Prospect Dasatinib Krka 20 mg comprimate filmate
Producator: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
Clasa ATC: agenți antineoplazici, inhibitori de proteinkinază, codul ATC: L01EA02
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15894/2025/01-02 Anexa 2
15895/2025/01-02
15896/2025/01-02
15897/2025/01-02
15898/2025/01-02
15899/2025/01-02
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dasatinib Krka 20 mg comprimate filmate
Dasatinib Krka 50 mg comprimate filmate
Dasatinib Krka 70 mg comprimate filmate
Dasatinib Krka 80 mg comprimate filmate
Dasatinib Krka 100 mg comprimate filmate
Dasatinib Krka 140 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Dasatinib Krka 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine dasatinib 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 26 mg.
Dasatinib Krka 50 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine dasatinib 50 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 66 mg.
Dasatinib Krka 70 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine dasatinib 70 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 92 mg.
Dasatinib Krka 80 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine dasatinib 80 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 105 mg.
Dasatinib Krka 100 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine dasatinib 100 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 131 mg.
Dasatinib Krka 140 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine dasatinib 140 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 184 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat)
Dasatinib Krka 20 mg comprimate filmate
Comprimat filmat alb sau aproape alb, biconvex, rotund, cu diametrul de aproximativ 5,6 mm, marcat cu
„D7SB” pe o faţă şi „20” pe cealaltă faţă.
Dasatinib Krka 50 mg comprimate filmate
Comprimat filmat alb sau aproape alb, biconvex, oval, cu lungimea de aproximativ 11,0 mm și grosimea
de aproximativ 6,0 mm, marcat cu “D7SB” pe o față și “50” pe cealaltă față.
Dasatinib Krka 70 mg comprimate filmate
Comprimat filmat alb sau aproape alb, biconvex, rotund, cu diametrul de aproximativ 9,1 mm, marcat cu
“D7SB” pe o faţă şi „70” pe cealaltă faţă.
Dasatinib Krka 80 mg comprimate filmate
Comprimat filmat alb sau aproape alb, biconvex, triunghiular, cu lungimea de aproximativ 10,4 mm și
lățimea de aproximativ 10,6 mm, marcat cu “D7SB” pe o față și „80” pe cealaltă faţă.
Dasatinib Krka 100 mg comprimate filmate
Comprimat filmat alb sau aproape alb, biconvex, oval, cu lungimea de aproximativ 15,1 mm și lățimea de
aproximativ 7,1 mm, marcat cu “D7SB” pe o față și „100” pe cealaltă faţă.
Dasatinib Krka 140 mg comprimate filmate
Comprimat filmat alb sau aproape alb, biconvex, rotund, cu diametrul de aproximativ 11,7 mm, marcat cu
“D7SB” pe o față și „140” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Dasatinib Krka este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi:
- nou diagnosticaţi cu leucemie mieloidă cronică (LMC) în fază cronică cu cromozom Philadelphia
pozitiv (Ph+).
- cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare,
inclusiv la imatinib.
- cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu Ph+ şi LMC în fază blastică limfoidă cu rezistenţă sau
intoleranţă la terapii anterioare.
Dasatinib Krka este indicat pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor:
- nou diagnosticaţi cu LMC Ph+ în fază cronică (LMC Ph+-FC) sau cu LMC Ph+-FC cu rezistenţă
sau intoleranţă la terapii anterioare, inclusiv la imatinib.
- nou diagnosticaţi cu LAL Ph+ în asociere cu chimioterapie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Terapia trebuie iniţiată de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul pacienţilor cu
leucemie.
Doze
Pacienţi adulţi
Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază cronică este de 100 mg dasatinib o dată pe zi.
Doza iniţială recomandată pentru LMC în fază accelerată, blastică de tip mieloid sau limfoid (fază
avansată) sau LAL Ph+ este de 140 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi (LMC Ph+-FC şi LAL Ph+)
Dozele pentru copii și adolescenți se bazează pe greutatea corporală (vezi Tabelul 1). Dasatinib se
administrează pe cale orală o dată pe zi fie sub formă de dasatinib comprimate filmate, fie sub formă de
dasatinib pulbere pentru suspensie orală. Doza trebuie recalculată la fiecare 3 luni pe baza modificărilor
greutăţii corporale, sau mai des dacă este necesar. Administrarea sub formă de comprimate nu este
recomandată pentru pacienţi cu greutate corporală mai mică de 10 kg; la aceşti pacienţi trebuie utilizată
pulberea pentru suspensie orală. Creşterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului
pacientului la tratament şi a tolerabilităţii. Nu există niciun fel de experienţă privind tratamentul cu
Dasatinib Krka la copii cu vârsta sub 1 an.
Dasatinib comprimate filmate şi dasatinib pulbere pentru suspensie orală nu sunt bioechivalente. Pacienţii
care pot înghiţi comprimate şi care doresc să treacă de la dasatinib pulbere pentru suspensie orală la
dasatinib comprimate sau pacienții care nu pot înghiți comprimate și care doresc să treacă de la
comprimate la suspensia orală, pot face acest lucru, cu condiţia să fie respectate recomandările privind
dozele adecvate pentru forma farmaceutică respectivă.
Dozele iniţiale zilnice recomandate de Dasatinib Krka comprimate la copii şi adolescenţi sunt prezentate
în Tabelul 1.
Tabelul 1: Dozele de Dasatinib Krka comprimate pentru copii şi adolescenţi cu LMC Ph+-FC sau
LAL Ph+
Doza zilnică (mg)
Greutate corporală (kg)a
10 până la mai puţin de 20 kg 40 mg
20 până la mai puţin de 30 kg 60 mg
30 până la mai puţin de45 kg 70 mg
cel puţin 45 kg 100 mg
a Administrarea sub formă de comprimate nu este recomandată pentru pacienţii cu greutate corporală mai mică de
10 kg; la aceşti pacienţi trebuie utilizată pulberea pentru suspensie orală.
Durata tratamentului
În studiile clinice, tratamentul cu dasatinib la adulţi cu LMC Ph+-FC, cu LMC în fază accelerată, în fază
blastică mieloidă sau limfoidă (fază avansată) sau cu LAL Ph+ şi la copii şi adolescenţi cu LMC Ph+-FC
s-a continuat până la progresia bolii sau până când pacientul nu l-a mai tolerat. Efectul opririi
tratamentului asupra rezultatelor clinice pe termen lung după obţinerea unui răspuns citogenetic sau
molecular (incluzând răspuns citogenetic complet [RCyC], răspuns molecular major [RMM] şi RM4.5)
nu a fost investigat.
În studiile clinice, tratamentul cu dasatinib la copii și adolescenți cu LAL Ph+ a fost administrat în mod
continuu, adăugat la blocuri succesive de chimioterapie de bază, pe o durată maximă de doi ani. La
pacienții care primesc un transplant ulterior de celule stem, dasatinib poate fi administrat pentru un alt an
post-transplant.
Pentru a realiza doza recomandată, Dasatinib Krka este disponibil în concentraţii de 20 mg, 50 mg, 70
mg, 80 mg, 100 mg și 140 mg comprimate filmate. Creşterea sau scăderea dozei este recomandată pe
baza răspunsului pacientului la tratament şi a tolerabilităţii.
Creşterea dozei
În studiile clinice la pacienţi adulţi cu LMC şi LAL Ph+, a fost permisă creşterea dozei la 140 mg o dată
pe zi (LMC în fază cronică) sau 180 mg o dată pe zi (LMC în fază avansată sau LAL Ph+) pentru
pacienţii care nu au obţinut un răspuns hematologic sau citogenetic la doza iniţială recomandată.
Următoarele creşteri ale dozei, prezentate în Tabelul 2, sunt recomandate la copii şi adolescenţi cu LMC
Ph+-FC care nu obţin un răspuns hematologic, citogenetic şi molecular la momentele de referinţă
recomandate, conform recomandărilor de tratament actuale, şi care tolerează tratamentul.
Tabelul 2: Creşterea dozei pentru copii şi adolescenţi cu LMC Ph+ FC
Doză (doza maximă pe zi)
Doza iniţială Creştere
Comprimate 40 mg 50 mg
60 mg 70 mg
70 mg 90 mg
100 mg 120 mg
Creşterea dozei nu este recomandată pentru pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+, deoarece la acești
pacienți dasatinib se administrează în asociere cu chimioterapie.
Ajustarea dozei pentru reacţii adverse
Mielosupresie
În studiile clinice, mielosupresia a fost gestionată prin întreruperea dozei, reducerea dozei sau oprirea
tratamentului de studiu. La nevoie, s-au folosit transfuzia de masă trombocitară sau transfuzia de masă
eritrocitară. S-a folosit factorul de creştere hematopoetic la pacienţii cu mielosupresie rezistentă.
Recomandările de modificare a dozei la adulţi sunt rezumate în Tabelul 3 şi la copii și adolescenți cu
LMC Ph+-FC în Tabelul 4. Recomandările pentru pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+ tratați în
asociere cu chimioterapie se găsesc într-un paragraf separat care urmează tabelelor.
Tabelul 3: Ajustarea dozei pentru neutropenie şi trombocitopenie la adulţi
Adulţi cu LMC în fază cronică 9 1 Se opreşte tratamentul până când NAN ≥ 1,0 x
NAN < 0,5 x 10 /l
(doză inițială 100 mg o dată pe 109/l şi plachetele ≥ 50 x 109/l.
şi/sau
zi)
trombocite < 50 x 10 /l
2 Se reia tratamentul la doza iniţială.
3 Dacă plachetele < 25 x 109/l şi/sau recurenţa
NAN < 0,5 x 109/l pentru > 7 zile, se repetă pasul 1 şi
se reia tratamentul la o doză redusă de 80 mg o dată
pe zi pentru al doilea episod. Pentru al treilea episod,
se reduce şi mai mult doza la 50 mg o dată pe zi (la
pacienţii nou diagnosticaţi) sau se opreşte tratamentul
(la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia
anterioară, inclusiv imatinib).
Adulţi cu LMC în fază 9 1 Se verifică dacă citopenia e legată de leucemie
NAN < 0,5 x 10 /l
accelerată sau blastică și LAL (aspirat de măduvă sau biopsie).
şi/sau
Ph+ (doză inițială 140 mg o
trombocite < 10 x 10 /l
dată pe zi) 2 Dacă citopenia nu este legată de leucemie, se
opreşte tratamentul până când NAN ≥ 1,0 x 109/l şi
plachetele ≥ 20 x 109/l şi se reia tratamentul la doza
de start iniţială.
3 Dacă citopenia revine, se repetă pasul 1 şi se reia
tratamentul la doză redusă de 100 mg o dată pe zi (al
doilea episod) sau 80 mg o dată pe zi (al treilea
episod).
4 Dacă citopenia este legată de leucemie, se ia în
calcul creşterea dozei la 180 mg o dată pe zi.
NAN: număr absolut de neutrofile
Tabelul 4: Ajustarea dozei pentru neutropenie şi trombocitopenie la copii şi adolescenţi cu LMC
Ph+ -FC
1 Dacă citopenia persistă mai mult de Doza (doza maximă pe zi)
3 săptămâni, se verifică dacă citopenia
este legată de leucemie (aspirat de
măduvă sau biopsie).
Doza inițială Primul nivel de Al doilea nivel
reducere a dozei de reducere a
2 Dacă citopenia nu este legată de
dozei
leucemie, se opreşte tratamentul până
când NAN ≥ 1,0 x 109/l şi plachetele Comprimate 40 mg 20 mg *
≥ 75 x 109/l şi se reia tratamentul la doza 60 mg 40 mg 20 mg
de start iniţială sau la doză redusă. 70 mg 60 mg 50 mg
100 mg 80 mg 70 mg
3 Dacă citopenia reapare, se
reefectuează aspiratul de măduvă
osoasă/biopsia şi se reia tratamentul la
doză redusă.
NAN: număr absolut de neutrofile
*nu este disponibilă doza inferioară sub formă de comprimat
La copiii şi adolescenţii cu LMC Ph+-FC, dacă reapare neutropenia sau trombocitopenia de grad ≥ 3 pe
durata răspunsului hematologic complet (RHC), tratamentul cu Dasatinib Krka trebuie întrerupt, putând fi
reluat ulterior la doză redusă. Reducerile temporare ale dozelor pentru gradele intermediare de severitate
ale citopeniei şi de răspuns hematologic se vor realiza în funcţie de necesitate.
Pentru pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+, nu se recomandă modificarea dozei în cazurile de
toxicitate hematologică de gradul 1 până la 4. Dacă neutropenia și/sau trombocitopenia duc la întârzierea
următorului bloc de tratament cu mai mult de 14 zile, Dasatinib Krka trebuie întrerupt și reluat la același
nivel de doză o dată cu începerea următorului bloc de tratament. Dacă neutropenia și/sau trombocitopenia
persistă și următorul bloc de tratament este întârziat încă 7 zile, trebuie efectuată o evaluare a măduvei
osoase pentru a evalua celularitatea și procentul de blaști. Dacă celularitatea măduvei este < 10%,
tratamentul cu Dasatinib Krka trebuie întrerupt până când NAN > 500/μl (0,5 x 109/l), moment în care
tratamentul poate fi reluat la doza completă. Dacă celularitatea măduvei este > 10%, reluarea
tratamentului cu Dasatinib Krka poate fi luată în considerare.
Reacţii adverse non-hematologice
În cazul în care se produce o reacţie adversă non-hematologică moderată, de grad 2, la tratamentul cu
dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până la rezolvarea reacției adverse sau revenirea la momentul
iniţial. Trebuie reluat tratamentul cu aceeaşi doză în cazul în care aceasta este prima apariţie a reacției
adverse şi doza trebuie redusă în cazul în care este o reacţie adversă recurentă. Dacă se produc reacţii
adverse non-hematologice severe, de grad 3 sau 4, la dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până când
reacția adversă este rezolvată. Apoi, tratamentul poate fi reluat conform necesităţilor la o doză redusă în
funcţie de severitatea iniţială a reacției adverse. La pacienţii cu LMC în fază cronică trataţi cu 100 mg o
dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 80 mg o dată pe zi şi, dacă este necesar, reducerea ulterioară
de la 80 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La pacienţii cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+ trataţi
cu 140 mg o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 100 mg o dată pe zi şi, dacă este necesară,
reducerea ulterioară a dozei de la 100 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La copiii şi adolescenţii cu
LMC-FC care prezintă reacţii adverse non-hematologice trebuie respectate recomandările privind
reducerea dozelor descrise mai sus. La copiii și adolescenții cu LAL Ph+ care prezintă reacții adverse
non-hematologice, dacă este necesar, trebuie urmat un nivel de reducere a dozei, în conformitate cu
recomandările privind reducerea dozelor pentru reacțiile adverse hematologice descrise mai sus.
Revărsat pleural
În cazul în care se diagnostichează revărsatul pleural, tratamentul cu dasatinib trebuie întrerupt până când
pacientul este examinat, devine asimptomatic sau revine la momentul iniţial. În cazul în care episodul nu
se ameliorează în aproximativ o săptămână, tratamentul cu diuretice sau corticosteroizi sau terapia
concomitentă cu acestea trebuie luate în considerare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După rezolvarea primului
episod, se poate relua tratamentul cu aceeaşi doză de dasatinib. După rezolvarea unui episod ulterior,
trebuie reintrodus tratamentul cu dasatinib la primul nivel de reducere a dozei. După rezolvarea unui
episod sever (grad 3 sau 4), tratamentul poate fi reluat conform necesităţilor în doză redusă în funcţie de
severitatea iniţială a reacției adverse.
Reducerea dozei pentru utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 și a sucului de grapefruit cu Dasatinib Krka
trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă este posibil, ar trebui să se aleagă un medicament concomitent
alternativ fără sau cu un potențial minim de inhibare a enzimei. Dacă Dasatinib Krka trebuie administrat
cu un inhibitor puternic al CYP3A4, luați în considerare o reducere a dozei la:
- 40 mg pe zi pentru pacienții cărora li se administrează un comprimat de Dasatinib Krka
140 mg pe zi.
- 20 mg pe zi pentru pacienții cărora li se administrează un comprimat de Dasatinib Krka
100 mg pe zi.
- 20 mg pe zi pentru pacienții cărora li se administrează un comprimat de Dasatinib Krka
70 mg pe zi.
Pentru pacienții care utilizează Dasatinib Krka 60 mg sau 40 mg zilnic, luați în considerare întreruperea
dozei de Dasatinib Krka până când tratamentul cu inhibitorul CYP3A4 este întrerupt, sau trecerea la o
doză mai mică cu formula de pulbere pentru suspensie orală. Permiteți o perioadă de eliminare de
aproximativ 1 săptămână după ce inhibitorul a fost întrerupt înainte de a relua Dasatinib Krka.
Aceste doze reduse de dasatinib sunt prevăzute să ajusteze aria de sub curbă (ASC) la intervalul observat
fără inhibitori ai CYP3A4; cu toate acestea, datele clinice nu sunt disponibile cu aceste ajustări ale dozei
la pacienții care primesc inhibitori puternici ai CYP3A4. Dacă dasatinib nu este tolerat după reducerea
dozei, fie întrerupeți inhibitorul puternic al CYP3A4 sau întrerupeți dasatinib până când tratamentul cu
inhibitor este întrerupt. Permiteți o perioadă de eliminare de aproximativ 1 săptămână după ce inhibitorul
a fost întrerupt înainte ca doza de dasatinib să fie crescută.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu au fost observate la aceşti pacienţi diferenţe farmacocinetice relevante clinic legate de vârstă. La
vârstnici, nu este necesară recomandarea specifică a dozei.
Insuficienţa hepatică
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă pot primi doza iniţială recomandată. Cu
toate acestea, Dasatinib Krka trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct.
5.2).
Insuficienţa renală
Nu s-au făcut studii clinice cu dasatinib la pacienţi cu disfuncţie renală (studiul care a înrolat pacienţi nou
diagnosticaţi cu LMC în fază cronică a exclus pacienţii cu valori ale creatininei serice > 3 ori limita
superioară a valorilor normale, iar studiile la pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau intoleranţă
la terapia anterioară cu imatinib au exclus pacienţii cu concentraţia creatininei serice > 1,5 ori limita
superioară a valorilor normale). Pentru că eliminarea renală a dasatinib şi a compuşilor săi metabolici este
< 4%, nu se aşteaptă o scădere a eliminării totale din organism la pacienţii cu insuficienţă renală.
Mod de administrare
Dasatinib Krka trebuie administrat oral.
Pentru a menţine acelaşi nivel al dozelor şi a reduce la minim riscul expunerii cutanate, comprimatele
filmate nu trebuie sfărâmate, tăiate sau mestecate; ele trebuie înghiţite întregi. Comprimatele filmate nu
trebuie dizolvate, deoarece expunerea la medicament a pacienţilor care administrează un comprimat
dizolvat este mai mică decât expunerea celor care înghit comprimatul întreg. De asemenea, este disponibil
Dasatinib pulbere pentru suspensie orală pentru copii și adolescenți cu LMC Ph+-FC şi LAL Ph+ şi
pacienții adulţi cu LMC-FC care nu pot înghiți comprimate.
Dasatinib Krka se poate administra cu sau fără alimente şi trebuie administrat constant dimineaţa sau
seara (vezi pct. 5.2). Dasatinib Krka nu trebuie administrat cu grapefruit sau suc de grapefruit (vezi pct.
4.5).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Interacţiuni relevante clinic
Dasatinib este un substrat şi un inhibitor al citocromului P450 (CYP) 3A4. Aşadar, există potenţial de
interacţiune cu alte medicamente administrate concomitent şi care sunt metabolizate în principal prin
CYP3A4 sau modulează activitatea acestuia (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a medicamentelor sau substanţelor ce inhibă puternic CYP3A4 (de
ex. ketoconazol, itraconazol, eritromicină, claritromicină, ritonavir, telitromicină, suc de grapefruit) poate
creşte expunerea la dasatinib. Aşadar, la pacienţii trataţi cu dasatinib, administrarea concomitentă a unui
inhibitor puternic de CYP3A4 nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a medicamentelor care induc CYP3A4 (de exemplu dexametazonă,
fenitoinǎ, carbamazepinǎ, rifampicină, fenobarbital sau preparatele din plante medicinale ce conţin
Hypericum perforatum, cunoscută şi ca sunătoare) pot reduce substanţial expunerea la dasatinib, cu
potenţial de creştere a riscului de eşec terapeutic. Aşadar, la pacienţii trataţi cu dasatinib trebuie selectată
administrarea concomitentă de medicamente alternative cu potenţial mai mic de inducere a CYP3A4 (vezi
pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a unui substrat CYP3A4 poate creşte expunerea la substratul
CYP3A4. Aşadar, sunt necesare precauţii când dasatinib este administrat concomitent cu substraturi de
CYP3A4 cu indice terapeutic îngust, cum ar fi astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină,
bepridil sau alcaloizi din ergot (ergotamină, dihidroergotamină) (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a unui antagonist histaminergic-2 (H ) (de exemplu famotidină), a
inhibitorilor pompei de protoni (de exemplu omeprazol) sau a hidroxidului de aluminiu/hidroxidului de
magneziu poate reduce expunerea la dasatinib. Astfel, antagoniştii H şi inhibitorii pompei de protoni nu
sunt recomandaţi, iar preparatele cu hidroxid de aluminiu/hidroxid de magneziu trebuie administrate cu
cel puţin 2 ore înainte sau la 2 ore după administrarea de dasatinib (vezi pct. 4.5).
Grupe speciale de pacienţi
Pe baza rezultatelor unui studiu de farmacocinetică cu doză unică, pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară, moderată sau severă pot primi doza iniţială recomandată (vezi pct. 5.2). Datorită limitărilor
acestui studiu, se recomandă precauţie în administrarea dasatinib la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Reacţii adverse importante
Mielosupresie
Tratamentul cu dasatinib este asociat cu anemie, neutropenie şi trombocitopenie. Apariţia acestora este
mai precoce şi mai frecventă la pacienţii cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+ decât la cei cu LMC
în fază cronică. La pacienţii adulţi cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+, tratați cu dasatinib în
monoterapie, se vor face analize hematologice complete (HLG) săptămânal în primele două luni şi apoi
lunar, sau după indicaţii clinice. La pacienţii adulţi şi copii și adolescenți cu LMC în fază cronică, se vor
face analize hematologice complete la fiecare 2 săptămâni timp de 12 săptămâni, apoi la fiecare 3 luni sau
în funcţie de starea clinică. La pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+ tratați cu dasatinib în asociere cu
chimioterapie, trebuie efectuată HLG înainte de începerea fiecărui bloc de chimioterapie și după cum este
indicat clinic. În timpul blocurilor de chimioterapie de consolidare, HLG trebuie să fie efectuată la fiecare
2 zile până la recuperare (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Mielosupresia este în general reversibilă şi de obicei
gestionată prin întreruperea temporară a dasatinib sau prin reducerea dozei.
Hemoragii
Dintre pacienţii cu LMC în fază cronică (n=548), 5 pacienţi (1%) trataţi cu dasatinib au prezentat
hemoragii de grad 3 sau 4. În studiile clinice la pacienţi cu LMC în fază avansată trataţi cu doza
recomandată de dasatinib (n=304), la 1% din pacienţi s-au produs hemoragii severe la nivelul sistemului
nervos central (SNC). Un caz a fost letal şi a fost asociat cu trombocitopenie de grad 4 conform criteriilor
de toxicitate comune (CTC). Hemoragii gastrointestinale de grad 3 sau 4 s-au produs la 6% din pacienţii
cu LMC în fază avansată şi au necesitat în general întreruperea tratamentului şi transfuzii. Alte hemoragii
de grad 3 sau 4 s-au produs la 2% din pacienţii cu LMC în fază avansată. Majoritatea reacțiilor adverse
legate de sângerări la aceşti pacienţi au fost de obicei asociate cu trombocitopenia de grad 3 sau 4 (vezi
pct. 4.8). În plus, testarea trombocitelor in vitro şi in vivo sugerează faptul că tratamentul cu dasatinib
afectează reversibil activarea trombocitelor.
Este necesară precauţie dacă pacienţii trebuie să ia medicamente care inhibă funcţia trombocitelor sau
anticoagulante.
Retenţia de fluide
Dasatinib este asociat cu retenţia de fluide. În studiul clinic de fază III la pacienţi nou diagnosticaţi cu
LMC în fază cronică, retenţia de fluide de grad 3 sau 4 a fost raportată la 13 pacienţi (5%) din grupul de
tratament cu dasatinib şi la 2 pacienţi (1%) din grupul de tratament cu imatinib după o perioadă de
monitorizare de minim 60 luni (vezi pct. 4.8). Dintre toţii pacienţii cu LMC în fază cronică trataţi cu
dasatinib, retenţia de fluide severă a apărut la 32 de pacienţi (6%) trataţi cu dasatinib în doza recomandată
(n=548). În studiile clinice la pacienţi cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+ trataţi cu dasatinib în doza
recomandată (n=304), retenţia de fluide de grad 3 sau 4 a fost raportată la 8% din pacienţi, și a inclus
revărsate pleurale sau pericardice de grad 3 sau 4 raportate la 7% şi, respectiv, 1% din pacienţi. La aceşti
pacienţi, edemul pulmonar de grad 3 sau 4 şi hipertensiunea arterială pulmonară au fost raportate fiecare
la 1% din pacienţi.
Pacienţii care dezvoltă simptome care sugestive pentru revărsatul pleural, cum ar fi dispneea sau tusea
seacă trebuie evaluaţi printr-o radiografie pulmonară. Revărsatul pleural de grad 3 sau 4 poate necesita
toracocenteză şi terapie cu oxigen. Cazurile de reacții adverse prin retenţie de fluide au fost de obicei
tratate cu măsuri suportive care includ diuretice şi cure scurte de steroizi (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Pacienţii cu
vârsta de 65 de ani şi peste au probabilitate mai mare decât cei tineri de a prezenta revărsat pleural,
dispnee, tuse, revărsat pericardic şi insuficienţă cardiacă congestivă, pentru care trebuie monitorizaţi cu
atenție. De asemenea, au fost raportate cazuri de chilotorax la pacienții care prezentau revărsat pleural
(vezi pct. 4.8).
Hipertensiunea arterială pulmonară (HTAP)
HTAP (hipertensiune arterială pulmonară precapilară confirmată prin cateterizarea inimii drepte) a fost
diagnosticată în asociere cu tratamentul cu dasatinib (vezi pct. 4.8). În aceste cazuri, HTAP a fost
diagnosticată după iniţierea tratamentului cu dasatinib, inclusiv după mai mult de un an de tratament.
Înainte de iniţierea tratamentului cu dasatinib, pacienţii trebuie să fie evaluaţi în vederea detectării unor
semne şi simptome ale unei afecţiuni cardiopulmonare subiacente. O dată cu iniţierea tratamentului, o
ecografie cardiacă trebuie efectuată fiecărui pacient care prezintă simptome de afecţiune cardiacă şi
trebuie avută în vedere la pacienţii cu factori de risc pentru afecţiune cardiacă sau pulmonară. Pacienţii
care prezintă dispnee şi fatigabilitate după iniţierea tratamentului trebuie să fie evaluaţi pentru etiologiile
frecvente, incluzând revărsatul pleural, edemul pulmonar, anemia sau infiltratul pulmonar. În
conformitate cu recomandările privind conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse non-hematologice
(vezi pct. 4.2), doza administrată de dasatinib trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt pe durata
acestei evaluări. Diagnosticul de HTAP trebuie avut în vedere în cazul în care nu are loc nicio ameliorare
o dată cu reducerea dozei sau întreruperea tratamentului sau nu se stabileşte o altă etiologie. Abordarea
diagnosticului trebuie să urmeze ghidurile standard de practică. Tratamentul cu medicamentul dasatinib
trebuie oprit definitiv în situaţia în care afecţiunea HTAP este confirmată medical.
Monitorizarea trebuie să urmeze ghidurile standard de practică. La unii pacienţi cu HTAP trataţi cu
dasatinib a fost observată o ameliorare a parametrilor clinici şi hemodinamici după oprirea administrării
tratamentului cu dasatinib.
Prelungirea intervalului QT
Datele obţinute in vitro sugerează că dasatinib are potenţialul de a prelungi repolarizarea cardiacă
ventriculară (Intervalul QT) (vezi pct. 5.3). La 258 pacienţi trataţi cu dasatinib şi 258 pacienţi trataţi cu
imatinib, cu o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, înrolaţi în studiul de fază III la pacienţi nou
diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, 1 pacient (< 1%) din fiecare grup a prezentat prelungirea
intervalului QTc raportată ca reacţie adversă. Modificările mediane ale QTcF faţă de valorile de la
momentul iniţial au fost 3,0 msec la pacienţii trataţi cu dasatinib comparativ cu 8,2 msec la pacienţii
trataţi cu imatinib. Un pacient (< 1%) din fiecare grup a prezentat QTcF > 500 msec. La 865 pacienţi cu
leucemie trataţi cu dasatinib în studiile clinice de fază II, modificările medii faţă de valorile iniţiale ale
intervalului QTc folosind metoda Fridericia (QTcF) au fost de 4 – 6 msec; intervalele de încredere
superioare 95% pentru toate modificările medii faţă de valorile iniţiale au fost < 7 msec (vezi pct. 4.8).
Din cei 2 182 pacienţi cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib la care s-a administrat
dasatinib în studii clinice, 15 (1%) au prezentat prelungirea QTc raportată ca reacţie adversă. Douăzeci şi
unu dintre pacienţi (1%) au avut QTcF > 500 msec.
Dasatinib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care au avut sau pot dezvolta prelungirea QTc.
Aceştia includ pacienţii cu hipopotasemie sau hipomagneziemie, pacienţii cu sindrom de QT prelungit
congenital, pacienţii care iau medicamente antiaritmice sau alte medicamente ce duc la prelungirea QT şi
care urmează tratament cu antraciclină în doze cumulative mari. Hipopotasemia sau hipomagneziemia
trebuie corectate înainte de administrarea dasatinibului.
Reacţii adverse cardiace
Dasatinib a fost investigat într-un studiu clinic randomizat la 519 pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în
fază cronică şi care a înrolat pacienţi cu afecţiune cardiacă preexistentă. Reacţiile adverse cardiace de tip
insuficienţă cardiacă congestivă/disfuncţie cardiacă, revărsat pericardic, aritmii, palpitaţii, prelungirea
intervalului QT şi infarct miocardic (inclusiv letal) au fost raportate la pacienţii trataţi cu dasatinib.
Reacțiile adverse cardiace au fost mai frecvente la pacienţi cu factori de risc sau antecedente de boală
cardiacă. Pacienţii cu factori de risc (de exemplu hipertensiune, hiperlipidemie, diabet zaharat) sau
antecedente de boală cardiacă (de exemplu intervenţie coronariană percutană în antecedente, boală
coronariană diagnosticată) trebuie supravegheaţi atent pentru semnele sau simptomele clinice sugestive
pentru disfuncţie cardiacă, precum durere toracică, dispnee şi diaforeză.
Dacă apar aceste semne sau simptome clinice, se recomandă ca medicii să întrerupă administrarea
dasatinib şi să ia în considerare necesitatea unui tratament alternativ specific pentru LMC. După
rezolvare, se va efectua o evaluare funcţională înainte de reluarea tratamentului cu dasatinib. Tratamentul
cu dasatinib poate fi reluat în doza iniţială în cazul reacțiilor adverse uşoare/moderate (≤ grad 2) şi la
primul nivel de reducere a dozei în cazul reacțiilor adverse severe (≥ grad 3) (vezi pct. 4.2). Pacienţii la
care se continuă tratamentul trebuie monitorizaţi periodic.
Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare fără control terapeutic sau cu afecţiuni cardiovasculare
semnificative nu au fost incluşi în studiile clinice.
Microangiopatia trombotică (MAT)
Inhibitorii tirozin kinazei BCR-ABL au fost asociaţi cu microangiopatia trombotică (MAT), inclusiv
cazuri individuale raportate pentru dasatinib (vezi pct. 4.8). Dacă apar modificări de laborator sau clinice
asociate cu MAT la un pacient tratat cu dasatinib, tratamentul cu dasatinib trebuie oprit și trebuie
efectuată evaluarea completă pentru MAT, inclusiv determinarea activităţii ADAMTS13 și a anticorpilor
anti-ADAMTS13. Dacă valoarea anticorpilor anti-ADAMTS13 este crescută, împreună cu o activitate
ADAMTS13 scăzută, nu trebuie reluat tratamentul cu dasatinib.
Reactivarea hepatitei B
Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus, după ce li
s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică
acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale.
Înainte de inițierea tratamentului cu Dasatinib Krka, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB. Este
necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea hepatitei B înainte de inițierea
tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală
activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului. Purtătorii
de VHB care necesită tratament cu Dasatinib Krka trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea de
semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe
luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).
Efecte asupra creşterii şi dezvoltării la copii şi adolescenţi
În cadrul studiilor cu dasatinib derulate la copii şi adolescenţi cu LMC Ph+-FC cu rezistenţă/intoleranţă la
imatinib şi la copii şi adolescenţi cu LMC Ph+-FC netrataţi anterior, după o perioadă de cel puţin 2 ani de
tratament au fost raportate evenimente adverse legate de tratament asociate cu creşterea şi dezvoltarea
osoasă la 6 (4,6%) pacienţi, unul dintre aceste evenimente fiind sever ca intensitate (retard de creştere de
grad 3). Aceste 6 cazuri au inclus cazuri de fuziune epifizară întârziată, osteopenie, retard de creştere şi
ginecomastie (vezi pct. 5.1). Aceste rezultate sunt dificil de interpretat în contextul afecţiunilor cronice de
tipul LMC şi impun monitorizarea de lungă durată.
În cadrul studiilor clinice cu dasatinib în asociere cu chimioterapie derulate la copii și adolescenți nou
diagnosticați cu LAL Ph+, după o perioadă de maxim 2 ani de tratament au fost raportate evenimente
adverse legate de tratament asociate cu creșterea și dezvoltarea osoasă la 1 (0,6%) pacient. Acest caz a
fost o osteopenie de grad 1.
În studiile clinice a fost observată o întârziere a creşterii la copiii şi adolescenţii trataţi cu dasatinib (vezi
punctul 4.8). S-a observat tendința de scădere în ceea ce privește înălțimea estimată după cel mult doi ani
de tratament, cu aceeași intensitate ca în cazul utilizării tratamentului chimioterapic în monoterapie, fără a
afecta greutatea estimată și indicele de masă corporală ( IMC), și fără o asociere cu anomalii hormonale
sau afectare a altor parametri de laborator. Este recomandată monitorizarea creşterii şi dezvoltării osoase
la copii şi adolescenţi.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Fiecare comprimat filmat conţine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg), adică practic „nu conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de dasatinib
Studiile in vitro sugerează că dasatinib este un substrat CYP3A4. Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a
medicamentelor sau substanţelor care pot inhiba CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol,
eritromicină, claritromicină, ritonavir, telitromicină, suc de grapefruit) poate creşte expunerea la
dasatinib. Aşadar, la pacienţii trataţi cu dasatinib, administrarea sistemică a unui inhibitor puternic al
CYP3A4 nu este recomandată (vezi pct. 4.2).
La concentraţii semnificative clinic, legarea dasatinib de proteinele plasmatice este de aproximativ 96%
așa cum rezultă din experimentele in vitro. Nu au fost efectuate studii de evaluare a interacţiunii dasatinib
cu alte medicamente care se leagă de proteine. Nu este cunoscut potenţialul de deplasare şi semnificația
clinică a acestuia.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de dasatinib
Când dasatinib a fost administrat după 8 administrări zilnice, seara, a 600 mg rifampicină, un inductor
puternic de CYP3A4, ASC a dasatinib a scăzut cu 82%. Alte medicamente ce induc activitatea CYP3A4
(de exemplu dexametazona, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital sau preparate din plante medicinale ce
conţin Hypericum perforatum, cunoscută şi ca sunătoare) pot creşte, de asemenea, metabolizarea şi pot
scădea concentraţiile plasmatice de dasatinib. Aşadar, nu este recomandată utilizarea concomitentă a
dasatinibului cu inductori puternici de CYP3A4. La pacienţii care au indicaţie de tratament cu rifampicinǎ
sau cu alţi inductori CYP3A4, trebuie folosite medicamente alternative cu potenţial mai redus de inducţie
enzimatică. Este permisă administrarea concomitentă de dexametazonă, un inductor slab al CYP3A4, cu
dasatinib; ASC pentru dasatinib este estimat să scadă cu aproximativ 25% în cazul administrării
concomitente de dexametazonă, care nu este probabil să fie clinic semnificativ.
Antagonişti de histamină-2 şi inhibitori ai pompei de protoni
Supresia pe termen lung a secreţiei acide gastrice de către antagoniştii H sau inhibitorii pompei de
protoni (de exemplu famotidină şi omeprazol) poate reduce expunerea la dasatinib. Într-un studiu cu doză
unică la subiecţi sănătoşi, administrarea de famotidină cu 10 ore înainte de doza unică de dasatinib a
scăzut expunerea la dasatinib cu 61%. Într-un studiu cu 14 subiecţi sănătoşi, administrarea unei doze
unice de 100 mg dasatinib la 22 de ore după 4 zile de administrare a unei doze de 40 mg omeprazol, la
starea de echilibru, a redus ASC a dasatinib cu 43% şi C a dasatinib cu 42%. Utilizarea antiacidelor
max
trebuie avută în vedere în locul antagoniştilor H sau inhibitorilor pompei de protoni la pacienţii care
urmează terapie cu dasatinib (vezi pct. 4.4).
Antiacide
Datele non-clinice demonstrează că solubilitatea dasatinib este dependentă de pH. La subiecţii sănătoşi,
utilizarea concomitentă a hidroxidului de aluminiu/hidroxidului de magneziu cu dasatinib a redus ASC a
dozei unice de dasatinib cu 55% şi C cu 58%. Totuşi, când antiacidele au fost administrate cu 2 ore
max
înainte de doza unică de dasatinib, nu s-au observat modificări semnificative ale concentraţiei sau
expunerii dasatinib. Astfel, antiacidele pot fi administrate cu cel puţin 2 ore înainte sau cu 2 ore după
dasatinib (vezi pct. 4.4).
Substanţe active cărora dasatinib le poate modifica concentraţiile plasmatice
Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a unui substrat CYP3A4 poate creşte expunerea la substratul
CYP3A4. Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, o doză unică de 100 mg dasatinib a crescut ASC şi
expunerea C la simvastatin, un substrat CYP3A4 cunoscut, cu 20 şi, respectiv 37%. Nu poate fi exclus
max
că efectul este mai mare după doze multiple de dasatinib. Aşadar, substraturile CYP3A4 cunoscute cu
indice terapeutic îngust (de exemplu astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil sau
alcaloizi din ergot [ergotamină, dihidroergotamină]) trebuie administrate cu precauţie la pacienţii trataţi
cu dasatinib (vezi pct. 4.4).
Datele in vitro indică un potenţial risc de interacţiune cu substraturile CYP2C8, cum ar fi glitazonele.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile cu potențial fertil/contracepția la bărbați și femei
Atât la bărbații activi sexual cât și la femeile cu potențial fertil este necesară utilizarea de măsuri
contraceptive eficace în timpul tratamentului.
Sarcina
Pe baza experienţei la om, dasatinib este suspicionat că determină malformaţii congenitale care includ
defecte de tub neural şi efecte farmacologice dăunătoare la făt dacă este administrat în timpul sarcinii.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Dasatinib Krka nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii
impune tratament cu dasatinib. Dacă Dasatinib Krka este utilizat în timpul sarcinii, pacienta trebuie
informată despre riscul posibil la făt.
Alăptarea
Există informaţii insuficiente/limitate cu privire la excreţia dasatinib în laptele matern la om sau animale.
Datele fizico-chimice şi farmacodinamice/toxicologice disponibile pentru dasatinib sugerează excreţia în
laptele matern, iar un risc la sugarul alăptat nu poate fi exclus.
Alăptarea trebuie oprită în timpul tratamentului cu Dasatinib Krka.
Fertilitatea
În studiile la animale, fertilitatea la şobolani masculi şi femele nu a fost afectată de tratamentul cu
dasatinib (vezi pct. 5.3). Medicii şi clinicile medicale trebuie să consilieze pacienţii bărbați în mod
adecvat vârstei pentru efecte posibile ale Dasatinib Krka asupra fertilităţii, iar această consiliere poate
include recomandarea de conservare a materialului seminal.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Dasatinib Krka are influență mică asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii
trebuie informaţi că pot prezenta reacţii adverse cum ar fi ameţeală sau vedere încețoșată în timpul
tratamentului cu dasatinib. Prin urmare trebuie recomandată precauţie la conducerea autovehiculelor și
folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Datele descrise mai jos reflectă expunerea la dasatinib ca terapie cu un singur medicament la toate dozele
testate în cadrul studiilor clinice (N=2 900), care au inclus 324 de pacienţi adulţi nou diagnosticaţi cu
LMC în fază cronică, 2 388 de pacienţi adulţi cu LMC în fază avansată sau cronică, cu rezistenţă sau
intoleranţă la imatinib sau cu LAL Ph+ şi 188 de pacienţi copii şi adolescenţi. La 2 712 pacienţi adulţi cu
LMC în fază cronică, cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+ , durata mediană a tratamentului a fost de
19,2 luni (interval 0-93,2 luni).
În cadrul unui studiu randomizat la pacienţi cu LMC în fază cronică nou diagnosticată, durata mediană a
tratamentului a fost de aproximativ 60 de luni. Durata mediană a tratamentului la 1 618 pacienţi adulţi cu
LMC în fază cronică a fost de 29 luni (interval 0-92,9 luni). Durata mediană a tratamentului la 1 094
pacienţi adulţi cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+ a fost de 6,2 luni (interval 0-93,2 luni). La cei
188 de pacienţi din studiile derulate la copii şi adolescenţi, durata mediană a tratamentului a fost de 26,3
luni (interval 0- 99,6 luni). În subgrupul de 130 de copii şi adolescenţi cu LMC în fază cronică trataţi cu
dasatinib, durata mediană a tratamentului a fost de 42,3 luni (interval 0,1-99,6 luni).
Majoritatea pacienţilor trataţi cu dasatinib au avut la un moment dat reacţii adverse. În cadrul populaţiei
totale de 2 712 subiecţi adulţi trataţi cu dasatinib, 520 (19%) au prezentat reacţii adverse care au
determinat întreruperea tratamentului.
Profilul general de siguranţă al dasatinib la copii şi adolescenţi cu LMC Ph+-FC a fost similar cu cel
observat la populaţia de pacienţi adulţi, indiferent de forma farmaceutică, cu excepţia faptului că la copii
şi adolescenţi nu au fost raportate cazuri de revărsat pericardic, revărsat pleural, edem pulmonar sau
hipertensiune pulmonară. Dintre cei 130 de copii şi adolescenţi cu LMC-FC trataţi cu dasatinib, 2 (1,5%)
au prezentat reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse, cu excepţia rezultatelor anormale ale testelor de laborator, au fost raportate la
pacienţi trataţi în studiile clinice cu dasatinib ca terapie cu un singur agent şi din experienţa după punerea
pe piaţă (Tabelul 5). Aceste reacţii sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi pe frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi 1/10); mai puţin frecvente (≥
1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile după punerea pe piaţă).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii
Tabelul 5: Rezumat tabelar al reacţiilor adverse
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente infecţii (inclusiv bacteriene, virale, fungice, nespecifice)
Frecvente pneumonie (include pneumonie bacteriană, virală şi fungică), infecţie/inflamaţie a
tractului respirator superior, infecţie herpetică virală (inclusiv cu citomegalovirus-
CMV), enterocolită, sepsis (include cazuri mai puţin frecvente cu evoluţie letală)
Cu frecvenţă reactivare a hepatitei B
necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente mielosupresie (inclusiv anemie, neutropenie, trombocitopenie)
Frecvente neutropenie febrilă
Mai puţin limfadenopatie, limfopenie
frecvente
Rare aplazie pură eritrocitară
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin hipersensibilitate (inclusiv eritem nodos)
frecvente
Rare şoc anafilactic
Tulburări endocrine
Mai puţin hipotiroidism
frecvente
Rare hipertiroidism, tiroidită
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente tulburări de apetit alimentara, hiperuricemie
Mai puţin sindrom de liză tumorală, deshidratare, hipoalbuminemie, hipercolesterolemie
frecvente
Rare diabet zaharat
Tulburări psihice
Frecvente depresie, insomnie
Mai puţin anxietate, stare de confuzie, labilitate afectivă, scăderea libidoului
frecvente
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente cefalee
Frecvente neuropatie (inclusiv neuropatie periferică), ameţeală, disgeuzie, somnolenţă
Mai puţin sângerări la nivelul SNC*b, sincopă, tremor, amnezie, tulburări de echilibru
frecvente
Rare accident cerebrovascular, accident ischemic tranzitor, convulsii, nevrită optică, paralizia
nervului VII, demenţă, ataxie
Tulburări oculare
Frecvente tulburări de vedere (includ perturbarea vederii, vedere înceţoşată şi scăderea acuităţii
vizuale), xeroftalmie
Mai puţin afectare a vederii, conjunctivită, fotofobie, hiperlacrimaţie
frecvente
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente tinitus
Mai puţin pierderea auzului, vertij
frecvente
Tulburări cardiace
Frecvente insuficienţă cardiacă congestivă/disfuncţie cardiacă*c, revărsat pericardic*, aritmie,
(inclusiv tahicardie), palpitaţii
Mai puţin infarct miocardic (posibil cu evoluție letală)*, prelungirea intervalului QT pe
frecvente electrocardiogramă*, pericardită, aritmie ventriculară (inclusiv tahicardie ventriculară),
angină pectorală, cardiomegalie, anomalii ale undei T pe electrocardiogramă, creşterea
valorilor troponinei
Rare cord pulmonar, miocardită, sindrom coronarian acut, stop cardiac, prelungirea
intervalului PR pe electrocardiogramă, boală coronariană, pleuropericardită
Cu frecvenţă fibrilaţie atrială/flutter atrial
necunoscută
Tulburări vasculare
Foarte frecvente hemoragii*d
Frecvente hipertensiune arterială, eritem facial tranzitor
Mai puţin hipotensiune arterială, tromboflebită, tromboză
frecvente
Rare tromboză venoasă profundă, embolie, livedo reticularis
Cu frecvenţă microangiopatie trombotică
necunoscută
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente revărsat pleural*, dispnee
Frecvente edem pulmonar*, hipertensiune pulmonară*, infiltraţie pulmonară, pneumonită, tuse
Mai puţin hipertensiune arterială pulmonară, bronhospasm, astm bronşic, chilotorax*
frecvente
Rare embolie pulmonară, sindrom de detresă respiratorie acută
Cu frecvenţă pneumopatie interstiţială
necunoscută
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente diaree, vărsături, greaţă, durere abdominală
Frecvente hemoragii gastrointestinale*, colită (inclusiv colită neutropenică), gastrită, inflamaţie a
mucoaselor (inclusiv mucozită/stomatită), dispepsie, distensie abdominală, constipaţie,
afecţiuni ale ţesuturilor moi ale cavităţii bucale
Mai puţin pancreatită (inclusiv pancreatită acută), ulcer gastrointestinal superior, esofagită, ascită*,
frecvente fisură anală, disfagie, boală de reflux gastroesofagian
Rare gastroenteropatie cu pierdere de proteine, ocluzie intestinală, fistulă anală
Cu frecvenţă hemoragii gastrointestinale letale*
necunoscută
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin hepatită, colecistită, colestază
frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente erupţii cutanate tranzitoriie
Frecvente alopecie, dermatită (inclusiv eczemă), prurit, acnee, xeroză cutanată, urticarie,
hiperhidroză
Mai puţin dermatoză neutrofilică, reacţii de fotosensibilizare, tulburări de pigmentare, paniculită,
frecvente ulceraţii ale pielii, afecţiuni eruptive buloase, afecţiuni ale unghiilor, sindrom
eritrodizestezic palmo-plantar, afecţiuni ale firului de păr
Rare vasculită leucocitoclastică, fibroză cutanată
Cu frecvenţă sindrom Stevens-Johnson f
necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente durere musculo-scheleticăg
Frecvente artralgie, mialgie, slăbiciune musculară, rigiditate musculo-scheletică, spasm muscular
Mai puţin rabdomioliză, osteonecroză, inflamaţie musculară, tendinită, artrită
frecvente
Rare fuziune epifizară întârziatăh, retard de creştereh
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin disfuncţie renală (inclusiv insuficienţă renală), urinare frecventă, proteinurie
frecvente
Cu frecvenţă sindrom nefrotic
necunoscută
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Rare avort
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin ginecomastie, tulburări menstruale
frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente edem periferici, fatigabilitate, febră, edem facialj
Frecvente astenie, durere, durere toracică, edem generalizat*k, frisoane
Mai puţin stare generală de rău, alt edem superficiall
frecvente
Rare tulburări de mers
Investigaţii diagnostice
Frecvente creşterea în greutate, scăderea în greutate
Mai puţin creşterea creatin-fosfokinazei serice, creşterea gamma-glutamiltransferazei serice
frecvente
Leziuni, otrăviri și complicații procedurale
Frecvente contuzii
a Include scăderea apetitului alimentar, apariţia precoce a senzaţiei de saţietate, creşterea apetitului alimentar.
b Includ hemoragii la nivelul sistemului nervos central, hematom cerebral, hemoragii cerebrale, hematom
extradural, hemoragii intracraniene, accident vascular cerebral hemoragic, hemoragii subarahnoidiene,
hematom subdural şi hemoragii subdurale.
c Includ creşterea peptidului natriuretic cerebral, disfuncţie ventriculară, disfuncţie de ventricul stâng,
disfuncţie de ventricul drept, insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă acută, insuficienţă cardiacă cronică,
insuficienţă cardiacă congestivă, cardiomiopatie, cardiomiopatie congestivă, disfuncţie diastolică, scăderea
fracţiei de ejecţie şi insuficienţă ventriculară, insuficienţă de ventricul stâng, insuficienţă de ventricul drept şi
hipokinezie ventriculară.
d Exclude hemoragiile gastrointestinale şi hemoragiile de la nivelul SNC; aceste reacţii adverse sunt raportate
la tulburări gastrointestinale şi respectiv la tulburări ale sistemului nervos.
e Includ erupţii medicamentoase, eritem, eritem polimorf, eritroză, erupţii cutanate exfoliative, eritem
generalizat, erupţii cutanate genitale, urticarie la cald, milium, miliaria, psoriazis pustulos, erupţii cutanate,
erupţii cutanate eritematoase, erupţii cutanate foliculare, erupţii cutanate generalizate, erupţii cutanate
maculare, erupţii cutanate maculo-papuloase, erupţii cutanate papuloase, erupţii cutanate pruriginoase, erupţii
cutanate pustuloase, erupţii cutanate veziculoase, exfoliere cutanată, iritaţie cutanată, erupţie cutanată toxică,
urticarie veziculoasă şi erupţie cutanată vasculitică.
f În experienţa după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri individuale de sindrom Stevens-Johnson. Nu s-a
putut stabili dacă aceste reacţii adverse cutaneo-mucoase sunt direct corelate cu tratamentul cu dasatinib sau
cu alte medicamente administrate concomitent.
g Durere musculo-scheletică raportată în timpul sau după oprirea tratamentului.
h Reacţii raportate ca frecvente în studiile la copii şi adolescenţi.
i Edem gravitaţional, edem localizat, edem periferic.
j Edem conjunctival, edem ocular, tumefierea ochiului, edem al pleoapei, edem facial, edem al buzelor, edem
macular, edem al cavităţii orale, edem orbital, edem periorbital, tumefierea feţei.
k Supraîncărcare volemică, retenţie de fluide, edem gastrointestinal, edem generalizat, tumefiere periferică,
edem, edem asociat bolii cardiace, revărsat perinefretic, edem asociat procedurilor, edem visceral.
l Tumefierea zonei genitale, edem al locului de incizie, edem genital, edem penian, tumefiere peniană, edem
scrotal, tumefierea pielii, tumefiere testiculară, tumefiere vulvovaginală.
* Pentru detalii suplimentare, vezi secţiunea „Descrierea reacţiilor adverse selectate”.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Mielosupresie
Tratamentul cu Dasatinib Krka este asociat cu anemie, neutropenie şi trombocitopenie. Apariţia lor este
mai precoce şi mai frecventă la pacienţii cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+, decât la cei cu LMC în
fază cronică (vezi pct. 4.4).
Sângerări
Sângerările ca reacții adverse legate de medicaţie, de la peteşii şi epistaxis până la hemoragie
gastrointestinală de grad 3 sau 4 şi sângerări la nivelul SNC, au fost raportate la pacienţii care au luat
dasatinib (vezi pct. 4.4).
Retenţie de fluide
Diverse reacţii adverse ca revărsatele pleurale, ascita, edemul pulmonar şi revărsatul pericardic asociat
sau nu cu edem superficial pot fi descrise colectiv ca „retenţie de fluide”. În studiul efectuat la pacienţii
nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, după o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, reacțiile
adverse de tip retenţie de fluide asociată tratamentului cu dasatinib au inclus revărsat pleural (28%), edem
superficial (14%), hipertensiune arterială pulmonară (5%), edem generalizat (4%) şi revărsat pericardic
(4%). Insuficienţa cardiacă congestivă/disfuncţia cardiacă şi edemul pulmonar au fost raportate la < 2%
dintre pacienţi.
Rata cumulativă a revărsatului pleural asociat tratamentului cu dasatinib (de orice grad) în timp a fost de
10% la 12 luni, de 14% la 24 de luni, de 19% la 36 de luni, de 24% la 48 de luni şi de 28% la 60 de luni.
Un număr total de 46 de pacienţi trataţi cu dasatinib au avut revărsat pleural recurent. Un număr de 17
pacienţi au avut 2 reacții adverse distincte, 6 au avut 3 reacții adverse, 18 au avut 4 – 8 reacții adverse şi 5
au avut > 8 episoade de revărsat pleural.
Intervalul median de timp până la apariţia primei reacții adverse de tip revărsat pleural de grad 1 sau 2
asociat tratamentului cu dasatinib a fost de 114 săptămâni (interval: 4 – 299 săptămâni). Mai puţin de 10%
dintre pacienţii cu această reacție adversă au avut revărsat pleural sever (de grad 3 sau 4) asociat
tratamentului cu dasatinib. Intervalul median de timp până la prima reacție adversă de tip revărsat pleural
de grad ≥ 3 asociat tratamentului cu dasatinib a fost de 175 săptămâni (interval: 114 – 274 săptămâni).
Durata mediană a revărsatului pleural asociat dasatinib (de orice grad) a fost de 283 de zile (~40
săptămâni).
Revărsatul pleural a fost de obicei reversibil şi gestionat prin întreruperea tratamentului cu Dasatinib Krka
şi utilizarea diureticelor sau a altor măsuri suportive adecvate (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Dintre pacienţii trataţi
cu dasatinib care au avut revărsat pleural asociat tratamentului (n=73), la 45 (62%) s-a întrerupt
administrarea şi la 30 (41%) s-a redus doza. În plus, 34 (47%) au utilizat diuretice, 23 (32%) au utilizat
corticosterozi şi 20 (27%) au utilizat şi corticosteroizi şi diuretice. La 9 (12%) pacienţi s-a efectuat
toracocenteză în scop terapeutic.
O proporţie de 6% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib au întrerupt tratamentul din cauza revărsatului
pleural asociat medicamentului. Revărsatul pleural nu a afectat probabilitatea ca pacienţii să obţină un
răspuns. Dintre pacienţii trataţi cu dasatinib care au avut revărsat pleural, 96% au obţinut un RCyCc, 82%
au obţinut un RMM, iar 50% au obţinut un RM 4.5 în pofida întreruperii administrării sau a ajustării
dozei.
Vezi pct. 4.4 pentru informaţii suplimentare privind pacienţii cu LMC în fază cronică şi cu LMC în fază
avansată sau LAL Ph+.
Au fost raportate cazuri de chilotorax la pacienți care prezentau revărsat pleural. Unele cazuri de
chilotorax s-au rezolvat o dată cu oprirea tratamentului, întreruperea administrării sau reducerea dozei de
dasatinib, însă majoritatea cazurilor au necesitat și tratament adițional.
Hipertensiunea arterială pulmonară (HTAP)
HTAP (hipertensiune arterială pulmonară precapilară confirmată prin cateterizarea inimii drepte) a fost
raportată în asociere cu tratamentul cu medicamentul dasatinib. În aceste cazuri, HTAP a fost raportată
după iniţierea tratamentului cu dasatinib, inclusiv după mai mult de un an de tratament. Pacienţii cu
HTAP diagnosticată în timpul tratamentului cu dasatinib îşi administrau frecvent medicaţie concomitentă
sau prezentau comorbidităţi pe lângă afecţiunea malignă subiacentă. Ameliorarea parametrilor clinici şi
hemodinamici a fost observată la pacienţii cu HTAP după întreruperea tratamentului cu dasatinib.
Prelungirea intervalului QT
În studiul de fază III care a înrolat pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, un pacient (< 1%)
din grupul de pacienţi trataţi cu dasatinib a avut QTcF > 500 msec după o perioadă de monitorizare de
minim 12 luni (vezi pct. 4.4). Nu au fost raportate alte cazuri de pacienţi cu QTcF > 500 msec după o
perioadă de monitorizare de minim 60 luni.
În 5 studii clinice de fază II care au înrolat pacienţi cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu
imatinib, ECG efectuate în mod repetat la momentul iniţial şi în timpul tratamentului au fost obţinute la
momente de timp predefinite şi interpretate centralizat pentru 865 pacienţi trataţi cu dasatinib 70 mg de
două ori pe zi. Intervalul QT a fost corectat pentru frecvenţa cardiacă prin metoda Fridericia.
La toate reperele de timp post-doză în ziua 8, modificările medii faţă de momentul iniţial ale intervalului
QTcF au fost 4 -6 msec, cu limite superioare ale intervalului de încredere 95% asociat < 7 msec. Dintre
cei 2 182 pacienţi cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib, trataţi cu dasatinib în
studiile clinice, 15 (1%) au avut prelungiri ale QTc raportate ca reacţie adversă. Douăzeci şi unu de
pacienţi (1%) au prezentat QTcF > 500 msec (vezi pct. 4.4).
Reacţii adverse cardiace
Pacienţii cu factori de risc sau antecedente de boală cardiacă trebuie monitorizaţi atent pentru semne şi
simptome sugestive de disfuncţie cardiacă şi trebuie evaluaţi şi trataţi corespunzător (vezi pct. 4.4).
Reactivarea hepatitei B
A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL.
Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant
hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4).
În studiul de fază III de optimizare a dozei la pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau intoleranţă
la terapia anterioară cu imatinib (durata mediană a tratamentului 30 luni), incidenţa revărsatului pleural şi
a insuficienţei cardiace congestive/disfuncţiei cardiace a fost mai scăzută la pacienţii trataţi cu dasatinib
100 mg o dată pe zi decât la cei trataţi cu dasatinib 70 mg de două ori pe zi. Mielosupresia a fost, de
asemenea, raportată mai puţin frecvent în grupul de tratament cu 100 mg o dată pe zi (vezi Anormalităţi
ale testelor de laborator mai jos). Durata mediană a terapiei în grupul de tratament cu 100 mg o dată pe zi
a fost de 37 de luni (interval 1-91 luni). Ratele cumulate ale reacţiilor adverse selecţionate raportate
pentru doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi sunt prezentate în Tabelul 6a.
Tabelul 6a: Reacții adverse selectate raportate într-un studiu de fază III de optimizare a dozei
(LMC în fază cronică cu intoleranță sau rezistenţă la imatinib)a
Monitorizare de Monitorizare de Monitorizare de
minimum 2 ani minimum 5 ani minimum 7 ani
Toate Grad Toate Grad Toate Grad
gradele 3/4 gradele 3/4 gradele 3/4
Termenul preferat Procent (%) din pacienţi
Diaree 27 2 28 2 28 2
Retenţie de fluide 34 4 42 6 48 7
Edem superficial 18 0 21 0 22 0
Revărsat pleural 18 2 24 4 28 5
Edem generalizat 3 0 4 0 4 0
Revărsat pericardic 2 1 2 1 3 1
Hipertensiune pulmonară 0 0 0 0 2 1
Hemoragii 11 1 11 1 12 1
Sângerări 2 1 2 1 2 1
gastrointestinale
a Rezultate ale studiului de fază III de optimizare a dozei raportate pentru populaţia de pacienţi trataţi cu doza
iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi (n=165)
În studiul de fază III de optimizare a dozei la pacienţi cu LMC în fază avansată şi LAL Ph+, durata
mediană a tratamentului a fost de 14 luni pentru LMC în fază accelerată, 3 luni pentru LMC în fază
blastică mieloidă, 4 luni pentru LMC în fază blastică limfoidă şi 3 luni pentru LAL Ph+. Reacţiile adverse
selectate raportate pentru doza iniţială recomandată de 140 mg o dată pe zi sunt prezentate în Tabelul 6b.
De asemenea, a fost investigată o schemă terapeutică de administrare a unei doze de 70 mg de două ori pe
zi. Schema cu administrarea unei doze de 140 mg o dată pe zi a demonstrat un profil comparabil de
eficacitate cu cel de administrare a unei doze de 70 mg de două ori pe zi, având însă un profil de siguranţă
mai favorabil.
Tabelul 6b: Reacţii adverse selectate raportate în studiul de fază III de optimizare a dozei: LMC în
fază avansată și LAL Ph+a
140 mg o dată pe zi n = 304
Toate gradele Gradele 3/4
Termenul preferat Procent (%) din pacienţi
Diaree 28 3
Retenţie de fluide 33 7
Edem superficial 15 < 1
Revărsat pleural 20 6
Edem generalizat 2 0
Insuficienţă cardiacă congestivă/ 1 0
disfuncţie cardiacăb
Revărsat pericardic 2 1
Edem pulmonar 1 1
Hemoragii 23 8
Sângerări gastrointestinale 8 6
a Rezultate ale studiului de fază III de optimizare a dozei raportate la monitorizarea finală din studiu de la 2 ani
pentru populaţia de pacienţi trataţi cu doza iniţială recomandată de 140 mg o dată pe zi (n=304).
b Include disfuncţie ventriculară, insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă congestivă, cardiomiopatie,
cardiomiopatie congestivă, disfuncţie diastolică, scăderea fracţiei de ejecţie şi insuficienţă ventriculară.
În plus, au existat două studii clinice care au inclus un total de 161 pacienți copii şi adolescenţi cu LAL
Ph+ în care dasatinib a fost administrat în asociere cu chimioterapie. În studiul pivot, la 106 pacienți copii
și adolescenți a fost administrat dasatinib în asociere cu chimioterapie într-o schemă de tratament
continuu. Într-un studiu de suport, din 55 pacienți copii și adolescenți, la 35 a fost administrat dasatinib în
asociere cu chimioterapie într-o schemă de tratament discontinuu (două săptămâni de tratament, urmate
de o săptămână până la două săptămâni fără tratament) și la 20 a fost administrat dasatinib în asociere cu
chimioterapie în schemă de tratament continuu. În rândul celor 126 pacienți copii și adolescenți cu LAL
Ph+ tratați cu dasatinib în schemă de tratament continuu, durata medie a tratamentului a fost de 23,6 luni
(interval 1,4-33 luni).
Dintre cei 126 pacienți copii și adolescenți LAL Ph+ în schemă de tratament continuu, 2 (1,6%) au
prezentat reacții adverse care au determinat întreruperea tratamentului. Reacțiile adverse raportate în
aceste două studii la copii și adolescenți cu o frecvență > 10% la pacienții care utilizează o schemă de
tratament continuu sunt prezentate în Tabelul 7. De notat, revărsatul pleural a fost raportat la 7 (5,6%)
pacienți din această grupă de pacienți și, prin urmare, nu este inclus în tabel.
Tabelul 7: Reacțiile adverse raportate la ≥ 10% dintre pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+ tratați
Rceua cdţiaes aatdinveibr sîăn schemă de tratameTnto caoten tgirnaudue lîen asociere cu chimioteraGpriea d(Nel=e 132/46 )aProcent (%) din
pacienţi
Neutropenie febrilă 27,0 26,2
Greaţă 20,6 5,6
Vărsături 20,6 4,8
Durere abdominală 14,3 3,2
Diaree 12,7 4,8
Febră 12,7 5,6
Durere de cap 11,1 4,8
Scăderea apetitului alimentar 10,3 4,8
Oboseală 10,3 0
a În studiul clinic pivot, din numărul total de 106 pacienți, la 24 pacienți a fost administrat cel puțin o dată pulbere
pentru suspensie orală, iar dintre aceștia la 8 a fost administrat exclusiv pulbere pentru suspensie orală.
Anormalităţi ale testelor de laborator
Hematologie
În studiul de fază III privind LMC în fază cronică nou diagnosticată, următoarele anormalităţi de grad 3
sau 4 ale testelor de laborator au fost raportate după o perioadă de monitorizare de minim 12 luni la
pacienţii trataţi cu dasatinib: neutropenie (21%), trombocitopenie (19%) şi anemie (10%). După o
perioadă de monitorizare de minim 60 luni, ratele cumulative de apariţie a neutropeniei, trombocitopeniei
şi anemiei au fost de 29%, 22% şi, respectiv, 13%.
La pacienţii nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, trataţi cu dasatinib, care au suferit mielosupresie
de grad 3 sau 4, recuperarea s-a produs în general ca urmare a unor întreruperi scurte şi/sau reduceri de
doză şi întreruperea permanentă a tratamentului s-a făcut la 1,6% din pacienţi după o perioadă de
monitorizare de minim 12 luni. După o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, rata cumulativă de
oprire definitivă a tratamentului din cauza mielosupresiei de grad 3 sau 4 a fost de 2,3%.
La pacienţii cu LMC cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib, citopeniile
(trombocitopenia, neutropenia şi anemia) au fost prezente constant. Cu toate acestea, apariţia citopeniilor
a fost de asemenea, dependentă în mod evident de stadiul bolii. Frecvenţa anormalităţilor hematologice de
grad 3 şi 4 este prezentată în Tabelul 8.
Tabelul 8: Anormalităţile hematologice de laborator de grad 3/4 CTC în studiile clinice la pacienţii
cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatiniba
Faza cronică Faza Faza blastică Faza
(n=165)b accelerată mieloidă blastică
(n=157)c (n=74)c limfoidă şi
LAL Ph+
(n=168)c
Procent (%) din pacienţi
Parametri hematologici
Neutropenie 36 58 77 76
Trombocitopemie 23 63 78 74
Anemie 13 47 74 44
a Rezultate ale studiului de fază III de optimizare a dozei raportate la monitorizarea de la 2 ani din studiu.
b Rezultatele studiului CA180-034 cu doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi.
c Rezultatele studiului CA180-035 cu doza iniţială recomandată de 140 mg o dată pe zi.
Gradele CTC: neutropenie (Grad 3 ≥ 0,5–< 1,0 × 109/l, Grad 4 < 0,5 × 109/l); trombocitopenie (Grad 3 ≥ 25 – < 50 ×
109/l, Grad 4 < 25 × 109/l); anemie (hemoglobină Grad 3 ≥ 65 – < 80 g/l, Grad 4 < 65 g/l).
Frecvenţa cumulativă a citopeniei de grad 3 sau 4 la pacienţii trataţi cu 100 mg o dată pe zi a fost similară
la 2 şi 5 ani, incluzând: neutropenie (35% vs. 36%), trombocitopenie (23% vs. 24%) şi anemie (13% vs.
13%).
La pacienţii care au suferit mielosupresie de grad 3 sau 4, recuperarea s-a produs în general ca urmare a
unor întreruperi scurte şi/sau reducerilor de doză, iar întreruperea permanentă a tratamentului s-a făcut la
5% din pacienţi. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul fără dovezi ulterioare de mielosupresie.
Biochimie
În studiul privind LMC în fază cronică nou diagnosticată, hipofosfatemia de grad 3 sau 4 a fost raportată
la 4% din pacienţii trataţi cu dasatinib şi creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor, creatininei şi
bilirubinei au fost raportate la ≤ 1% din pacienţii după o perioadă de monitorizare de minim 12 luni. După
o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, rata cumulativă de apariţie a hipofosfatemiei de grad 3 sau 4
a fost de 7%, creşterile de grad 3 sau 4 ale creatininei şi bilirubinei au fost de 1% şi creşterile de grad 3
sau 4 ale transaminazelor au rămas de 1%. Nu au existat întreruperi ale terapiei cu dasatinib datorate
acestor parametri de laborator biochimici.
Evaluare la 2 ani
Creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la 1% din pacienţii cu LMC
în fază cronică (cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib), dar au fost raportate creşteri cu o frecvenţă mai
mare, între 1 şi 7%, dintre pacienţii cu LMC în fază avansată şi cu LAL Ph+. Acestea au fost gestionate
de obicei cu reducerea sau întreruperea dozei. În studiul de fază III de optimizare a dozei în LMC în fază
cronică, creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la ≤ 1% dintre
pacienţii cu o incidenţă scăzută asemănătoare în cele patru grupuri de tratament. În studiul de fază III de
optimizare a dozei în LMC în fază avansată şi LAL Ph+, creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor
sau bilirubinei au fost raportate la 1% până la 5% dintre pacienţi din grupurile de tratament.
Aproximativ 5% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib care au avut valori normale iniţiale ale calcemiei au
prezentat hipocalcemie tranzitorie de grad 3 sau 4 la un moment dat în timpul studiului. În general,
scăderea calciului nu s-a asociat cu simptome clinice. Pacienţii care au dezvoltat hipocalcemie de grad 3
sau 4 şi-au revenit adesea cu suplimente orale de calciu. Hipocalcemia, hipopotasemia şi hipofosfatemia
de grad 3 sau 4 au fost raportate la pacienţi cu LMC în toate fazele, dar au fost raportate cu o frecvenţă
crescută la pacienţii cu LMC în faza blastică de tip mieloid sau limfoid şi LAL Ph+. Creşteri de grad 3
sau 4 ale creatininei au fost raportate la < 1% dintre pacienţii cu LMC în fază cronică şi cu o frecvenţă
crescută la 1-4% dintre pacienţii cu LMC în fază avansată.
Copii şi adolescenţi
Profilul de siguranţă pentru dasatinib administrat ca terapie cu un singur medicament la copii şi
adolescenţi cu LMC Ph+-FC a fost comparabil cu profilul de siguranţă observat la adulţi. Profilul de
siguranță pentru dasatinib administrat în asociere cu chimioterapie la copii și adolescenți cu LAL Ph+ a
fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru dasatinib la adulți și cu efectele preconizate
ale chimioterapiei, cu excepția unei rate scăzute a revărsatului pleural la copii și adolescenți în comparație
cu adulții.
În studiile la copii şi adolescenţi cu LMC, frecvenţa valorilor anormale ale rezultatelor de laborator a fost
în concordanţă cu profilul cunoscut al parametrilor de laborator la adulţi.
În studiile la copii şi adolescenţi cu LAL, frecvenţa valorilor anormale ale rezultatelor de laborator a fost
în concordanță cu profilul cunoscut al parametrilor de laborator la adulți, în contextul unui pacient cu
leucemie acută care a primit o schemă de chimioterapie de bază.
Grupe speciale de pacienţi
Cu toate că profilul de siguranţă al dasatinib la vârstnici a fost similar cu cel al populaţiei de vârstă mai
tânără, pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste au o probabilitate mai mare de a prezenta evenimentele
raportate frecvent cum sunt fatigabilitate, revăsat pleural, dispnee, tuse, hemoragii de tract digestiv
inferior şi tulburări de apetit alimentar şi o probabilitate mai mare de a prezenta reacţiile adverse raportate
mai puţin frecvent cum sunt distensie abdominală, ameţeală, revărsat pericardic, insuficienţă cardiacă
congestivă şi scădere în greutate şi trebuie atent monitorizaţi (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Experienţa referitoare la supradozajul cu dasatinib în studiile clinice este limitată la cazuri izolate. Cel
mai important supradozaj, cu 280 mg pe zi, timp de o săptămână, a fost raportat la doi pacienţi şi ambii au
prezentat o scădere semnificativă a numărului plachetelor. Întrucât dasatinib este asociat cu mielosupresie
de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.4), pacienţii care ingerează mai mult decât doza recomandată trebuie să fie
monitorizaţi atent pentru mielosupresie şi trebuie să primească tratament adjuvant adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, inhibitori de proteinkinază, codul ATC: L01EA02
Farmacodinamică
Dasatinib inhibă activitatea kinazei BCR-ABL şi a familiei de kinaze SRC, precum şi a unui număr de
alte kinaze oncogenice selectate cum ar fi c-KIT, receptori de kinaze ephrin (EPH), şi receptori PDGFβ.
Dasatinib este un inhibitor puternic, subnanomolar al kinazei BCR-ABL cu putere la concentraţia de 0,6-
0,8 nM. El se leagă de conformaţiile active şi inactive ale enzimei BCR-ABL.
Mecanism de acţiune
In vitro, dasatinib este activ în liniile de celule leucemice ce reprezintă variante ale afecţiunii sensibile şi
rezistente la imatinib. Aceste studii non-clinice arată că dasatinib poate depăşi rezistenţa la imatinib ce
rezultă din supra-expresia BCR-ABL, din mutaţiile domeniului kinazei BCR-ABL, din activarea căilor
alternative de semnalizare ce implică familia de kinaze SRC (LYN, HCK), şi din supra-expresia genei
rezistente la medicaţie multiplă. În plus, dasatinib inhibă familia de kinaze SRC la concentraţie
subnanomolară.
In vivo, în experimente separate în care s-au folosit modele murine de LMC, dasatinib a prevenit evoluţia
LMC cronice către faza blastică şi a prelungit supravieţuirea şoarecilor purtători de linii de celule LMC
de la pacienţi, crescute în medii diferite, inclusiv în sistemul nervos central.
Eficacitate şi siguranţă clinică
În studiul de fază I, răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost observate în toate fazele LMC şi în
LAL Ph+ la primii 84 pacienţi trataţi şi urmăriţi timp de 27 luni. Răspunsurile au fost durabile pe
parcursul tuturor fazelor LMC şi LAL Ph+.
Patru studii clinice deschise, necontrolate, cu un singur braţ, de fază II s-au desfăşurat pentru a stabili
siguranţa şi eficacitatea dasatinibului la pacienţii cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică
mieloidă, care au fost fie rezistenţi, fie nu au tolerat imatinib. Un studiu necomparativ randomizat s-a
desfăşurat la pacienţii în faza cronică care nu au răspuns la tratamentul iniţial cu 400 sau 600 mg imatinib.
Doza inițială de dasatinib a fost de 70 mg de două ori pe zi. Modificările de doză au fost permise pentru a
îmbunătăţi activitatea sau a gestiona toxicitatea (vezi pct. 4.2).
S-au efectuat două studii randomizate, deschise, de fază III, pentru a evalua eficacitatea tratamentului cu
dasatinib administrat o dată pe zi comparativ cu dasatinib administrat de două ori pe zi. În plus, un studiu
deschis, randomizat, comparativ, de fază III a fost efectuat la pacienţi adulţi nou diagnosticaţi cu LMC în
fază cronică.
Eficacitatea dasatinibului este bazată pe ratele de răspuns hematologic şi citogenetic.
Durabilitatea răspunsului şi ratele estimate de supravieţuire furnizează dovezi suplimentare în favoarea
beneficiului clinic al dasatinibului.
Un total de 2 712 pacienţi au fost evaluaţi în studii clinice, din care 23% au fost cu vârsta ≥ 65 ani, iar 5%
au fost cu vârsta ≥ 75 ani.
LMC în fază cronică – nou diagnosticată
Un studiu internaţional, deschis, multicentric, randomizat, comparativ, de fază III a fost efectuat la
pacienţi adulţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi fie
dasatinib 100 mg o dată pe zi sau imatinib 400 mg o dată pe zi. Obiectivul principal a fost rata de răspuns
citogenetic complet confirmat (RCyCc) la 12 luni. Obiectivele secundare au inclus timpul menţinerii
RCyCc (parametru de evaluare a durabilităţii răspunsului), timpul până la obţinerea RCyCc, rata de
răspuns molecular major (RMM), timpul până la obţinerea RMM, supravieţuirea fără progresia bolii
(SFP) şi supravieţuirea globală (SG). Alte rezultate relevante de eficacitate au inclus rata de RCyC şi de
răspuns molecular complet (RMC). Studiul este în desfăşurare.
În total, 519 pacienţi au fost randomizaţi în unul din grupurile de tratament: 259 la dasatinib şi 260 la
imatinib. Caracteristicile de la momentul iniţial au fost bine echilibrate între cele două grupuri de
tratament din punct de vedere al vârstei (vârsta mediană a fost 46 de ani pentru grupul tratat cu dasatinib
şi 49 de ani pentru grupul tratat cu imatinib, o proporţie de 10% şi, respectiv, 11% dintre pacienţi având
vârsta ≥ 65 ani), sexului (femei 44% şi, respectiv, 37%) şi rasei (caucazieni 51% şi 55%; asiatici 42% şi,
respectiv, 37%). La momentul iniţial, distribuţia scorurilor Hasford a fost similară în grupurile de
tratament cu dasatinib şi imatinib (risc redus: 33% şi 34%; risc intermediar 48% şi 47%; risc crescut: 19%
şi, respectiv, 19%).
Cu o perioadă minimă de monitorizare de 12 luni, 85% dintre pacienţii randomizaţi în grupul de tratament
cu dasatinib şi 81% dintre pacienţii randomizaţi în grupul cu imatinib primeau încă tratament de linia
întâi. Întreruperea tratamentului în termen de 12 luni din cauza progresiei bolii s-a produs la 3% dintre
pacienţii trataţi cu dasatinib şi 5% dintre cei trataţi cu imatinib.
Pentru o perioadă de monitorizare de minimum 60 luni, 60% dintre pacienţii randomizaţi în grupul de
tratament cu dasatinib şi 63% dintre pacienţii randomizaţi în grupul cu imatinib erau trataţi încă cu
tratament de linia întâi. Întreruperea tratamentului în termen de 60 luni din cauza progresiei bolii s-a
produs la 11% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib şi 14% dintre cei trataţi cu imatinib.
Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 9. O proporţie mai mare de pacienţi, semnificativă
statistic, din grupul tratat cu dasatinib a obţinut RCyCc comparativ cu pacienţii din grupul tratat cu
imatinib în primele 12 luni de tratament. Eficacitatea dasatinib a fost demonstrată constant în subgrupe
diferite, pe baza vârstei, sexului şi scorului Hasford la momentul iniţial.
Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate dintr-un studiu de fază III efectuat la pacienţi nou
diagnosticaţi cu LMC în fază cronică
Dasatinib Imatinib Valoarea p
N=259 n=260
Rată de răspuns (IÎ 95%)
Răspuns citogenetic
în termen de 12 luni
RCyCca 76,8% (71,2–81,8) 66,2% (60,1–71,9) p< 0,007*
RCyCb
85,3% (80,4-89,4) 73,5% (67,7-78,7) ⎯
în termen de 24 luni
RCyCca
80,3% 74,2% ⎯
RCyCb
87,3% 82,3% ⎯
în termen de 36 luni
RCyCca
82,6% 77,3% ⎯
RCyCb
88,0% 83,5% ⎯
în termen de 48 luni
RCyCca 82,6% 78,5% ⎯
RCyCb
87,6% 83,8% ⎯
în termen de 60 luni
RCyCca 83,0% 78,5% ⎯
RCyCb
88,0% 83,8% ⎯
Răspuns molecular majorc
12 luni 52,1% (45,9–58,3) 33,8% (28,1–39,9) p< 0,00003*
24 luni 64,5% (58,3-70,3) 50% (43,8-56,2) ⎯
36 luni 69,1% (63,1-74,7) 56,2% (49,9-62,3) ⎯
48 luni 75,7% (70,0-80,8) 62,7% (56,5-68,6) ⎯
60 luni 76,4% (70,8-81,5) 64,2% (58,1-70,1) p=0,0021
Riscul Relativ (RR)
în termen de 12 luni (IÎ 99,99%)
Timpul până la obţinerea RCyCc 1,55 (1,0-2,3) p< 0,0001*
Timpul până la obţinerea RMM 2,01 (1,2-3,4) p< 0,0001*
Durabilitatea RCyCc 0,7 (0,4-1,4) p< 0,035
în termen de 24 luni (IÎ 95%)
Timpul până la obţinerea RCyCc 1,49 (1,22-1,82) ⎯
Timpul până la obţinerea RMM 1,69 (1,34-2,12) ⎯
Durabilitatea RCyCc 0,77 (0,55-1,10) ⎯
în termen de 36 luni (IÎ 95%)
Timpul până la obţinerea RCyCc 1,48 (1,22-1,80) ⎯
Timpul până la obţinerea RMM 1,59 (1,28-1,99) ⎯
Durabilitatea RCyCc 0,77 (0,53-1,11) ⎯
în termen de 48 luni (IÎ 95%)
Timpul până la obţinerea RCyCc 1,45 (1,20-1,77) ⎯
Timpul până la obţinerea RMM 1,55 (1,26-1,91) ⎯
Durabilitatea RCyCc 0,81 (0,56-1,17) ⎯
în termen de 60 luni (IÎ 95%)
Timpul până la obţinerea RCyCc 1,46 (1,20-1,77) p=0,0001
Timpul până la obţinerea RMM 1,54 (1,25-1,89) p<0,0001
Durabilitatea RCyCc 0,79 (0,55-1,13) p=0,1983
a Răspunsul citogenetic complet confirmat (RCyCc) este definit ca răspunsul observat în două ocazii consecutive (la
distanţă
de cel puţin 28 de zile).
b Răspunsul citogenetic complet (RCyC) se bazează pe o singură evaluare citogenetică medulară.
c Răspunsul molecular major (la orice reper temporal) a fost definit ca raporturi BCR-ABL ≤ 0,1% prin RQ-PCR din
probele de sânge periferic, standardizate pe scala internaţională. Acestea sunt rate cumulative reprezentând perioada
minimă de monitorizare pentru intervalul de timp specificat.
* Ajustare pentru scorul Hasford şi care au indicat semnificaţie statistică la un nivel de semnificaţie nominal
predefinit.
IÎ = interval de încredere
După o perioadă de monitorizare de 60 luni, timpul median până la obţinerea RCyCc a fost 3,1 luni în
grupul tratat cu dasatinib şi 5,8 luni în grupul tratat cu imatinib la pacienţi cu RCyC confirmat. Timpul
median până la obţinerea RMM după o perioadă de monitorizare de 60 luni a fost de 9,3 luni în grupul
tratat cu dasatinib şi 15,0 luni în grupul tratat cu imatinib la pacienţii cu RMM. Aceste rezultate sunt
concordante cu cele observate la 12, 24 luni şi 36 luni.
Intervalul de timp până la obţinerea RMM este reprezentat grafic în Figura 1. Intervalul de timp până la
obţinerea RMM a fost în mod constant mai scurt la pacienţii trataţi cu dasatinib comparativ cu cei care au
utilizat tratament cu imatinib.
Figura 1. Estimare Kaplan-Meier a timpului până la răspunsul molecular major (RMM)
R
O
L
I
R
U
S
N
U
P
S
Ă
R
A
I
Ţ
R
O
P
O
R
P
Dasatinib –– Imatinib
C enzurat Cenzurat
GRUP # RĂSPUNSURI / # RANDOMIZAŢI RISC RELATIV (95% IÎ)
Dasatinib 198/259
Imatinib 167/260
Dasatinib şi imatinib 1.54 (1.25 – 1.89)
Ratele de RCyCc în grupurile de tratament cu dasatinib şi imatinib la 3 luni (54% şi 30%), 6 luni (70% şi
56%), 9 luni (75% şi 63%), 24 luni (80% şi 74%), 36 luni (83% şi 77%), 48 luni (83% şi 79%) şi 60 luni
(83% şi 79%) au corespuns obiectivului principal. Ratele RMM în grupurile de tratament cu dasatinib şi
respectiv imatinib la 3 luni (8% şi 0,4%), 6 luni (27% şi 8%), 9 luni (39% şi 18%), 12 luni (46% şi 28%),
24 luni (64% şi 46%), 36 luni (67% şi 55%), 48 luni (73% şi 60%) şi 60 luni (76% şi 64%) au corespuns
de asemenea obiectivului principal.
Ratele de RMM în funcţie de repere temporale specifice sunt reprezentate grafic în Figura 2. Ratele de
RMM au fost constant mai mari la pacienţii trataţi cu dasatinib comparativ cu cei care au utilizat
tratament cu imatinib.
Figura 2: Ratele de RMM în timp – toţi pacienţii randomizaţi într-un studiu de fază III efectuat la
pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică
La 5 ani
La 4 ani
76%, p<.0022
73%, p<.0021
La 3 ani
La 2 ani 67%, p<.0055
64%, p<.0001
La 1 an
M
46%, p<.0001
M
R
u
c
%
Luni după randomizare
N
Dasatinib 100 mg o dată pe zi 259
––– Imatinib 400 mg o dată pe zi 260
Proporţia pacienţilor care au obţinut raportul BCR-ABL ≤ 0,01% (reducere de 4-log) în orice moment a
fost mai mare în grupul tratat cu dasatinib comparativ cu grupul tratat cu imatinib (54,1% versus 45%).
Proporţia pacienţilor care au obţinut raportul BCR-ABL ≤ 0,0032% (reducere de 4,5-log) în orice
moment a fost mai mare în grupul tratat cu dasatinib comparativ cu grupul tratat cu imatinib (44% versus
34%).
Ratele de RM4.5 în timp sunt reprezentate grafic în Figura 3. Ratele de RM4.5 în timp au fost constant
mai mari la pacienţii trataţi cu dasatinib comparativ cu cei care au utilizat tratament cu imatinib.
Figura 3: Ratele de RM4.5 în timp – toţi pacienţii randomizaţi într-un studiu de fază III efectuat la
pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică
La 5 ani
42%, p<.0251
La 4 ani
34%, p<.0055
La 3 ani
24%, p<.0013
La 2 ani
19%, p<.0008
La 1 an
5%, p<.2394
Luni de la randomizare
N
Dasatinib 100 mg o dată pe zi 259
––– Imatinib 400 mg o dată pe zi 260
.4
M
Rata RMM în orice moment în fiecare grup de risc determinat prin scorul Hasford a fost mai mare în
R
u grupul tratat cu dasatinib comparativ cu grupul tratat cu imatinib (risc scăzut: 90% şi 69%; risc
c
% intermediar: 71% şi 65%; respectiv risc crescut: 67% şi 54%).
Într-o analiză suplimentară, mai mulţi pacienţi trataţi cu dasatinib (84%) au înregistrat răspuns molecular
precoce (definit ca niveluri ale BCL-ABL ≤ 10% la 3 luni) comparativ cu pacienţii trataţi cu imatinib
(64%). Pacienţii care au înregistrat răspuns molecular precoce au avut un risc mai mic de transformare,
rată mai mare de supravieţuire fără progresia bolii (SFP) şi rată mai mare a supravieţuirii globale (SG),
aşa cum se arată în Tabelul 10.
Tabelul 10: Pacienţi trataţi cu Dasatinib cu niveluri ale BCR-ABL ≤ 10% şi > 10% la 3 luni
Dasatinib N = 235 Pacienţi cu niveluri Pacienţi cu niveluri
BCR-ABL ≤ 10% la 3 luni BCR-ABL > 10% la 3 luni
Număr de pacienţi (%) 198 (84,3) 37 (15,7)
Transformare la 60 luni, n/N (%) 6/198 (3,0) 5/37 (13,5)
Rata SFP la 60 luni (IÎ 95%) 92,0% (89,6, 95,2) 73,8% (52,0, 86,8)
Rata SG la 60 luni (IÎ 95%) 93,8% (89,3, 96,4) 80,6% (63,5, 90,2)
Rata de SG în funcţie de repere temporale specifice este reprezentată grafic în Figura 4. Rata de SG a fost
constant mai mare la pacienţii trataţi cu dasatinib care au obţinut un nivel BCR-ABL ≤ 10% la 3 luni
comparativ cu cei care nu au obţinut un astfel de nivel.
Figura 4: Reprezentare grafică de referinţă pentru supravieţuirea globală corespunzătoare
tratamentului cu dasatinib în funcţie de nivelul BCR-ABL (≤ 10% sau > 10%) la 3 luni într-un
studiu de fază III efectuat la pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică
E
I
Ţ
R
O
P
O
R
P
Pacienţi la risc LUNI
<=10% 198 198 1 9 7 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 1 81 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0
>10% 37 37 3 7 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 2 8 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0
≤10% –– >10%
Cenzurat Cenzurat
GRUP # DECESE/ # Pacienţi MEDIANA (IÎ 95%) RISC RELATIV (IÎ 95%)
≤10% 14/198 .(. – .)
>10% 8/37 .(. – .)
0,29 (0,12 – 0,69)
Progresia bolii a fost definită drept creşterea numărului celulelor albe în pofida conduitei terapeutice
adecvate, pierderea RHC, RCy parţial sau RCyC, progresia la faza accelerată sau blastică sau decesul.
Rata estimată a SFP la 60 luni a fost 88,9% (IÎ: 84%-92,4%) pentru ambele grupuri de tratament cu
dasatinib şi imatinib. La 60 luni, transformarea la faza accelerată sau blastică a apărut la câţiva dintre
pacienţii trataţi cu dasatinib (n=8; 3%) comparativ cu cei trataţi cu imatinib (n=15; 5,8%). Ratele estimate
de supravieţuire la 60 luni pentru pacienţii trataţi cu dasatinib şi imatinib au fost 90,9% (IÎ: 86,6% –
93,8%) şi, respectiv, 89,6% (IÎ: 85,2% – 92,8%). Nu a existat nicio diferenţă în ceea ce priveşte SG (RR
1,01, IÎ 95%: 0,58-1,73, p= 0,9800) şi SFP (RR 1,00, IÎ 95%: 0,58-1,72, p = 0,9998) între dasatinib şi
imatinib.
La pacienţii care au raportat progresia bolii sau oprirea tratamentului cu dasatinib sau imatinib,
secvenţierea genei BCR-ABL a fost efectuată pe probe de sânge de la pacienţi, în cazul în care acestea au
fost disponibile. Rate similare de apariţie a mutaţiilor au fost observate în ambele braţe de tratament.
Mutaţiile detectate în rândul pacienţilor trataţi cu dasatinib au fost T315I, F317I/L şi V299L. Un spectru
diferit de mutaţii a fost detectat în braţul de tratament cu imatinib. Pe baza datelor in vitro, dasatinib nu
pare a fi activ împotriva mutaţiei T315I.
LMC în fază cronică – rezistentă sau intolerantă la terapia anterioară cu imatinib
Două studii clinice s-au desfăşurat la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib; ţinta de eficacitate
primară în aceste studii a fost Răspunsul Citogenetic Major (RCyM).
Studiul 1
Un studiu deschis, randomizat, necomparativ, multicentric s-a desfăşurat la pacienţii care nu au răspuns la
tratamentul iniţial cu 400 sau 600 mg imatinib. Ei au fost randomizaţi (2:1) fie pe dasatinib (70 mg de
două ori pe zi) fie pe imatinib (400 mg de două ori pe zi). Transferul la celălalt braţ de tratament a fost
permis dacă pacienţii dovedeau evoluţia bolii sau intoleranţă care nu putea fi gestionată cu modificarea
dozei. Criteriul principal final de evaluare a fost RCyM la 12 săptămâni. Sunt disponibile rezultatele
pentru 150 pacienţi: 101 au fost randomizaţi pe dasatinib şi 49 pe imatinib (toţi rezistenţi la imatinib).
Timpul median de la diagnostic la randomizare a fost de 64 de luni pentru grupul pe dasatinib şi 52 luni
pentru cel pe imatinib.
Toţi pacienţii au fost pre-trataţi intensiv. Răspunsul hematologic complet anterior (RHC) la imatinib a
fost atins în 93% din întreaga populaţie de pacienţi. Un RCyM anterior la imatinib a fost atins la 28% şi
29% din pacienţi în braţul de dasatinib şi, respectiv, imatinib.
Durata mediană a tratamentului a fost de 23 luni pentru dasatinib (cu 44% pacienţi trataţi pentru > 24 luni
până acum) şi de 3 luni pentru imatinib (cu 10% pacienţi trataţi pentru > 24 luni până acum). Nouăzeci şi
trei la sută dintre pacienţii din braţul cu dasatinib şi 82% dintre pacienţii din braţul cu imatinib au atins
RHC înainte de transfer.
La 3 luni, RCyM s-a produs mai frecvent în braţul cu dasatinib (36%) decât în cel cu imatinib (29%). De
notat că 22% pacienţi au raportat un răspuns citogenetic complet (RCyC) în braţul cu dasatinib, în timp ce
doar 8% au atins RCyC în braţul cu imatinib. În cazul tratamentului şi urmăririi pe termen lung (durată
mediană: 24 luni), RCyM a fost obţinut de 53% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib (RCyC la 44%) şi de
33% dintre pacienţii trataţi cu imatinib (RCyC la 18%) înainte de transfer. În rândul pacienţilor trataţi cu
imatinib în doză de 400 mg înainte de includerea în studiu, RCyM a fost obţinut de 61% dintre pacienţii
din braţul cu dasatinib şi de 50% dintre pacienţii din braţul cu imatinib.
Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, proporţia de pacienţi care şi-au menţinut RCyM timp de 1 an a fost de
92% (IÎ 95%: [85%-100%]) pentru dasatinib (RCyC 97%, IÎ 95%: [92%-100%]) şi 74% (IÎ 95%: [49%-
100%]) pentru imatinib (RCyC 100%). Proporţia de pacienţi care şi-au menţinut RCyM timp de 18 luni a
fost de 90% (IÎ 95%: [82%-98%]) pentru dasatinib (RCyC 94%, IÎ 95%: [87%-100%]) şi 74% (IÎ 95%:
[49%-100%]) pentru imatinib (RCyC 100%).
Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, proporţia de pacienţi cu supravieţuire fără progresia bolii (SFP) timp
de 1 an a fost de 91% (IÎ 95%: [85%-97%]) pentru dasatinib şi de 73% (IÎ 95%: [54%-91%]) pentru
imatinib. Proporţia de pacienţi cu SFP la 2 ani a fost de 86% (IÎ 95%: [78%-93%]) pentru dasatinib şi de
65% (IÎ 95%: [43%-87%]) pentru imatinib.
Un total de 43% pacienţi în braţul cu dasatinib şi 82% în cel cu imatinib au avut eşec terapeutic, definit ca
evoluţie a bolii sau transfer la celălalt braţ (lipsa răspunsului, intoleranţă la medicamentul de studiu, etc.).
Rata de răspuns molecular major (definit ca transcript-urile BCR-ABL/control ≤ 0,1% prin RQ-PCR în
probele de sânge periferic) înainte de transfer a fost 29% pentru dasatinib şi 12% pentru imatinib.
Studiul 2
Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi rezistenţi sau intoleranţi la imatinib
(exemplu pacienţi care au manifestat toxicitate semnificativă în timpul tratamentului cu imatinib, fapt
care a împiedicat continuarea tratamentului).
Un total de 387 pacienţi au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (288 rezistenţi şi 99 intoleranţi).
Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 61 luni. Majoritatea pacienţilor (53%)
a primit tratament anterior cu imatinib pentru mai mult de 3 ani. Majoritatea pacienţilor rezistenţi (72%)
au primit > 600 mg imatinib. Pe lângă imatinib, 35% dintre pacienţi au primit anterior chimioterapie
citotoxică, 65% au primit anterior interferon şi 10% au primit anterior transplant de celule stem. Treizeci
şi opt la sută din pacienţi au avut mutaţii iniţiale cunoscute a conferi rezistenţă la imatinib. Durata
mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 24 luni, cu 51% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până în
prezent. Rezultatele de eficacitate sunt raportate în Tabelul 11. RCyM a fost obţinut de 55% dintre
pacienţii rezistenţi la imatinib şi de 82% dintre pacienţii intoleranţi la imatinib. La un minimum de 24 luni
de monitorizare, 21 din cei 240 pacienţi care au atins RCyM au progresat, iar durata mediană a RCyM nu
a fost atinsă.
Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, 95% (IÎ 95%: [92%-98%]) dintre pacienţi şi-au menţinut RcyM timp
de 1 an, iar 88% (IÎ 95%: [83%-93%]) şi-au menţinut RCyM timp de 2 ani. Proporţia de pacienţi care şi-
au menţinut RCyC timp de 1 an a fost de 97% (IÎ 95%: [94%-99%]), iar timp de 2 ani a fost de 90% (IÎ
95%: [86%-95%]). Patruzeci şi doi la sută dintre pacienţii rezistenţi la imatinib fără RCyM anterior la
imatinib (n= 188) au obţinut RCyM cu dasatinib.
Au existat 45 de mutaţii diferite BCR-ABL la 38% dintre pacienţii înrolaţi în acest studiu. Răspunsul
hematologic complet sau RCyM a fost obţinut la pacienţi manifestând o varietate de mutaţii BCR-ABL
asociate cu rezistenţa la imatinib, cu excepţia T315I. Ratele de RCyM la 2 ani au fost similare, indiferent
dacă pacienţii aveau iniţial vreo mutaţie BCR-ABL, o mutaţie a ansei P sau nicio mutaţie (63%, 61% şi,
respectiv, 62%).
În rândul pacienţilor rezistenţi la imatinib, rata estimată de SFP a fost de 88% (IÎ 95%: [84%-92%]) la 1
an şi de 75% (IÎ 95%: [69%-81%]) la 2 ani. În rândul pacienţilor intoleranţi la imatinib, rata estimată de
SFP a fost de 98% (IÎ 95%: [95%-100%]) la 1 an şi de 94% (IÎ 95%: [88%-99%]) la 2 ani.
Rata răspunsului molecular major la 24 de luni a fost de 45% (35% pentru pacienţii rezistenţi la imatinib
şi 74% pentru pacienţii intoleranţi la imatinib).
LMC fazǎ accelerată
Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi intoleranţi sau rezistenţi la imatinib.
Un total de 174 pacienţi au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (161 rezistenţi şi 13 intoleranţi la
imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 82 de luni. Durata mediană
a tratamentului cu dasatinib a fost de 14 luni cu 31% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până în prezent.
Rata de răspuns molecular major (evaluată la 41 pacienţi cu un RCyC) a fost de 46% la 24 de luni.
Celelalte rezultate de eficacitate sunt raportate în Tabelul 11.
LMC fazǎ blastică de tip mieloid
Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi intoleranţi sau rezistenţi la imatinib.
Un total de 109 pacienţi au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (99 rezistenţi şi 10 intoleranţi la
imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 48 de luni. Durata mediană
a tratamentului cu dasatinib a fost de 3,5 luni cu 12% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până în prezent.
Rata de răspuns molecular major (evaluată la 19 pacienţi cu un RCyC) a fost de 68% la 24 de luni.
Celelalte rezultate de eficacitate sunt raportate în Tabelul 11.
LMC fază blastică de tip limfoid şi LAL Ph+
Un studiu deschis, cu braţ unic, multicentric s-a desfăşurat la pacienţi cu LMC faza blastică de tip limfoid
sau LAL Ph+ care au fost intoleranţi sau rezistenţi la terapia anterioară cu imatinib. Un total de 48
pacienţi cu LMC faza blastică de tip limfoid au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (42 rezistenţi şi 6
intoleranţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 28 de luni.
Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 3 luni, cu 2% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până
în prezent. Rata de răspuns molecular major (toţi cei 22 pacienţi trataţi, cu un RCyC) a fost de 50% la 24
de luni. În plus, 46 pacienţi cu LAL Ph+ au primit dasatinib 70 mg de două ori pe zi (44 rezistenţi şi 2
intoleranţi la imatinib). Timpul median de la diagnostic la începerea tratamentului a fost de 18 luni.
Durata mediană a tratamentului cu dasatinib a fost de 3 luni, cu 7% pacienţi trataţi timp de > 24 luni până
în prezent. Rata de răspuns molecular major (toţi cei 25 pacienţi trataţi, cu un RCyC) a fost de 52% la 24
de luni. Celelalte rezultate de eficacitate sunt raportate în Tabelul 11. De notat, răspunsul hematologic
major (RHMa) a fost atins repede (de cele mai multe ori în primele 35 de zile de la prima administrare a
dasatinib la pacienţi cu LMC faza blastică limfoidă şi în 55 de zile la pacienţii cu LAL Ph+).
Tabelul 11: Eficacitatea în studiile clinice de fază II, cu un singur braţ, cu dasatiniba
Blastică de Blastică de LAL Ph+
Cronică Accelerată tip mieloid tip limfoid (n= 46)
(n= 387) (n= 174) (n= 109) (n= 48)
Rata de răspuns hematologicb (%)
RHMa (IÎ 95%) n/a 64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57)
RHC (IÎ 95%) 91% (88-94) 50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50)
NEL (IÎ 95%) n/a 14% (10-21) 7% (3-14) 6% (1-17) 7% (1-18)
Durata RHMa (%; estimări Kaplan-Meier)
1 an n/a 79% (71-87) 71% (55-87) 29% (3-56) 32% (8-56)
2 an n/a 60% (50-70) 41% (21-60) 10% (0-28) 24% (2-47)
Răspuns citogeneticc (%)
RCyM (IÎ 95%) 62% (57-67) 40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71)
RCyC (IÎ 95%) 54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69)
Supravieţuirea (%; estimări Kaplan-Meier)
Fără progresie
1 an 91% (88-94) 64% (57-72) 35% (25-45) 14% (3-25) 21% (9-34)
2 an 80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29) 5% (0-13) 12% (2-23)
Globală
1 an 97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51)
2 an 94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47)
Datele descrise în acest tabel sunt din studiile care utilizează o doză iniţială de 70 mg de două ori pe zi. Vezi pct. 4.2
pentru doza iniţială recomandată.
a Numerele îngroşate (bold) sunt rezultatele obiectivelor primare.
b Criteriile de răspuns hematologic (toate răspunsurile confirmate după 4 săptămâni): Răspuns hematologic
major (RHMa) = răspuns hematologic complet (RHC) + fără semne de leucemie (no evidence of leukaemia (NEL).
RHC (LMC în fază cronică): Leucocite (WBC) ≤ LSVN instituţională, trombocite < 450 000/mm3, fără blaşti sau
promielocite în sângele periferic, < 5% mielocite plus metamielocite în sângele periferic, bazofile în sângele
periferic < 20% şi fără implicare extramedulară.
RHC (LMC avansată/ LAL Ph+): WBC ≤ LSVN instituţională, NAN ≥ 1 000/mm3, trombocite ≥ 100 000/mm3,
fără blaşti sau promielocite în sângele periferic, blaşti în măduva osoasă ≤ 5%, < 5% mielocite plus metamielocite în
sângele periferic, bazofile în sângele periferic < 20% şi fără implicare extramedulară.
NEL: aceleaşi criterii ca şi la RHC dar NAN ≥ 500/mm3 şi < 1 000/mm3, sau trombocite ≥ 20 000/mm3 şi
≤ 100 000/mm3.
c Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze) sau parţial (> 0%-35%). RCyM (0%-35%)
combină atât răspunsurile complete cât şi pe cele parţiale.
n/a = nu se aplică; RCyM= raspuns citogen major; IÎ = interval de încredere; LSVN = limita superioară a valorilor
normale.
Răspunsul la pacienţii cu transplant de măduvă osoasă după tratamentul cu dasatinib nu a fost pe deplin
evaluat.
Studii clinice de fază III la pacienţi cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică mieloidă şi LAL Ph+
cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib
Două studii randomizate, deschise au fost desfăşurate pentru a evalua eficacitatea dasatinibului
administrat o dată pe zi, comparativ cu dasatinib administrat de două ori pe zi. Rezultatele descrise mai
jos se bazează pe o perioadă minimă de monitorizare de 2 ani şi 7 ani după iniţierea tratamentului cu
dasatinib.
Studiul 1
Într-un studiu la pacienţi cu LMC în fază cronică, criteriul principal final de evaluare a fost RCyM la
pacienţii rezistenţi la imatinib. Principalul criteriu final secundar a fost RCyM în funcţie de nivelul dozei
zilnice totale la pacienţii rezistenţi la imatinib. Alte criterii finale secundare au inclus durata RCyM, SFP
şi supravieţuirea globală. Un număr total de 670 pacienţi, dintre care 497 erau rezistenţi la imatinib au
fost randomizati în grupuri de tratament cu dasatinib 100 mg o dată pe zi, 140 mg o dată pe zi, 50 mg de
două ori pe zi, sau 70 mg de două ori pe zi. Durata mediană a tratamentului pentru toţi pacienţii aflaţi încă
sub tratament care au beneficiat de o perioadă de monitorizare de minim 5 ani (n=205) a fost de 59 de
luni (interval 28-66 luni). Durata mediană a tratamentului pentru toţi pacienţii la 7 ani de monitorizare a
fost de 29,8 luni (interval < 1-92,9 luni).
Eficacitatea a fost realizată în toate grupurile de tratament cu dasatinib, administrarea o dată pe zi
demonstrând o eficacitate comparabilă (non-inferioritate) cu administrarea de două ori pe zi, în ceea ce
priveşte criteriul principal final de evaluare a eficacităţii (diferenţa în RCyM 1,9%; intervalul de încredere
95% [-6,8-10,6%]); cu toate acestea, schema de tratament cu doza de 100 mg o dată pe zi a demonstrat un
profil îmbunătăţit de siguranţă şi tolerabilitate. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelele 12 şi
13.
Tabelul 12: Eficacitatea dasatinib în studiul de fază III de optimizare a dozei: LMC în fază cronică
(rezultate la 2 ani) cu rezistenţă sau intoleranţă la imatiniba
n=167
Toţi pacienţii
Pacienţi rezistenţi la imatinib n=124
Rată de răspuns hematologicb (%) (IÎ 95%)
92%
RHC
(86–95)
Răspuns citogeneticc (%) (IÎ 95%)
RCyM
Toţi pacienţii 63% (56–71)
Pacienţi rezistenţi la imatinib 59% (50–68)
RCyC
Toţi pacienţii 50% (42–58)
Pacienţi rezistenţi la imatinib 44% (35–53)
Răspuns molecular major la pacienţii care au obţinut RCyCd (%) (IÎ 95%)
Toţi pacienţii 69% (58–79)
Pacienţi rezistenţi la imatinib 72% (58–83)
a Rezultate raportate pentru doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi.
b Criterii de răspuns hematologic (toate răspunsurile confirmate după 4 săptămâni): Răspuns hematologic
complet (RHC) (LMC în fază cronică): WBC ≤ LSVN instituţională, trombocite < 450 000/mm3, fără blaşti sau
promielocite în sângele periferic, < 5% mielocite plus metamielocite în sângele periferic, < 20% bazofile în sângele
periferic şi fără implicare extramedulară.
c Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze) sau parţial (> 0%–35%). RCyM (0%–35%)
combină atât răspunsurile complete cât şi pe cele parţiale.
d Criterii de răspuns molecular major: Definite ca BCR-ABL/transcripturi control ≤ 0,1% prin RQ-PCR din
sângele periferic
Tabelul 13: Eficacitatea pe termen lung a dasatinib în studiul de fază III de optimizare a dozei:
pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau intoleranţă la imatiniba
Perioadă minimă de monitorizare
1 an 2 ani 5 ani 7 ani
Răspuns molecular major
Toţi pacienţii NA 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160)
Pacienţi rezistenţi la imatinib NA 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120)
Pacienţi intoleranţi la imatinib NA 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40)
Supravieţuire fără progresia
b
bolii
Toţi pacienţii 90% (86, 95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51)
Pacienţi rezistenţi la imatinib 88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49)
Pacienţi cu intoleranţă la imatinib 97% (92, 100) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 51% (32, 67)
Supravieţuire globală
Toţi pacienţii 96% (93, 99) 91% (86, 96) 78% (72, 85) 65% (56, 72)
Pacienţi rezistenţi la imatinib 94% (90, 98) 89% (84, 95) 77% (69, 85) 63% (53, 71)
Pacienţi cu intoleranţă la imatinib 100% (100, 100) 95% (88, 100) 82% (70, 94) 70% (52, 82)
a Rezultate raportate pentru doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi.
b Progresia a fost definită ca o creştere a numărului de leucocite, pierdere a RHC sau RCyM, ≥ 30% creştere
metafaze Ph+, boală în faza FA/FB confirmată sau deces. SFP a fost analizată conform principiului intenţiei de
tratament şi pacienţii au fost monitorizaţi până la apariţia evenimentelor, incluzând tratamentul ulterior.
Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, proporţia de pacienţi trataţi cu dasatinib 100 mg o dată pe zi la care s-a
menţinut RCyM timp de 18 luni a fost de 93% (IÎ 95%: [88%-98%]).
Eficacitatea a fost, de asemenea, evaluată la pacienţii intoleranţi la imatinib. La această populaţie de
pacienţi care au primit 100 mg o dată pe zi, RCyM a fost obţinut la 77% şi RCyC la 67%.
Studiul 2
Într-un studiu la pacienţi cu LMC în fază avansată şi LAL Ph+, obiectivul final primar a fost RHMa. Un
număr total de 611 pacienţi au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu dasatinib 140 mg o dată pe
zi, fie în cel cu 70 mg de două ori pe zi. Durata mediană a tratamentului a fost de aproximativ 6 luni
(interval < 0,03-31 luni).
Administrarea o dată pe zi a demonstrat o eficacitate comparabilă (non-inferioritate) cu administrarea de
două ori pe zi în ceea ce priveşte obiectivul final primar referitor la eficacitate (diferenţa în RHMa 0,8%;
intervalul de încredere 95% [-7,1 8,7%]); cu toate acestea, schema de tratament cu doza de 140 mg o dată
pe zi a demonstrat un profil îmbunătăţit de siguranţă şi tolerabilitate. Ratele de răspuns sunt prezentate în
Tabelul 14.
Tabelul 14: Eficacitatea dasatinib într-un studiu de fază III de optimizare a dozei: LMC în fază
avansată şi LAL Ph+ (rezultate la 2 ani)a
Blastică de tip Blastică de tip
Accelerată LAL Ph+
mieloid limfoid
(n= 158) (n= 40)
(n= 75) (n= 33)
RHMab 66% 28% 42% 38%
(IÎ 95%) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
RHCb 47% 17% 21% 33%
(IÎ 95%) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELb 19% 11% 21% 5%
(IÎ 95%) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
RCyMc 39% 28% 52% 70%
(IÎ 95%) (31-47) 18-40) (34-69) (54-83)
RCyC 32% 17% 39% 50%
(IÎ 95%) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)
a Rezultate raportate pentru doza iniţială recomandată de 140 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2).
b Criteriile de răspuns hematologic (toate răspunsurile confirmate după 4 săptămâni): Răspuns hematologic
major (RHMa) = răspuns hematologic complet (RHC) + niciun semn de leucemie (no evidence of leukaemia, NEL)
RHC: WBC ≤ LSVN instituţională, NAN ≥ 1 000/mm3, trombocite ≥ 100 000/mm3, fără blaşti sau promielocite în
sângele periferic, blaşti în măduva osoasă ≤ 5%, < 5% mielocite plus metamielocite în sângele periferic, bazofile în
sângele periferic < 20% şi fără implicare extramedulară.
NEL: aceleaşi criterii ca şi pentru RHC, dar NAN ≥ 500/mm3 şi < 1 000/mm3, sau trombocite ≥ 20 000/mm3 şi
≤ 100 000/mm3.
c RCyM combină atât răspunsul complet (0% metafaze Ph+) cât şi pe cel parţial (> 0%-35%).
IÎ = interval de încredere; LSVN = limita superioară a valorilor normale.
La pacienţii cu LMC în fază accelerată trataţi cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata mediană a RHMa şi
supravieţuirea globală mediană nu au fost atinse, iar SFP mediană a fost de 25 de luni.
La pacienţii cu LMC în fază blastică mieloidă trataţi cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata mediană a
RHMa a fost de 8 luni, SFP mediană a fost de 4 luni, iar supravieţuirea globală mediană a fost de 8 luni.
La pacienţii cu LMC în fază blastică limfoidă trataţi cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata mediană a
RHMa a fost de 5 luni, SFP mediană a fost de 5 luni, iar supravieţuirea globală mediană a fost de 11 luni.
La pacienţii cu LAL Ph+ trataţi cu doza de 140 mg o dată pe zi, durata mediană a RHMa a fost de 5 luni,
mediană a fost de 4 luni, iar supravieţuirea globală mediană a fost de 7 luni.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu LMC
Din totalul celor 130 de pacienţi cu LMC în fază cronică (LMC-FC) trataţi în cadrul a două studii derulate
la copii şi adolescenţi, un studiu de fază I, deschis, nerandomizat, cu doze variabile şi un studiu de fază II,
deschis, nerandomizat, 84 de pacienţi (exclusiv din studiul de fază II) erau nou diagnosticaţi cu LMC-FC
şi 46 de pacienţi (17 din studiul de fază I şi 29 din studiul de fază II) prezentau rezistenţă sau intoleranţă
la tratamentul anterior cu imatinib. Nouăzeci şi şapte dintre cei 130 de copii şi adolescenţi cu LMC-FC au
fost trataţi cu dasatinib comprimate în doză de 60 mg/m2 o dată pe zi (doză maximă de 100 mg o dată pe
zi pentru pacienţii cu SC mare). Pacienţii au fost trataţi până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii
inacceptabile.
Criteriile esenţiale de evaluare a eficacităţii au fost: răspunsul citogenetic complet (RCC), răspunsul
citogenetic major (RCM) şi răspunsul molecular major (RMM). Rezultatele de eficacitate sunt raportate
în Tabelul 15.
Tabelul 15: Eficacitatea dasatinib la copii şi adolescenţi cu LMC-FC
Răspunsul cumulat în timp raportat la perioada minimă de monitorizare
3 luni 6 luni 12 luni 24 luni
RCyC
(IÎ 95%)
Nou diagnosticaţi 43,1% 66,7% 96,1% 96,1%
a (29,3, 57,8) (52,1, 79,2) (86,5, 99,5) (86,5, 99,5)
(N = 51)
Trataţi anterior cu 45,7% 71,7% 78,3% 82,6%
imatinib
b (30,9, 61,0) (56,5, 84,0) (63,6, 89,1) (68,6, 92,2)
(N = 46)
RCyM
(IÎ 95%)
Nou diagnosticaţi 60,8% 90,2% 98,0% 98,0%
a (46,1, 74,2) (78,6, 96,7) (89,6, 100) (89,6, 100)
(N = 51)
Trataţi anterior cu 60.9% 82,6% 89,1% 89,1%
imatinib
b (45,4, 74,9) (68,6, 92,2) (76,4, 96,4) (76,4, 96,4)
(N = 46)
RMM
(IÎ 95%)
Nou diagnosticaţi 7,8% 31,4% 56,9% 74,5%
a (2,2, 18,9) (19,1, 45,9) (42,2, 70,7) (60,4, 85,7)
(N = 51)
Trataţi anterior cu 15,2% 26,1% 39,1% 52,2%
imatinib
b (6,3, 28,9) (14,3, 41,1) (25,1, 54,6) (36,9, 67,1)
(N = 46)
a Pacienţi dintr-un studiu de fază II la copii şi adolescenţi cu LMC-FC nou diagnosticată care au primit
comprimate pe cale orală
b Pacienţi din studii de fază I şi fază II la copii şi adolescenţi cu LMC-FC cu rezistenţă sau intoleranţă la
imatinib care au primit comprimate pe cale orală
În cadrul studiului de fază I la copii şi adolescenţi, după o perioadă minimă de 7 ani de monitorizare a 17
pacienţi cu LMC-FC cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, durata mediană a SFP a fost de 53,6 luni, iar
rata SG a fost de 82,4%.
În studiul de fază II la copii şi adolescenţi, în cazul pacienţilor la care s-a administrat tratamentul sub
formă de comprimate, rata SFP estimată la 24 de luni în rândul celor 51 de pacienţi cu LMC-FC nou
diagnosticată a fost de 94,0% (82,6, 98,0) şi de 81,7% (61,4, 92,0) în rândul celor 29 de pacienţi cu LMC-
FC cu rezistenţă/intoleranţă la imatinib. După 24 de luni de monitorizare, SG la pacienţii nou
diagnosticaţi a fost de 100% şi, respectiv, de 96,6% la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib.
În studiul de fază II derulat la copii şi adolescenţi, la 1 pacient nou diagnosticat şi la 2 pacienţi cu
rezistenţă sau intoleranţă la imatinib s-a înregistrat progresia LMC la faza blastică.
Au existat 33 de pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC-FC la care s-a administrat dasatinib pulbere pentru
suspensie orală în doză de 72 mg/m2. Această doză reprezintă un nivel de expunere cu 30% mai mic faţă
de doza recomandată. La aceşti pacienţi, RCyC şi RMM au fost de 87,9% [IÎ 95%: (71,8-96,6)] şi,
respectiv, de 45,5% [IÎ 95%: (28,1-63,6)] la 12 luni.
În rândul copiilor şi adolescenţilor cu LMC-FC trataţi cu dasatinib şi expuşi anterior la imatinib, mutaţiile
detectate la finalul tratamentului au fost: T315A, E255K şi F317L. Cu toate acestea, E255K şi F317L au
fost detectate şi anterior tratamentului. La pacienţii cu LMC-FC nou diagnosticată nu au fost detectate
mutaţii la finalul tratamentului.
Copii şi adolescenţi cu LAL
Eficacitatea dasatinib în asociere cu chimioterapie a fost evaluată într-un studiu pivot efectuat la copii și
adolescenți cu vârsta peste un an nou diagnosticați cu LAL Ph+.
În acest studiu multicentric, controlat-istoric, de fază II, cu dasatinib adăugat la chimioterapie standard, la
106 pacienți copii și adolescenți nou diagnosticaţi cu LAL Ph+, dintre care 104 pacienți au avut LAL Ph+
confirmat, a fost administrat dasatinib la o doză zilnică de 60 mg/m2 în schemă de tratament continuu
timp de până la 24 luni, în asociere cu chimioterapie. La optzeci și doi pacienți a fost administrat exclusiv
dasatinib comprimate și la 24 pacienți a fost administrat dasatinib pulbere pentru suspensie orală cel puțin
o dată, iar dintre aceștia la 8 a fost administrat exclusiv dasatinib pulbere pentru suspensie orală. Schema
de chimioterapie de bază a fost aceeași cu cea utilizată în studiul AIEOP-BFM ALL 2000 (protocolul
chimioterapeutic standard multi-agent). Criteriul final principal de eficacitate a fost supraviețuirea fără
evenimente (SFE) la 3 ani, care a fost de 65,5% (55,5, 73,7).
Rata de negativitate a bolii minime reziduale (BMR) evaluată prin rearanjarea Ig/TCR a fost de 71,7%
până la sfârșitul consolidării la toți pacienții tratați. Când această rată s-a bazat pe evaluările la cei 85
pacienți cu Ig/TCR evaluabil, estimarea a fost de 89,4%. Ratele de negativitate ale BMR la sfârșitul
inducției și consolidării, măsurate prin citometrie de flux, au fost de 66,0% și, respectiv, 84,0%.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale dasatinib au fost evaluate la 229 subiecţi sănătoşi adulţi şi la 84 pacienţi.
Absorbţie
Dasatinib e absorbit rapid la pacienţii la care s-a administrat oral, cu concentraţii maxime între 0,5-3 ore.
La administrarea orală, creşterea expunerii medii (ASCτ) este aproximativ proporţională cu creşterea
dozei în cadrul intervalului de doze de la 25 mg la 120 mg de două ori pe zi. Media generală a timpului de
înjumătățire plasmatică prin eliminare terminal al dasatinib este de aproximativ 5-6 ore la pacienţi.
Datele obţinute pe subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat o doză unică de 100 mg dasatinib la 30
minute după o masă bogată în grăsimi au indicat o creştere de 14% a mediei ASC a dasatinib. O masă
săracă în grăsimi cu 30 minute înainte de dasatinib a produs o creştere de 21% a mediei ASC a dasatinib.
Efectele observate ale alimentaţiei nu reprezintă modificări clinice semnificative ale expunerii.
Variabilitatea expunerii la dasatinib este mai mare în condiții de repaus alimentar (47% coeficient de
variaţie, CV) comparativ cu condițiile administrării în prezența alimentelor cu un conținut scăzut de
grăsimi (39% CV) și condițiile administrării în prezența alimentelor cu un conținut bogat de grăsimi (32%
CV).
Pe baza analizei farmacocinetice a populației de pacienți, variabilitatea expunerii la dasatinib a fost
estimată ca fiind, în principal, o urmare a variabilității inter-ocazionale a biodisponibilității (44% CV) și,
într-o mică măsură, o urmare a variabilității inter-individuale a biodisponibilității și a variabilității inter-
individuale a eliminării (30% și, respectiv, 32% CV). Nu este de așteptat ca variabilitatea inter-ocazională
aleatorie a expunerii să afecteze expunerea cumulativă și eficacitatea sau siguranța.
Distribuţie
La pacienţi, dasatinib are un volum aparent mare de distribuţie (2 505 l), coeficientul de variaţie (CV%
93%) sugerând că medicamentul este distribuit extensiv în spaţiul extravascular. La concentraţii
semnificative clinic de dasatinib, legarea de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 96% pe baza
experimentelor in vitro.
Metabolizare
Dasatinib este metabolizat extensiv la om, care posedă multiple enzime implicate în generarea de
metaboliţi. La subiecţii sănătoşi cărora li s-au administrat 100 mg dasatinib marcat cu izotopul radioactiv
al carbonului [14C], dasatinib nemodificat a reprezentat 29% din radioactivitatea circulantă în plasmă.
Concentraţia plasmatică şi determinarea activității radioactive in vitro au indicat că metaboliţii dasatinib
nu au un rol major în farmacologia observată a medicamentului. CYP3A4 este o enzimă importantă,
responsabilă pentru metabolizarea dasatinib.
Eliminare
Media timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare terminal al dasatinib este de 3 ore până la 5 ore.
Media clearance-ului pe cale orală aparent este de 363,8 l/oră (CV% 81,3%).
Eliminarea se face preponderent prin fecale, în majoritate ca metaboliţi. În urma unei doze unice orale de
dasatinib marcat cu izotopul radioactiv a carbonului [14C], aproximativ 89% din doză a fost eliminată în
10 zile, cu 4% şi 85% din radioactivitate recuperată din urină şi respectiv fecale. Dasatinib nemodificat a
reprezentat 0,1% şi 19% din doză în urină şi respectiv în fecale, restul dozei fiind metaboliţi.
Insuficienţă renală şi hepatică
Efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dasatinibului în doză unică a fost evaluat la 8
subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată cărora li s-a administrat o doză de 50 mg şi la 5 subiecţi cu
insuficienţă hepatică severă cărora li s-a administrat o doză de 20 mg comparativ cu subiecţii cu funcţie
hepatică normală cărora li s-a administrat o doză de 70 mg dasatinib. Valorile C şi ASC medii ale
max
dasatinibului ajustat pentru doza de 70 mg au fost scăzute cu 47% şi, respectiv, 8%, la subiecţii cu
insuficienţă hepatică moderată comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă, valorile C şi ASC medii ajustate pentru doza de 70 mg au fost scăzute cu
max
43% şi respectiv 28%, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Dasatinib şi metaboliţii acestuia sunt puţin excretaţi prin rinichi.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica dasatinib a fost evaluată la 104 de copii şi adolescenţi cu leucemie sau tumori solide (72
la care s-a administrat tratamentul sub formă de comprimate şi 32 la care s-a administrat pulberea pentru
suspensie orală).
În cadrul unui studiu de farmacocinetică la copii şi adolescenţi, expunerea la dasatinib (C , C și C ),
avg min max
normalizată în funcție de doză, figurează a fi similară pentru 21 pacienți cu LMC-FC și 16 pacienți cu
LAL Ph+.
Farmacocinetica dasatinib sub formă de comprimate a fost evaluată pentru 72 de copii şi adolescenţi cu
leucemie refractară sau recidivată sau cu tumori solide, la doze variind între 60 şi 120 mg/m2 administrate
o dată pe zi, şi la doze de 50 până la 110 mg/m2 administrate de două ori pe zi. Datele au fost cumulate
din două studii şi au indicat faptul că dasatinib este absorbit rapid. Valoarea medie obervată a T a fost
max
de 0,5 şi 6 ore, iar timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2 până la 5 ore pentru
toate dozele şi grupele de vârstă. Farmacocinetica dasatinib a relevat proporţionalitatea cu dozele
administrate, fiind observată o creştere a expunerii corelată cu dozele la copii şi adolescenţi. Nu a existat
nicio diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte farmacocinetica dasatinib între copii şi adolescenţi.
Mediile geometrice ale C , ASC (0-T) şi ASC (INF) pentru dasatinib, normalizate în funcţie de doză, au
max
fost aparent similare la copii şi adolescenţi, indiferent de doză. O simulare pe baza unui model
farmacocinetic populaţional a estimat că administrarea recomandată a dozelor în funcţie de greutatea
corporală, descrisă pentru forma farmaceutică de comprimat la pct. 4.2, va asigura un nivel similar de
expunere la administrarea unei doze de 60 mg/m2 sub formă de comprimat. Aceste date trebuie luate în
considerare dacă pacienţii vor fi trecuţi de la tratamentul sub formă de comprimate
la tratamentul cu pulbere pentru suspensie orală sau invers.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul de siguranţă non-clinic al dasatinib a fost evaluat într-o baterie de studii in vitro şi in vivo la
şoarece, şobolan, maimuţă şi iepure.
Toxicităţile primare au apărut la nivelul aparatului digestiv și în sistemul hematopoietic şi limfoid.
Toxicitatea gastrointestinală a limitat doza la şobolan şi maimuţă, deoarece intestinul a fost constant un
organ ţintă. La şobolan, scăderile de la minim la mediu ale parametrilor eritrocitelor au fost însoţite de
modificări ale măduvei osoase; modificări similare s-au produs la maimuţă, cu incidenţă mai scăzută.
Toxicitatea limfoidă la şobolan a constat în sărăcirea limfoidă a ganglionilor limfatici, splinei şi timusului
şi scăderea greutăţii organelor limfoide. Modificările prezente la nivelul aparatului digestiv și a sistemului
hematopoietic şi limfoid au fost reversibile, ca urmare a încetării tratamentului.
Modificările renale la maimuţă care au fost tratate pe o durată de până la 9 luni s-au limitat în fond la
depunerea de săruri minerale la nivel renal. Hemoragia cutanată a fost observată într-un studiu acut cu
doză unică orală la maimuţă, dar nu a fost observată în studiile cu doze repetate nici la maimuţă şi nici la
şobolan. La şobolan, dasatinib a inhibat agregarea trombocitară in vitro şi a prelungit timpul de sângerare
la nivelul cuticulelor in vivo, dar nu a provocat hemoragie spontană.
Activitatea dasatinib in vitro în mostre de fibre hERG şi Purkinje a sugerat un potenţial de prelungire a
repolarizării cardiace ventriculare (a intervalului QT). Totuşi, într-un studiu cu doză unică in vivo la
maimuţă, la indivizii aflați sub monitorizare telemetrică constantă nu au existat modificări ale intervalului
QT sau ale aspectului undei pe ECG.
Dasatinib nu a fost mutagen în mostrele de celule bacteriane in vitro (testul Ames) şi nu a fost genotoxic
într-un studiu in vivo al micronucleilor la şobolan. Dasatinib a fost clastogen in vitro pentru divizarea
celulelor ovariene la hamsterul chinezesc (OHC).
Într-un studiu convenţional privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan, dasatinib nu
a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele, dar a indus embrioletalitate la doze aproximativ egale
expunerilor clinice la om. În studiile de dezvoltare embriofetală, dasatinib a indus, de asemenea,
embrioletalitate cu scădere asociată a dimensiunii fetale la şobolan şi modificări scheletice fetale atât la
şobolan cât şi la iepure. Aceste efecte s-au produs la doze care nu au determinat toxicitate maternă,
indicând faptul că dasatinib este un toxic selectiv asupra funției de reproducere din momentul implantării
până la finalizarea organogenezei.
La şoarece, dasatinib a indus imunosupresia care a fost legată de doză şi a fost gestionată efectiv prin
reducerea dozei şi/sau modificări ale schemei de dozare. Dasatinib are potenţial fototoxic observat in vitro
prin test de fototoxicitate cu absorbţie în lumina roşie neutră pe fibroblaştii de şoarece. Dasatinib a fost
considerat a fi non-fototoxic in vivo după o administrare orală unică la femelele de şoarece fără păr la
expuneri de până la 3 ori expunerea la om după o administrare a dozei terapeutice recomandate (pe baza
ASC).
Într-un studiu privind carcinogenitatea cu durata de doi ani, la şobolan, s-a administrat dasatinib în doze
de 0,3, 1 şi 3 mg/kg corp/zi. Cea mai mare doză a determinat un nivel general de expunere plasmatică
(ASC) echivalent cu expunerea la om pentru intervalul recomandat de doze iniţiale cuprins între 100 mg
şi 140 mg pe zi. S-a observat o creştere semnificativă statistic a incidenţei combinate a carcinoamelor cu
celule scuamoase şi a papiloamelor la nivelul uterului şi colului uterin pentru doze mari la femele, şi a
adenomului de prostată pentru doze mici la masculi. Nu este cunoscută semnificația pentru om a acestor
observații provenind din studiul de carcinogenitate la şobolan.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat (200)
Celuloză microcristalină (101 şi 102)
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză (MW 80,000)
Stearat de magneziu
Film
Lactoză monohidrat
Hipromeloză (15 mPas)
Dioxid de titan (E171)
Triacetină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al în cutii cu 30 sau 60 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Comprimatele filmate sunt alcătuite din miezul comprimatului acoperit cu un strat filmat pentru a evita
expunerea personalului medical la substanţa activă. Se recomandă purtarea de mănuși de latex sau nitril
pentru înlăturarea adecvată și manipularea comprimatelor zdrobite sau sparte din greșeală, pentru
reducerea la minimum şi eliminarea corespunzătoare a riscului de expunere dermică.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8 NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15894/2025/01-02
15895/2025/01-02
15896/2025/01-02
15897/2025/01-02
15898/2025/01-02
15899/2025/01-02
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2019.
Data reînnoirii autorizației: Martie 2025
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2025