DALTEX 50 mg/850 mg comprimate filmate

Prospect DALTEX 50 mg/850 mg comprimate filmate

Producator: Medochemie Ltd.

Clasa ATC: Medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului, asocieri de

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14839/2023/01-02-03-04-05-06 Anexa 1

NR. 14840/2023/01-02-03-04-05-06

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

DALTEX 50 mg/850 mg comprimate filmate

DALTEX 50 mg/1000 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine vildagliptin 50 mg şi clorhidrat de metformină 850 mg (echivalent

cu metformină 660 mg).

Fiecare comprimat filmat conţine vildagliptin 50 mg şi clorhidrat de metformină 1000 mg (echivalent

cu metformină 780 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimate filmate ovale, de culoare galbenă, cu margine teșită, netede pe ambele suprafeţe, cu

dimensiuni de aproximativ 20,7 x 8,8 mm.

Comprimate filmate ovale, de culoare galbenă închis, cu margine teșită, netede pe ambele suprafeţe,

cu dimensiuni de aproximativ 21,3 x 10,1 mm

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

DALTEX este indicat în tratamentul diabetului zaharat de tip 2:

• DALTEX este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi care nu pot obţine un control glicemic

suficient la doza maximă tolerată de metformină administrată oral în monoterapie sau care sunt

trataţi deja cu o asociere de vildagliptin şi metformină sub formă de comprimate separate.

• DALTEX este indicat în combinaţie cu o sulfoniluree (şi anume terapie în combinaţie triplă) ca

terapie adjuvantă la regimul alimentar şi exerciţiile fizice la pacienţii adulţi, controlaţi

necorespunzător cu metformină şi o sulfoniluree.

• DALTEX este indicat în terapie în combinaţie triplă cu insulină ca terapie adjuvantă la regimul

alimentar şi exerciţiile fizice pentru a îmbunătăţi controlul glicemic la pacienţi adulţi când

utilizarea insulinei în doză stabilă şi metformina administrată în monoterapie nu asigură un

control glicemic adecvat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulţi cu funcție renală normală (RFG ≥ 90 ml/minut)

Pentru tratamentul hiperglicemiei doza de DALTEX trebuie individualizată luând în considerare

schema de tratament a pacientului, eficacitatea şi tolerabilitatea, fără a depăşi doza zilnică maximă

recomandată de 100 mg vildagliptin. Tratamentul cu DALTEX poate fi iniţiat fie cu un comprimat de

50 mg/850 mg, fie 50 mg/1000 mg de două ori pe zi, un comprimat administrat dimineaţa şi celălalt

seara.

• Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător sub tratament cu doza maximă tolerată de

metformină în monoterapie:

Doza iniţială de DALTEX trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică

totală) plus doza de metformină deja administrată.

• Pentru pacienţii care trec de la administrarea concomitentă de vildagliptin şi metformin sub

formă de comprimate separate:

Administrarea DALTEX trebuie iniţiată cu doza de vildagliptin şi metformină deja administrată.

• Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre metformină şi o sulfoniluree:

Dozele de DALTEX trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doza zilnică

totală) şi o doză de metformină similară dozei deja administrate. Atunci când DALTEX se utilizează

în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce

riscul apariţiei hipoglicemiei.

• Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre insulină şi doza maximă

tolerată de metformină:

Doza de DALTEX trebuie să asigure 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza

de metformină similară dozei deja administrate.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea vildagliptinei şi metforminei ca tratament oral triplu în

asociere cu o tiazolidindionă.

Grupurile speciale de pacienţi

Vârstnici (≥ 65 ani)

Deoarece metformina se excretă pe cale renală, iar pacienţii în vârstă au tendinţa de a avea funcţia

renală diminuată, pacienţilor în vârstă care utilizează DALTEX trebuie să li se monitorizeze periodic

funcţia renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel

puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la

vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni.

Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărțită în 2-3 doze pe zi. Înainte de a

lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină la pacienții cu RFG < 60 ml/minut, trebuie

evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4).

Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de DALTEX, în locul combinației în doză fixă

trebuie utilizate monocomponentele individuale.

GFR ml/minut Metformină Vildagliptină

60-89 Doza maximă zilnică este de 3000 mg Fără ajustarea dozei.

Poate fi avută în vedere reducerea dozei în

asociere cu diminuarea funcției renale.

45-59 Doza maximă zilnică este de 2000 mg Doza zilnică maximă este de 50 mg.

Doza inițială este de cel mult jumătate din

doza maximă.

30-44 Doza maximă zilnică este de 1000 mg.

Doza inițială este de cel mult jumătate din

doza maximă.

<30 Metformina este contraindicată

Insuficienţă hepatică

DALTEX nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori

pretratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3x limita

superioară a valorii normale (LSVN) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.8).

Copii şi adolescenţi

DALTEX nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi (< 18 ani). Siguranţa şi

eficacitatea DALTEX la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală.

Administrarea DALTEX cu sau imediat după consumul de alimente poate reduce simptomele

gastrointestinale asociate metforminei (vezi şi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)
• Precomă diabetică
• Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/minut) (vezi pct. 4.4)
• Condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, cum sunt:
• Deshidratare,
• Infecţie severă,
• Șoc,
• Administrare intravasculară de substanţe de contrast iodate (vezi pct. 4.4).
• Boală acută sau cronică care poate provoca hipoxie tisulară, cum este:
• Insuficienţa cardiacă sau respiratorie,
• Infarctul miocardic recent,
• Socul.
• Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
• Intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism
• Alăptare (vezi pct. 4.6)

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generalităţi

DALTEX nu este un substitut al insulinei la pacienţii dependenţi de insulină şi nu trebuie utilizat la

pacienţii cu diabet zaharat de tip 1.

Acidoză lactică

Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de

deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină

survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.

În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea

metforminei trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul

sănătății.

Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu

antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină.

Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică,

diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu

hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct.

4.3 și 4.5).

Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza

lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie şi

hipotermie urmată de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească

administrarea metforminei și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor

diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor

plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat.

Administrarea de substanțe de contrast iodate

Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de

substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză

lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la

momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția

renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.5).

Funcția renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea, vezi pct. 4.2.

Metformina este contraindicată la pacienții cu RFG < 30 ml/minut și administrarea acesteia trebuie

întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală, vezi pct. 4.3.

Insuficienţă hepatică

Pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv cei cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3x LSVN

nu trebuie trataţi cu DALTEX (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.8).

Monitorizarea enzimelor hepatice

Au fost raportate rare cazuri de disfuncţie hepatică (inclusiv hepatită) la vildagliptin. În aceste cazuri,

pacienţii au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice şi valorile testelor funcţiei hepatice

(TFH) au revenit la normal după întreruperea tratamentului. TFH trebuie efectuate înainte de iniţierea

tratamentului cu DALTEX pentru a cunoaşte valorile iniţiale ale pacienţilor. În timpul tratamentului

cu DALTEX funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an şi periodic

după aceea. Pacienţii la care apar valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi printr-o a

doua evaluare a funcţiei hepatice pentru a confirma rezultatul şi trebuie urmăriţi ulterior prin frecvente

TFH până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în care persistă o creştere a valorilor

AST sau ALT de 3x LSVN sau mai mare, se recomandă întreruperea tratamentului cu DALTEX.

Pacienţii care dezvoltă icter sau alte semne sugestive de disfuncţie hepatică trebuie să întrerupă

administrarea DALTEX.

După renunţarea la tratamentul cu DALTEX şi normalizarea valorilor TFH, tratamentul cu DALTEX

nu trebuie reiniţiat.

Boli dermatologice

În cadrul studiilor non-clinice toxicologice, la nivelul extremităţilor maimuţelor, pentru vildagliptin s-

a raportat apariţia de leziuni cutanate, incluzând pustule şi ulceraţii (vezi pct. 5.3). Deşi nu a fost

observată o incidenţă crescută a leziunilor cutanate în studiile clinice, există experienţă limitată la

pacienţii cu complicaţii cutanate diabetice. Cu toate acestea, au existat raportări după punerea pe piaţă

privind apariţia leziunilor cutanate buloase şi exfoliative. Astfel, în conduita de îngrijire a pacientului

cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulceraţia.

Pancreatită acută

Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariţiei pancreatitei acute. Pacienţii trebuie

informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.

Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu vildagliptin trebuie întrerupt; dacă se confirmă

diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu vildagliptin nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenție

pacienţilor cu antecedente de pancreatită acută.

Hipoglicemie

Se cunoaşte că administrarea de sulfoniluree cauzează hipoglicemie. La pacienţii cărora li se

administrează vildagliptină în asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul apariţiei hipoglicemiei.

Prin urmare, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei

hipoglicemiei.

Intervenţii chirurgicale

Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie

generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția

chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată

și să se fi constatat că este stabilă.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii de interacţiune pentru DALTEX. Următoarele informaţii reflectă datele

disponibile referitoare la substanţele active individuale.

Vildagliptin

Vildagliptin are un potenţial mic de interacţiuni cu medicamentele administrate concomitent.

Deoarece vildagliptin nu este un substrat enzimatic al citocromului P (CYP) 450 şi nu inhibă sau

induce enzimele CYP 450, nu este probabilă interacţiunea acestuia cu substanţe active care sunt

substraturi, inhibitori sau inductori ai acestor enzime.

Rezultatele studiilor clinice efectuate cu antidiabetice orale pioglitazonă, metformină şi gliburidă în

asociere cu vildagliptin nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic

la populaţia ţintă.

Studiile de interacţiune medicamentoasă cu digoxina (substrat P-glicoproteic) şi warfarina (substrat

CYP2C9) efectuate la subiecţi sănătoşi nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct

de vedere clinic după administrarea concomitentă de vildagliptin.

La subiecţii sănătoşi, au fost efectuate studii privind interacţiunile cu amlodipină, ramipril, valsartan şi

simvastatină. În aceste studii, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de

vedere clinic în urma administrării concomitente cu vildagliptin. Oricum, acest lucru nu s-a observat la

populaţia ţintă.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA

Poate apărea un risc crescut de apariție a angioedemului la pacienții care utilizează concomitent

inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.8).

Similar altor medicamente antidiabetice cu administrare orală, efectul vidagliptin de reducere a

glicemiei poate fi redus de anumite substanţe active, incluzând tiazide, corticosteroizi, produşi

tiroidieni şi simpatomimetice.

Metformină

Asocieri nerecomandate

Alcool etilic

Intoxicația cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus

alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică.

Substanțe de contrast iodate

Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul

acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să

fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.4.

Substanţe active cationice

Substanţele active cationice care sunt eliminate prin secreţie tubulară renală (de exemplu, cimetidina)

pot interacţiona cu metformina prin competiţie pentru sistemele obişnuite de transport tubular renal,

determinând întârzieri în eliminarea metforminei, ceea ce poate creşte riscul acidozei lactice. Un

studiu la voluntari sănătoşi a arătat că cimetidina, administrată în doze de 400 mg de două ori pe zi, a

crescut expunerea sistemică de metformină (ASC) cu 50%. Prin urmare, trebuie avute în vedere

monitorizarea atentă a controlului glicemic, ajustarea dozei în cadrul posologiei recomandate şi

modificări ale tratamentului diabetic atunci când se administrează concomitent medicamente cationice

care se elimină prin secreţie tubulară renală (vezi pct. 4.4).

Asocieri care necesită precauţii la utilizare

Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de

acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori

ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea

administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformină, este necesară

monitorizarea atentă a funcției renale.

Glucocorticoizii, beta-2-agoniştii şi diureticele au o activitate hiperglicemică intrinsecă. Pacientul

trebuie informat şi trebuie efectuată o monitorizare mai frecventă a glucozei sanguine, în special la

începutul tratamentului. Dacă este necesar, este posibil ca doza de DALTEX să trebuiască să fie

modificată în timpul tratamentului concomitent şi la întreruperea acestuia.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) pot scădea concentraţiile glucozei sanguine.

Dacă este necesar, doza medicamentului antihiperglicemic trebuie modificată în timpul tratamentului

cu celălalt medicament şi la întreruperea acestuia.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea DALTEX la femeile gravide. În cazul vildagliptin, studiile

la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari. În cazul

metforminei, studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Studiile

la animale efectuate cu vildagliptin şi metformină nu au indicat semne de teratogenitate, ci efecte

fetotoxice la doze maternotoxice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. DALTEX

nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Studiile la animale au evidenţiat excreţia în lapte atât a metforminei, cât şi a vildagliptinului. Nu se

cunoaşte dacă vildagliptin se excretă în laptele uman, dar metformina se excretă în laptele matern la

om în cantităţi mici. Datorită atât potenţialului risc de hipoglicemie la nou-născut asociat metforminei,

cât şi lipsei datelor la om referitoare la acţiunea vildagliptinului, DALTEX nu trebuie utilizat în timpul

alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii pentru DALTEX privind efectul asupra fertilităţii la om (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii care pot prezenta ameţeală ca reacţie adversă trebuie să evite conducerea vehiculelor sau

folosirea utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Nu au existat studii clinice terapeutice efectuate cu DALTEX. Cu toate acestea, a fost demonstrată

bioechivalenţa DALTEX cu vildagliptin şi metformină administrate concomitent (vezi pct. 5.2).

Datele prezentate aici se referă la administrarea concomitentă de vildagliptin şi metformină, în care s-a

adăugat vildagliptin la metformină. Nu au existat studii în care s-a adăugat metformină la vildagliptin.

Rezumatul profilului de siguranţă

Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare şi trecătoare şi nu au necesitat întreruperea tratamentului.

Nu s-a constatat nicio asociere între reacţiile adverse şi vârstă, etnie, durata de expunere sau doza

zilnică.

S-au raportat rare cazuri de disfucţie hepatică (inclusiv hepatită) la vildagliptin. În aceste cazuri,

pacienţii au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice şi funcţia hepatică a revenit la normal

după întreruperea tratamentului. În datele din studiile de monoterapie controlată şi terapie adăugată cu

durata de până la 24 săptămâni, incidenţa creşterii valorii ALT sau AST ≥ 3x LSVN (clasificată ca

prezentă la cel puţin 2 măsurători succesive sau la vizita finală din timpul tratamentului) a fost 0,2%,

0,3% şi 0,2% pentru vidagliptin 50 mg o dată pe zi, vildagliptin 50 mg de două ori pe zi, respectiv toţi

comparatorii. Aceste creşteri ale valorilor transaminazelor au fost, în general, asimptomatice,

nonprogresive ca natură şi neasociate cu colestază sau icter.

S-au raportat cazuri rare de edem angioneurotic pentru vildagliptin, într-un procent similar cu

medicamentele de control. S-a raportat un procent mai mare de cazuri atunci când vildagliptinul s-a

administrat în asociere cu un inhibitor ECA. Majoritatea evenimentelor au fost uşoare în severitate şi

au dispărut pe parcursul continuării tratamentului cu vildagliptin.

Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel

Reacţiile adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptin în cadrul studiilor dublu orb

în monoterapie şi ca tratamente adjuvante sunt enumerate mai jos, pe clase de aparate, sisteme şi

organe şi după frecvenţa absolută. Reacţiile adverse prezentate în Tabelul 5 se bazează pe informaţia

disponibilă din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru metformină existent în UE. Frecvenţele

sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1>

şi <1>

poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt

prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptin 100 mg

zilnic ca tratament adjuvant la metformină, în comparaţie cu placebo plus metformină, în

cadrul studiilor dublu-orb (N=208)

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente Hipoglicemie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente Tremor

Frecvente Cefalee

Frecvente Ameţeală

Mai puţin frecvente Oboseală

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente Greaţă

Descrierea reacţiilor adverse selectate

În studiile clinice controlate cu efectuate cu terapia asociată vildagliptin 100 mg zilnic plus

metformină, nu s-a raportat întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse nici în grupul de

tratament cu vildagliptin 100 mg zilnic plus metformină, nici în grupul de tratament cu placebo plus

metformină.

În studiile clinice, incidenţa hipoglicemiei a fost frecventă la pacienţii trataţi cu vildagliptin

administrat în asociere cu metformină (1%) şi mai puţin frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat

placebo + metformină (0,4%). Nu s-au raportat evenimente hipoglicemice severe în grupurile tratate

cu vildagliptin.

În studiile clinice, greutatea nu s-a modificat faţă de valorile iniţiale când vildagliptin 100 mg pe zi a

fost adăugat la metformină (+0,2 kg şi -1,0 kg pentru vildagliptin, respectiv placebo).

Studiile clinice cu durata de peste 2 ani nu au evidenţiat semnale suplimentare privind siguranţa sau

riscuri neprevăzute când administrarea de vildagliptin s-a adăugat administrării de metformină.

Asocierea cu o sulfoniluree

Tabelul 2 Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptin 50 mg

de două ori pe zi în asociere cu metformină şi o sulfoniluree (N=157)

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente Hipoglicemie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente Ameţeli, tremor

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente Hiperhidroză

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente Astenie

Descrierea anumitor reacţii adverse

Nu au existat pacienţi care să se fi retras din cadrul studiului din cauza reacţiilor adverse raportate în

cadrul grupului în care s-a administrat tratament cu vildagliptin + metformină + glimepiridă

comparativ cu 0,6% în cadrul grupului în care s-a utilizat tratament cu placebo + metformină +

glimepiridă.

Incidenţa hipoglicemiei a fost frecventă în ambele grupuri de tratament (5,1% pentru grupul în care sa

administrat vildagliptin + metformină + glimepiridă comparativ cu 1,9% pentru grupul în care s-a

utilizat placebo + metformină + glimepiridă). A fost raportat un eveniment hipoglicemic sever în

grupul în cadrul căruia s-a administrat vildagliptin.

La finalul studiului, efectul asupra greutăţii corporale medii a fost neutru (+0,6 kg în cadrul grupului

în care s-a administrat vildagliptin şi -0,1 kg în grupul în care s-a utilizat placebo).

Asocierea cu insulină

Tabelul 3 Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptină 100

mg zilnic în asociere cu insulină (cu sau fără metformină) în cadrul unor studii dubluorb

(N=371)

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente Concentraţie scăzută de glucoză în sânge

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente Cefalee, frisoane

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente Greaţă, boală de reflux gastro-esofagian

Mai puţin Diaree, flatulenţă

frecvente

Descrierea anumitor reacţii adverse

În cadrul studiilor clinice controlate în care s-a utilizat vildagliptin 50 mg de două ori pe zi în asociere

cu insulină, cu sau fără administrarea concomitentă de metformină, incidenţa totală a retragerilor din

cauza reacţiilor adverse a fost de 0,3% în cadrul grupului în care s-a administrat tratament cu

vildagliptin şi nu au existat retrageri în cadrul grupului în care s-a utilizat placebo.

Incidenţa hipoglicemiei a fost similară în ambele grupuri de tratament (14,0% pentru grupul în care sa

administrat vildagliptin comparativ cu 16,4% pentru grupul în care s-a utilizat placebo). Doi pacienţi

au raportat evenimente hipoglicemice severe în grupul în cadrul căruia s-a administrat vildagliptin şi

şase pacienţi în grupul în care s-a utilizat placebo.

La finalul studiului, efectul asupra greutăţii corporale medii a fost neutru (+0,6 kg modificare faţă de

valoarea iniţială în cadrul grupului în care s-a administrat vildagliptin şi fără modificare a greutăţii

corporale în cadrul grupului în care s-a utilizat placebo).

Informaţii suplimentare privind substanţele active individuale din combinaţia fixă

Vildagliptin

Tabelul 4 Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptin 100 mg

zilnic ca monoterapie, în cadrul studiilor dublu-orb (N=1855)

Infecţii şi infestări

Foarte rare Infecţie a căilor respiratorii superioare

Foarte rare Nazofaringită

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Mai puţin frecvente Hipoglicemie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente Ameţeală

Mai puţin frecvente Cefalee

Tulburări vasculare

Mai puţin frecvente Edem periferic

Tulburări gastro-intestinale

Mai puţin frecvente Constipaţie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente Artralgie

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Incidenţa totală a ieşirilor din studiile controlate cu monoterapie datorită reacţiilor adverse nu a fost

mai mare la pacienţii trataţi cu vildagliptin în doze de 100 mg zilnic (0,3%), comparativ cu cei trataţi

cu placebo (0,6%) sau comparatori (0,5%).

În cadrul studiilor controlate comparative cu monoterapie, hipoglicemia a fost mai puţin frecventă,

raportată la 0,4% (7 din 1855) din pacienţii trataţi cu vildagliptin 100 mg zilnic faţă de 0,2% (2 din

1082) din pacienţii aflaţi în grupurile tratate cu un comparator activ sau placebo, fără semnalarea de

evenimente grave sau severe.

În studiile clinice greutatea nu s-a modificat faţă de valorile iniţiale când vildagliptin 100 mg zilnic a

fost administrat ca monoterapie (-0,3 kg şi -1,3 kg pentru vildagliptin, respectiv placebo).

Studiile clinice cu durata de până la 2 ani nu au evidenţiat semnale suplimentare privind siguranţa sau

riscuri neprevăzute la administrarea de vildagliptin în monoterapie.

Metformină

Tabelul 5 Reacţii adverse pentru componenta metformină

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte rare Diminuarea absorbţiei vitaminei B şi acidoză lactică*

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente Gust metalic

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente Greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale şi lipsa apetitului alimentar

Tulburări hepatobiliare

Foarte rare Valori anormale ale testului funcţiei hepatice sau hepatită**

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte rare Reacţii cutanate cum sunt eritem, prurit şi urticarie

*O diminuare a absorbţiei vitaminei B12 cu o scădere a concentraţiilor plasmatice a fost observată

foarte rar la pacienţi trataţi cu metformină pe termen lung. Se recomandă să se ţină seama de această

etiologie dacă un pacient prezintă anemie megaloblastică.

**S-au raportat cazuri izolate de valori anormale ale testului funcţiei hepatice sau de hepatită, care

au dispărut la întreruperea tratamentului cu metformină.

Reacţiile adverse gastro-intestinale apar mai frecvent în timpul iniţierii tratamentului şi se rezolvă

spontan în cele mai multe cazuri. Pentru a le preveni se recomandă ca metformina să fie luată în două

doze zilnice în timpul sau după mese. De asemenea, o creştere lentă a dozei poate îmbunătăţi toleranţa

gastro-intestinală.

Experienţa după punerea pe piaţă

Tabelul 6 Reacţii adverse de după punerea pe piaţă a medicamentului

Tulburări gastro-intestinale

Cu frecvenţă Pancreatită

necunoscută

Tulburări hepatobiliare

Cu frecvenţă Hepatită (reversibilă la oprirea administrării medicamentului)

necunoscută Rezultate anormale ale valorilor funcţiei hepatice (reversibile la oprirea

administrării medicamentului)

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Cu frecvenţă Mialgie

necunoscută

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă Urticarie

necunoscută Leziuni cutanate exfoliative și buloase, inclusiv pemfigoid bulos

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: http://www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile date referitoare la supradozajul cu DALTEX.

Vildagliptin

Informaţiile privind supradozajul cu vildagliptin sunt limitate.

Simptome

Informaţiile privind simptomele probabile ale supradozajului cu vildagliptin au fost preluate dintr-un

studiu de tolerabilitate la doze crescute realizat la subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat vildagliptin

timp de 10 zile. La doze de 400 mg, au existat trei cazuri de dureri musculare şi cazuri individuale de

parestezie uşoară şi trecătoare, febră, edem şi o creştere temporară a valorilor lipazei. La doze de 600

mg, un subiect a prezentat edem la picioare şi mâini şi creşteri ale valorilor creatinfosfokinazei (CPK),

AST, proteinei C-reactive (PCR) şi ale valorilor mioglobinei. Alţi trei subiecţi au prezentat edem la

nivelul picioarelor, cu parestezie în două cazuri. Toate simptomele şi valorile anormale ale analizelor

de laborator au dispărut fără tratament după întreruperea administrării medicamentului din cadrul

studiului.

Metformină

Un supradozaj mare cu metformină (sau în cazul unui risc coexistent de acidoză lactică) poate produce

acidoză lactică, care reprezintă o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital.

Tratament

Cea mai eficace metodă de eliminare a metforminei este hemodializa. Cu toate acestea, vildagliptin nu

poate fi eliminat prin hemodializă, deşi principalul metabolit rezultat prin hidroliză (LAY 151) poate

fi eliminat astfel. Se recomandă tratament de susţinere.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului, asocieri de

antidiabetice orale, codul ATC: A10BD08

Mecanism de acţiune

DALTEX asociază două medicamente antihiperglicemice cu mecanisme de acţiune complementare

pentru ameliorarea controlului glicemic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2: vildagliptin, membru al

clasei potenţatori insulari, şi clorhidrat de metformină, membru al clasei biguanide.

Vildagliptin, un membru al clasei de potenţatori ai celulelor insulare, este un inhibitor puternic şi

selectiv al dipeptidil-peptidazei-4 (DPP-4). Metformina acţionează în principal prin scăderea

producţiei hepatice endogene de glucoză.

Efecte farmacodinamice

Vildagliptin

Vildagliptin, acţionează în principal prin inhibarea DPP-4, enzima responsabilă pentru degradarea

hormonilor de tip incretin GLP-1 („glucagon-like peptide-1”, peptidă de tipul glucagonului-1) şi GIP

(„glucose-dependent insulinotropic polypeptide”, polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză).

Administrarea de vildagliptin conduce la o inhibare rapidă şi completă a activităţii DPP-4 determinând

valori endogene crescute à jeun şi postprandiale ale hormonilor de tip incretin GLP-1 şi GIP.

Prin creşterea valorilor endogene ale acestor hormoni de tip incretin, vildagliptin creşte sensibilitatea

celulelor beta la glucoză, conducând la o secreţie îmbunătăţită de insulină dependentă de glucoză.

Tratamentul cu vildagliptin 50-100 mg zilnic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 a îmbunătăţit

semnificativ markerii funcţiei celulelor beta, incluzând HOMA-β („Homeostasis Model Assessment-

β”, Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul dintre proinsulină şi insulină şi determinările

responsivităţii celulelor beta în urma efectuării testului de toleranţă orală cu determinări frecvente. La

persoanele non-diabetice (cu valori glicemice normale), vildagliptin nu stimulează secreţia de insulină

şi nu reduce valorile glucozei.

Prin creşterea valorilor endogene de GLP-1, vildagliptin creşte, de asemenea, sensibilitatea celulelor

alfa la glucoză, determinând o mai mare secreţie de glucagon adecvată glucozei.

Îmbunătăţirea creşterii raportului insulină/glucagon în timpul hiperglicemiei datorită valorilor crescute

ale hormonilor de tip incretin determină o scădere a producerii de glucoză hepatică à jeun şi

postprandiale, conducând la o valoare redusă a glicemiei.

În timpul tratamentului cu vildagliptin nu se observă efectul cunoscut de întârziere a golirii

conţinutului gastric determinat de valorile crescute de GLP-1.

Metformină

Metformina este o biguanidă cu efecte antihiperglicemice, reducând valorile glucozei plasmatice

bazale şi postprandiale. Acesta nu stimulează secreţia de insulină şi, prin urmare, nu produce

hipoglicemie sau creşterea greutăţii corporale.

Metformina poate exercita efectul său de reducere a glicemiei prin trei mecanisme:

• prin reducerea producţiei de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei;
• în muşchi, prin creşterea moderată a sensibilităţii la insulină, ameliorând captarea şi utilizarea

periferică a glucozei;

• prin întârzierea absorbţiei intestinale a glucozei.

Metformina stimulează sinteza intracelulară de glicogen acţionând asupra glicogen-sintetazei şi

măreşte capacitatea de transport a anumitor tipuri de transportori membranari ai glucozei (GLUT-1 şi

GLUT-4).

La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra

metabolismului lipidelor. Acest efect a fost observat la doze terapeutice în studii clinice controlate pe

termen mediu sau lung: metformina scade valorile serice ale colesterolului total, LDL colesterolului şi

al trigliceridelor.

Studiul prospectiv UKPDS randomizat (UK Prospective Diabetes Study – Studiu prospectiv al

diabetului realizat în Marea Britanie) a stabilit beneficiile pe termen lung ale controlului intensiv al

glucozei sanguine în diabetul zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor pentru pacienţii supraponderali

trataţi cu metformină, după eşecul regimului alimentar ca tratament exclusiv, a indicat:

• o scădere semnificativă a riscului absolut pentru orice complicaţie asociată diabetului în grupul

tratat cu metformină (29,8 evenimente/1000 pacienţi-ani), faţă de tratamentul exclusiv prin regim

alimentar (43,3 evenimente/1000 pacienţi-ani), p=0,0023, şi faţă de grupurile combinate tratate cu

sulfoniluree şi insulină în monoterapie (40,1 evenimente/1000 pacienţi-ani), p=0,0034;

• o scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate asociată diabetului: metformină 7,5

evenimente/1000 pacienţi-ani, regim alimentar exclusiv 12,7 evenimente/1000 pacienţi-ani, p=0,017;

• o scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformină

13,5 evenimente/1000 pacienţi-ani, faţă de tratamentul exclusiv prin regim alimentar 20,6

evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,011) şi faţă de grupurile combinate tratate cu sulfoniluree şi

insulină în monoterapie 18,9 evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,021);

• o scădere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformină

11 evenimente/1000 pacienţi-ani, regim alimentar exclusiv 18 evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,01).

Eficacitate şi siguranţă clinică

Vildagliptin adăugat la pacienţii al căror control glicemic nu a fost satisfăcător în pofida tratamentului

cu metformină în monoterapie a condus, după un tratament de 6 luni, la reduceri medii suplimentare

statistic semnificative ale HbA în comparaţie cu placebo (diferenţe între grupuri de -0,7% până la –

1c

1,1% pentru vildagliptin 50 mg, respectiv, 100 mg). Proporţia pacienţilor care au obţinut o scădere a

valorii HbA ≥ 0,7% faţă de valoarea iniţială a fost semnificativ mai mare din punct de vedere

1c

statistic în ambele grupuri tratate cu vildagliptin plus metformină (46%, respectiv, 60%), faţă de

grupul tratat cu metformină plus placebo (20%).

Într-un studiu de 24 săptămâni, vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) a fost comparat cu pioglitazonă

(30 mg o dată pe zi) la pacienţi insuficient controlaţi cu tratamentul cu metformină (doza zilnică

medie: 2020 mg). La pacienţii cu valoarea iniţială a HbA de 8,4%, reducerile medii ale HbA au fost

1c 1c

de -0,9% cu vildagliptin adăugat la metformină şi de -1,0% cu pioglitazonă adăugată la metformină. S-

a observat o creştere medie a greutăţii de +1,9 kg la pacienţii care au primit pioglitazonă adăugată la

metformină comparativ cu +0,3 kg la pacienţii care au primit vildagliptin adăugat la metformină.

Într-un studiu clinic cu durată de 2 ani, vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) a fost comparat cu

glimepiridă (până la 6 mg/zi – doza medie la 2 ani: 4,6 mg) la pacienţi trataţi cu metformină (doza

zilnică medie: 1894 mg). După 1 an, reducerile medii ale HbA au fost de -0,4% cu vildagliptin

1c

administrat suplimentar metforminei şi de -0,5% cu glimepiridă administrată suplimentar metforminei,

faţă de o valoare de bază de HbA 7,3%. Modificările de greutate au fost de -0,2 kg la administrarea

1c

de vildagliptin comparativ cu +1,6 kg la administrarea de glimepiridă. Incidenţa hipoglicemiei a fost

semnificativ mai mică în grupul tratat cu vildagliptin (1,7%) comparativ cu grupul tratat cu

glimepiridă (16,2%). La sfârşitul studiului (2 ani), valoarea HbA a fost similară valorilor iniţiale în

1c

ambele grupuri de tratament, dar modificările privind greutatea şi hipoglicemia au fost menţinute.

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 52 de săptămâni, vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) a fost

comparat cu gliclazidă (doză medie zilnică: 229,5 mg) la pacienţi controlaţi neadecvat cu metformină

(doză iniţială de metformină 1928 mg/zi). După un an, reducerile medii ale HbA au fost de -0,81% în

1c

cazul vildagliptin adăugat tratamentului cu metformină (valoarea HbA la începutul tratamentului

1c

8,4%) şi de -0,85% în cazul gliclazidei adăugată tratamentului cu metformină (valoarea HbA la

1c

începutul tratamentului 8,5%); s-a obţinut non-inferioritate statistică (95% ÎI -0,11 – 0,20).

Modificările de greutate au fost de +0,1 kg în cazul administrării de vildagliptin, comparativ cu

modificările de greutate de +1,4 kg în cazul administrării de gliclazidă.

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 24 de săptămâni, a fost evaluată eficacitatea administrării în

combinaţie de doze fixe de vildagliptin şi metformină (doze crescute treptat la 50 mg/500 mg de două

ori pe zi sau 50 mg/1000 mg de două ori pe zi) ca tratament iniţial la pacienţii neexpuşi la

medicament. Combinaţia vildagliptin/metformină 50 mg/1000 mg de două ori pe zi a scăzut valoarea

HbA cu -1,82%, combinaţia vildagliptin/metformină 50 mg/500 mg de două ori pe zi a scăzut cu –

1c

1,61%, metformină 1000 mg de două ori pe zi cu -1,36% şi vildagliptin 50 mg de două ori pe zi a

scăzut cu -1,09% faţă de valoarea medie a HbA de la începutul studiului de 8,6%. Scăderea HbA

1c 1c

observată la pacienţi cu o valoare iniţială ≥10,0% a fost mai mare.

A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la

318 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) în

asociere cu metformină (≥1500 mg zilnic) şi glimepiridă (≥4 mg zilnic). Vildagliptin administrat în

asociere cu metformină şi glimepiridă a redus semnificativ HbA comparativ cu placebo. Scăderea

1c

medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA de 8,8% a fost de -0,76%.

1c

A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la

449 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) în

asociere cu o doză dublă de insulină bazală sau premixată (doza zilnică medie 41 unităţi), cu

administrarea concomitentă de metformină (N=276) sau fără administrarea concomitentă de

metformină (N=173). Vildagliptin administrat în asociere cu insulină a redus semnificativ HbA

1c

comparativ cu placebo. În cadrul populaţiei generale, scăderea medie ajustată de placebo de la

valoarea iniţială medie a HbA de 8,8% a fost de -0,72%. În cadrul subgrupelor tratate cu insulină, cu

1c

sau fără administrarea concomitentă de metformină, scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea

iniţială medie a HbA a fost de -0,63%, respectiv -0,84%. Incidenţa hipoglicemiei la populaţia

1c

generală a fost de 8,4% şi 7,2% în grupele în care s-a administrat vildagliptin, respectiv placebo.

Pacienţii cărora li s-a administrat vildagliptin nu au prezentat luare în greutate (+0,2 kg) în timp ce

pacienţii la care s-a utilizat placebo au prezentat scădere în greutate (-0,7 kg).

În cadrul unui alt studiu cu durata de 24 de săptămâni, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 mai

avansat, necontrolat în mod corespunzător cu insulină (cu acţiune de scurtă şi lungă durată, doza

medie zilnică de insulină 80 UI/zi), scăderea medie a HbA când s-a adăugat vildagliptin (50 mg de

1c

două ori pe zi) la insulină a fost statistic semnificativ mai mare la administrarea de placebo plus

insulină (0,5% comparativ cu 0,2%). Incidenţa hipoglicemiei a fost mai redusă în grupul în care s-a

administrat vildagliptin decât în cea în care s-a utilizat placebo (22,9% comparativ cu 29,6%).

Risc cardiovascular

A fost efectuată o meta-analiză a evenimentelor cardiovasculare stabilite independent şi prospectiv,

care a cuprins 37 studii clinice de fază III și IV în care medicamentul s-a administrat în monoterapie și

în terapie combinată, cu durata de până la 2 ani (expunere medie 50 săptămâni pentru vildagliptin și

49 săptămâni pentru comparatori). Meta-analiza a evidenţiat faptul că tratamentul cu vildagliptin nu a

fost asociat cu o creştere a riscului cardiovascular comparativ cu comparatorii. Criteriul final compozit

al evenimentelor cardiovasculare adverse majore (ECAM) stabilite, inclusiv infarct miocardic acut,

accident vascular cerebral sau deces din cauze cardiovasculare, a fost similar pentru vildagliptin

comparativ cu comparatorii combinaţi activi şi placebo [raport de risc Mantel–Haenszel (M-H RR)

0,82 (interval de încredere 95%, 0,61-1,11)]. Un ECAM a apărut la 83 din 9599 (0,86%) pacienți

tratați cu vildagliptin și la 85 din 7102 (1,20%) pacienții tratați cu comparator. Evaluarea fiecărui

component individual ECAM nu a evidențiat niciun risc crescut (M-H RR similar).

Evenimente confirmate de insuficiență cardiacă (IC), definite ca IC care necesită spitalizare sau nou

debut al IC au fost raportate la 41 (0,43%) pacienți tratați cu vildagliptin și la 32 (0,45%) pacienți

tratați cu comparator, cu M-H RR 1,08 (IÎ 95%, 0,68-1,70).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu vildagliptină în combinaţie cu metformină la toate subgrupele de copii şi

adolescenţi în diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi

adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

DALTEX

Absorbţie

S-a demonstrat bioechivalenţa între DALTEX în trei concentraţii (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg şi

50 mg/1000 mg) şi asocierea liberă de vildagliptin şi clorhidrat de metformină comprimate în doze

corespunzătoare.

Alimentele nu afectează procentul şi viteza de absorbţie a vildagliptin din DALTEX. Viteza şi

procentul de absorbţie a metforminei din DALTEX 50 mg/1000 mg au fost scăzute la administrarea

împreună cu alimente, după cum se reflectă prin scăderea C cu 26%, a ASC cu 7% şi T întârziat

max max

(2,0 până la 4,0 ore).

Următoarele afirmaţii reflectă proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor active individuale din

DALTEX.

Vildagliptin

Absorbţie

În urma administrării orale în condiţii de repaus alimentar, vildagliptin se absoarbe rapid cu

concentraţii plasmatice maxime observate după 1,7 ore. Alimentele întârzie puţin timpul până la

atingerea concentraţiei plasmatice maxime, până la 2,5 ore, dar nu modifică expunerea totală (ASC).

Administrarea vildagliptin împreună cu alimente a condus la o scădere a C (19%), comparativ cu

max

administrarea à jeune. Cu toate acestea, amploarea modificării nu este semnificativă din punct de

vedere clinic, astfel încât vildagliptin se poate administra cu sau fără alimente. Biodisponibilitatea

absolută este de 85%.

Distribuţie

Proporţia de legare de proteinele plasmatice a vildagliptin este mică (9,3%) şi vildagliptin se distribuie

în mod egal între plasmă şi eritrocite. În urma administrării intravenoase, la starea de echilibru,

volumul mediu de distribuţie al vildagliptin (V ) este de 71 litri, ceea ce sugerează o distribuţie

ss

extravasculară.

Metabolizare

La om, metabolizarea este principala cale de eliminare pentru vildagliptin, reprezentând 69% din doză.

Principalul metabolit (LAY 151) este farmacologic inactiv şi este produsul de hidroliză al porţiunii

ciano, reprezentând 57% din doză, urmat de produsul de hidroliză al amidei (4% din doză). DPP-4

contribuie parţial la hidroliza vildagliptin, după cum rezultă dintr-un studiu in vivo în care s-au utilizat

şobolani cu deficit de DPP-4. Vildagliptin nu este metabolizat de enzimele CYP 450 într-o măsură

cuantificabilă şi, în consecinţă, clearance-ul metabolic al vildagliptin nu se anticipează a fi afectat de

administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori şi/sau inductori ai CYP 450. Studiile

in vitro au demonstrat că vildagliptin nu inhibă/induce enzimele CYP 450. Prin urmare, este puţin

probabil ca vildagliptin să afecteze clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate

concomitent metabolizate de CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 sau

CYP 3A4/5.

Eliminare

În urma administrării orale de [14C] vildagliptin, aproximativ 85% din doză s-a excretat în urină şi

15% din doză s-a regăsit în fecale. Excreţia renală a vildagliptin nemetabolizat a reprezentat 23% din

doză în urma administrării orale. În urma administrării intravenoase la subiecţi sănătoşi, clearance-ul

plasmatic şi renal total al vildagliptin este de 41, respectiv de 13 l/oră. Timpul mediu de înjumătăţire

prin eliminare în urma administrării intravenoase este de aproximativ 2 ore. Timpul de înjumătăţire

prin eliminare în urma administrării orale este de aproximativ 3 ore.

Liniaritate/Non-liniaritate

C a vildagliptin şi aria de sub curba concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp (ASC) au crescut

max

într-un mod aproximativ proporţional cu doza în intervalul de doze terapeutice.

Caracteristici la pacienţi

Sex: Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic în farmacocinetica

vildagliptinului între subiecţii sănătoşi bărbaţi şi femei în cadrul unei mari varietăţi de grupe de vârstă

şi de indici ai masei corporale (IMC). Inhibarea DPP-4 de către vildagliptin nu este afectată de sex.

Vârstă: La subiecţii sănătoşi vârstnici (≥ 70 ani), expunerea totală la vildagliptin (100 mg o dată pe zi)

a crescut cu 32%, cu o creştere de 18% a concentraţiei plasmatice maxime, comparativ cu subiecţii

sănătoşi tineri (18-40 ani). Însă, aceste modificări nu sunt considerente relevante din punct de vedere

clinic. Inhibarea DPP-4 de către vildagliptin nu este afectată de vârstă.

Insuficienţă hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (Child-Pugh

A-C) nu au fost modificări clinice semnificative (maxim ~30%) în expunerea la vildagliptin.

Insuficienţă renală: La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, expunerea

sistemică la vildagliptin a fost crescută (C 8-66%; ASC 32-134%) şi clearance-ul corporal total a

max

fost redus în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală.

Etnie: Date limitate sugerează că etnia nu are o influenţă importantă asupra farmacocineticii

vildagliptin.

Metformină

Absorbţie

În urma administrării orale a unei doze de metformină, concentraţia plasmatică maximă (C ) este

max

atinsă după aproximativ 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a unui comprimat cu 500 mg metformină

este de aproximativ 50-60% la subiecţii sănătoşi. În urma administrării orale a unei doze, fracţiunea

neabsorbită regăsită în fecale a fost de 20-30%.

În urma administrării orale, absorbţia metforminei este saturabilă şi incompletă. Se presupune că

farmacocinetica absorbţiei metforminei este nonliniară. La dozele şi graficele de administrare

obişnuite ale metforminei, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 24-

48 ore şi sunt, în general, mai mici de 1 µg/ml. În studii clinice controlate, valorile plasmatice maxime

ale metforminei (C ) nu au depăşit 4 µg/ml, chiar şi la doze maxime.

max

Alimentele întârzie şi scad puţin procentul de absorbţie al metforminei. În urma administrării unei

doze de 850 mg, concentraţiile plasmatice maxime au fost cu 40% mai mici, ASC a scăzut cu 25%, iar

timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost prelungit cu 35 minute. Nu se

cunoaşte relevanţa clinică a acestei scăderi.

Distribuţie

Proporţia de legare de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformina se repartizează în eritrocite.

Volumul mediu de distribuţie (V ) s-a situat între 63–276 litri.

d

Metabolizare

Metformina se excretă nemetabolizată în urină. Nu s-au identificat metaboliţi la om.

Eliminare

Metformina este eliminată prin excreţie renală. Clearance-ul renal al metforminei este > 400 ml/minut,

indicând faptul că metformina se elimină prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. În urma

administrării orale a unei doze, timpul terminal aparent de înjumătăţire prin eliminare este de

aproximativ 6,5 ore. Când funcţia renală este redusă, clearance-ul renal scade proporţional cu cel al

creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, conducând la concentraţii

crescute de metformină în plasmă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

La animale, au fost realizate studii cu durată de până la 13 săptămâni cu substanţele asociate în

DALTEX. Nu s-au identificat alte toxicităţi asociate acestei combinaţii. Următoarele date reprezintă

rezultate din studii efectuate separat cu vildagliptin sau metformină.

Vildagliptin

La câini, au fost observate întârzieri în conducerea impulsurilor intra-cardiace, cu o doză „fără efect

toxic” de 15 mg/kg (de 7 ori expunerea la om, pe baza C ).

max

S-a observat acumularea de macrofagi alveolari spongioşi în plămâni la şobolani şi şoareci. La

şobolan, doza fără efect toxic a fost de 25 mg/kg (de 5 ori expunerea la om, pe baza ASC) şi la şoarece

de 750 mg/kg (de 142 ori expunerea la om).

La câini, s-au observat simptome gastro-intestinale, în special fecale moi, fecale mucoide, diaree şi, la

doze mai mari, sânge în fecale. Nu a fost stabilită o doză fără efect toxic.

Vildagliptin nu s-a dovedit a fi mutagen în testele convenţionale in vitro şi in vivo privind

genotoxicitatea.

Un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan nu a indicat semne de

afectare a fertilităţii, a capacităţii reproductive sau a dezvoltării embrionare timpurii cauzată de

vildagliptin. Toxicitatea embrio-fetală a fost evaluată la şobolan şi iepure. La şobolani, s-a observat o

incidenţă crescută a semnelor de rahitism, în asociere cu parametri reduşi ai greutăţii corporale

materne, la o doză fără efect toxic de 75 mg/kg (de 10 ori expunerea la om). La iepure, s-au observat

scăderea greutăţii fetale şi modificări scheletice care indică întârzieri de dezvoltare numai în prezenţa

toxicităţii materne severe, cu o doză fără efect toxic de 50 mg/kg (de 9 ori expunerea la om). Un

studiu de dezvoltare pre- şi postnatală a fost realizat la şobolan. Rezultatele au fost observate numai în

asociere cu toxicitatea maternă la doze ≥ 150 mg/kg şi au inclus o scădere temporară a greutăţii

corporale şi o activitate motorie redusă la generaţia F1.

Un studiu de doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la şobolan, cu doze orale de până la 900

mg/kg (de aproximativ 200 ori mai mari decât expunerea la om la doza maximă recomandată). Nu s-

au observat creşteri ale incidenţei tumorilor care să poată fi atribuite vildagliptinului. Un alt studiu de

doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la şoarece, cu doze orale de până la 1000 mg/kg. S-a

observat o incidenţă crescută a hemangiosarcoamelor şi adenocarcinoamelor mamare, la o doză fără

efect toxic de 500 mg/kg (de 59 ori expunerea la om), respectiv, de 100 mg/kg (de 16 ori expunerea la

om). Incidenţa crescută a acestor tumori la şoarece nu se consideră a reprezenta un risc semnificativ

pentru om pe baza absenţei genotoxicităţii vildagliptinului şi a principalului său metabolit, a apariţiei

tumorilor numai la o singură specie şi a valorilor mari de expunere sistemică la care au fost observate

tumorile.

În cadrul unui studiu toxicologic cu durata de 13 săptămâni la maimuţe cynomolgus, s-au înregistrat

leziuni cutanate la doze ≥ 5 mg/kg şi zi. Acestea au apărut în mod constant la extremităţi (mâini,

picioare, urechi şi coadă). La doze de 5 mg/kg şi zi (aproximativ echivalente cu expunere ASC la om

la doza de 100 mg), s-au observat numai pustule. Acestea au fost reversibile în pofida continuării

tratamentului şi nu au fost asociate cu anormalităţi histopatologice. Exfolieri cutanate, descuamări,

cruste şi ulceraţii la nivelul cozii cu modificări histopatologice asociate au fost observate la doze ≥

20 mg/kg şi zi (de aproximativ 3 ori mai mari decât expunerea ASC la om la doza de 100 mg).

Leziuni necrotice la nivelul cozii au fost observate la doze ≥ 80 mg/kg şi zi. Leziunile cutanate nu au

fost reversibile la maimuţele tratate cu doze de 160 mg/kg şi zi în timpul unei perioade de recuperare

de 4 săptămâni.

Metformină

Datele non-clinice referitoare la metformină nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza

studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate,

genotoxicitatea, carcinogenicitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Celuloză microcristalină

Copovidonă K 25

Crospovidonă (tip B)

Hidroxipropilceluloză

Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Macrogol 8000

Talc

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister aluminiu/aluminiu (OPA-Al-PVC/Al)

Disponibil în cutii conţinând 10, 30, 60, 120, 180 sau 360 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj şi concentraţiile să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medochemie Ltd.

1-10 Constantinoupoleos street, Limassol 3011,

Cipru

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14839/2023/01-06

14840/2023/01-06

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Decembrie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Ianuarie 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2023.