CUTAQUIG 165 mg/ml soluţie injectabilă

Prospect CUTAQUIG 165 mg/ml soluţie injectabilă

Producator: Octapharma (IP) SPRL

Clasa ATC: imunoseruri şi imunoglobuline: imunoglobulină umană normală, pentru

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15356/2024/01-18 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

CUTAQUIG 165 mg/ml soluţie injectabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Imunoglobulină umană normală (Ig s.c.)

Un ml conţine:

Imunoglobulină umană normală……………………………..165 mg

(puritate IgG cel puţin 95%)

Fiecare flacon de 6 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 1 g.

Fiecare flacon de 10 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 1,65 g.

Fiecare flacon de 12 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 2 g.

Fiecare flacon de 20 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 3,3 g.

Fiecare flacon de 24 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 4 g.

Fiecare flacon de 48 ml conţine: Imunoglobulină umană normală 8 g.

Distribuţia subclaselor de IgG (valori aproximative):

IgG ……….. 71%

IgG ……….. 25%

IgG ……….. 3%

IgG ………… 2%

Conţinutul maxim de IgA este de 300 micrograme/ml.

Produs din plasmă de la donatori umani.

Excipient cu efect cunoscut:

Acest medicament conţine 33,1 mg sodiu pe flacon de 48 ml şi 13,8 mg pe flacon de 20 ml, vezi

pct. 4.4

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă.

Lichidul este limpede şi incolor.

În timpul păstrării, lichidul poate deveni uşor opalescent şi galben-deschis.

Osmolalitatea lichidului este de 310 până la 380 mosmol/kg.

pH-ul soluţiei este de 5-5,5.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Terapia de substituţie la adulţi, copii şi adolescenţi (0-18 ani) în:

• Sindroame de imunodeficienţă primară (SIP) cu afectarea producţiei de anticorpi (vezi

pct. 4.4).

• Imunodeficiențe secundare (IDS) în cazul pacienților care suferă de infecții severe sau

recurente, tratament antimicrobian ineficient și, fie cu insuficiență dovedită a anticorpilor

specifici (PSAF)*, fie cu un nivel seric de IgG <4g>

*PSAF = imposibilitatea de a obține o creștere de cel puțin 2 ori a titrului de anticorpi IgG la

vaccinurile cu polizaharide pneumococice și cu antigen polipeptidic

4.2 Doze şi mod de administrare

Terapia de substituţie trebuie iniţiată şi monitorizată sub supravegherea unui medic cu experienţă în

tratamentul imunodeficienţei.

Doze

Doza şi schema de administrare depind de indicaţie.

Terapie de substituţie

Medicamentul trebuie administrat subcutanat.

În terapia de substituţie, poate fi necesar ca doza să fie individualizată pentru fiecare pacient, în funcţie

de farmacocinetică şi răspunsul clinic.

Cutaquig poate fi administrat la intervale regulate, de la zilnic până la o dată la două săptămâni.

Următoarele scheme de administrare sunt prezentate în scop orientativ.

Terapia de substituție în sindroamele de imunodeficiență primară (conform definiției de la pct. 4.1)

Schema de administrare trebuie să asigure o concentraţie minimă de IgG (măsurată înainte de

următoarea perfuzie) de cel puţin 5 până la 6 g/l şi să aibă ca obiectiv încadrarea în intervalul de

referinţă al valorilor serice ale IgG pentru vârsta respectivă. Este posibil să fie necesară o doză de

încărcare de cel puţin 0,2 până la 0,5 g/kg (1,2 până la 3,0 ml/kg) corp. Poate fi necesară divizarea

acesteia pe parcursul mai multor zile, cu o doză zilnică maximă de 0,1 până la 0,15 g/kg.

După ce au fost obţinute concentraţii la starea de echilibru de IgG, se administrează doze de întreţinere

la intervale repetate, pentru a atinge o doză lunară cumulativă de aproximativ 0,4-0,8 g/kg (2,4 până la

4,8 ml/kg). Poate fi necesar ca fiecare doză individuală să fie injectată în zone anatomice diferite.

Concentraţiile plasmatice minime trebuie măsurate şi evaluate coroborat cu incidenţa infecţiei. Pentru

a reduce frecvenţa infecţiilor, poate fi necesară creşterea dozelor şi atingerea unor concentraţii

plasmatice minime mai mari.

Terapia de substituție în imunodeficiențele secundare (conform definiției de la pct. 4.1.)

Doza recomandată administrată la intervale repetate (aproximativ o dată pe săptămână) este de a

ajunge la o doză lunară cumulată de ordinul a 0,2-0,4 g/kg (1,2 – 2,4 ml/kg). Este posibil ca fiecare

doză unică să trebuiască să fie injectată în locuri anatomice diferite.

Nivelurile de IgG trebuie măsurate și evaluate în funcție de incidența infecției. Doza trebuie ajustată

după cum este necesar pentru a obține o protecție optimă împotriva infecțiilor, o creștere poate fi

necesară la pacienții cu infecție persistentă; o scădere a dozei poate fi luată în considerare atunci când

pacientul rămâne fără infecție.

Copii şi adolescenţi

Schema terapeutică pentru copii şi adolescenţi (0-18 ani) nu este diferită de cea pentru adulţi, deoarece

dozele pentru fiecare indicaţie sunt exprimate în funcţie de greutatea corporală şi ajustate în funcţie de

rezultatul clinic în indicaţiile terapiei de substituţie.

Vârstnici

Deoarece doza este administrată în funcţie de greutatea corporală şi ajustată în funcţie de evoluţia

clinică a afecţiunilor menţionate mai sus, nu se consideră ca doza pentru vârstnici să fie diferită de cea

pentru subiecţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65 ani. În cadrul studiilor clinice, Cutaquig a fost evaluat

la 17 pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu au fost necesare cerinţe speciale privind dozele pentru a se

atinge concentraţiile serice dorite de IgG.

Mod de administrare

Numai pentru administrare subcutanată.

Perfuzia subcutanată pentru tratamentul la domiciliu trebuie iniţiată şi monitorizată de un profesionist

din domeniul sănătăţii, experimentat în îndrumarea pacienţilor privind tratamentul la domiciliu.

Pacientul şi/sau persoana care are grijă de pacienţi trebuie instruiţi cu privire la utilizarea

dispozitivului de perfuzie, tehnicile de perfuzie, tehnica de manipulare aseptică, păstrarea jurnalului de

tratament, recunoaşterea reacţiilor adverse grave şi măsurile necesare în cazul apariţiei acestora.

Cutaquig poate fi injectat în zone precum abdomenul, coapsa, braţul şi zona laterală a şoldului.

Viteza de perfuzie

Ajustarea vitezei de perfuzie şi a volumului de perfuzie se bazează pe tolerabilitatea subiectului.

Se recomandă utilizarea unei viteze iniţiale de administrare de 15 ml/oră/zonă la pacienții care nu au

mai urmat tratament cu SCIG. La pacienții care urmează deja tratament cu SCIG și efectuează

conversia la Cutaquig, se recomandă utilizarea vitezelor de administrare utilizate anterior pentru

perfuziile inițiale. Pentru perfuziile ulterioare, dacă este bine tolerată (vezi pct. 4.4), viteza de perfuzie

poate fi crescută treptat cu aproximativ 10 ml/oră/zonă o dată la 2-4 săptămâni la adulți (≥40 kg) și cu

până la 10 ml/oră/zonă o dată la 4 săptămâni la copii și adolescenți (<40 kg) (vezi pct. 5.1).

Ulterior, dacă pacientul tolerează perfuziile inițiale la doza completă în fiecare zonă și la viteza

maximă, poate fi avută în vedere o creștere a vitezei de administrare a perfuziilor succesive până când

se atinge un debit maxim de 67,5 ml/oră/zonă la adulți și 25 ml/oră/zonă la copii și adolescenți (vezi

pct. 5.1).

Pot fi utilizate simultan mai multe dispozitive de perfuzie.

Volumul de perfuzie per loc de administrare

Cantitatea de medicament perfuzată într-un anumit loc de administrare variază. La sugari şi copii,

locurile de administrare pot fi schimbate la fiecare 5-15 ml. La adulţi, dozele mai mari de 30 ml pot fi

divizate în funcţie de preferinţele pacientului. Nu există o limită a numărului de locuri de administrare.

Locul de administrare trebuie să fie la o distanţă de cel puţin 5 cm unul faţă de celălalt.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 (vezi

pct. 4.4).

Cutaquig nu trebuie administrat intravascular.

De asemenea, nu trebuie administrat intramuscular în cazul trombocitopeniei severe şi alte tulburări

ale hemostazei.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Se recomandă insistent ca de fiecare dată când Cutaquig este administrat unui pacient, numele acestuia

şi numărul lotului medicamentului să fie înregistrate, în vederea menţinerii unei legături între pacient

şi lotul medicamentului.

Acest medicament conţine maltoză maximum 90 mg per ml ca excipient. Interferenţa maltozei în

analiza glicemiei poate duce la determinări fals crescute ale glucozei şi, prin urmare, la administrarea

necorespunzătoare a insulinei, ducând la hipoglicemie care poate pune viaţa în pericol şi deces. De

asemenea, cazurile de hipoglicemie adevărată pot trece netratate dacă starea hipoglicemică este

mascată de determinări fals crescute ale glucozei (vezi pct. 4.5). Pentru insuficienţa renală acută, vezi

mai jos.

Cutaquig este utilizat numai pentru administrare subcutanată. Dacă Cutaquig este administrat din

greşeală într-un vas de sânge, pacienţii pot dezvolta şoc.

Viteza de perfuzie recomandată prezentată la pct. 4.2 trebuie respectată cu stricteţe. Pacienţii trebuie

monitorizaţi îndeaproape şi observaţi cu atenţie pentru decelarea oricăror simptome pe parcursul

perioadei de administrare.

Anumite reacţii adverse pot să apară mai frecvent la pacienţii cărora li se administrează pentru prima

dată imunoglobulină umană normală sau, în cazuri rare, atunci când medicamentul care conţine

imunoglobulină umană normală umană este schimbat cu un altul, sau atunci când a trecut o perioadă

mai lungă de timp de la ultima administrare.

Complicaţiile potenţiale pot fi evitate dacă:

• medicamentul este administrat iniţial prin perfuzie lentă (vezi pct. 4.2).

• se asigură că pe întreaga durată a perfuziei, pacientul este atent supravegheat pentru orice

simptom. În mod special, pacienţii care nu au mai fost trataţi cu imunoglobulină umană

normală, pacienţii la care s-a schimbat tratamentul efectuat cu un medicament alternativ pe

bază de imunoglobulină sau când a trecut un interval lung de timp de la administrarea

anterioară, trebuie monitorizaţi în timpul primei administrări şi în prima oră după prima

administrare, pentru a detecta potenţialele semne de reacţii adverse.

Toţi ceilalţi pacienţi trebuie supravegheaţi pentru cel puţin 20 minute după administrare.

În cazul unei reacţii adverse, trebuie redusă viteza de administrare sau trebuie oprită perfuzia.

Suspiciunea unor reacţii alergice sau de tip anafilactic necesită încetarea imediată a injecţiei.

Tratamentul necesar depinde de natura şi severitatea reacţiei adverse.

În caz de şoc, trebuie implementat tratamentul medical standard pentru şoc.

Hipersensibilitate

Reacţiile de hipersensibilitate adevărate sunt rare. Acestea pot să apară în mod deosebit la pacienţii cu

anticorpi anti-IgA, care trebuie trataţi cu precauţie deosebită. Pacienţii cu anticorpi anti-IgA, la care

tratamentul cu medicamente cu IgG cu administrare subcutanată rămâne singura opţiune, trebuie

trataţi cu Cutaquig numai sub supraveghere medicală atentă.

Rareori, imunoglobulina umană normală poate determina o scădere a tensiunii arteriale cu reacţie

anafilactică, chiar şi la pacienţii care au tolerat anterior tratamentul cu imunoglobulină umană

normală.

Tromboembolism

Evenimente tromboembolice arteriale şi venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular

cerebral, tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară, au fost asociate cu utilizarea

imunoglobulinelor. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi suficient înainte de administrarea

imunoglobulinelor. Trebuie să fie luate măsuri de precauţie la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi

pentru evenimente trombotice (cum sunt vârsta avansată, hipertensiune arterială, diabet zaharat şi

antecedente de boli vasculare sau episoade trombotice, pacienţi cu afecţiuni trombofilice dobândite

sau ereditare, pacienţi cu perioade prelungite de imobilizare, pacienţi cu hipovolemie severă, pacienţi

cu afecţiuni care cresc vâscozitatea sângelui).

Pacienţii trebuie informaţi cu privire la primele simptome ale evenimentelor tromboembolice, inclusiv

dispnee, durere şi edem la nivelul unui membru, deficite neurologice focale şi dureri toracice şi trebuie

sfătuiţi să contacteze imediat medicul, după declanşarea simptomelor.

Sindrom de meningită aseptică (SMA)

Sindromul de meningită aseptică a fost raportat în asociere cu tratamentul cu imunoglobulină

administrată subcutanat; simptomele debutează de obicei în decurs de câteva ore până la 2 zile după

tratament. Întreruperea administrării tratamentului cu imunoglobulină ar putea determina remiterea

SMA în câteva zile, fără sechele.

Pacienţii trebuie informaţi cu privire la primele simptome, care includ cefalee severă, rigiditate a

gâtului, somnolenţă, febră, fotofobie, greaţă şi vărsături.

Disfuncţie/insuficienţă renală

Au fost raportate reacţii adverse renale severe la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu

imunoglobuline, în special produse care conţin sucroză (Cutaquig nu conţine sucroză). Acestea includ

insuficienţă renală acută, necroză tubulară acută, nefropatie tubulară proximală şi nefroză osmotică.

Factorii care cresc riscul complicaţiilor renale includ, dar nu se limitează la: insuficienţă renală

preexistentă, diabet zaharat, hipovolemie, administrare concomitentă cu medicamente nefrotoxice,

vârsta peste 65 ani, hipervâscozitate şi paraproteinemie.

Hemoliză

Produsele IgG pot conține anticorpi de grupă sanguină care pot acționa ca hemolizine și pot induce

acoperirea in vivo a globulelor roșii (RBC) cu imunoglobulină, provocând un rezultat pozitiv la testul

direct antiglobulină (Coombs) și, rareori, pot provoca hemoliză.

Monitorizați beneficiarii de produse de imunoglobulină pentru semne și simptome clinice de hemoliză.

Conţinutul de sodiu

Acest medicament conţine sodiu 33,1 mg per flacon de 48 ml şi 13,8 mg per flacon de 20 ml,

echivalent cu 1,7% şi respectiv 0,7% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu

pentru un adult.

Interferenţa cu testarea serologică

După administrarea de imunoglobulină, creşterea tranzitorie a diverşilor anticorpi transmişi pasiv în

sângele pacientului poate determina rezultate fals pozitive ale testării serologice.

Transmiterea pasivă a anticorpilor faţă de antigenele eritrocitare, de exemplu, A, B, D, poate interfera

cu anumite teste serologice pentru determinarea anticorpilor la eritrocite, de exemplu, testul

antiglobulinic direct (TAD, testul Coombs direct).

Agenţi transmisibili

Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor ca urmare a utilizării medicamentelor preparate din

sânge sau plasmă umană includ selecţia donatorilor, screening-ul fiecărei donări şi a rezervelor de

plasmă pentru depistarea markerilor specifici de infecţie şi includerea în procesul de fabricaţie a unor

etape eficace pentru inactivarea/eliminarea virusurilor. Cu toate acestea, atunci când se administrează

medicamente preparate din sânge sau plasmă umană, posibilitatea de transmitere a unor agenţi

infecţioşi nu poate fi exclusă în totalitate. Acest lucru este valabil şi pentru virusurile necunoscute sau

nou apărute şi pentru alte microorganisme patogene.

Măsurile adoptate sunt considerate eficace în cazul virusurilor încapsulate cum sunt virusul

imunodeficienţei umane (HIV), virusul hepatitic B (VHB) şi virusul hepatitic C (VHC).

Măsurile adoptate pot avea o valoare limitată faţă de virusurile neîncapsulate, cum sunt virusul

hepatitic A (VHA) şi parvovirusul B19.

Există o experienţă clinică relevantă cu privire la absenţa transmiterii hepatitei A sau a parvovirusului

B19 prin imunoglobuline şi, de asemenea, se presupune că acest conţinut de anticorpi are o contribuţie

importantă în asigurarea siguranţei virale.

Copii şi adolescenţi

Atenţionările şi precauţiile enumerate se aplică atât pentru adulţi, cât şi pentru copii.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Vaccinuri cu virusuri vii atenuate

Administrarea de imunoglobulină poate diminua pentru o perioadă de cel puţin 6 săptămâni şi până la

3 luni, eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat, cum sunt vaccinurile împotriva rujeolei, rubeolei,

parotiditei epidemice şi varicelei. După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval

de 3 luni înainte de vaccinarea cu virusuri vii atenuate. În cazul rujeolei, această perioadă de diminuare

a eficacităţii vaccinului poate persista până la 1 an.

Ca urmare, la pacienţii cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se verifice titrul

anticorpilor.

Testarea glicemiei

Cutaquig conţine maltoză, care poate fi interpretată greşit ca glucoză de anumite tipuri de sisteme de

testare a glicemiei. Având în vedere potenţialul determinărilor fals crescute ale glicemiei, pentru

testarea sau pentru monitorizarea glicemiei la pacienţii diabetici trebuie utilizate doar sistemele de

testare specifice pentru glucoză.

Copii şi adolescenţi

Interacţiunile enumerate se aplică atât pentru adulţi, cât şi pentru copii.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Siguranţa utilizării acestui medicament în timpul sarcinii la om nu a fost stabilită în cadrul studiilor

clinice controlate şi, prin urmare, acesta trebuie administrat cu prudenţă femeilor gravide şi mamelor

care alăptează. S-a demonstrat că medicamentele care conţin imunoglobulină traversează placenta, în

mod crescut în timpul celui de-al treilea trimestru. Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează că

nu sunt de aşteptat efecte nocive asupra evoluţiei sarcinii, sau asupra fătului şi a nou-născutului.

Alăptarea

Imunoglobulinele sunt excretate în lapte şi pot contribui la protejarea nou-născutului de agenţii

patogeni cu poartă de intrare la nivelul mucoaselor.

Fertilitatea

Experienţa clinică privind utilizarea imunoglobulinelor sugerează că nu se anticipează efecte nocive

asupra fertilităţii.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată de anumite reacţii adverse

asociate cu Cutaquig. Pacienţii care manifestă reacţii adverse pe durata tratamentului trebuie să aştepte

remiterea acestora înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Pot apărea ocazional reacţii adverse, cum sunt frisoane, cefalee, febră, vărsături, reacţii alergice,

greaţă, artralgie, hipotensiune arterială şi durere lombară moderată.

Rareori, imunoglobulinele umane normale pot cauza o scădere bruscă a tensiunii arteriale şi, în cazuri

izolate, şoc anafilactic, chiar atunci când pacientul nu a prezentat hipersensibilitate la administrarea

precedentă.

Pot să apară frecvent reacţii locale la locurile de administrare: tumefiere, durere, eritem, induraţie,

căldură locală, prurit, echimoze şi erupţie cutanată tranzitorie. În mod normal, aceste reacţii scad ca

frecvenţă sub tratament continuu.

Pentru informaţii de siguranţă referitoare la agenţii transmisibili, vezi pct. 4.4.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Datele clinice privind siguranţa asociate cu Cutaquig la subiecți cu SIP se bazează pe studiul pivot de

fază III, în regim deschis, cu un singur braţ, prospectiv, multicentric (n=75, 4 462 perfuzii), pe studiul

de extensie de fază III, prospectiv, în regim deschis, cu un singur braț, multicentric (n=27, 2 777

perfuzii) și pe studiul de fază III, în regim deschis, cu trei brațe, multicentric (n=64, 1 338 perfuzii).

Tabelul prezentat mai jos este conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi

termenul preferat).

Frecvenţele per pacient au fost evaluate conform următoarei convenţii: Foarte frecvente (≥1/10);

frecvente (≥1/100 şi <1>

foarte rare (<1>

În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii.

Frecvenţa reacţiilor adverse (RAM) per subiect şi per perfuzie în studiile clinice cu Cutaquig:

Clasificarea MedDRA pe Reacţie adversă Frecvenţă/perfuzie Frecvenţă/subiect

aparate, sisteme şi organe

(ASO)

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Mai puțin frecvente Frecvente

Amețeală Rare Mai puțin frecvente

Tulburări gastro-intestinale Greață Mai puțin frecvente Frecvente

Distensie abdominală Rare Frecvente

Durere abdominală Rare Frecvente

Vărsături Rare Frecvente

Eructație sau reflex de Rare Mai puțin frecvente

vărsătură

Tulburări hepatobiliare Hipertransaminazemie Rare Mai puțin frecvente

Afecțiuni cutanate și ale Erupție cutanată Rare Mai puțin frecvente

țesutului subcutanat tranzitorie

Reacție cutanată Rare Mai puțin frecvente

Tulburări musculo-scheletice Mialgie Rare Frecvente

şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie Rare Mai puțin frecvente

Tulburări generale şi la nivelul Reacţie la locul Foarte frecvente Foarte frecvente

locului de administrare injecţiei

Febră Rare Frecvente

Frisoane Rare Frecvente

Oboseală Mai puțin frecvente Frecvente

Disconfort toracic Rare Mai puțin frecvente

Boală pseudogripală Rare Mai puțin frecvente

Stare generală de rău Rare Mai puțin frecvente

Durere Rare Mai puțin frecvente

Investigaţii diagnostice Prezența Rare Frecvente

hemoglobinei libere

Clasificarea MedDRA pe Reacţie adversă Frecvenţă/perfuzie Frecvenţă/subiect

aparate, sisteme şi organe

(ASO)

Rezultat pozitiv la Rare Mai puțin frecvente

testul Coombs

Valori scăzute ale Rare Mai puțin frecvente

haptoglobinei

Valori crescute ale Rare Mai puțin frecvente

hemoglobinei

Valori crescute ale Rare Mai puțin frecvente

creatininei serice

Următoarele reacții adverse au fost identificate în timpul utilizării după punerea pe piață a Cutaquig.

Deoarece aceste reacții adverse sunt raportate voluntar de către o populație de mărime incertă, nu este

întotdeauna posibil să se estimeze cu certitudine frecvența acestora sau să se stabilească o relație

cauzală cu expunerea la medicament.

Această listă nu include reacții raportate deja în studiile clinice efectuate cu Cutaquig:

Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi Reacție adversă (TP)

organe (ASO)

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate (de exemplu, eritem,

urticarie)

Tulburări vasculare Tromboembolie, tromboză (de exemplu,

tromboză venoasă profundă, accident vascular

cerebral), hipertensiune arterială

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Prurit

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului Dorsalgie

conjunctiv

Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost raportate în timpul utilizării după autorizarea

medicamentelor pe bază de imunoglobulină cu administrare subcutanată: edem facial, tremor, paloare,

bronhospasm, dispnee, tuse, diaree, bufeuri, senzație de căldură, senzație de frig, astenie, durere la

nivelul locului de injectare, constricție faringiană, meningită aseptică.

Copii şi adolescenţi

Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii se aşteaptă să fie aceleaşi ca pentru adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu se cunosc consecinţele unui supradozaj.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunoseruri şi imunoglobuline: imunoglobulină umană normală, pentru

administrare extravasculară, codul ATC: J06BA01.

Imunoglobulina umană normală conţine în principal imunoglobulină G (IgG) cu un spectru larg de

anticorpi împotriva microorganismelor infecţioase.

Imunoglobulina umană normală conţine anticorpii de tip IgG prezenţi la populaţia normală. De regulă,

se prepară din rezerve de plasmă provenită din minimum 1000 donări. Are o distribuţie a subclaselor

de imunoglobulină G într-o proporţie asemănătoare cu cea din plasma umană nativă. Dozele adecvate

ale acestui medicament pot restabili la valori normale concentraţiile de imunoglobulină G scăzute în

mod patologic.

Într-un studiu clinic, un total de 75 subiecţi (37 adulți, 12 copii mici [≥2 și <6 ani], 14 copii mai mari

[≥6 și <12 ani], 12 adolescenți [≥12 și <17 ani]) cu sindroame de imunodeficienţă primară au fost

trataţi cu Cutaquig timp de până la 64 săptămâni. Doza medie administrată în fiecare săptămână per

pacient a fost de 0,187 g/kg la pacienții adulți, 0,150 g/kg la copiii mici, 0,164 g/kg la copiii mai mari

și 0,170 g/kg la adolescenți. Subiecţilor le-au fost administrate în total 4462 perfuzii săptămânale cu

Cutaquig.

Nu a fost raportată nicio infecţie bacteriană gravă, nici pe parcursul perioadei de „wash-in/wash-out”

(iniţiere/eliminare) şi nici în timpul perioadei de evaluare a eficacităţii la subiecţii cărora li s-a

administrat Cutaquig în cadrul studiului clinic.

Cutaquig a fost evaluat la 38 subiecți copii și adolescenți (26 copii [vârsta cuprinsă între 2 și <12 ani]

și 12 adolescenți [vârsta cuprinsă între 12 și <16 ani] cu sindrom de imunodeficiență primară. Nu au

fost necesare cerințe speciale privind dozele pentru copii și adolescenți pentru a se atinge

concentrațiile serice dorite de IgG.

Studiul de extensie a fost un studiu de fază 3, prospectiv, în regim deschis, cu un singur braț,

multicentric, de monitorizare a siguranței, în care au fost înrolați 27 subiecți (17 adulți, 2 copii mici

[≥2 și <6 ani], 4 copii mai mari [≥6 și <12 ani], 4 adolescenți [≥12 și <17 ani]) cu imunodeficiență

primară. 21 subiecți au fost tratați inițial în studiul pivot și 6 subiecți au fost înrolați recent. Subiecții

au fost monitorizați în decurs de până la 4,5 ani pentru subiecții înrolați anterior în studiul pivot și de

12 luni pentru subiecții nou înrolați. Subiecților li s-a administrat Cutaquig în cadrul unei scheme de

tratament săptămânal (25 subiecți) sau o dată la 2 săptămâni (2 subiecți). Doza medie efectivă de

Cutaquig perfuzată fiecărui pacient a fost de 0,127 g/kg la copiii mici, 0,210 g/kg la copiii mai mari,

0,160 g/kg la pacienții adolescenți și 0,166 g/kg la pacienții adulți. Subiecților li s-au administrat în

total 2 777 perfuzii (2 740 săptămânale și 37 o dată la două săptămâni). A fost raportată o IBS (infecție

bacteriană severă) de tip bacteriemie/sepsis.

Pentru monitorizarea siguranței, tolerabilității și eficacității Cutaquig, într-un studiu de fază III

prospectiv, în regim deschis, cu trei brațe, multicentric, au fost înrolați 64 subiecți cu SIP (59 adulți,

1 copil mic [≥2 și <6 ani], 2 copii mai mari [≥6 și <12 ani], 2 adolescenți [≥12 și <17 ani]), cu vârsta

cuprinsă între 5 și 74 ani.

După finalizarea perioadei de stabilizare de 4 săptămâni, subiecții au intrat în perioada de tratament cu

o perioadă de monitorizare de până la 24 săptămâni și au fost distribuiți în una dintre cele 3 cohorte:

• Cohorta 1 a evaluat creșterea volumului pentru fiecare zonă, cu până la maxim 100 ml/zonă.

• Cohorta 2 a evaluat creșterea debitului perfuziei pentru fiecare zonă, până la maxim

100 ml/oră/zonă sau debitul maxim pe care îl putea atinge pompa.

• Cohorta 3 a evaluat Cutaquig în cadrul unei scheme de administrare o dată la două săptămâni

la o doză echivalentă cu de două ori doza săptămânală în funcție de greutatea corporală a

pacientului (mg/kg).

Criteriul co-principal final de evaluare l-a constituit compararea concentrațiilor minime totale de IgG

între grupul cu perfuzii săptămânale și cel cu perfuzii o dată la două săptămâni și evaluarea siguranței

și tolerabilității creșterii volumelor perfuzabile și a debitelor în fiecare zonă de administrare a perfuziei

și în schema cu administrare o dată la două săptămâni.

În mod global, subiecților li s-au administrat în total 1 338 perfuzii (386 în Cohorta 1, 396 în

Cohorta 2, 556 în Cohorta 3). În Cohorta 1 (n=15 adulți), volumul maxim mediu realizat pentru fiecare

zonă a fost de 69,4 ml/zonă, cu un volum maxim de 108 ml/zonă. La o treime dintre subiecți (5/15;

33,3%) s-a atins ≥90% din volumul maxim permis de 100 ml/zonă, la altă treime s-a atins între 50% și

<90% din volumul maxim permis și la o treime s-a atins <50% din volumul maxim permis. Debitul

median maxim realizat pentru fiecare subiect a fost de 56,9 ml/oră, variind între 34,0 ml/oră și

94,7 ml/oră.

În Cohorta 2 (n=15; 13 adulți, 1 copil mai mare [≥6 și <12 ani], 1 adolescent [≥12 și <17 ani]), debitul

mediu maxim realizat pentru fiecare zonă a fost de 42,1 ml/oră/zonă, cu un debit maxim de

67,5 ml/oră/zonă. La 73,3% s-a atins un debit maxim pentru fiecare zonă de <50% din debitul maxim

permis de 100 ml/oră/zonă, iar la restul de 26,7% s-a atins între 50% și 75% din debitul maxim

permis. Debitul median maxim realizat pentru fiecare subiect a fost de 135,0 ml/oră, variind între

51,4 ml/oră și 192,0 ml/oră.

În Cohorta 3 (n=34; 31 adulți, 1 copil mic [≥2 și <6 ani], 1 copil mai mare [≥6 și <12 ani],

1 adolescent [≥12 și <17 ani]), s-a observat o scădere a concentrațiilor minime totale medii (AS) de

IgG în cazul administrării o dată la două săptămâni (9,927 [2,0146] g/l) comparativ cu administrarea

săptămânală (10,364 [1,9632] g/l) (p=0,0017; limită inferioară de încredere [LIÎ] unilaterală 97,5%=-

0,799). Debitul median maxim realizat pentru fiecare subiect a fost de 93,5 ml/oră, variind între

24,3 ml/oră și 145,9 ml/oră.

Doza medie efectivă de Cutaquig administrată în funcție de greutatea corporală a fost de 0,143 g/kg în

Cohorta 1, 0,157 g/kg în Cohorta 2, respectiv 0,256 g/kg în Cohorta 3.

Pe parcursul studiului nu au fost raportate IBS, iar incidența globală a IBS a fost de 0,00 per

persoană-an (limită superioară a IÎ 98% [metoda alternativă]=0,135 [0,614 în Cohorta 1, 0,602 în

Cohorta 2 și 0,244 în Cohorta 3]).

Copii şi adolescenţi

Nu au fost observate diferenţe privind proprietăţile farmacodinamice între pacienţii adulţi şi copii şi

adolescenţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

În cadrul unui studiu clinic de fază III, s-a efectuat un sub-studiu farmacocinetic (FC) la 37 de subiecți

cu SIP. Probele de sânge pentru studiul FC au fost recoltate înainte de trecerea la Cutaquig (profil

IVIG): FC ), după cea de-a 11-a perfuzie de Cutaquig (primul profil SC: FC ) și după cea de-a 28-a

IV SC1

perfuzie de Cutaquig (al doilea profil SC: FC ). Obiectivul sub-studiului FC a fost de a compara

SC2

ASC după administrarea IV și SC, utilizând un factor de corecție a dozei (FCD) de 1,5. Cu ajutorul

unui model populațional FC, au fost estimați parametrii FC și au fost efectuate simulări.

Absorbţie şi distribuţie

În urma administrării subcutanate de Cutaquig, concentraţiile serice maxime sunt atinse după

aproximativ 2 zile.

Datorită absorbției graduale, administrarea SCIG duce la profile mai plate și fluctuații mai mici la

starea de echilibru în comparație cu tratamentul cu IVIG: C medie a fost mai mică după SCIG

max

(13,2±3,4 g/l și 13,5±3,7 g/l pentru FC și, respectiv, FC ) în comparație cu nivelul de la sfârșitul

SC1 SC2

perfuziei după tratamentul cu IVIG (18,0±4,5 g/). În mod corespunzător, nivelurile serice medii ale

IgG și ale subclasei IgG au fost mai ridicate după tratamentul cu SC (11,5 și 11,7 g/l pentru FC și,

SC1

respectiv, FC ; intervalul general de la 6,5 la 18,9 g/l în comparație cu cel de la sfârșitul perioadei de

SC2

IVIG (10,1 g/l; interval: 6,5 g/l până la 14,3 g/l).

Biodisponibilitatea SC a fost calculată ca fiind de 75%, ceea ce corespunde unui factor de corecție a

dozei de 1,3 pentru obținerea unei expuneri ASC egale după un tratament SCIG bazat pe greutatea

corporală în comparație cu tratamentul cu IVIG.

Modelarea și simularea bazate pe FC efectuate pe baza datelor din studiul clinic cu administrarea

săptămânală a Cutaquig au indicat că o dozare ajustată la greutatea corporală fără un FCD pentru

biodisponibilitatea SC mai mică ar fi suficientă pentru a menține expunerea sistemică la IgG în

intervalul terapeutic, pentru intervale de dozare de până la 1 săptămână, inclusiv administrări mai

frecvente decât o dată pe săptămână (de exemplu, zilnic).

Intervalele mai lungi de administrare a dozelor (în special la niveluri inițiale mai scăzute de IgG) cresc

riscul de a scădea sub nivelurile minime de IgG de 5 g/l.

Exemplu: Presupunând un nivel de bază al IgG de 4,0 g/l și un factor de conversie a dozei de 1,0 de la

tratamentul cu IVIG la tratamentul cu SCIG, fracțiunea de pacienți care se încadrează sub nivelul

minim al IgG de 5 g/l a fost prezisă să crească la 4 % la un interval de doză de 2 săptămâni,

comparativ cu 1,4 % la intervale de doză ≤ Q1W.

Eliminare

IgG şi complexele IgG sunt distruse în celule de către sistemul reticuloendotelial. Timpul de

înjumătățire median al IgG după administrarea Cutaquig la subiecții cu SIP a fost estimat la

aproximativ 16 [9,2-36,3] zile, conform calculelor modelului FC populațional, presupunând o

producție endogenă zero de IgG.

Copii şi adolescenţi

Nu au fost observate diferențe relevante din punct de vedere clinic în parametrii farmacocinetici între

pacienții adulți și pediatrici din studiul SIP.

Modelele bazate pe FC şi simularea efectuată pe datele provenite din studiul clinic cu dozare

săptămânală de Cutaquig indică faptul că dozarea ajustată în funcţie de greutatea corporală este

suficientă pentru menţinerea expunerii sistemice la IgG în intervalul terapeutic, indiferent de vârstă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Imunoglobulinele sunt componente normale ale plasmei umane. Datele non-clinice nu au evidenţiat

niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice non-clinice privind

evaluarea siguranţei şi toleranţei locale. Deoarece experienţa clinică nu prezintă nicio dovadă de

potenţial carcinogen sau mutagen al imunoglobulinelor, nu au fost efectuate studii experimentale la

specii heterologe.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Maltoză, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte

medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

După deschiderea flaconului, soluţia trebuie utilizată imediat.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2C – 8C).

A nu se congela.

A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

În cadrul perioadei de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (a nu se păstra

la temperaturi de peste 25°C) timp de maximum 9 luni, fără a fi reintrodus la frigider în timpul acestei

perioade, și trebuie eliminat dacă nu este utilizat după acest timp.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon (din sticlă de tip I) închis cu dop din cauciuc bromobutilic conţinând 6 ml, 10 ml, 12 ml, 20 ml,

24 ml sau 48 ml soluţie.

Mărimi de ambalaj: 1, 10 flacoane sau 20 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Acest medicament trebuie adus la temperatura camerei sau la temperatura corpului, înainte de

utilizare.

Medicamentele trebuie inspectate vizual pentru depistarea materiilor sub formă de particule şi a

modificărilor de culoare înainte de administrare.

Soluţiile tulburi sau cele care conţin depuneri nu trebuie utilizate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Octapharma (IP) SPRL

Allée de la Recherche 65

1070 Anderlecht

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

15356/2024/01-18

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare – Iunie 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Martie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2024