Cilopen 500 mg/500 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Prospect Cilopen 500 mg/500 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Producator:

Clasa ATC: antibiotice de uz sistemic, carbapenemi, codul ATC: J01DH51

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13122/2020/01-02-03-04-05-06-07-08-09

Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Cilopen 500 mg/500 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Un flacon conţine imipenem anhidru 500 mg sub formă de imipenem 530,10 mg şi cilastatin 500 mg

sub formă de cilastatin sodic 530,70 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare flacon conţine sodiu 20,6 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă până la slab galbenă

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Cilopen este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta de 1 an şi peste

(vezi pct. 4.4 şi 5.1):

infecţii complicate intraabdominale
pneumonie severă incluzând pneumonia nozocomială şi cea asociată ventilaţiei mecanice
infecţii intra- şi post-partum
infecţii complicate ale tractului urinar
infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi

Cilopen poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie însoţită de febră, care este suspectată

a fi determinată de o infecţie bacteriană.

Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie care apare în asociere cu, sau este suspectată a fi asociată cu,

oricare dintre infecţiile enumerate mai sus.

Recomandările trebuie efectuate în concordanţă cu ghidurile oficiale de utilizare corespunzătoare a

medicamentelor antibiotice.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Doza recomandată de Cilopen reprezintă cantitatea de imipenem/cilastatin care trebuie administrată.

Doza zilnică de Cilopen trebuie calculată în funcţie de tipul infecţiei și administrată în doze împărțite

în mod egal luând în considerare gradul de sensibilitate al microorganismului (microorganismelor) și

funcţia renală a pacientului (vezi de asemenea pct. 4.4 şi 5.1).

Adulţi şi adolescenţi

Pentru pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 90 ml/min), schemele de

administrare recomandate sunt:

500 mg/500 mg la fiecare 6 ore SAU
1000 mg/1000 mg la fiecare 8 ore SAU la fiecare 6 ore

Pentru cazul infecţiilor suspectate sau demonstrate a fi datorate tulpinilor bacteriene mai puţin

susceptibile (cum ar fi Pseudomonas aeruginosa) şi a infecţiilor foarte severe (de exemplu la pacienţi

neutropenici febrili) se recomandă să fie trataţi cu 1000 mg/1000 mg administrate la fiecare 6 ore.

Este necesară reducerea dozei când clearance-ul creatininei este < 90 ml/min (vezi Tabelul 1).

Doza totală maximă zilnică nu trebuie să depăşească 4000 mg/4000 mg pe zi.

Insuficienţă renală

Pentru a determina scăderea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală:

1. Trebuie aleasă doza zilnică totală (spre exemplu 2000/2000, 3000/3000 sau 4000/4000 mg) care

în mod uzual este recomandată pacienţilor cu funcţie renală normală.

2. Modul de administrare al dozei scăzute corespunzător tabelului 1 este selectat în funcţie de

clearance-ul creatininei al pacientului. Pentru timpii de perfuzie vezi pct. Mod de administrare.

Clearance-ul Dacă doza zilnică Dacă doza zilnică Dacă doza zilnică

creatininei este totală este: totală este: totală este:

(ml/min):

2000 mg/zi 3000 mg/zi 4000 mg/zi

≥90 500 1000 1000

(normal) la 6 ore la 8 ore la 6 ore

doza redusă (mg) pentru pacienții cu insuficiență renală:

<90 - ≥60 400 500 750

la 6 ore la 6 ore la 8 ore

<60 - ≥30 300 500 500

la 6 ore la 8 ore la 6 ore

<30 - ≥15 200 500 500

la 6 ore la 12 ore la 12 ore

Pacienţi cu clearance al creatininei <15 ml/min

La aceşti pacienţi nu trebuie să li se administreze Cilopen decât dacă hemodializa este iniţiată în 48

ore.

Pacienţi hemodializaţi

Dacă pacienţii trataţi au clearance al creatininei <15 ml/min şi sunt supuşi dializei, se recomandă

utilizarea dozei pentru pacienţii cu clearance al creatininei de 15 până la 29 ml/min (vezi tabelul 1).

Atât imipenemul cât şi cilastatina sunt eliminate din circulaţie în timpul hemodializei. Pacientului

trebuie să i se administreze Cilopen după hemodializă şi la intervale de 12 ore de la sfârşitul şedinţei

de hemodializă. Pacienţii dializaţi, în special cei cu antecedente de afecţiuni ale sistemului nervos

central (SNC), trebuie atent monitorizaţi; pentru pacienţii supuşi hemodializei, Cilopen este

recomandat numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial de apariţie a crizelor

convulsive (vezi pct. 4.4).

Datele disponibile în prezent sunt inadecvate pentru a recomanda utilizarea Cilopen la pacienţii supuşi

dializei peritoneale.

Insuficienţă hepatică

Nu se impun ajustări ale dozelor pentru cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală (vezi pct 5.2).

Copii cu vârsta ≥ 1 an şi adolescenţi

Pentru copii cu vârsta ≥1 an şi adolescenţi, doza recomandată este de 15/15 sau 25/25 mg/kg/doză

administrată la fiecare 6 ore.

Infecţiile suspectate sau confirmate a fi cu specii bacteriene mai puţin sensibile (cum este

Pseudomonas aeruginosa) şi infecţiile foarte severe (de exemplu la pacienţi neutropenici febrili) se

recomandă să fie tratate cu 25/25 mg/kg la fiecare 6 ore.

Copii cu vârsta <1 an

Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda doze pentru copii cu vârsta mai mică de 1 an.

Copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală

Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda doze pentru copii şi adolescenţi cu insuficienţă

renală (creatinina serică > 2 mg/dl). Vezi pct. 4.4.

Mod de administrare

Cilopen trebuie reconstituit şi apoi diluat (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6) înainte de administrare. Fiecare

doză ≤500/500 mg trebuie administrată în perfuzie intravenoasă timp de 20 până la 30 minute. Fiecare

doză >500/500 mg trebuie perfuzată timp de 40 până la 60 minute. La pacienţii care prezintă greaţă în

timpul perfuziei, viteza de administrare a perfuziei poate fi scăzută.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.
Hipersensibilitate la oricare alte antibiotice din clasa carbapenemi.
Hipersensibilitate severă (cum sunt reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la oricare alte

antibiotice de tipul beta-lactamice (cum sunt peniciline sau cefalosporine).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Generale

Alegerea imipenem/cilastatină pentru a trata un anumit pacient trebuie să ia în considerare utilizarea

corespunzătoare de antibiotice carbapenemice pe baza factorilor cum sunt severitatea infecţiei,

prevalenţa rezistenţei la alte antibiotice interschimbabile şi riscul de selectare a bacteriilor rezistente la

carbapenemi.

Hipersensibilitate

Reacţiile de hipersensibilitate (anafilactice) grave şi ocazional letale au fost raportate la pacienţii la

care s-a administrat terapie cu antibiotice beta-lactamice. Aceste reacţii sunt mult mai probabil să

apară la subiecţii cu antecedente de hipersensibilitate la multipli alergeni. Înainte de iniţierea

tratamentului cu Cilopen, trebuie efectuată o atentă anamneză privind antecedentele de reacţii de

hipersensibilitate la carbapenemi, peniciline, cefalosporine, alte beta-lactamice şi alţi alergeni (vezi

pct. 4.3). Dacă apare o reacţie alergică la Cilopen, tratamentul trebuie imediat întrerupt. Reacţiile

anafilactice grave necesită imediat tratament de urgenţă.

Afectare hepatică

Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatină datorită

riscului de toxicitate hepatică (cum sunt creşterea transaminazelor, insuficienţă hepatică şi hepatită

fulminantă).

Utilizarea la pacienţi cu afecţiuni hepatice: pacienţilor cu afecţiuni hepatice pre-existente trebuie să li

se monitorizeze funcţia hepatică în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatină. La aceşti pacienţi nu

este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).

Afectare hematologică

În timpul tratamentului cu imipenem/cilastatină poate să apară pozitivarea testului Coombs direct sau

indirect.

Spectrul antibacterian

Spectrul antibacterian al imipenem/cilastatină trebuie luat în considerare în special în cazul

afecţiunilor care pun viaţa în pericol înainte de iniţierea oricărui tratament empiric. În plus, datorită

sensibilităţii limitate la imipenem/cilastatină a microorganismelor patogene specifice asociate de

exemplu cu infecţii bacteriene cutanate şi ale ţesuturilor moi, trebuie manifestată prudenţă. Utilizarea

imipenem/cilastatină nu este tratamentul adecvat pentru aceste tipuri de infecţii decât în cazurile în

care microorganismul patogen este deja demonstrat şi cunoscut a fi sensibil sau este o probabilitate

foarte mare ca majoritatea microorganismelor patogene să fie sensibile la tratament. Utilizarea

concomitentă a antibioticelor adecvate pentru infecţiile cu Staphylococcus aureus sensibil la meticilină

poate fi indicată când aceste infecţii sunt suspicionate sau dovedite a fi implicate în indicaţiile

aprobate. Utilizarea concomitentă a unei aminoglicozide poate fi indicată când infecţiile cu

Pseudomonas aeruginosa sunt suspicionate sau dovedite a fi implicate în indicaţiile aprobate (vezi pct.

4.1).

Interacţiune cu acidul valproic

Utilizarea concomitentă de imipenem/cilastatină şi acid valproic/valproat de sodiu nu este

recomandată (vezi pct. 4.5).

Clostridium difficile

Colita şi colita pseudomembranoasă asociate utilizării de antibiotice au fost raportate cu

imipenem/cilastatină şi cu aproape toate antibioticele şi poate varia de la forme uşoare la forme grave

care pot pune viaţa în pericol. Este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care

dezvoltă diaree în timpul şi după utilizarea de imipenem/cilastatină (vezi pct. 4.8). Întreruperea

tratamentului cu imipenem/cilastatină şi administrarea de tratament specific pentru Clostridium

difficile trebuie luate în considerare. Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul

intestinal.

Meningita

Cilopen nu este recomandat pentru tratamentul meningitei.

Insuficienţă renală

Imipenem/cilastatină se acumulează la pacienţi cu funcţie renală redusă. Pot apare reacţii adverse la

nivelul SNC dacă doza nu este ajustată corespunzător funcţiei renale, vezi pct. 4.2 şi 4.4 „Sistemul

nervos central” din această secţiune.

Sistemul nervos central

La nivelul SNC au fost raportate reacţii adverse cum sunt activitate mioclonică, stări confuzionale sau

crize convulsive, în special când dozele recomandate pe baza funcţiei renale şi a greutăţii corporale au

fost depăşite. Aceste situaţii au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni ale SNC (cum

sunt leziuni cerebrale sau antecedente de crize convulsive) şi/sau funcţie renală compromisă la care

poate să apară acumularea dozelor administrate. Prin urmare, în special la aceşti pacienţi se impune

respectarea strictă a schemelor de administrare recomandate (vezi pct. 4.2). Terapia anticonvulsivantă

trebuie continuată la pacienţii cu afecţiuni convulsivante cunoscute.

O atenţie specială trebuie acordată simptomelor neurologice sau convulsiilor la copii cu factori de risc

cunoscuţi pentru convulsii, sau la tratamentul concomitent cu medicamente care scad pragul

convulsivant.

Dacă apar tremor focal, mioclonii sau convulsii, pacienţii trebuie evaluaţi neurologic şi trebuie să li se

administreze tratament anticonvulsant dacă acesta nu a fost deja instituit. Dacă simptomele SNC

continuă, doza de Cilopen trebuie scăzută sau administrarea trebuie întreruptă.

Pacienţilor cu clearance al creatininei <15 ml/min nu trebuie să li se administreze Cilopen decât dacă

hemodializa este iniţiată în 48 ore. Pentru pacienţii supuşi hemodializei, Cilopen este recomandat

numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial de apariţie a convulsiilor (vezi

pct. 4.2).

Utilizarea la copii şi adolescenţi

Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda utilizarea Cilopen la copii cu vârsta mai mică de 1

an sau la pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (creatinina serică >2 mg/dl). Vezi şi

informaţiile prezentate mai sus la Sistemul nervos central.

Fiecare flacon Cilopen 500 mg/500 mg conţine sodiu 20,6 mg, fapt care trebuie avut în vedere la

pacienţii care urmează o dietă hiposodată.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

La pacienţii care au primit ganciclovir şi Cilopen au fost raportate crize convulsive generalizate.

Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent decât dacă potenţialul beneficiu terapeutic

depăşeşte riscurile.

Scăderea concentraţiilor plasmatice de acid valproic sub indicele terapeutic a fost raportată când acidul

valproic a fost administrat concomitent cu antibiotice carbapenemice. Concentraţiile plasmatice

scăzute ale acidului valproic pot duce la un control inadecvat al convulsiilor; prin urmare, utilizarea

concomitentă de imipenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată şi trebuie luate în

considerare alternative terapeutice antibacteriene sau anticonvulsivante (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante orale

Administrarea concomitentă de antibiotice şi warfarină poate creşte efectele anticoagulante ale

acesteia. La pacienţii trataţi concomitent cu antibiotice au fost multe raportări de creştere a efectelor

anticoagulante ale medicamentelor anticoagulante administrate pe cale orală, inclusiv warfarina.

Riscul poate varia cu infecţia preexistentă, vârsta şi starea generală a pacientului astfel încât

contribuţia antibioticului la creşterea INR (international normalised ratio) este dificil de evaluat. Se

recomandă ca INR să fie monitorizat frecvent în timpul şi la scurt timp după administrarea

concomitentă de antibiotice şi anticoagulante orale.

Administrarea concomitentă de Cilopen şi probenecid determină creşteri minime ale concentraţiilor

plasmatice şi timpului de înjumătăţire plasmatică al imipenemului. Regăsirea în urină a imipenemului

activ (nemetabolizat) a scăzut la aproximativ 60 % din doză când Cilopen a fost administrat cu

probenecid. Administrarea concomitentă de Cilopen şi probenecid dublează concentraţiile plasmatice

şi timpul de înjumătăţire plasmatică al cilastatinei, dar nu are niciun efect asupra regăsirii în urină a

cilastatinei.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există studii adecvate şi bine controlate privind utilizarea imipenem/cilastatină la femeile gravide.

Studiile la maimuţe gravide au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul

potenţial pentru om nu este cunoscut.

Cilopen nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul terapeutic potenţial depăşeşte riscul

potenţial la făt.

Alăptarea

Imipenemul şi cilastatina sunt excretate în laptele matern în cantităţi mici. Absorbţia mică a fiecărei

componente apare după administrarea orală. Prin urmare, este puţin probabil ca sugarul alăptat la sân

să fie expus la cantităţi semnificative. Dacă utilizarea Cilopen este absolut necesară, beneficiul

alăptării la sân al copilului trebuie să depăşească posibilele riscuri pentru copil.

Fertilitatea

Nu există date disponibile privind efectul posibil al tratamentului cu imipenem/cilastatină asupra

fertilităţii la bărbaţi şi femei.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate

acestea, există unele reacţii adverse (cum sunt halucinaţii, ameţeli, somnolenţă şi vertij) asociate cu

acest medicament, care pot afecta capacitatea unor pacienţi de a conduce vehicule sau de a folosi

utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacții adverse

În studiile clinice care au inclus 1723 pacienţi trataţi cu imipenem/cilastatină i.v. reacţiile adverse

sistemice cel mai frecvent raportate care au fost cel puţin posibil legate de tratament au fost greaţă

(2,0%), diaree (1,8%), vărsături (1,5%), erupţii cutanate tranzitorii (0,9%), febră (0,5%), hipotensiune

arterială (0,4%), convulsii (0,4%) (vezi pct. 4.4), ameţeli (0,3%), prurit (0,3%), urticarie (0,2%),

somnolenţă (0,2%). Similar, reacţiile adverse locale cel mai frecvent raportate au fost

flebită/tromboflebită (3,1%), durere la locul de injectare (0,7%), eritem la locul de injectare (0,4%) şi

induraţie venoasă (0,2%). Creşterea concentraţiilor serice ale transaminazelor şi fosfatazei alcaline au

fost de asemenea frecvent raportate.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice sau după punerea pe piaţă a

medicamentului.

Toate reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe: foarte

frecvent (≥1/10), frecvent (≥1/100 şi <1>

<1>

disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii.

Aparate, organe şi Frecvenţă Reacţie adversă

sisteme

Infecţii şi infestări Rare colită pseudomembranoasă, candidoză

Foarte rare gastroenterită

Tulburări hematologice Frecvente eozinofilie

şi limfatice Mai puţin frecvente pancitopenie, neutropenie, leucopenie,

trombocitopenie, trombocitoză

Rare agranulocitoză

Foarte rare anemie hemolitică, deprimare a măduvei

osoase

Tulburări ale sistemului Rare reacţii anafilactice

imunitar

Tulburări psihice Mai puţin frecvente tulburări psihice incluzând halucinaţii şi

stări confuzionale

Tulburări ale sistemului Mai puţin frecvente crize convulsive, activitate mioclonică,

nervos ameţeli, somnolenţă

Rare encefalopatie, parestezie, tremor focal,

disgeuzie

Foarte rare agravare a miasteniei gravis, cefalee

Cu frecvenţă agitație, diskinezie

necunoscută

Tulburări acustice şi Rare surditate

vestibulare Foarte rare vertij, tinitus

Tulburări cardiace Foarte rare cianoză, tahicardie, palpitaţii

Tulburări vasculare Frecvente tromboflebită

Mai puţin frecvente hipotensiune arterială

Foarte rare hiperemie facială tranzitorie

Tulburări respiratorii, Foarte rare dispnee, hiperventilaţie, dureri faringiene

toracice şi mediastinale

Tulburări Frecvente diaree, vărsături, greaţă

gastro-intestinale Greaţa şi/sau vărsăturile legate de

medicament par să apară mai frecvent la

pacienţii cu granulocitopenie decât la cei

fără granulocitopenie trataţi cu Cilopen.

Rare colorarea dinţilor şi/sau a limbii

Foarte rare colită hemoragică, dureri abdominale,

pirozis, glosită, hipertrofia papilelor

linguale, hipersalivaţie

Tulburări hepatobiliare Rare insuficienţă hepatică, hepatită

Foarte rare hepatită fulminantă

Afecţiuni cutanate şi Frecvente erupţii cutanate tranzitorii (cum este

ale ţesutului subcutanat exantem)

Mai puţin frecvente urticarie, prurit

Rare necroliză epidermică toxică, angioedem,

sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf,

dermatită exfoliativă

Foarte rare hiperhidroză, modificări ale texturii pielii

Tulburări musculo- Foarte rare poliatralgii, dureri la nivelul vertebrelor

scheletice şi ale toracice

ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi ale Rare insuficienţă renală acută, oligurie/anurie,

căilor urinare poliurie, modificări de culoare a urinei (fără

semnificaţie patologică şi nu trebuie

confundate cu hematuria)

Rolul Cilopen în modificările funcţiei

renale este dificil de evaluat, deoarece

factorii predispozanţi la azotemie prerenală

sau la insuficienţă renală au fost obicei

prezenţi.

Tulburări ale aparatului Foarte rare prurit vulvar

genital şi ale sânului

Tulburări generale şi la Mai puţin frecvente febră, durere locală şi induraţie la locul de

nivelul locului de injectare, eritem la locul de injectare

administrare Foarte rare disconfort toracic, astenie/slăbiciune

Investigaţii diagnostice Frecvente creştere a valorilor transaminazelor serice,

creştere a valorilor fosfatazei alcaline serice

Mai puţin frecvente pozitivare a testului Coombs direct,

prelungire a timpului de protrombină,

scădere a valorilor hemoglobinei, creştere a

valorilor bilirubinei serice, creştere a

creatininemiei, creştere a azotemiei

Copii şi adolescenţi (cu vârsta ≥ 3 luni)

În studiile clinice efectuate la 178 copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 3 luni, reacţiile adverse raportate au

fost în concordanţă cu cele raportate la adulţi.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: [email protected].

4.9 Supradozaj

Simptomele care pot să apară în supradozaj sunt concordante cu profilul reacţiilor adverse; acestea pot

include convulsii, confuzie, tremor, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, bradicardie. Nu sunt

disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu Cilopen. Imipenemul şi

cilastatina sodică sunt hemodializabile. Cu toate acestea, utilitatea acestei proceduri în tratamentul

supradozajului nu este cunoscută.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapenemi, codul ATC: J01DH51

Mecanism de acţiune

Cilopen are două componente: imipenem şi cilastatină sodică în proporţie de masă de 1:1.

Imipenem, cunoscut de asemenea ca N-formimidoil-tienamicin, este un derivat de semisinteză al

tienamicinei, compusul principal produs de filamentele bacteriei Streptomyces cattleya.

Imipenemul îşi exercită activitatea bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian al

bacteriilor Gram-pozitive şi Gram-negative prin legarea de proteinele receptor care leagă penicilina

(PLP).

Cilastatina sodică este un inhibitor competitiv, reversibil şi specific al dehidropeptidazei-I, enzima

renală care metabolizează şi inactivează imipenemul. Cilastatina nu are activitate antibacteriană

intrinsecă şi nu afectează activitatea antibacteriană a imipenemului.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)

Similar altor antibiotice beta-lactamice, timpul în care concentraţiile de imipenem depăşesc CMI

(T>CMI) s-a demonstrat a fi cel mai bine corelat cu eficacitatea.

Mecanismul de rezistenţă

Rezistenţa la imipenem poate fi datorată următoarelor:

Scăderea permeabilităţii membranei externe a bacteriilor Gram-negative (datorită scăderii

sintezei de proteine canal care formează pori membranari)

Imipenem poate fi îndepărtat activ de pe celulă cu o pompă de eflux.
Scăderea afinităţii PLP pentru imipenem
Imipenem este stabil la hidroliză de către majoritatea beta-lactamazelor, inclusiv penicilinele

şi cefalosporinele produse de bacterii Gram-pozitiv şi Gram-negativ, cu excepţia relativ rară a

beta-lactamazelor care hidrolizează carbapenemii. Speciile rezistente la alţi carbapenemi

determină în general exprimarea rezistenţei încrucişate la imipenem. Nu există o rezistenţă

încrucişată limitantă între imipenem şi antibiotice din clasele chinolone, aminoglicozide,

macrolide şi tetracicline.

Concentraţii critice

Valorile critice ale CMI conform EUCAST (Comitetul European pentru Testarea Sensibilităţii

Antimicrobiene) pentru imipenem, cu scopul de a separa microorganismele patogene sensibile (S) de

cele rezistente (R) sunt după cum urmează (v 1,1 2010-04-27):

 Enterobacteriaceae 1: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

 Pseudomonas spp. 2: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l

 Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

 Staphylococcus spp. 3: indicată de sensibilitatea la cefoxitină

 Enterococcus spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l

 Streptococcus A, B, C, G: sensibilitatea beta-lactamică a streptococului beta-hemolitic de grup

A, B, C şi G este indicată de sensibilitatea la penicilină.

 Streptococcus pneumoniae 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

 Alţi streptococi 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

 Haemophilus influenzae 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

 Moraxalla catarrhalis 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

 Neisseria gonorrhoeae: nu există suficiente date că Neisseria gonorrhoeae este o ţintă bună

pentru tratamentul cu imipenem.

 Anaerobi Gram-pozitiv: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

 Anaerobi Gram-negativ: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

 Valori critice legate de non-specii 5: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

1 Speciile Proteus şi Morganella sunt considerate ţinte slabe pentru imipenem.

2 Concentraţiile critice pentru Pseudomonas legate de terapia frecventă cu doze mari (1 g la 6

ore).

3 Sensibilitatea stafilococilor la carbapenemi este indicată de sensibilitatea la cefoxitină.

4 Tulpinile cu valori CMI peste valorile critice de sensibilitate sunt foarte rare şi nu au fost încă

raportate. Identificarea şi testele de sensibilitate antimicrobiană la oricare aceste izolate trebuie

repetate şi dacă rezultatul se confirmă izolat trebuie trimis ca o referinţă de laborator. Până

cand va exista o evidenţă cu privire la răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu CMI

peste valorile critice de rezistenţă curente acestea trebuie raportate ca rezistente.

5 Valorile critice legate de non-specii au fost determinate în special pe baza datelor de FC/FD şi

sunt independente de distribuţiile CMI ale speciilor specifice. Acestea sunt doar pentru

utilizarea la speciile nemenţionate în prezentarea generală a valorilor critice legate de specii

sau în notele de subsol.

Sensibilitatea

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia din punct de vedere geografic şi temporal pentru speciile

selectate şi se recomandă cunoaşterea informaţiilor locale referitoare la rezistenţă, mai ales când se

tratează infecţii severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul expertului când prevalenţa locală a

rezistenţei este în aşa fel încât utilitatea antibioticului în cel puţin câteva tipuri de infecţii este

îndoielnică.

Specii frecvent sensibile

Aerobi Gram-pozitiv

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)

Staphylococcus coagulazo-negativ (sensibil la meticilină)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Grupul Streptococcus viridans

Aerobi Gram-negativ

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Serratia marcescens

Anaerobi Gram-pozitiv

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp.

Anaerobi Gram-negativ

Bacteroides fragilis

Grupul Bacteroides fragilis

Fusobacterium spp.

Porphyromonas asaccharolytica

Prevotella spp.

Veillonella spp.

Specii la care rezistenţa dobândită poate reprezenta o problemă

Aerobi Gram-negativ

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Specii inerent rezistente

Aerobi Gram pozitiv

Enterococcus faecium

Aerobi Gram negativ

Unele tulpini de Burkholderia cepacia (fostă Pseudomonas cepacia)

Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia (fostă Xanthomonas maltophilia, fostă Pseudomonas

maltophilia)

Altele

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureoplasma urealyticum

* Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la imipenem/cilastatină.

Se utilizează valorile critice pentru non-specii conform EUCAST

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Imipenem

Absorbție

La voluntarii sănătoşi, perfuzarea intravenoasă de imipenem/cilastatină timp de 20 minute a

determinat valori ale concentraţiilor plasmatice maxime de imipenem cuprinse între 12 până la 20

μg/ml pentru doza de 250 mg/250 mg, între 21 până la 58 μg/ml pentru doza de 500 mg/500 mg, şi

între 41 până la 83 μg/ml pentru doza de 1000 mg/1000 mg. Mediile concentraţiilor plasmatice

maxime de imipenem după doze de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg şi 1000 mg/1000 mg au fost de

17, 39 şi respectiv 66 μg/ml. La aceste doze, concentraţiile plasmatice ale imipenemului scad sub 1

μg/ml sau mai puţin în interval de patru până la şase ore.

Distribuţie

Legarea imipenemului de proteinele serice umane este de aproximativ 20 %.

Metabolizare

Când se administrează singur, imipenemul este metabolizat în rinichi de dehidropeptidaza-I. Proporţia

care se regăseşte în urină variază individual în intervale cuprinse între 5 până la 40 %, cu o valoare

medie de 15-20 % în câteva studii.

Cilastatina este un inhibitor specific al enzimei dehidropeptidaza-I şi inhibă eficace metabolizarea

imipenemului, astfel încât administrarea concomitentă de imipenem şi cilastatină permite atingerea

unor concentraţii antibacteriene terapeutice de imipenem atât în urină cât şi în plasmă.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică a imipenem este de aproximativ o oră. Aproximativ 70 % din doza

de antibiotic administrată se elimină nemodificat în urină pe parcursul a zece ore, şi nicio urmă de

imipenem nu este evidenţiată în urină. Concentraţiile urinare de imipenem depăşesc 10 μg/ml pentru

până la opt ore după o doză de 500 mg/500 mg de imipenem/cilastatin. Restul dozei administrate s-a

regăsit în urină ca metaboliţi inactivi antibacterian, iar eliminarea imipenemului în materiile fecale a

fost în principal nulă.

La pacienţii cu funcţie renală normală nu a fost observată nicio acumulare a imipenemului în

plasmă sau urină la dozele de imipenem/cilastatină administrate la o frecvenţă de şase ore.

Cilastatina

Absorbție

După perfuzarea intravenoasă de imipenem/cilastatină timp de 20 minute, concentraţiile plasmatice

maxime de cilastatină au fost cuprinse între 21 până la 26 μg/ml pentru doza de 250 mg/250 mg, între

21 până la 55 μg/ml pentru doza de 500 mg/500 mg, şi între 56 până la 88 μg/ml pentru doza de 1000

mg/1000 mg. Media concentraţiilor plasmatice maxime de cilastatină după doze de 250 mg/250 mg,

500 mg/500 mg şi 1000 mg/1000 mg au fost de 22, 42 şi respectiv 72 μg/ml.

Distribuţie

Legarea cilastatinei de proteinele serice umane este de aproximativ 40 %.

Metabolizare şi eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică al cilastatinei este de aproximativ o oră. Aproximativ 70-80 % din

doza de cilastatină administrată se elimină nemodificat în urină pe parcursul a zece ore de la

administrarea de imipenem/cilastatină. Nicio urmă de cilastatină nu este evidenţiată în urină.

Aproximativ 10% se elimină sub forma metabolitului N-acetil care are o activitate de inhibare a

dehidropeptidazei comparabilă cu cea a cilastatinei. Activitatea dehidropeptidazei-I în rinichi revine la

valori normale la scurt timp după eliminarea cilastatinei din circulaţie.

Farmacocinetica la categorii speciale de pacienți

Insuficienţă renală

După administrarea intravenoasă a unei doze unice de imipenem/cilastatină 250 mg/250 mg, aria de

sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a imipenemului a crescut de 1,1 ori, 1,9

ori şi 2,7 ori la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei (Cl ) 50-80 ml/min şi

1,73 m2), moderată (Cl 30-<50 ml/min şi 1,73 m2) şi respectiv severă (Cl <30 ml/min şi 1,73 m2),

Cr Cr

comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală (Cl >80 ml/min şi 1,73 m2), iar ASC a cilastatinei a

crescut de 1,6 ori, 2,0 ori şi 6,2 ori la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv

severă, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. După administrarea intravenoasă a unei

doze unice de imipenem/cilastatină 250 mg/250 mg la 24 ore după hemodializă, ASC a imipenemului

şi cilastatinei au fost de 3,7 ori şi respectiv 16,4 ori mai mari, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală

normală. Regăsirea urinară, clearance-ul renal şi clearance-ul plasmatic al imipenemului şi cilastatinei

au scăzut cu scăderea funcţiei renale după administrarea intravenoasă de imipenem/cilastatină.

Ajustarea dozei este necesară la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Farmacocinetica imipenemului la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost stabilită. Datorită

gradului limitat de metabolizare hepatică a imipenemului, nu este de aşteptat ca datele de

farmacocinetică să fie afectate de insuficienţă hepatică. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei

la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi

Clearance-ul mediu (Cl) şi volumul de distribuţie (Vd) ale imipenemului au fost de aproximativ 45 %

mai mari la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 14 ani) comparativ cu pacienţii

adulţi. După administrarea a 15/15 mg/kg imipenem/cilastatin la copii şi adolescenţi ASC pentru

imipenem a fost cu aproximativ 30 % mai mare decât expunerea la adulţi la care s-a administrat o doză

de 500 mg/500 mg. La doze mai mari, după administrarea a 25/25 mg/kg imipenem/cilastatin la copii

expunerea a fost cu 9 % mai mare comparativ cu expunerea la adulţi la care s-a administrat o doză de

1000 mg/1000 mg.

Pacienţi vârstnici

La voluntarii vârstnici sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani, cu funcţie renală normală pentru

vârsta lor), după administrarea intravenoasă timp de 20 minute unei doze unice de

imipenem/cilastatină 500 mg/500 mg parametrii farmacocinetici au fost concordanţi cu cei estimaţi la

subiecţii cu insuficienţă renală uşoară la care se consideră că nu este necesară ajustarea dozei. Timpul

mediu de înjumătăţire plasmatică al imipenemului şi cilastatinei au fost de 91 ± 7,0 minute şi respectiv

69 ± 15 minute. Dozele multiple nu au avut efect asupra parametrilor farmacocinetici ai imipenemului

sau ai cilastatinei, şi nu s-a observat acumularea dozei de imipenem/cilastatină (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenționale

farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi studiile de genotoxicitate.

Studiile efectuate la animale au arătat că toxicitatea determinată de imipenem, ca o singură entitate, a

fost limitată la nivel renal. Administrarea concomitentă de cilastatină şi imipenem într-o proporţie de

1:1 previne efectele nefrotoxice ale imipenemului la iepuri şi maimuţe. Datele disponibile sugerează

că cilastatina previne nefrotoxicitatea prin prevenirea intrării imipenemului în celulele tubulare.

Un studiu teratologic efectuat la maimuţele cynomolgus gestante la care s-a administrat imipenem-

cilastatină sodică în doze de 40/40 mg/kg şi zi (sub forma unei injecţii intravenoase în bolus) a dus la

toxicitate maternă care a inclus vărsături, inapetenţă, scădere în greutate, diaree, avort şi în unele

cazuri deces. Când dozele de imipenem-cilastatină sodică (aproximativ 100/100 mg/kg şi zi sau

aproximativ de 3 ori doza uzuală zilnică administrată intravenous recomandată la om) au fost

administrate la maimuţele cynomolgus gestante la o rată de perfuzare care imită utilizarea clinică la

om, a fost observată intoleranţă maternală minimă (ocazional emeză), fără deces maternal, fără

evidenţă de teratogenitate, dar o uşoară creştere a pierderii embrionilor comparativ cu grupul martor

(vezi pct. 4.6).

Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen al

imipenemului-cilastatinei.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Hidrogenocarbonat de sodiu.

6.2 Incompatibilități

Acest medicament este incompatibil din punct de vedere chimic cu lactatul şi nu trebuie reconstituit în

solvenţi care conţin lactat. Cu toate acestea, poate fi administrat printr-un sistem i.v. prin care soluţia

de lactat este perfuzată.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.

După reconstituire, soluţia de Cilopen are o perioadă de valabilitate de până la 3 ore dacă se păstrează

la temperaturi sub 25°C sau de până la 24 de ore dacă se păstrează la temperaturi sub 4°C (la frigider).

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 22 ml, închis cu dop din cauciuc

clorobutilic și prevăzut cu set de transfer constând din: capsulă de protecție a acului, capac și inel de

sigilare în formă de “O”, care conține pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Cutie cu 5 flacoane din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 22 ml, închis cu dop din cauciuc

clorobutilic și prevăzut cu set de transfer constând din: capsulă de protecție a acului, capac și inel de

sigilare în formă de “O”, care conține pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 22 ml, închis cu dop din cauciuc

clorobutilic și prevăzut cu set de transfer constând din: capsulă de protecție a acului, capac și inel de

sigilare în formă de “O”, care conține pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I cu capacitatea de 30 ml, închis cu dop din cauciuc