză de

comprimat de 60 mg/m2. Aceste date trebuie luate în considerare dacă pacienții trebuie să treacă de la

comprimate la pulbere pentru suspensie orală sau invers.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Profilul de siguranţă non-clinic al dasatinib a fost evaluat într-o o baterie de studii in vitro şi in vivo la

şoarece, şobolan, maimuţă şi iepure.

Toxicităţile primare s-au produs în sistemele gastro-intestinal, hematopoietic şi limfoid. Toxicitatea

gastro-intestinală a limitat doza la şobolan şi maimuţă, deoarece intestinul a fost constant un organ

ţintă. La şobolan, scăderile de la minim la mediu ale parametrilor eritrocitelor au fost însoţite de

modificări ale măduvei osoase; modificări similare s-au produs la maimuţă, cu incidenţă mai scăzută.

Toxicitatea limfoidă la şobolan a constat în sărăcirea limfoidă a ganglionilor limfatici, splinei şi

timusului şi scăderea greutăţii organelor limfoide. Modificările din sistemele gastro-intestinal,

hematopoietic şi limfoid au fost reversibile ca urmare a încetării tratamentului.

Modificările renale la maimuţele care au fost tratate până la 9 luni s-au limitat la creşterea

mineralizării de bază a rinichiului. S-a observat hemoragie cutanată într-un studiu cu doză unică orală

la maimuţă, dar nu s-a observat în studiile cu doză repetată nici la maimuţe şi nici la şobolan. La

şobolan, dasatinib a inhibat agregarea trombocitelor in vitro şi a prelungit timpul de sângerare a

cuticulelor in vivo, dar nu a provocat sângerare spontană.

Activitatea dasatinib in vitro în mostre de fibre hERG şi Purkinje a sugerat un potenţial de prelungire a

repolarizării cardiace ventriculare (interval QT). Totuşi, într-un studiu cu doză unică in vivo la

maimuţe monitorizate telemetric constant, nu au existat modificări ale intervalului QT sau ale formei

undei EKG.

Dasatinib nu a fost mutagenic în mostrele de celule bacteriane in vitro (testul Ames) şi nu a fost

genotoxic într-un studiu in vivo al micronucleilor la şobolan. Dasatinib a fost clastogenic in vitro

pentru divizarea celulelor ovariene la hamsterul chinezesc (OHC).

Într-un studiu convenţional privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan, dasatinib

nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele, dar a indus embrioletalitate la doze

aproximativ egale expunerilor clinice la om. În studiile de dezvoltare embriofetală, dasatinib a indus,

de asemenea, embrioletalitate cu scădere asociată a dimensiunii fetale la şobolan şi modificări

scheletice fetale atât la şobolan cât şi la iepure. Aceste efecte s-au produs la doze care nu au

determinat toxicitate maternă, indicând faptul că dasatinib este o substanţă toxică selectiv reproductivă

de la implantare până la încheierea organogenezei.

La şoarece, dasatinib a indus imunosupresia care a fost legată de doză şi a fost gestionată efectiv prin

reducerea dozei şi/sau modificări ale schemei de dozare. Dasatinib are potenţial fototoxic observat in

vitro prin test de fototoxicitate cu absorbţie în lumina roşie neutră pe fibroblaştii de şoarece. Dasatinib

a fost considerat a fi non-fototoxic in vivo după o administrare orală unică la femelele de şoarece fără

păr la expuneri de până la 3 ori expunerea la om după o administrare a dozei terapeutice recomandate

(pe baza ASC).

Într-un studiu privind carcinogenitatea cu durata de doi ani, la şobolan, s-a administrat dasatinib în

doze de 0,3, 1 şi 3 mg/kg/zi. Cea mai mare doză a determinat un nivel general de expunere plasmatică

(ASC) echivalent cu expunerea la om pentru intervalul recomandat de doze iniţiale cuprins între 100

mg şi 140 mg pe zi. S-a observat o creştere semnificativă statistic a incidenţei combinate a

carcinoamelor cu celule scuamoase şi a papiloamelor la nivelul uterului şi colului uterin pentru doze

mari la femele şi a adenomului de prostată pentru doze mici la masculi. Nu este cunoscută importanţa

pentru om a acestor constatări din studiul privind carcinogenitatea efectuat la şobolani.

6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Celuloză microcristalină (E 460)

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Hidroxipropilceluloză (E 463)

Stearat de magneziu (E 470b)

Film

Alcool polivinilic (E 1203)

Dioxid de titan (E 171)

Talc (E 553b)

Monostearat de glicerol (E 471)

Laurilsulfat de sodiu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Comprimatele sunt ambalate în blistere din Al/OPA-Al-PVC (blister tip calendar sau blister perforat

unidoză) sau în flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu capac din polipropilenă cu sistem de

închidere securizat pentru copii și un recipient din plastic (PEÎD) care conține silicagel și introduse în

cutie de carton.

Mărimi de ambalaj:

20 mg, 50 mg și 70 mg comprimate filmate

Cutia conține 12 comprimate filmate în 1 blister tip calendar.

Cutia conține 56 comprimate filmate în 4 blistere tip calendar a câte 14 comprimate filmate.

Cutia conține 12 x 1 și 60 x 1 comprimate filmate în blistere perforate unidoză.

Cutia conține un flacon cu 60 comprimate filmate.

100 mg comprimate filmate

Cutia conține 10 comprimate filmate în 1 blister tip calendar.

Cutia conține 10 x 1 și 30 x 1 comprimate filmate în blistere perforate unidoză.

Cutia conține un flacon cu 30 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Comprimatele filmate sunt compuse dintr-un nucleu înconjurat de un strat de film pentru a preveni

expunerea la substanța activă a profesioniștilor din domeniul sănătății. Totuși, dacă, comprimatele

filmate sunt zdrobite sau rupte neintenționat, profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să poarte

mănuși de unică folosință pentru eliminarea corespunzătoare, pentru a minimiza riscul expunerii la

nivelul pielii.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformiate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.

Calea Floreasca nr. 169A

Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459,

București, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14969/2023/01-05

14970/2023/01-05

14971/2023/01-05

14972/2023/01-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Noiembrie 2018

Data reînnoirii autorizației: Aprilie 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iulie 2023