Co-Karbis 8 mg/2,5 mg comprimate

Prospect Co-Karbis 8 mg/2,5 mg comprimate

Producator: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

Clasa ATC: agenți care acționează asupra sistemului renină-angiotensină, blocante ale

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15814/2025/01-15 Anexa 2

15815/2025/01-15 Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Co-Karbis 8 mg/2,5 mg comprimate

Co-Karbis 16 mg/2,5 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Co-Karbis 8 mg/2,5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg și indapamidă 2,5 mg.

Co-Karbis 16 mg/2,5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg și indapamidă 2,5 mg.

Excipient(i) cu efect cunoscut

8 mg/2,5 mg comprimate 16 mg/2,5 mg comprimate

Lactoză sub 48,74 mg 41,12 mg

formă de

monohidrat

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat.

8 mg/2,5 mg comprimate: Comprimate albe sau aproape albe, rotunde, biconvexe, cu marcajul CI1 pe o față.

Diametrul comprimatelor 7 mm.

16 mg/2,5 mg comprimate: Comprimate roz deschis, pestrițe, rotunde, biconvexe, cu marca CI2 pe o față.

Diametrul tabletei 7 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Co-Karbis este indicat ca terapie de substituție pentru acei pacienți adulți care sunt controlați adecvat cu

candesartan și indapamidă administrate concomitent, la același nivel de doză ca în combinația pentru

tratamentul hipertensiunii esențiale, dar sub formă de comprimate separate.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza zilnică recomandată este un comprimat din concentrația dată.

Combinația cu doză fixă nu este adecvată pentru terapia inițială.

Înainte de trecerea la Co-Karbis, pacienții trebuie controlați cu doze stabile de monocomponente

administrate în același timp. Doza de Co-Karbis trebuie să se bazeze pe dozele componentelor individuale

ale combinației la momentul schimbării.

Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta trebuie efectuată prin titrarea individuală a substanțelor active

ale combinației libere.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

La vârstnici, creatinina plasmatică trebuie ajustată în funcție de vârstă, greutate și sex. Pacienții vârstnici pot

fi tratați în funcție de funcția renală.

Pacienți cu insuficiență renală

Co-Karbis este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei sub

30 ml/min). Diureticele tiazidice și cele înrudite sunt pe deplin eficiente numai atunci când funcția renală

este normală sau doar minim afectată.

Pacienți cu insuficiență hepatică

Co-Karbis este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă și/sau colestază (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Pacienți de rasă neagră

Efectul antihipertensiv al Co-Karbis este mai scăzut la pacienții de rasă neagră decât la pacienții de altă rasă

datorită candesartan (vezi pct. 5.1).

Copii și adolescenți

Co-Karbis nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani.

Siguranţa şi eficacitatea Co-Karbis nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi.

Mod de administrare

Administrare orală.

Co-Karbis trebuie administrat o dată pe zi dimineața, cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanţele active, la alte sulfonamide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi

la pct. 6.1.

• Al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6).
• Insuficiență hepatică severă și/sau colestază.
• Utilizarea concomitentă a Co-Karbis cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la

pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG <60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

• Insuficiență renală severă (clearance al creatininei sub 30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
• Encefalopatie hepatică.
• Hipokaliemie.
• Copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.3).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Toate avertismentele și precauțiile de utilizare referitoare la monocomponente se aplică la Co-Karbis.

Insuficiență renală

Co-Karbis este contraindicat în insuficiență renală severă (clearance al creatininei sub 30 ml/min) (vezi pct.

4.3).

Ca și în cazul altor medicamente cu efect asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron, pot fi anticipate

modificări ale funcției renale la pacienții susceptibili tratați cu candesartan.

Dacă candesartanul este utilizat la pacienții hipertensivi cu insuficiență renală, se recomandă monitorizarea

periodică a nivelului seric de potasiu și creatinină.

Diureticele tiazidice și cele înrudite sunt pe deplin eficiente numai atunci când funcția renală este normală

sau doar minim afectată (niveluri plasmatice ale creatininei sub 25 mg/l, adică 220 µmol/l la adulți). La

vârstnici, creatinina plasmatică trebuie ajustată în funcție de vârstă, greutate și sex.

Hipovolemia, secundară pierderii de apă și sodiu indusă de diuretic la începutul tratamentului, determină o

reducere a filtrării glomerulare. Aceasta poate duce la o creștere a ureei sanguine și a creatininei plasmatice.

Această disfuncție renală tranzitorie nu are consecințe la pacienții cu funcție renală normală, dar poate

deteriora insuficiența renală existentă.

Insuficiență hepatică

Co-Karbis este contraindicat în cazul insuficienței hepatice severe și/sau colestazei (vezi pct. 4.3).

Atunci când funcția hepatică este afectată, diureticele înrudite cu diureticele tiazidice pot determina, în

special în caz de dezechilibru electrolitic, encefalopatie hepatică care poate evolua la comă hepatică.

Administrarea Co-Karbis trebuie oprită imediat în această situație.

Hemodializa

În timpul dializei, tensiunea arterială poate răspunde foarte ușor la blocarea receptorilor AT ca urmare a

reducerii volumului plasmatic și activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Co-Karbis este

contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) (vezi pct.

4.3).

Stenoza arterei renale

Medicamentele care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, care includ blocante ale receptorilor

angiotensinei II (BRA), precum candesartan, pot crește ureea și creatinina serică la pacienți cu stenoză

bilaterală a arterei renale sau stenoză a arterei pe rinichi unic.

Transplantul renal

Nu există experiență privind administrarea candesartan la pacienții recent transplantați renal.

Hipotensiunea arterială

Hipotensiunea arterială poate apărea în timpul tratamentului cu candesartan la pacienții cu insuficiență

cardiacă. Aceasta poate apărea de asemenea la pacienții hipertensivi cu depleție de volum intravascular,

precum cei care primesc diuretice în doze mari. Este necesar să fiți prudenți la inițierea tratamentului și să

corectați hipovolemia.

Co-Karbis nu este adecvat pentru a începe tratamentul. Înainte de a fi trecuți pe tratament cu Co-Karbis

pacienții trebuie controlați cu doze stabile de monocomponente administrate concomitent.

Anestezie și intervenție chirurgicală

Hipotensiunea arterială poate apărea în timpul anesteziei și intervenției chirurgicale la pacienții tratați cu

blocante ale receptorilor angiotensinei II datorită blocării sistemului renină-angiotensină. Foarte rar,

hipotensiunea arterială poate fi severă, pentru a justifica utilizarea fluidelor intravenoase și/sau medicamente

vasopresoare.

Stenoza valvei aortice și mitrale (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)

Ca și în cazul altor vasodilatatoare, este indicată precauție deosebită la pacienții cu stenoză a valvei aortice

sau mitrale semnificativă hemodinamic, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Hiperaldosteronismul primar

Pacienții cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde în general la tratament cu medicamente

antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Prin urmare, nu se

recomandă administrarea Co-Karbis.

Potasiu plasmatic

Administrarea concomitentă de candesartan cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu,

înlocuitori de sare care conțin potasiu, sau alte medicamente care pot crește nivelul de potasiu (de exemplu,

heparină, co-trimoxazol numit și trimetoprim/sulfametoxazol) poate creștere nivelul de potasiu seric la

pacienții hipertensivi. Monitorizarea potasiului trebuie efectuată la nevoie.

Combinația dintre un inhibitor ECA, un diuretic care economisește potasiu (precum spironolactona) și

candesartan nu este recomandată, și trebuie luată în considerare numai după o evaluare atentă a beneficiilor

și riscurilor potențiale.

Riscul major al tratamentului cu diuretice tiazidice și cele înrudite, precum indapamida, este hipokaliemia.

Hipokaliemia poate provoca afectare musculară. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză, în principal în

contextul hipokaliemiei severe. Riscul de apariție a hipokaliemiei (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit în anumite

grupe cu risc crescut, și anume pacienții subnutriți și/sau cu tratament concomitent cu mai multe

medicamente, vârstnicii, pacienții cirotici cu edem și ascită, pacienții cu boală coronariană și insuficiență

cardiacă. La acești pacienți, hipokaliemia crește cardiotoxicitatea preparatelor digitalice și riscul de aritmii.

Pacienții cu sindrom de QT prelungit congenital sau iatrogen sunt, de asemenea la risc. Hipokaliemia (ca și

bradicardia) este factor predispozant în apariția aritmiilor severe, în special a tulburărilor de ritm cardiac

potențial letale de tipul „torsadă a vârfurilor”.

La acești pacienți, este necesară monitorizarea mai frecventă a potasiului plasmatic. Prima determinare a

potasiului plasmatic trebuie obținută în timpul primei săptămâni de tratament.

Dacă nivelul de potasiu este scăzut, va fi corectat. Hipokaliemia, în asociere cu magneziu seric scăzut, poate

fi refractară la tratament, cu excepția cazului în care magneziul seric este corectat.

Candesartanul are potențialul de a induce hiperpotasemie, în timp ce indapamida poate duce la

hipopotasemie, fundamentând astfel justificarea administrării lor concomitente.

Sodiu plasmatic

Acesta trebuie măsurat înainte de începerea tratamentului, apoi la intervale regulate. Scăderea sodiului

plasmatic poate fi asimptomatică inițial și, prin urmare, monitorizarea regulată este esențială. La vârstnici și

la pacienții cirotici, monitorizarea trebuie să fie și mai frecventă (vezi pct. 4.8 și 4.9). Orice tratament cu

diuretice poate determina hiponatremie, uneori cu consecințe foarte grave. Hiponatraemia cu hipovolemie

poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune ortostatică. Pierderea concomitentă de ioni de clor poate

duce la alcaloză metabolică secundară compensatorie: incidența și gradul acestui efect sunt ușoare.

Magneziu plasmatic

S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite, care includ indapamida, cresc excreția urinară de

magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Calciu plasmatic

Diureticele tiazidice și cele înrudite pot reduce excreția urinară de calciu și pot determina o creștere ușoară și

tranzitorie a calciului plasmatic. Hipercalcemia evidentă poate fi cauzată de un hiperparatiroidism

nerecunoscut anterior.

Tratamentul cu diuretic trebuie oprit înainte de evaluarea funcției glandelor paratiroide.

Glicemia

Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienți cu diabet zaharat tratați cu indapamidă, în special în

prezența hipokaliemiei.

Acidul uric

Tendința la crize de gută poate fi crescută la pacienții hiperuricemici tratați cu indapamidă.

Generalități

La pacienții al căror tonus vascular și funcție renală depind predominant de activitatea sistemului renină-

angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă severă sau boală renală

subiacentă, care include stenoză a arterei renale), tratamentul cu alte medicamente care afectează acest sistem

a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, insuficiență renală acută.

Posibilitatea unor efecte similare nu poate fi exclusă cu BRA. Ca în cazul oricărui medicament

antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienții cu cardiopatie ischemică sau boală

cerebrovasculară ischemică ar putea determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potențat de alte medicamente cu proprietăți de scădere a

tensiunii arteriale, prescrise ca antihipertensiv sau prescrise pentru alte indicații.

Sarcina

BRA nu trebuie inițiați în timpul sarcinii. Cu excepția cazului în care continuarea tratamentului cu BRA este

considerată esențială, pacientele care planifică o sarcină trebuie să primească tratamente antihipertensive

alternative cu profil de siguranță stabilit pentru utilizare în sarcină. Atunci când este diagnosticată sarcina,

tratamentul cu blocante ale receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat și la nevoie inițiat tratament

alternativ (vezi pct. 4.3 și 4.6). La pacientele care prezintă menarhă, posibilitatea sarcinii trebuie evaluată

periodic. Trebuie furnizate informații corespunzătoare și/sau trebuie luate măsuri pentru a preveni riscul de

expunere în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.6).

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că utilizarea concomitentă de IECA, blocante ale receptorilor angiotensinei II sau aliskiren

crește riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie și scădere a funcției renale (până la insuficiență renală

acută). Prin urmare, nu se recomandă blocarea dublă a SRAA prin utilizare combinată de IECA, blocante ale

receptorilor de angiotensină II sau aliskiren (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Dacă este absolut necesară terapia cu dubla blocadă, aceasta trebuie să aibă loc numai sub supraveghere de

specialitate și sub rezerva monitorizării frecvente și atente a funcției renale, electroliților și tensiunii arteriale.

IECA și blocantele receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizate concomitent la pacienții cu nefropatie

diabetică.

Fotosensibilitate

Au fost raportate cazuri de reacții de fotosensibilitate cu diuretice tiazidice și diuretice asociate tiazidelor

(vezi pct. 4.8). Dacă reacția de fotosensibilitate apare în timpul tratamentului, se recomandă întreruperea

tratamentului. Dacă se consideră necesară o reluarea administrării diureticului, se recomandă protejarea

zonelor expuse la soare sau la lumină UVA artificială.

Sportivi

Sportivii trebuie să știe că acest medicament conține indapamidă, care poate provoca o reacție pozitivă la

testele antidoping.

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar cu unghi închis

Sulfonamidele sau medicamentele derivate din sulfonamide pot provoca o reacție de tip idiosincrazie cu

efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis.

Simptomele includ scăderea bruscă a acuității vizuale sau durere oculară la câteva ore sau săptămâni după

inițierea administrării medicamentului. Glaucomul acut cu unghi închis fără tratament poate duce la

pierderea definitivă a vederii. Tratamentul principal constă în oprirea imediată a medicamentelor. Dacă

tensiunea intraoculară nu poate fi controlată terapeutic, vor fi luate imediate în considerare tratamente

medicale sau chirurgicale. Factorii de risc pentru apariția glaucomului acut cu unghi închis pot include un

istoric de alergie la sulfonamide sau penicilină.

Excipienți

Co-Karbis conține lactoză

Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție de

glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacțiuni comune cu candesartan și indapamidă

Combinații care nu sunt recomandate

Litiu

Au fost raportate creșteri reversibile ale concentrațiilor serice de litiu și toxicitate în timpul administrării

concomitente de litiu cu inhibitori ECA. Un efect similar poate apărea la administrarea BRA. Combinația

candesartanului cu litiu nu este recomandată. Administrarea concomitentă de indapamidă și litiu poate duce

la creșterea concentrației plasmatice de litiu cu apariția de semne de supradozaj, cum este cazul dietei cu

conținut scăzut de sodiu (scăderea excreției urinare de litiu). Dacă este necesară utilizarea Co-Karbis,

monitorizați atent litiul plasmatic și ajustați doza, titrând individual substanțele active din combinația liberă.

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)

Datele studiilor clinice au arătat că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) prin

utilizarea combinată a inhibitorilor ECA, a blocantelor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului este

asociată cu o frecvență mai mare a evenimentelor adverse precum hipotensiune arterială, hiperkaliemie și

scădere a funcției renale (până la insuficiență renală acută) comparativ cu administrarea unui singur

medicament cu acțiune pe SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1).

La inițierea tratamentului cu IECA, pot apărea hipotensiune arterială brusc instalată și/sau insuficiență renală

acută la pacienții cu depleție preexistentă de sodiu (în special la pacienții cu stenoză a arterei renale).

În cazul hipertensiunii arteriale, când este posibil ca tratamentul diuretic anterior să fi determinat depleția de

sodiu, este necesar:

• fie întreruperea Co-Karbis cu 3 zile înainte de începerea tratamentului cu IECA și continuarea

tratamentului cu un diuretic care nu economisește potasiul, dacă este necesar;

• fie administrarea de doze inițiale mici de IECA și creștere treptată a dozei.

Monitorizați funcția renală (creatinina plasmatică) în timpul primelor săptămâni de tratament cu IECA.

Combinații care necesită precauție în utilizare

Antiinflamatoare nesteroidiene (cale sistemică), care include inhibitori selectivi ai COX-2, acid

acetilsalicilic în doze mari (> 3 g/zi)

Asocierea BRA, precum candesartan, cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (adică

inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g/zi) și AINS neselective), poate duce la scăderea

efectului antihipertensiv. Ca și în cazul IECA, BRA concomitent cu AINS poate conduce la un risc crescut

de agravare a funcției renale, inclusiv o posibilă insuficiență renală acută, și la creșterea potasiului seric, în

special la pacienții cu funcție renală preexistentă scăzută. Combinația trebuie administrată cu prudență, în

special la vârstnici. Pacienții trebuie hidratați corespunzător și trebuie avută în vedere monitorizarea funcției

renale după inițierea tratamentului concomitent și, ulterior, periodic.

Poate apărea o posibilă reducere a efectului antihipertensiv al indapamidei. Riscul de insuficiență renală

acută la pacienții deshidratați (scăderea filtrării glomerulare) este crescut. Hidratați pacientul; monitorizați

funcția renală la începutul tratamentului.

Combinații care trebuie luate în considerare

Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren)

Utilizarea concomitentă de diuretice economisitoare de potasiu, suplimente de potasiu, înlocuitori de sare

care conțin potasiu sau alte medicamente (de exemplu, heparină) poate crește nivelul de potasiu.

Monitorizarea potasiului trebuie efectuată după caz (vezi pct. 4.4).

Deși combinațiile raționale sunt utile la unii pacienți, pot apărea totuși hipokaliemie sau hiperkaliemie (în

special la pacienții cu insuficiență renală sau diabet). Potasiul plasmatic și ECG trebuie monitorizate și, dacă

este necesar, tratamentul trebuie revizuit.

Interacțiuni legate de candesartan

Compușii care au fost investigați în studiile farmacocinetice clinice includ hidroclorotiazida, warfarina,

digoxinul, contraceptivele orale (de exemplu etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipina și

enalapril. Nu au fost identificate interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic cu aceste medicamente.

Interacțiuni legate de indapamidă

Combinații care necesită precauție pentru utilizare

Medicamente care induc torsada vârfurilor

• antiaritmice clasa Ia (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă),
• antiaritmice clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă, bretiliu),
• unele antipsihotice:
• fenotiazine (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină),
• benzamide (amisulpridă, sulpiride, sultopride, tiapride),
• butirofenone (droperidol, haloperidol),
• alte antipsihotice (de exemplu, pimozid),
• alte substanțe (de exemplu: bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină pe cale intravenoasă,

halofantrină, mizolastină, pentamidină, sparfloxacină, moxifloxacină, vincamină pe cale intravenoasă,

metadonă, astemizol, terfenadină).

Risc crescut de aritmii ventriculare, în special torsada vârfurilor (hipokaliemia este factor de risc).

Monitorizați și corectați hipokaliemia, dacă este necesar, înainte de a începe tratamentul cu această asociere.

Monitorizați clinic electrolițiiplasmatici și ECG. Administrați medicamente care nu induc torsadă a vârfurilor

în prezența hipokaliemiei.

Alți compuși care determină hipokaliemie: amfotericină B (IV), gluco corticoizi și mineralocorticoizi (pe

cale sistemică), tetracosactidă, laxative stimulante

Prezintă risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv).

Monitorizați și corectați la nevoie potasiul seric. Este necesară prudență la pacienți cu tratament concomitent

cu digitalice. La acești pacienți administrați laxative altele decât stimulante.

Baclofen

Accentuarea efectului antihipertensiv.

Pacientul trebuie să consume lichide suficiente; monitorizați funcția renală la începutul tratamentului.

Medicamente digitalice

Hipokaliemia și/sau hipomagneziemia predispun la efecte toxice ale digitalicelor.

Monitorizați potasiul și magneziul seric, și ECG, și ajustați tratamentul la nevoie.

Combinaţii care necesită prudență deosebită

Alopurinol

Tratamentul concomitent cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Combinații care necesită atenție deosebită

Metformin

Risc crescut de acidoză lactică indusă de metformin din cauză de insuficiență renală funcțională asociată cu

diureticele și mai ales cu diureticele de ansă. Nu utilizați metformin dacă creatinina plasmatică depășește

15 mg/l (135 µmol/l) la bărbat și 12 mg/l (110 µmol/l) la femeie.

Substanţe de contrast iodate

La pacienţii deshidrataţi datorită diureticelor, riscul de insuficienţă renală acută este crescut, mai ales în cazul

utilizării unor cantităţi mari de substanţe de contrast iodate.

Pacienţii trebuie rehidrataţi înainte de administrarea substanţelor de contrast iodate.

Antidepresive imipramină-like, neuroleptice

Accentuarea efectului antihipertensiv şi a riscului de hipotensiune arterială ortostatică (prin efect aditiv).

Calciu (sub formă de săruri)

Risc de hipercalcemie prin scăderea eliminării urinare a calciului.

Ciclosporină, tacrolimus

Risc de creştere a creatininei plasmatice, în abesența vreunei modificări a nivelurilor circulante ale

ciclosporinei, chiar şi în absența depleției hidroelectrolitice.

Corticosteroizi, tetracosactidă (pe cale sistemică)

Efectul antihipertensiv poate fi scăzut (prin retenţie de apă şi sodiu datorată corticosteroizilor).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Co-Karbis nu este recomandat în primul trimestru de sarcină, și este contraindicat în al doilea și al treilea

trimestru de sarcină. Co-Karbis nu este recomandat în timpul alăptării.

Sarcina

Utilizarea BRA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea BRA

este contraindicată în al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la IECA în timpul primului

trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creștere mică a riscului.

Deși nu există date epidemiologice controlate privind riscul cu BRA, pot exista riscuri similare pentru

această clasă de medicamente. Cu excepția cazului în care continuarea tratamentului cu BRA este

considerată esențială, pacientele care planifică sarcina trebuie să primească tratament antihipertensiv

alternativ cu profil de siguranță stabilit pentru utilizare în sarcină. La diagnosticarea sarcinii, tratamentul cu

BRA trebuie oprit imediat și la nevoie inițiat un tratament alternativ.

Se știe că expunerea la tratamentul cu BRA în al doilea și al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate

la om (scădere a funcției renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) și toxicitate neonatală

(insuficiență renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la BRA a avut loc începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă monitorizare

ecografică a funcției renale și a craniului.

Sugarii ale căror mame au primit tratament cu BRA trebuie atent supravegheați pentru hipotensiune arterială

(vezi pct. 4.3 și 4.4).

Nu există date sau există un număr limitat de date (mai puțin de 300 de rezultate ale sarcinii) privind

utilizarea indapamidei la femeile gravide. Expunerea prelungită la tiazidă în al treilea trimestru de sarcină

poate reduce volumul plasmatic matern, precum și fluxul sanguin uteroplacentar, ceea ce poate provoca

ischemie fetoplacentară și retard de creștere.

Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte ale indapamidei în ceea ce privește

toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este preferabil să se evite administrarea indapamidei în timpul sarcinii.

Alăptarea

Deoarece nu sunt disponibile informații privind utilizarea candesartanului în timpul alăptării, candesartanul

nu este recomandat și sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranță mai bine stabilite în

timpul alăptării, în special în timpul alăptării sugarului nou-născut sau născut prematur.

Nu există informații suficiente privind excreția indapamidei/metabolitelor în laptele uman. Ar putea apărea

hipersensibilitate la medicamentele derivate din sulfonamide și hipokaliemie. Nu poate fi exclus un risc

pentru nou-născuți/copii.

Indapamida este strâns legată de diureticele tiazidice care au fost asociate, în timpul alăptării, cu scăderea sau

chiar suprimarea lactației.

Indapamida nu este recomandată în timpul alăptării.

Fertilitatea

Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au arătat niciun efect asupra fertilității la șobolanii

femele și masculi (a se vedea secțiunea 5.3).

Nu sunt anticipate efecte asupra fertilității umane.

4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a utiliza utilaje. Cu

toate acestea, pot apărea reacții diferite legate de scăderea tensiunii arteriale în cazuri individuale și trebuie

luat în considerare faptul că ocazional pot apărea amețeală sau oboseală în timpul tratamentului cu

Co-Karbis. Ca urmare, capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje poate fi afectată.

4.8 Reacţii adverse

• Foarte frecvente ( 1/10)
• Frecvente ( 1/100 până la < 1/10)
• Mai puțin frecvente ( 1/1 000 până la < 1/100)
• Rare ( 1/10 000 până la < 1/1 000)
• Foarte rare (< 1/10 000)
• Necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)

Rezumatul profilului de siguranță

În studiile clinice controlate cu candesartan, reacțiile adverse au fost ușoare și trecătoare. Incidența generală

a reacțiilor adverse nu a prezentat nicio asociere cu doza de candesartan sau cu vârsta. Retragerile din

tratament din cauza reacțiilor adverse au fost similare cu candesartan (3,1%) și placebo (3,2%).

Într-o analiză grupată a datelor studiilor clinice la pacienții hipertensivi, următoarele reacții adverse cu

candesartan au fost definite pe baza unei incidențe a evenimentelor adverse cu candesartan cu cel puțin 1%

mai mare decât incidența observată cu placebo. Conform acestei definiții, cele mai frecvent raportate reacții

adverse au fost amețeală/vertij, cefalee și infecție respiratorie.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse cu indapamidă sunt hipokaliemia, reacțiile de hipersensibilitate, în

principal dermatologice, la subiecții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice și erupțiile

maculopapulare.

Tabelul de mai jos prezintă reacțiile adverse din studiile clinice și din experiența de după punerea pe piață.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Clasă Sistem Organ Reacții adverse Candesartan Indapamidă

Infecții și infestări Infecție respiratorie Frecvente –

Tulburări ale Leucopenie, agranulocitoză Foarte rare Foarte rare

sistemului sanguin și Neutropenie Foarte rare –

limfatic Trombocitopenie, anemie aplastică, anemie – Foarte rare

hemolitică

Tulburări ale Hiperkaliemia Foarte rare Frecvente

metabolismului și ale Hiponatremie Foarte rare Mai puțin

nutriției frecvente

Hipocloraemie, hipomagneziemie – Rare

Hipercalcemia – Foarte rare

Tulburări ale Vertij, cefalee Frecvente Rare

sistemului nervos Oboseală, parestezii – Rare

Sincopă – Cu frecvență

necunoscută

Tulburări oculare Miopie, vedere încețoșată, tulburări de – Cu frecvență

vedere, glaucom acut cu unghi închis, necunoscută

efuziune coroidiană

Tulburări cardiace Aritmie – Foarte rare

Torsada vârfurilor (cu potențial letal) (vezi – Cu frecvență

pct. 4.4 și 4.5) necunoscută

Tulburări vasculare Hipotensiunea arterială – Foarte rare

Tulburări respiratorii, Tuse Foarte rare –

toracice și

mediastinale

Tulburări Greață Foarte rare Rare

gastrointestinale Diaree Cu frecvență –

necunoscută

Vărsături – Mai puțin

frecvente

Constipație, gură uscată – Rare

Pancreatită – Foarte rare

Tulburări Funcție hepatică anormală Foarte rare Foarte rare

hepatobiliare Enzime hepatice crescute Foarte rare –

Hepatită Foarte rare Cu frecvență

necunoscută

Posibilitate de debut a encefalopatiei – Cu frecvență

hepatice în caz de insuficiență hepatică necunoscută

(vezi pct. 4.3 și 4.4)

Afecțiuni ale pielii și Angioedem, erupție cutanată, urticarie, Foarte rare –

țesutului subcutanat prurit

Reacții de hipersensibilitate, erupții – Cu frecvență

cutanate maculopapulare necunoscută

Edem angioneurotic, urticarie, necroliză – Foarte rare

epidermică toxică, sindrom Steven Johnson

Posibilă agravare a lupus eritematos acut – Cu frecvență

diseminat preexistent, reacții de necunoscută

fotosensibilitate (vezi pct. 4.4)

Tulburări musculo- Mialgie Foarte rare Cu frecvență

scheletice şi ale necunoscută

ţ esutului conjunctiv Dureri de spate, artralgie Foarte rare –

Spasme musculare, slăbiciune musculară, – Cu frecvență

rabdomioliză necunoscută

Tulburări renale și Insuficiență renală, inclusiv insuficiență Foarte rare Foarte rare

urinare renală la pacienții sensibili (vezi pct. 4.4)

Tulburări generale şi Disfuncție erectilă – Mai puțin

la nivelul locului de frecvente

administrare

Investigații Sindrom QT prelungit observat pe ECG – Cu frecvență

(vezi secțiunile 4.4 și 4.5), hiperglicemie necunoscută

(vezi secțiunea 4.4), acidul uric seric

crescut (vezi pct. 4.4)

Descrierea reacțiilor adverse selectate

În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg si 2,5 mg, analiza concentrației

plasmatice a potasiului a arătat un efect dependent de doză al indapamidei:

• Indapamida 1,5 mg: Concentrația plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l a fost observată la 10% dintre

pacienți și o concentrație plasmatică a potasiului < 3,2 mmol/l a fost observată la 4% dintre pacienți,

după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a

concentrației plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l.

• Indapamida 2,5 mg: Concentrația plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l a fost observată la 25% dintre

pacienti si o concentratie plasmatica a potasiului < 3,2 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți,

după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a

concentrației plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l.

Rezultate de laborator

În general, nu au existat influențe clinic importante ale candesartanului asupra variabilelor de laborator de

rutină. Ca și în cazul altor inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron, au fost observate scăderi

mici ale hemoglobinei. De obicei, nu este necesară monitorizarea de rutină a variabilelor de laborator la

pacienții care primesc candesartan. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență renală, se recomandă

monitorizarea periodică a nivelului seric de potasiu și creatinină (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenția Națională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Pe baza considerațiilor farmacologice, principala manifestare a unui supradozaj de candesartan este probabil

să fie hipotensiune arterială simptomatică și amețeala. În rapoartele de cazuri individuale de supradozaj (de

până la 672 mg candesartan), recuperarea pacientului a fost fără incidente.

Indapamida nu este toxică la doze de până la 40 mg, adică de aproximativ 16 ori doza terapeutică.

Semnele de intoxicație acută sunt în principal tulburări ale echilibrului apei/electroliților (hiponatremie,

hipokaliemie) care se manifestă prin greață, vărsături, hipotensiune arterială, convulsii, vertij, somnolență,

confuzie, poliurie sau oligurie eventual până la anurie (din cauza hipovolemiei).

Tratament

Măsurile inițiale de supradozaj cu Co-Karbis pot include administrarea de cărbune activat pentru a diminua

absorbția substanțelor active ingerate, urmată de restabilirea echilibrului hidric/electrolitic într-o instituție

medicală. Dacă apare hipotensiunea simptomatică, trebuie instituit tratament simptomatic și trebuie

monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie să fie așezat în decubit dorsal, cu picioarele ridicate. Dacă

acest lucru nu este suficient, volumul plasmatic trebuie crescut prin perfuzie, de exemplu, cu soluție salină

izotonică. Pot fi administrate medicamente simpatomimetice dacă măsurile menționate mai sus nu sunt

suficiente. Candesartanul nu este eliminat prin hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenți care acționează asupra sistemului renină-angiotensină, blocante ale

receptorilor angiotensinei II (BRA) și diuretice, cod ATC: C09DA06.

Mecanism de acțiune

Candesartanul este blocant al receptorilor angiotensinei II. Angiotensina II este hormonul vasoactiv primar al

sistemului renină-angiotensină-aldosteron și joacă un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale,

insuficienței cardiace și a altor tulburări cardiovasculare. De asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei

și a leziunilor organelor terminale. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum ar fi

vasoconstricția, stimularea aldosteronului, reglarea homeostaziei apei și a sării și stimularea creșterii

celulare, sunt mediate prin intermediul receptorului de tip 1 (AT ).

Indapamida este un derivat sulfonamidic cu un inel indol, înrudit farmacologic cu diureticele tiazidice, care

acționează prin inhibarea reabsorbției de sodiu în segmentul de diluție corticală.

Efecte farmacodinamice

Candesartan este un promedicament adecvat pentru uz oral. Acesta este transformat rapid în substanța activă,

candesartan, prin hidroliza esterilor în timpul absorbției din tractul gastrointestinal. Candesartanul este un

BRA, selectiv pentru receptorii AT , cu legare strânsă la receptor și disociere lentă de acesta. Nu are

activitate agonistă.

Candesartanul nu inhibă ACE, care transformă angiotensina I în angiotensină II și degradează bradikinina.

Nu există niciun efect asupra ACE și nicio potențare a bradikininei sau a substanței P. În studiile clinice

controlate care au comparat candesartanul cu inhibitorii ACE, incidența tusei a fost mai scăzută la pacienții

care au primit candesartan. Candesartanul nu se leagă de sau nu blochează alți receptori hormonali sau canale

ionice cunoscute a fi importante în reglarea cardiovasculară. Antagonismul receptorilor angiotensinei II

(AT1) determină creșteri legate de doză ale nivelului de renină plasmatică, ale nivelului de angiotensină I și

angiotensină II și o scădere a concentrației plasmatice de aldosteron.

Indapamida crește excreția urinară de sodiu și clor și, într-o mai mică măsură, excreția de potasiu și

magneziu, crescând astfel debitul urinar și având o acțiune antihipertensivă.

Eficacitate și siguranță clinică

Legat de candesartan

În hipertensiunea arterială, candesartanul determină o reducere a tensiunii arteriale dependentă de doză, de

lungă durată. Acțiunea antihipertensivă se datorează scăderii rezistenței periferice sistemice, fără creșterea

reflexă a frecvenței cardiace. Nu există date privind hipotensiunea arterială gravă sau necontrolată terapeutic

la prima doză, sau efect de rebound după întreruperea tratamentului.

După administrarea unei doze unice de candesartan, debutul efectului antihipertensiv apare în general în

decurs de 2 ore. În cazul tratamentului continuu, cea mai mare parte a reducerii tensiunii arteriale cu orice

doză este în general atinsă în decurs de patru săptămâni și este menținută în timpul tratamentului pe termen

lung. Conform unei metaanalize, efectul suplimentar mediu al unei creșteri a dozei de la 16 mg la 32 mg o

dată pe zi a fost mic. Luând în considerare variabilitatea interindividuală, se poate aștepta un efect mai mare

decât media la unii pacienți. Candesartanul administrat o dată pe zi asigură o reducere eficientă și lină a

tensiunii arteriale pe parcursul a 24 de ore, cu diferențe mici între efectele maxime și cele minime în timpul

intervalului de administrare. Efectul antihipertensiv și tolerabilitatea candesartanului și losartanului au fost

comparate în două studii randomizate, dublu-orb, la un total de 1 268 de pacienți cu hipertensiune arterială

ușoară până la moderată. Reducerea tensiunii arteriale minime (sistolică/diastolică) a fost de

13,1/10,5 mmHg cu candesartan 32 mg o dată pe zi și de 10,0/8,7 mmHg cu losartan de potasiu 100 mg o

dată pe zi (diferența în reducerea tensiunii arteriale 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Medicamentele care blochează sistemul renină-angiotensină-aldosteron au un efect antihipertensiv mai puțin

pronunțat la pacienții de rasă neagră (de obicei o populație cu renină scăzută) decât la pacienții care nu sunt

de rasă neagră.

Acesta este și cazul candesartanului. Într-un studiu clinic deschis efectuat la 5 156 de pacienți cu

hipertensiune diastolică, reducerea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a fost

semnificativ mai mică la pacienții de rasă neagră decât la cei de altă rasă (14,4/10,3 mmHg vs

19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Candesartanul crește fluxul sanguin renal și fie nu are niciun efect asupra ratei de filtrare glomerulară, fie o

crește, în timp ce rezistența vasculară renală și fracția de filtrare glomerulară sunt reduse. Într-un studiu

clinic cu durată de 3 luni la pacienții hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 și microalbuminurie, tratamentul

antihipertensiv cu candesartan a redus excreția urinară de albumină (raportul albumină/creatinină, media

30%, 95%CI 15-42%). În prezent nu există date privind efectul candesartanului asupra progresiei către

nefropatia diabetică.

Efectele candesartanului 8-16 mg (doza medie 12 mg) o dată pe zi, asupra morbidității și mortalității

cardiovasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat cu 4 937 de pacienți vârstnici (cu vârsta

cuprinsă între 70-89 ani; 21% cu vârsta de 80 de ani sau peste) cu hipertensiune arterială ușoară până la

moderată, urmăriți timp de o medie de 3,7 ani (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Pacienții

au primit candesartan sau placebo, cu adăugarea altui tratament antihipertensiv, după caz. Tensiunea arterială

a fost redusă de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul candesartan și de la 167/90 la 149/82 mmHg în grupul

de control. Nu au existat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește criteriul final primar,

evenimentele cardiovasculare majore (mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral non-fatal și

infarct miocardic non-fatal). Au existat 26,7 evenimente la 1 000 pacienți-ani în grupul candesartan versus

30,0 evenimente la 1 000 pacienți-ani în grupul de control (risc relativ 0,89, 95% CI 0,75 la 1,06, p = 0,19).

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii mari, randomizate și controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination

with Ramipril Global Endpoint Trial) și VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes))

au examinat utilizarea combinării unui inhibitor ECA cu un blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienții cu antecedente de boală cardiovasculară sau

cerebrovasculară sau diabet zaharat de tip 2 însoțit de dovezi de afectare a organelor terminale. VA

NEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au arătat niciun efect benefic semnificativ asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare și

asupra mortalității, în timp ce a fost observat un risc crescut de hiperkaliemie, leziuni renale acute și/sau

hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Având în vedere proprietățile lor farmacodinamice

similare, aceste rezultate sunt relevante și pentru alți ACE-inhibitori și blocante ale receptorilor angiotensinei

II.

Prin urmare, IECA și BRA II nu trebuie utilizate concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a fost

un studiu menit să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un IECA sau un blocant

al receptorilor angiotensinei II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală renală cronică, boală

cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat înainte de termen din cauza unui risc crescut de reacții

adverse. Decesul cardiovascular și accidentul vascular cerebral au fost ambele mai frecvente numeric în

grupul aliskiren decât în grupul placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes

(hiperkaliemie, hipotensiune arterială și disfuncție renală) au fost mai frecvent raportate în grupul aliskiren

decât în grupul placebo.

Legat de indapamidă

În studiile clinice de fază II şi III în care s-a utilizat monoterapia, efectul antihipertensiv a fost de 24 ore.

Acesta a fost prezent la doze la care efectul diuretic a fost de intensitate uşoară.

Activitatea antihipertensivă a indapamidei este legată de îmbunătățirea complianței arteriale și reducerea

rezistenței periferice arteriolare și totale.

Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.

După o anumită doză, tiazidele și diureticele înrudite prezintă un efect terapeutic în platou, în timp ce

efectele adverse continuă să crească. Doza nu trebuie crescută dacă tratamentul este ineficient.

Studiile cu tratamente de scurtă, medie şi lungă durată la pacienţii hipertensivi au arătat că indapamida:

• nu interferă cu metabolismul lipidelor: colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride
• nu interferă cu metabolismul carbohidraţilor, chiar și în cazul pacienţilor hipertensivi cu diabet zaharat

de tip II.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie și distribuție

Candesartan

După administrarea orală, candesartanul cilexetil este transformat în substanța activă candesartan.

Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după o soluție orală de candesartan

cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a formulării comprimate comparativ cu aceeași soluție orală este de

aproximativ 34%, cu o variabilitate foarte mică. Biodisponibilitatea absolută estimată a comprimatului este,

prin urmare, de 14%. Concentrația serică maximă medie (C ) este atinsă la 3-4 ore după administrarea

max

comprimatului. Concentrațiile serice ale candesartanului cresc liniar cu creșterea dozelor în intervalul

dozelor terapeutice. Nu au fost observate diferențe legate de sex în farmacocinetica candesartanului. Aria de

sub curba concentrației serice versus timp (ASC) a candesartanului nu este semnificativ afectată de alimente.

Candesartanul este puternic legat de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de distribuție

al candesartanului este de 0,1 l/kg. Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente.

Indapamidă

Indapamida are biodisponibilitate ridicată (93%). Timpul de atingere a nivelurilor sanguine maxime (T )

max

variază de la 1 la 2 ore după administrarea a 2,5 mg. Legătura indapamidei la proteinele plasmatice este de

peste 75%. Timpul de înjumătățire plasmatică de eliminare este de 14 până la 24 de ore (medie 18 ore).

Administrarea repetată de indapamidă crește nivelul concentrațiilor plasmatice până la platou, comparativ cu

administrarea unică, dar acest „platou” rămâne stabil în timp și nu conduce la acumulare.

Biotransformare și eliminare

Candesartan

Candesartanul este eliminat în principal neschimbat prin urină și bilă și numai într-o mică măsură este

eliminat prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile de interacțiune disponibile nu indică niciun efect

asupra CYP2C9 și CYP3A4. Pe baza datelor in vitro, nu este de așteptat să apară interacțiuni in vivo cu

medicamente al căror metabolism este dependent de izoenzimele citocromului P450 CYP1A2, CYP2A6,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Timpul de înjumătățire final al candesartanului este

de aproximativ 9 ore. Nu există acumulare în urma dozelor multiple.

Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance renal de

aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală a candesartanului se face atât prin filtrare glomerulară, cât și

prin secreție tubulară activă. În urma administrării unei doze orale de candesartan cilexetil marcat cu izotopul

radioactiv al 14C, aproximativ 26% din doză este excretată în urină ca candesartan și 7% ca metabolit inactiv,

în timp ce aproximativ 56% din doză este recuperată în fecale sub formă de candesartan și 10% sub formă de

metabolit inactiv.

Indapamidă

Clearance-ul renal reprezintă mai puțin de 10% din clearance-ul sistemic total al indapamidei, evidențiind

rolul dominant al clearance-ului hepatic. Indapamida metabolizată este excretată în principal în urină.

Parametrii farmacocinetici sunt neschimbați la pacienții cu insuficiență renală.

Farmacocinetica în cazul populațiilor speciale

Candesartan

La vârstnici (peste 65 de ani) C și ASC ale candesartanului sunt crescute cu aproximativ 50% și, respectiv,

max

80% în comparație cu subiecții tineri. Cu toate acestea, răspunsul tensiunii arteriale și incidența

evenimentelor adverse sunt similare după o anumită doză de candesartan cilexetil la pacienții tineri și

vârstnici (vezi pct. 4.2).

La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată C și ASC ale candesartanului au crescut în

max

timpul administrării repetate cu aproximativ 50% și respectiv 70%, dar t nu a fost modificat, comparativ cu

1/2

pacienții cu funcție renală normală. Modificările corespunzătoare la pacienții cu insuficiență renală severă au

fost de aproximativ 50% și, respectiv, 110%. T terminal al candesartanului a fost aproximativ dublat la

1/2

pacienții cu insuficiență renală severă. ASC a candesartanului la pacienții supuși hemodializei a fost similară

cu cea la pacienții cu insuficiență renală severă.

În două studii, ambele incluzând pacienți cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, a existat o

creștere a ASC medie a candesartanului de aproximativ 20% într-un studiu și 80% în celălalt studiu (vezi pct.

4.2). Nu există experiență la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Copii și adolescenți

Co-Karbis nu este recomandat pentru administrare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.2).

Proprietățile farmacocinetice ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârste cuprinse între

1 și <6 ani și între 6 și <17 ani în două studii de FC cu doză unică.

La copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și <6 ani, 10 copii cu greutatea cuprinsă între 10 și <25 kg au primit o

doză unică de 0,2 mg/kg, suspensie orală. Nu a existat nicio corelație între C și ASC cu vârsta sau

max

greutatea. Nu au fost colectate date privind clearance-ul; prin urmare, nu se cunoaște posibilitatea unei

corelații între clearance și greutate/vârstă în această populație.

La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și <17 ani, 22 de copii au primit o doză unică de 16 mg comprimat. Nu a

existat nicio corelație între C și ASC cu vârsta. Cu toate acestea, greutatea pare să se coreleze semnificativ

max

cu C (p = 0,012) și ASC (p = 0,011). Nu au fost colectate date privind clearance-ul, prin urmare nu se

max

cunoaște posibilitatea unei corelații între clearance și greutate/vârstă în această populație.

Copiii cu vârsta >6 ani au avut o expunere similară cu cea a adulților cărora li s-a administrat aceeași doză.

Farmacocinetica candesartanului cilexetil nu a fost investigată la pacienții pediatrici cu vârsta < 1 an (vezi

pct. 4.3 și 5.3).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Candesartan

Nu au existat dovezi de toxicitate sistemică anormală sau la nivelul organelor țintă la doze semnificative

clinic. În studii preclinice de siguranță, candesartan a prezentat efecte asupra rinichilor și asupra parametrilor

celulelor roșii în doze mari la șoareci, șobolani, câini și maimuțe. Candesartanul a determinat o reducere a

parametrilor celulelor roșii (eritrocite, hemoglobină, hematocrit). Efectele asupra rinichilor (cum ar fi nefrită

interstițială, distensie tubulară, bazofilie la nivelul celulelor tubulare; creșterea de uree și creatinină serică) au

fost induse de candesartan, secundar efectului hipotensor care modifică perfuzia renală. În plus,

candesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Se consideră că aceste modificări au

fost induse de acțiunea farmacologică a candesartanului. La doze terapeutice de candesartan administrate la

om, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare să aibă nicio semnificație clinică.

În studiile preclinice efectuate la pui tineri și nou născuți de șobolan, normotensivi, candesartanul a

determinat o reducere a greutății corporale și a greutății inimii. Ca și la animalele adulte, se consideră că

aceste efecte rezultă din acțiunea farmacologică a candesartanului. La cea mai mică doză de 10 mg/kg

expunerea la candesartan a fost între 12 și 78 de ori mai mare decât nivelurile găsite la copiii cu vârsta

cuprinsă între 1 și <6 ani care au primit candesartan cilexetil la o doză de 0,2 mg/kg și între 7 și 54 de ori mai

mare decât cele găsite la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și <17 ani care au primit candesartan cilexetil la o

doză de 16 mg. Deoarece în aceste studii nu a fost identificat nivelul efectului observat, marginea de

siguranță pentru efecte asupra greutății inimii și semnificația clinică a acestei observații sunt necunoscute.

Fetotoxicitatea a fost pusă ăn evidență la finalul sarcinii (vezi pct. 4.6).

Datele provenind din testele de mutagenitate in vitro și in vivo indică faptul că candesartanul nu va prezenta

activități mutagene sau clastogene în condiții de utilizare clinică.

Nu au existat dovezi de carcinogenitate.

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joacă un rol esențial în dezvoltarea rinichilor in utero. S-a

demonstrat că blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron duce la dezvoltarea anormală a rinichilor la

șoarecii foarte tineri. Administrarea de medicamente care acționează direct asupra sistemului renină-

angiotensină-aldosteron poate altera dezvoltarea normală a rinichilor. Prin urmare, copiii cu vârsta mai mică

de 1 an nu trebuie să primească candesartan (vezi pct. 4.3).

Trebuie avut în vedere faptul că medicamentul Co-Karbis nu este recomandat copiilor și adolescenților cu

vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.2).

Indapamidă

Indapamida a fost testată negativ în ceea ce privește proprietățile mutagene și cancerigene.

Cele mai mari doze de indapamidă administrate pe cale orală la diferite specii animale (de 40 până la 8 000

de ori doza terapeutică) au arătat o exacerbare a proprietăților diuretice ale medicamentului.

Principalele simptome de intoxicație în timpul studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată

intravenos sau intraperitoneal au fost legate de acțiunea farmacologică a indapamidei, adică bradipnee și

vasodilatație periferică.

Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au evidențiat embriotoxicitate și teratogenitate.

Fertilitatea nu a fost afectată nici la șobolanii masculi, nici la șobolanii femele.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Macrogol 8 000

Hidroxipropilceluloză

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Carmeloză de calciu

Siliciu coloidal anhidru

Celuloză, microcristalină

Stearat de magneziu

Oxid roșu de fer (E172) – numai în comprimate de 16 mg/2,5 mg

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister (PVC/PVDC – Alu): cu 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimate într-o cutie.

Blister tip calendar (PVC/PVDC – Alu): cu 14, 28, 56, 84, 98 comprimate într-o cutie.

Nu toate mărimile de ambalaj pot fi comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

15814/2025/01-15

15815/2025/01-15

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: februarie 2025.

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie 2025.

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Naționale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http:/www.anm.ro/.