Prospect Celecoxib Teva BV 100 mg capsule
Producator: Teva B.V.
Clasa ATC: medicamente antiinflamatoare și antireumatice, nesteroidiene, Coxibi. Cod
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15891/2025/01-16 Anexa 2
15892/2025/01-16
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Celecoxib Teva BV 100 mg capsule
Celecoxib Teva BV 200 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine celecoxib 100 mg.
Fiecare capsulă conţine celecoxib 200 mg.
Excipienți cu efect cunoscut
Fiecare capsulă conține 23 mg lactoză (sub formă de lactoză monohidrat).
Fiecare capsulă conține 46 mg lactoză (sub formă de lactoză monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă.
Capsule mărimea nr. 2, cu capac alb opac cu bandă albastră și corp alb opac, inscripţionat invers pe banda
albastră cu „100”.
Capsule mărimea nr. 2, cu capac alb opac cu bandă galbenă și corp alb opac, inscripţionat invers pe banda
galbenă cu „200”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Celecoxib Teva BV este indicat la adulți pentru tratamentul simptomatic al artrozei, poliartritei reumatoide
şi spondilitei anchilozante.
Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei 2 (COX-2) trebuie să se bazeze pe evaluarea
individuală a riscurilor generale pentru pacient (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Deoarece riscurile cardiovasculare (CV) ale celecoxibului pot creşte odată cu doza şi durata expunerii,
trebuie să se utilizeze doză minimă eficace şi cea mai scurtă durată posibilă de tratament. Ameliorarea
simptomatică şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, mai ales în cazul pacienţilor cu artroză
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 şi 5.1).
Artroză
Doza uzuală recomandată este de 200 mg celecoxib pe zi, administrată oral, în doză unică sau fracţionată în
2 prize. La unii pacienţi, cu insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşterea dozei la 200 mg celecoxib
de două ori pe zi poate duce la creşterea eficacităţii terapeutice. Dacă după două săptămâni de tratament
beneficiul terapeutic nu a crescut, trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.
Poliartrită reumatoidă
Doza iniţială recomandată este de 200 mg celecoxib pe zi, administrată oral, în două prize. Dacă este
necesar, doza poate fi crescută ulterior la 200 mg celecoxib de două ori pe zi. Dacă după două săptămâni de
tratament nu există eficacitate terapeutică sau beneficiul terapeutic nu a crescut, trebuie avute în vedere alte
opţiuni terapeutice.
Spondilită anchilozantă
Doza zilnică recomandată este de 200 mg administrată, o dată pe zi sau în două prize. La unii pacienţi, cu
insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşterea dozei la 400 mg o dată pe zi sau în două prize poate
duce la creşterea eficacităţii terapeutice. Dacă după două săptămâni de tratament nu există eficacitate
terapeutică sau beneficiul terapeutic nu a crescut, trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.
Doza maximă recomandată este de 400 mg celecoxib pe zi, pentru toate indicaţiile.
Celecoxib poate fi luat cu sau fără alimente.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Similar cu pacienţii mai tineri, doza iniţială este de 200 mg celecoxib pe zi. Dacă este necesar, doza poate
fi ulterior crescută la 200 mg celecoxib de două ori pe zi. În cazul pacienţilor vârstnici cu greutatea corporală
sub 50 kg sunt recomandate precauţii speciale (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu există suficientă experienţă clinică cu celecoxib, în ceea ce priveşte pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară sau moderată, de aceea tratamentul la aceşti pacienţi se va face cu prudenţă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată confirmată şi cu valori ale concentraţiei albuminei plasmatice
de 25-35 g/l, tratamentul trebuie iniţiat cu jumătate din doza recomandată. Experienţa clinică este limitată
la pacienţi cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9
La pacienţii care sunt cunoscuţi sau suspectaţi a fi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9, pe baza
genotipului sau a antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale CYP2C9, celecoxib trebuie administrat
cu prudenţă, deoarece riscul apariţiei reacţiilor adverse dependente de doză este crescut. Trebuie luată în
considerare reducerea dozei până la jumătate din cea mai mică doză recomandată (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Celecoxib nu este indicat pentru utilizare la copii și adolescenți.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la sulfonamide.
Ulcer gastroduodenal activ sau hemoragii gastro-intestinale (GI).
Pacienţi cu astm bronşic, rinită acută, polipoză nazală, angioedem, urticarie sau alte reacţii alergice după
administrarea de acid acetilsalicilic sau alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv
inhibitori ai COX-2 (ciclooxigenazei 2).
În sarcină şi la femei aflate la vârsta fertilă, în lipsa unor metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.6). La
două specii de animale studiate s-a demonstrat potenţialul celecoxibului de a induce malformaţii (vezi pct.
4.6 şi 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial asupra sarcinii la om, dar acesta nu poate fi exclus.
Alăptare (vezi pct. 4.6 şi 5.3).
Afecţiuni hepatice severe (albumină serică< 25 g/l sau scor Child-Pugh ≥ 10).
Pacienţi cu clearance al creatininei < 30 ml/minut.
Boală intestinală inflamatorie.
Insuficienţă cardiacă congestivă (clasele NYHA II-IV).
Boală cardiacă ischemică confirmată, boală arterială periferică şi/sau boală vasculară cerebrală.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte gastro-intestinale (GI)
La pacienţii trataţi cu celecoxib au fost înregistrate complicaţii la nivelul tractului gastro-intestinal superior
și inferior (perforaţii şi ulceraţii gastro-intestinale sau hemoragii), uneori letale. Se recomandă prudenţă la
pacienţii cu risc de apariţie a complicaţiilor gastro-intestinale ca urmare a tratamentului cu AINS, la pacienţii
vârstnici care utilizează concomitent AINS sau medicamente antiplachetare (precum acid acetilsalicilic) sau
glucocorticoizi, pacienți care utilizează alcool sau la pacienţii cu antecedente de boli gastro-intestinale, cum
sunt ulceraţiile sau hemoragiile gastro-intestinale.
La pacienţii care utilizează acid acetilsalicilic (chiar şi în doze mici) concomitent cu celecoxib există un risc
suplimentar de reacţii adverse gastro-intestinale (ulceraţii sau alte complicaţii gastro-intestinale).
În studiile clinice pe termen lung nu a fost demonstrată o diferenţă semnificativă între administrarea asocierii
de inhibitorii selectivi ai COX-2 şi acid acetilsalicilic, comparativ cu administrarea asocierii de AINS şi
acid acetilsalicilic în ceea ce priveşte profilul de siguranţă gastro-intestinală (vezi pct. 5.1).
Utilizarea concomitentă a AINS
Utilizarea concomitentă de celecoxib şi un AINS, altul decât acidul acetilsalicilic, trebuie evitată.
Efecte cardiovasculare
În cadrul unui studiu pe termen lung, controlat cu placebo, efectuat la subiecţi cu polipoză adenomatoasă
sporadică, s-a observat un număr crescut de evenimente cardiovasculare (CV) grave, inclusiv infarct
miocardic, la pacienţii trataţi cu celecoxib în doze de 200 mg de două ori pe zi şi de 400 mg de două ori pe
zi, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1).
Deoarece riscul cardiovascular al celecoxibului poate creşte o dată cu creşterea dozei sau a duratei de
expunere, trebuie recurs la cea mai scurtă durată posibilă de tratament şi la cea mai mică doză eficace. AINS,
inclusiv inhibitorii selectivi ai COX-2, au fost asociați cu un risc crescut de evenimente adverse
cardiovasculare și trombotice, în cazul administrării de lungă durată. Magnitudinea exactă a riscului asociat
cu o doză unică nu a fost determinată, după cum nu a fost determinată nici durata exactă a terapiei asociată
cu un risc crescut. Ameliorarea simptomatică şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, mai ales la
pacienţii cu artroză (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi 5.1).
Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu hipertensiune
arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu celecoxib numai după o evaluare atentă
(vezi pct. 5.1). Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu constituie un substituent al acidului acetilsalicilic în
profilaxia bolilor tromboembolice cardiovasculare, deoarece nu prezintă efecte antiplachetare. De aceea,
tratamentele antiplachetare nu trebuie întrerupte (vezi pct. 5.1).
Retenţie hidrică şi edeme
La pacienții care iau celecoxib a fost observată retenția de lichide și edeme. De aceea, celecoxib trebuie
administrat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă, disfuncţie ventriculară stângă
sau hipertensiune arterială, precum şi la pacienţii cu edeme preexistente de orice altă etiologie, deoarece
inhibarea sintezei prostaglandinelor poate duce la deteriorarea funcţiei renale şi retenţie hidrică. De
asemenea, este necesară prudenţă la pacienţii trataţi cu diuretice sau care prezintă risc de hipovolemie.
Hipertensiune arterială
Celecoxib poate determina debutul hipertensiunii arteriale sau agravarea hipertensiunii arteriale pre-
existente, ambele putând contribui la o incidenţă crescută a evenimentelor adverse cardiovasculare. De
aceea, tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape pe durata iniţierii tratamentului cu celecoxib şi
pe parcursul tratamentului.
Efecte hepatice și renale
Disfuncţia renală sau disfuncţia hepatică şi, în special, disfuncţia cardiacă, sunt mai posibile la vârstnici; de
aceea, la vârstnici este necesară supraveghere medicală atentă.
AINS, inclusiv celecoxib pot produce toxicitate renală. Studiile clinice cu celecoxib au demonstrat că
efectele renale sunt similare cu cele observate în cazul tratamentului cu AINS. Pacienţii cu cel mai mare
risc de toxicitate renală sunt cei cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, pacienţii
trataţi cu diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), antagonişti ai receptorilor
pentru angiotensină II, precum şi persoanele vârstnice. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent în timpul
tratamentului cu celecoxib.
Au fost raportate la administrarea de celecoxib unele cazuri de reacţii hepatice severe, inclusiv hepatită
fulminantă (în unele cazuri letală), necroză hepatică şi insuficienţă hepatică (în unele cazuri letală sau care
necesită transplant hepatic). Dintre cazurile pentru care a fost raportat timpul până la debutul evenimentului
advers, cele mai multe evenimente adverse hepatice au apărut în decurs de o lună de la iniţierea tratamentului
cu celecoxib (vezi pct. 4.8).
Dacă în timpul tratamentului apar disfuncţii ale oricărui organ sau ale oricărui sistem dintre cele menţionate
mai sus, trebuie luate măsurile corespunzătoare şi trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu
celecoxib.
Inhibarea CYP2D6
Celecoxib inhibă CYP2D6. Deşi această enzimă nu este puternic inhibată, poate fi necesară stabilirea
individuală a dozei pentru medicamentele metabolizate prin intermediul CYP2D6 (vezi pct. 4.5).
Metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9
Pacienţii cunoscuţi ca metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 trebuie trataţi cu prudenţă (vezi pct.
5.2).
Reacții cutanate și reacții de hipersensibilitate sistemice
Asociat tratamentului cu celecoxib au fost raportate foarte rar reacţii cutanate grave, unele letale, inclusiv
dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică (vezi pct. 4.8). Riscul cel mai
mare de apariţie al acestor reacţii pare a fi la începutul tratamentului: debutul acestor reacţii a avut loc în
prima lună de tratament, în majoritatea cazurilor. La pacienţii trataţi cu celecoxib au fost raportate reacţii de
hipersensibilitate grave (inclusiv anafilaxie, angioedem şi erupţii induse de medicament asociate cu
eozinofilie şi simptome sistemice – DRESS sau sindrom de hipersensibilitate) (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu
antecedente de alergie la sulfonamide saula orice alt medicament pot prezenta un risc mai mare de apariţie
a reacţiilor cutanate grave sau a celor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). La primele semne de erupţie
cutanată, leziune mucoasă sau orice alt semn de hipersensibilitate, tratamentul cu celecoxib trebuie întrerupt.
Generale
Celecoxibul poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.
Utilizarea împreună cu anticoagulante orale
La pacienţii trataţi concomitent cu warfarină au fost raportate hemoragii grave, unele dintre acestea letale.
A fost raportată creșterea timpului de protrombină (INR) în cazul tratamentului concomitent. Prin urmare,
acesta trebuie monitorizat îndeaproape la pacienții la care se administrează anticoagulante orale de tip
cumarinic/warfarină, în special la inițierea tratamentului cu celecoxib sau la modificarea dozei de celecoxib
(vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de anticoagulante împreună cu AINS poate crește riscul de hemoragie. Se
recomandă prudenţă în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib şi warfarină sau alte anticoagulante
orale, inclusiv anticoagulante de tip nou (de exemplu, apixaban, dabigatran și rivaroxaban.
Excipienți
Lactoză
Celecoxib Teva BV conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
total de lactază sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Sodiu
Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conține
sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Anticoagulante
Efectul anticoagulant trebuie monitorizat la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină sau alte anticoagulante
cumarinice, în mod deosebit în primele zile de la debutul tratamentului sau de la modificarea dozei de
celecoxib, deoarece la aceşti pacienţi există un risc crescut pentru complicaţiile hemoragice. De aceea, la
pacienţii trataţi cu anticoagulante orale, timpul de protrombină INR trebuie atent monitorizat, mai ales în
primele zile de la debutul tratamentului cu celecoxib sau în timpul modificării dozei de celecoxib (vezi pct.
4.4). Au fost raportate hemoragii asociate creşterii timpului de protrombină, uneori letale, mai ales la
vârstnicii trataţi concomitent cu celecoxib şi warfarină.
Antihipertensive
AINS pot reduce efectul medicamentelor antihipertensive, inclusiv inhibitori ai ECA, antagonişti ai
receptorilor pentru angiotensină II, diuretice și beta-blocante. Similar AINS, riscul de insuficienţă renală
acută, care este de obicei reversibilă, poate creşte la unii pacienţi cu disfuncţie renală (de exemplu pacienţi
deshidrataţi, pacienți tratați cu diuretice sau vârstnici) atunci când inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II și/sau diureticele sunt utilizate concomitent
cu AINS, inclusiv cu celecoxib. De aceea, aceste administrări concomitente trebuie efectuate cu prudenţă,
în special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod adecvat, iar funcţia renală trebuie
monitorizată după iniţierea terapiei concomitente şi periodic în timpul acesteia.
Într-un studiu clinic de 28 zile efectuat la pacienţi cu hipertensiune arterială de gradul I şi II controlată cu
lisinopril, administrarea de celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi nu a determinat creşteri clinic
semnificative ale tensiuni arteriale sistolice şi diastolice medii zilnice, măsurate prin monitorizarea
ambulatorie a tensiunii arteriale timp de 24 ore, comparativ cu placebo. Dintre pacienţii trataţi cu celecoxib
în doză de 200 mg de două ori pe zi, 48% au fost consideraţi ca nu au răspuns la terapia cu lisinopril la vizita
medicală finală (lipsa răspunsului terapeutic a fost definită fie ca tensiune arterială diastolică măsurată la
manşetă >90 mmHg, fie prin creştere a tensiunii arteriale diastolice măsurate la manşetă > 10%, comparativ
cu valoarea iniţială), în comparaţie cu 27% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo; această diferenţă
a fost semnificativă statistic.
Ciclosporină și tacrolimus
Administrarea concomitentă de AINS şi ciclosporină sau tacrolimus poate crește efectul nefrotoxic al
ciclosporinei și, respectiv, al tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când celecoxibul
este administrat concomitent cu aceste medicamente.
Acid acetilsalicilic
Celecoxib poate fi utilizat în asociere cu doze mici de acid acetilsalicilic, dar nu este un substituent al
acidului acetilsalicilic în profilaxia afecţiunilor cardiovasculare (CV). În studiile comunicate a fost prezentat
riscul crescut de ulceraţii sau alte complicaţii gastro-intestinale în cazul administrării concomitente de acid
acetilsalicilic în doze mici, comparativ cu situaţiile în care a fost administrat numai celecoxib (vezi pct. 5.1).
Interacţiuni farmacocinetice
Efectele celecoxibului asupra altor medicamente
Inhibarea CYP2D6
Celecoxibul este un inhibitor al CYP2D6. Concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care constituie un
substrat pentru această enzimă pot creşte în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib. Exemple de
medicamente care sunt metabolizate prin intermediul CYP2D6 sunt: antidepresivele (triciclice şi inhibitori
selectivi ai recaptării serotoninei – ISRS), neurolepticele, antiaritmicele etc. Pot fi necesare stabiliri
individualizate ale dozelor substraturilor enzimei CYP2D6 atunci când se iniţiază tratamentul cu celecoxib
sau în timpul creşterii dozelor sau la terminarea tratamentului cu celecoxib.
Administrarea concomitentă de celecoxib 200 mg de două ori pe zi a condus la creșteri de 2,6 ori și de 1,5
ori ale concentrațiilor plasmatice ale dextrometorfanului și, respectiv, metoprololului (substraturi pentru
CYP2D6). Aceste creșteri se datorează inhibării de către celecoxib a metabolismului substraturilor pentru
CYP2D6.
Inhibarea CYP2C19
Studiile in vitro au demonstrat un oarecare potenţial de inhibare a metabolizării prin intermediul CYP2C19.
Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestui efect observat in vitro. Exemple de medicamente metabolizate
prin intermediul CYP2C19 sunt diazepamul, citalopramul şi imipramina.
Metotrexat
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, celecoxibul nu a influenţat semnificativ statistic farmacocinetica
(clearance-ul plasmatic sau renal) metotrexatului (la dozele utilizate în reumatologie). Totuşi, la iniţierea
sau întreruperea tratamentului cu celecoxib, pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru a decela
eventualele fenomene toxice induse de asocierea celor două medicamente.
Litiu
La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi şi litiu
în doză de 450 mg de două ori pe zi a dus la o creştere medie a concentraţiei plasmatice maxime a litiului
(C ) cu 16% şi a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a litiului cu 18%.
max
De aceea, pacienţii trataţi cu litiu trebuie supravegheaţi cu atenţie la iniţierea sau întreruperea tratamentului
cu celecoxib.
Contraceptive orale
Într-un studiu de interacţiune, celecoxibul nu a influenţat în mod semnificativ clinic farmacocinetica
contraceptivelor cu administrare orală (1 mg noretisteron/35 micrograme etinilestradiol).
Glibenclamidă/tolbutamidă
Celecoxib nu modifică relevant clinic farmacocinetica tolbutamidei (substrat pentru CYP2C9) sau
glibenclamidei.
Efectele altor medicamente asupra celecoxibului
Metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9
La subiecţii care sunt metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 şi care au prezentat expunere sistemică
crescută la celecoxib, tratamentul concomitent cu inhibitori de CYP2C9 precum fluconazol poate determina
creşteri suplimentare ale expunerii la celecoxib. Astfel de administrări concomitente trebuie evitate la
subiecţii cunoscuţi a fi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Inhibitori și inductori ai CYP2C9
Deoarece celecoxibul este metabolizat îndeosebi prin intermediul CYP2C9, acesta trebuie administrat la
jumătate din doza recomandată în cazul pacienţilor trataţi cu fluconazol. Administrarea concomitentă a unei
doze unice de celecoxib 200 mg cu o doză de fluconazol 200 mg o dată pe zi (inhibitor puternic al CYP2C9),
a dus la creşterea medie a C a celecoxibului cu 60% şi a ASC a celecoxibului cu 130%. Administrarea
max
concomitentă cu inductori ai CYP2C9, cum sunt rifampicina, carbamazepina şi barbituricele, poate reduce
concentraţiile plasmatice ale celecoxibului.
Ketoconazol și antiacide
Nu a fost observată modificarea farmacocineticii celecoxibului de către ketoconazol sau antiacide.
Copii și adolescenți
Studii de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Studiile la animale (şobolan şi iepure) au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere,
inclusiv malformaţii (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Inhibarea sintezei de prostaglandine poate avea efect nefavorabil
asupra sarcinii. Datele provenite din studii epidemiologice sugerează un risc crescut de avort spontan după
utilizarea de inhibitori ai sintezei de prostaglandine în stadiile inițiale ale sarcinii. Riscul potenţial pentru
om în timpul sarcinii nu este cunoscut, dar nu poate fi exclus. Celecoxibul poate provoca hipotonie uterină
inerție uterină și închiderea prematură a canalului arterial în ultimul trimestru.
În cursul celui de-al doilea sau al celui de-al treilea trimestru de sarcină, AINS, inclusiv celecoxibul, pot
cauza disfuncție renală fetală, care poate conduce la reducerea volumului de lichid amniotic sau
oligohidramnios în cazuri severe. Aceste efecte pot apărea la scurt timp după inițierea tratamentului și, de
obicei, sunt reversibile după întreruperea administrării.
Tratamentul cu celecoxib este contraindicat în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertilă (vezi
pct. 4.3). Dacă femeia rămâne gravidă în timpul tratamentului cu celecoxib, acesta trebuie întrerupt.
Alăptare
Celecoxibul este excretat în laptele femelelor de şobolan în concentraţii similare cu cele plasmatice.
Administrarea de celecoxib la un număr limitat de femei care alăptează a demonstrat un foarte mic pasaj de
celecoxib în laptele matern. Femeile tratate cu celecoxib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Pe baza mecanismului de acțiune, utilizarea AINS, inclusiv a celecoxibului, poate întârzia sau împiedica
ruptura foliculilor ovarieni, ceea ce a fost asociat cu infertilitate reversibilă la unele femei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Celecoxib poate avea influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii
care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu celecoxib nu trebuie să conducă
vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi clasificate după frecvenţă în Tabelul 1,
reflectând datele din următoarele surse:
- Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu artroză şi pacienţi cu poliartrită reumatoidă, cu rate de
incidenţă mai mari de 0,01% şi mai mari decât cele raportate pentru placebo pe parcursul a 12 studii
clinice controlate placebo şi/sau activ, cu o durată de până la 12 săptămâni, cu doze zilnice de
celecoxib de la 100 mg până la 800 mg. În studiile suplimentare în care s-au utilizat medicamente
AINS non-selective drept comparatori, aproximativ 7400 de pacienţi cu artrită au fost trataţi cu
celecoxib în doze zilnice de până la 800 mg, incluzând aproximativ 2300 de pacienţi trataţi timp de
1 an sau mai mult. Reacţiile adverse observate la administrarea de celecoxib în aceste studii
suplimentare au fost în concordanţă cu cele observate la pacienţii cu artroză şi poliartrită reumatoidă
prezentate în Tabelul 1.
- Reacţii adverse raportate cu rate de incidenţă mai mari decât cele raportate pentru placebo, la pacienţi
trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în studii pe termen lung de prevenţie a polipilor, cu o durată
de până la 3 ani (studiile Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) şi Prevention of Colorectal
Sporadic Adenomatous Polyps (PreSAP), vezi pct. 5.1, siguranţa Cardiovasculară – studii pe termen
lung implicând subiecţi cu polipi adenomatoşi sporadici).
- Reacţiile adverse raportate spontan după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate într-o
perioadă de timp în care se estimează că au fost trataţi cu celecoxib > 70 de milioane de pacienţi
(doze, durată şi indicaţii diferite). Chiar dacă acestea au fost identificate ca reacții din raportările
după punerea pe piață, au fost consultate datele provenite din studii clinice pentru a estima frecvența.
Frecvențele sunt bazate pe o meta-analiză cumulativă cu agregarea studiilor clinice reprezentând o
expunere la 38102 pacienți.
Tabelul 1. Reacțiile adverse la medicament raportate în cadrul studiilor clinice cu celecoxib și în
cadrul experienței de după punerea pe piață (Termeni MedDRA)1,2
Frecvența reacțiilor adverse la medicament
Clasa de Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvenţă
aparate, frecvente (≥1/100 și <1>
sisteme și (≥1/10) (≥1/1000 și <1>
organe <1>
estimată din
datele
disponibile)
Infecții și Sinuzită,
infestări infecţii ale
tractului
respirator
superior,
faringită,infecţ
ii ale tractului
urinar
Tulburări Anemie Leucopenie, Pancitopenie4
hematologice trombocitopeni
și limfatice e
Tulburări ale Hipersensibilita Șoc
sistemului te anafilactic4,
imunitar reacție
anafilactică4
Tulburări Hiperkaliemie
metabolice și
de nutriţie
Tulburări Insomnie Anxietate Confuzie,
psihice , depresie, halucinații4
oboseală
Tulburări ale Amețeli, Infarct Ataxie, Hemoragie
sistemului hipertonie, cerebral1, modificare a intracranian
nervos cefalee4 parestezie, gustului ă (inclusiv
somnolență hemoragie
intracranian
ă letală)4,
meningită
aseptică4,
epilepsie
(inclusiv
agravare a
epilepsiei)4,
ageuzie4,
anosmie4
Tulburări Vedere Hemoragie Ocluzie a
oculare încețoșată, oculară4 arterei
conjunctivită retiniene4,
4 ocluzie a
venei
retiniene4
Tulburări Tinnitus,
acustice și hipoacuzie
vestibulare 1
Tulburări Infarct Insuficiență Aritmie4
cardiace miocardic1 cardiacă,
palpitații,
tahicardie
Tulburări Hipertensiun Embolism Vasculită4
vasculare e arterială1 pulmonar4
(inclusiv , eritem
agravare a cutanat4
hipertensiuni
i arteriale)
Tulburări Rinită, tuse, Bronhospasm4 Pneumonită4
respiratorii dispnee1
, toracice și
mediastinal
e
Tulburări Greață4, durere Constipație, Hemoragie
gastro- abdominală, gastrită, gastro-
intestinale diaree, dispepsie, stomatită, intestinală4,
flatulenţă, inflamație ulcer
vărsături1, gastrointestinalduodenal,
disfagie1 ă (inclusiv ulcer gastric,
agravare a ulcer
inflamațiilor esofagian,
gastrointestinalulcer
e), eructații intestinal,
ulcer intestinal
de mari
dimensiuni,
perforație
intestinală,
esofagită,
melenă,
pancreatită,
colită4
Tulburări Disfuncție Hepatită4 Insuficiență
hepatobiliar hepatică, hepatică4
e creștere a (uneori
valorilor letală sau
serice ale necesitând
enzimelor transplant
hepatice hepatic),
(inclusiv hepatită
concentrații fulminantă4
serice
(uneori cu
crescute de
evoluție
TGO și TGP)
letală),
necroză
hepatică4,
colestază4,
hepatită
colestatică4,
icter4
Afecțiuni Erupție Urticarie, Angioedem4, Dermatită
cutanate și cutanată, prurit echimoze4 alopecie, exfoliativă4,
ale țesutului (include prurit fotosensibilitat eritem
subcutanat generalizat) e polimorf4,
sindrom
Stevens-
Johnson4,
necroliză
epidermică
toxică4,
erupţie
indusă de
medicamente
cu
eozinofilie şi
simptome
sistemice
(DRESS)4,
pustuloză
exantematoa
să acută
generalizată
(AGEP) 4,
dermatită
buloasă4
Tulburări Artralgie4 Spasme Miozită4
musculo- musculare
scheletice și (crampe la
ale țesutului nivelul
conjunctiv membrelor
inferioare)
Tulburăr Creștere a Insuficiență Nefrită
i renale și creatinine renală tubulointerst
ale căilor miei, acută4, ițială4,
urinare creștere a hiponatremi sindrom
concentra e4 nefrotic4,
ției serice
glomerulone
a ureei
frită cu
leziuni
minime4
Tulburări ale Tulburare Infertilitate
aparatului menstruală4 feminină
genital și (scăderea
sânului fertilității
feminine)3
Tulburări Boală similară Edem
generale și la gripei, edem facial,
nivelul periferic/reten dureri
locului de ție de lichide toracice4
administrare
Leziuni, Leziuni (leziuni
intoxicații și accidentale)
complicații
legate de
procedurile
utilizate
TGO serică – transaminaza glutamică oxaloacetică serică
TGP serică – transaminaza glutamică piruvică serică
1 Reacţii adverse care au fost raportate în studii de prevenţie a polipilor, la pacienţi trataţi cu celecoxib 400
mg o dată pe zi, în 2 studii clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP). Reacţiile adverse
menţionate mai sus pentru studiile de prevenţie a polipilor sunt doar acelea care au fost în prealabil
identificate ca urmare a supravegherii medicamentului după punerea pe piaţă sau care au apărut cu o
frecvenţă mai mare decât în studiile privind artrita.
2 De asemenea, următoarele reacţii adverse până atunci necunoscute, au fost raportate în studiile de prevenţie
a polipilor, la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în 2 studii clinice cu durată de până la 3 ani
(studiile APC şi PreSAP): Frecvente: angină pectorală, sindrom de colon iritabil, nefrolitiază, creştere a
creatininemiei, hiperplazie benignă de prostată, creştere în greutate. Mai puţin frecvente: infecţii cu
Helicobacter pylori, herpes zoster, erizipel, bronhopneumonie, labirintită, infecţii gingivale, lipom,
floculaţii în umoarea vitroasă, hemoragie conjunctivală, tromboză venoasă profundă, disfonie, hemoragie
hemoroidală, peristaltism accelerat, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale, dermatită alergică, adenopatie,
nicturie, hemoragie vaginală, mastodinie, fracturi la nivelul membrelor inferioare, creştere a concentraţiilor
plasmatice ale sodiului.
3 Femeile care doresc să rămână gravide sunt excluse din toate studiile clinice; prin urmare, consultarea
bazei de date a studiilor clinice pentru frecvența acestui eveniment nu a fost rezonabilă.
4 Frecvențele sunt bazate pe o meta-analiză cumulativă cu agregarea studiilor clinice reprezentând o
expunere la 38102 pacienți.
În datele finale (determinate) ale studiilor APC şi PreSAP, la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg zilnic pe
o durată de până la 3 ani (date cumulate din ambele studii; pentru rezultatele din fiecare studiu vezi pct.
5.1), rata de incidenţă cu mult mai mare comparativ cu cea raportată în cazul administrării de placebo pentru
infarctul miocardic a fost de 7,6 evenimente la 1000 pacienţi (mai puţin frecvente) şi nu a existat o rata de
incidenţă cu mult mai mare comparativ cu cea raportată în cazul administrării de placebo pentru accidentele
vasculare cerebrale (nediferenţiate pe tipuri).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul. Doze unice de 1200 mg celecoxib şi doze
repetate de până la 1200 mg celecoxib de două ori pe zi au fost administrate subiecţilor sănătoşi timp de
nouă zile, fără reacţii adverse semnificative clinic. În cazul suspectării unui supradozaj, trebuie luate măsuri
adecvate de susţinere a funcţiilor vitale, de exemplu evacuarea conţinutului gastric, supraveghere medicală
şi, dacă este necesar, tratament simptomatic. Este puţin probabil ca dializa să fie o metodă eficace de
eliminare a medicamentului, din cauza legării în proporţie mare de proteinele plasmatice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiinflamatoare și antireumatice, nesteroidiene, Coxibi. Cod
ATC: M01AH01.
Mecanism de acțiune
Celecoxibul este un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei-2 (COX-2), în cazul administrării orale la doze
terapeutice (200-400 mg pe zi). La aceste doze terapeutice, la voluntarii sănătoşi, nu a fost observată o
inhibare semnificativă statistic a COX-1 (evidenţiată prin inhibarea formării ex vivo a tromboxanului B
[TxB ]).
Efecte farmacodinamice
Ciclooxigenaza este responsabilă de formarea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme COX-
1 şi COX-2. COX-2 este izoenzima care poate fi indusă de stimulii proinflamatori şi este considerată ca
fiind responsabilă cu precădere de sinteza mediatorilor prostaglandinici ai durerii, inflamaţiei şi reacţiei
febrile. De asemenea, COX-2 este implicată în ovulaţie, nidare şi închiderea canalului arterial, reglarea
funcţiei renale şi a funcţiilor sistemului nervos central (inducerea reacţiei febrile, percepţia durerii şi funcţia
cognitivă). De asemenea, poate să participe la vindecarea ulcerului. S-a identificat COX-2 în ţesuturile din
jurul leziunilor ulcerative gastrice la om, dar importanţa sa în vindecarea ulcerului nu a fost demonstrată.
Diferenţele, în ceea ce priveşte activitatea antiplachetară, dintre anumite AINS inhibitorii ale COX-1 şi
inhibitorii selectivi ai COX-2 pot avea implicaţii clinice la pacienţii cu risc de apariţie a reacţiilor trombo-
embolice. Inhibitorii selectivi ai COX-2 diminuă formarea prostaciclinelor sistemice (şi, posibil, şi a celor
endoteliale), fără influenţarea tromboxanului plachetar.
Celecoxib este un pirazol diaril substituit, similar din punct de vedere chimic cu alte sulfonamide non-
arilaminice (de exemplu tiazide, furosemid), diferit de sulfonamidele arilaminice (cum sunt
sulfametoxazolul şi alte antibiotice sulfonamidice).
Influenţarea formării de TxB , care este un efect dependent de doză, a fost observată la doze mari de
celecoxib. Totuşi, la subiecţii sănătoşi, în studiile în care s-au administrat repetat doze mici de 600 mg de
două ori pe zi (de trei ori mai mari decât cea mai mare doză recomandată), celecoxibul nu a influenţat
agregarea plachetară şi timpul de sângerare, comparativ cu placebo.
Eficacitate și siguranță clinică
Au fost realizate mai multe studii clinice pentru confirmarea eficacităţii şi siguranţei în tratamentul artrozei,
poliartritei reumatoide şi spondilitei anchilozante. Efectele celecoxibului au fost evaluate în cadrul
tratamentului inflamaţiei şi durerii din gonartroză şi coxartroză, la aproximativ 4200 pacienţi, în cadrul
studiilor controlate placebo sau activ, cu durata de până la 12 săptămâni. De asemenea, a fost evaluat şi în
cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din poliartrita reumatoidă, la aproximativ 2100 pacienţi, în cadrul
studiilor clinice controlate placebo sau activ, cu durata de până la 24 săptămâni. La doze zilnice de 200-400
mg, celecoxib a dus la ameliorarea durerii în primele 24 de ore de la administrare. Celecoxib a fost evaluat
pentru tratamentul simptomatic al spondilitei anchilozante la 896 pacienţi în cadrul studiilor clinice
controlate placebo sau activ, cu durata de până la 12 săptămâni. În cadrul acestor studii, în cazul
administrării de doze de 100 mg de două ori pe zi, 200 mg o dată pe zi, 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg
o dată pe zi, celecoxibul a determinat îmbunătăţirea semnificativă a indicilor de durere, de evoluţie generală
a afecţiunii şi de activitate în spondilita anchilozantă.
Au fost realizate cinci studii randomizate, controlate dublu-orb, cu control endoscopic la nivelul etajului
gastro-intestinal superior, incluzând aproximativ 4500 pacienţi fără ulceraţii iniţiale (celecoxibul a fost
utilizat în doze de 50-400 mg de două ori pe zi). În studiile care au implicat investigaţii endoscopice, cu
durata de 12 săptămâni, celecoxibul (100-800 mg pe zi) a fost asociat cu un risc semnificativ mai mic pentru
ulcerul gastro-duodenal, faţă de naproxen (1000 mg pe zi) şi ibuprofen (2400 mg pe zi). Datele privind
comparaţia cu diclofenacul (150 mg pe zi) au fost neconcludente. În două studii cu durata de 12 săptămâni,
procentajul pacienţilor cu ulceraţii gastro-duodenale decelate endoscopic nu a fost semnificativ diferit între
placebo şi celecoxib administrat în doze de 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg de două ori pe zi.
Într-un studiu prospectiv pe termen lung privind siguranţa (studiul CLASS, durata 6-15 luni), 5800 pacienţi
cu artroză şi 2200 pacienţi cu poliartrită reumatoidă au fost trataţi cu celecoxib în doză de 400 mg de două
ori pe zi (valoare de 4 ori şi, respectiv, de 2 ori mai mare decât dozele terapeutice recomandate în artroză şi
poliartrita reumatoidă), ibuprofen în doză de 800 mg de trei ori pe zi sau diclofenac în doză de 75 mg de
două ori pe zi (ambele la valoarea dozelor terapeutice). 22% din pacienţii înrolaţi au utilizat concomitent
doze mici de acid acetilsalicilic (≤ 325 mg pe zi), mai ales pentru profilaxie cardiovasculară (CV). În cazul
criteriului principal final de evaluare – ulcerele complicate (definite ca hemoragii, perforaţii sau obstrucţii
gastro-intestinale), celecoxibul nu a prezentat diferenţe statistic semnificative faţă de tratamentul în
monoterapie cu ibuprofen sau diclofenac. De asemenea, în ceea ce priveşte ulcerele complicate, grupul tratat
concomitent cu AINS nu a prezentat diferenţe semnificative statistic (risc relativ 0,77, IÎ 95% 0,41-1,46,
pentru toată durata studiului). În cazul criteriului combinat final de evaluare – ulcere complicate şi
simptomatice – incidenţa a fost semnificativ mai mică în cazul grupului tratat cu celecoxib faţă de grupul
tratat cu AINS, cu risc relativ 0,66, IÎ 95% 0,45-0,97, dar nu şi faţă de grupul tratat cu diclofenac. Pacienţii
trataţi concomitent cu celecoxib şi acid acetilsalicilic în doze mici au prezentat o rată de 4 ori mai mare a
ulcerelor complicate, faţă de cei trataţi numai cu celecoxib. Incidenţa clinic semnificativă a diminuării
concentraţiei de hemoglobină (>2 g/dl), confirmată prin teste repetate, a fost semnificativ mai mică la
pacienţii trataţi cu celecoxib, faţă de grupul tratat cu AINS (risc relativ 0,29, IÎ 95% 0,17-0,48). Incidenţa
semnificativ mai mică a acestui eveniment în cazul celecoxibului s-a menţinut şi în prezenţa şi în absenţa
tratamentului cu acid acetilsalicilic.
Într-un studiu prospectiv randomizat de siguranţă, cu o durată de 24 de săptămâni, efectuat la pacienţi cu
vârsta ≥60 ani sau cu antecedente de ulcer gastro-duodenal [nu au fost incluşi pacienţii care utilizau acid
acetilsalicilic (AAS)], procentul de pacienţi cu scăderi ale hemoglobinei (≥2 g/dl) şi/sau ale hematocritului
(≥10%) dovedite sau presupuse a fi de etiologie gastro-intestinală, a fost mai mic în cazul pacienţilor trataţi
cu celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi (N=2238) faţă de pacienţii trataţi cu diclofenac sub formă
de comprimate cu eliberare prelungită în doză de 75 mg de două ori pe zi şi cu omeprazol în doză de 20 mg
o dată pe zi (N=2246) (0,2% faţă de 1,1% pentru etiologia gastro-intestinală dovedită, p= 0,004; 0,4% faţă
de 2,4% pentru etiologia gastro-intestinală presupusă, p = 0,0001). Ratele de apariţie a complicaţiilor
gastrointestinale manifestate clinic cum sunt perforaţie, obstrucţie sau hemoragie au fost foarte scăzute şi
fără diferenţe între grupurile de tratament (4-5 pe grup).
Siguranţa cardiovasculară – studii pe termen lung implicând subiecţi cu polipi adenomatoşi sporadici
Au fost efectuate două studii cu celecoxib în care au fost incluşi subiecţi cu polipi adenomatoşi sporadici,
adică studiul APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) şi studiul PreSAP (Prevention of Spontaneous
Adenomatous Polyps). În studiul APC, a existat o creştere dependentă de doză în ceea ce priveşte criteriul
de evaluare final compus care a luat în considerare decesul de cauză cardiovasculară (CV), infarctul
miocardic sau accidentul vascular cerebral (atribuit) în cazul administrării de celecoxib faţă de administrarea
de placebo, pe parcursul a 3 ani de tratament. Studiul PreSAP nu a demonstrat un risc crescut statistic
semnificativ pentru acelaşi criteriu de evaluare final compus.
În cadrul studiului APC, riscurile relative comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final compus
(atribuit), incluzând deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular cerebral, a fost
de 3,4 (IÎ 95% 1,4-8,5 ) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg de două ori pe zi şi de 2,8 (IÎ 95%
1,1-7,2) pentru celecoxib administrat în doză de 200 mg de două ori pe zi. Ratele cumulative pentru acest
criteriu de evaluare final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 3,0% (20/671 subiecţi) şi respectiv de
2,5% (17/685 subiecţi) comparativ cu 0,9% (6/679 subiecţi) pentru placebo. Creşterile observate în ambele
grupuri tratate cu celecoxib, comparativ cu placebo, au fost determinate în principal de incidenţa crescută
de infarct miocardic.
În studiul PreSAP, riscul relativ, comparativ cu placebo, pentru acelaşi criteriu de evaluare final compus
(atribuit) a fost de 1,2 (IÎ 95% 0,6-2,4) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg o dată pe zi. Ratele
cumulative pentru acest criteriu final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 2,3% (12/933 subiecţi) şi
respectiv de 1,9% (12/628 subiecţi). Incidenţa infarctului miocardic (atribuit) a fost de 1,0% (9/933 subiecţi)
pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg o dată pe zi şi de 0,6% (4/628 subiecţi) pentru placebo.
Datele provenite dintr-un al treilea studiu de lungă durată, ADAPT (Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory
Prevention Trial) nu au indicat un risc cardiovascular (CV) semnificativ crescut pentru celecoxib administrat
în doză de 200 mg de două ori pe zi, comparativ cu placebo. Riscul relativ comparativ cu placebo pentru un
criteriu de evaluare final compus similar (deces CV, infarct miocardic, accident vascular cerebral) a fost de
1,14 (IÎ 95% 0,61-2,15) pentru celecoxib administrat în doză de 200 mg de două ori pe zi. Incidenţa
infarctului miocardic a fost de 1,1% (8/717 pacienţi) pentru celecoxib administrat în doză de 200 mg de
două ori pe zi şi de 1,2% (13/1070 pacienţi) pentru placebo.
Evaluarea prospectivă randomizată a siguranței integrate cu celecoxib față de ibuprofen sau naproxen
(PRECISION)
Studiul PRECISION a fost un studiu dublu-orb privind siguranța cardiovasculară la pacienții cu osteoartrită
(OA) sau poliartrită reumatoidă (PAR) cu boală cardiovasculară existentă sau cu risc crescut de boală
cardiovasculară, care a comparat celecoxib (200-400 mg pe zi) cu naproxen (750-1000 mg pe zi) și
ibuprofen (1800-2400 mg pe zi). Criteriul principal final de evaluare, Tripla Terapie Antiplachetară (TTA),
a fost un criteriu compus atribuit în mod independent care a luat în considerare decesul de cauză
cardiovasculară (inclusiv decesul de cauză hemoragică), infarctul miocardic neletal sau accidentul vascular
cerebral neletal. Studiul a fost planificat cu o putere de 80% pentru a evalua non-inferioritatea. Tuturor
pacienților li s-a prescris esomeprazol în regim deschis (20-40 mg) pentru protecție gastrică. Pacienților care
erau sub tratament cu acid acetilsalicilic în doză mică le-a fost permis să continue tratamentul; la momentul
inițial, aproape jumătate dintre subiecți erau sub tratament cu acid acetilsalicilic (aspirină). Criteriile finale
de evaluare secundare și terțiare au inclus rezultate cardiovasculare, gastro-intestinale și renale. Doza medie
administrată a fost de 209±37 mg/zi pentru celecoxib, 2045±246 pentru ibuprofen și 852±103 pentru
naproxen.
În ceea ce privește criteriul principal final de evaluare, celecoxib, comparativ cu naproxen sau ibuprofen, a
îndeplinit toate cele patru cerințe pre-specificate privind non-inferioritatea, vezi tabelul 2.
Celelalte criterii finale de evaluare secundare și terțiare atribuite în mod independent au inclus rezultate
cardiovasculare, gastro-intestinale și renale. Suplimentar, a existat un sub-studiu cu durata de 4 luni care s-
a axat pe efectele celor trei medicamente asupra tensiunii arteriale, conform măsurării prin monitorizare
ambulatorie (ABPM).
Tabelul 2. Analiza primară a criteriului final de evaluare compus TTA atribuit
Analiza de tip intenție de tratament (ITT, până în luna 30)
Celecoxib 100-200 mg Ibuprofen 600-800 mg Naproxen 375-500 mg
de două ori pe zi de trei ori pe zi de două ori pe zi
N 8 072 8 040 7 969
Subiecți cu evenimente 188 (2,3%) 218 (2,7%) 201 (2,5%)
Comparație între Celecoxib față de Celecoxib față de Ibuprofen față de
perechi naproxen ibuprofen naproxen
RR (IÎ 95%) 0,93 (0,76; 1,13) 0,86 (0,70; 1,04) 1,08 (0,89; 1,31)
Analiza de tip intenție de tratament modificată (mITT, pe tratament până în luna 43)
Celecoxib 100-200 mg Ibuprofen 600-800 mg Naproxen 375-500 mg
de două ori pe zi de trei ori pe zi de două ori pe zi
N 8 030 7 990 7 933
Subiecți cu evenimente 134 (1,7%) 155 (1,9%) 144 (1,8%)
Comparație între Celecoxib față de Celecoxib față de Ibuprofen față de
perechi naproxen ibuprofen naproxen
RR (IÎ 95%) 0,90 (0,72; 1,14) 0.81 (0,64; 1,02) 1,12 (0,889; 1,40)
RR – raport de risc
Rezultatele au fost per global numeric similare în grupurile cu celecoxib și cu comparator în ceea ce privește
criteriile finale de evaluare secundare și terțiare și, per global, nu au existat constatări neașteptate privind
siguranța.
Luat în considerare împreună, studiul PRECISION indică faptul că celecoxib, în cea mai mică doză aprobată
de 100 mg de două ori pe zi, este non-inferior față de ibuprofen administrat în doze 600 mg–800 mg de trei
ori pe zi sau naproxen administrat în doze 375 mg–500 mg de două ori pe zi, în ceea ce privește reacțiile
adverse cardiovasculare. Riscurile cardiovasculare ale clasei de AINS, inclusiv coxibii, sunt dependente de
doză; prin urmare, rezultatele pentru celecoxib 200 mg pe zi asupra criteriului final de evaluare
cardiovascular compus nu pot fi extrapolate la scheme de administrare care utilizează doze mai mari de
celecoxib.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
Celecoxibul este bine absorbit din tubul digestiv, atingând concentraţia plasmatică maximă după
aproximativ 2-3 ore. Administrarea concomitentă cu alimente (bogate în grăsimi) întârzie absorbţia
celecoxibului cu aproximativ 1 oră, având ca rezultat un T de aproximativ 4 ore și crește
max
biodisponibilitatea cu aproximativ 20%.
La voluntari adulți sănătoși, expunerea sistemică globală (ASC) la celecoxib a fost echivalentă atunci când
celecoxib a fost administrat sub formă de capsulă intactă sau conținutul capsulei stropite pe sos de mere. Nu
au existat modificări semnificative ale C , T sau T după administrarea conținutului capsulei pe sos de
max max 1/2
mere.
Distribuție
Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 97% la concentraţiile plasmatice terapeutice,
medicamentul nefiind legat preferenţial de eritrocite.
Metabolizare
Metabolizarea celecoxibului este mediată în principal prin intermediul citocromului P450 2C9. În plasma
umană au fost identificaţi trei metaboliţi si anume un alcool primar, acidul carboxilic corespunzător şi
glucurono-conjugatul acestuia, inactivi din punct de vedere al inhibării COX-1 sau COX-2.
Activitatea citocromului P450 2C9 este redusă la subiecţii cu polimorfism genetic care duce la scăderea
activităţii enzimatice, cum sunt genotipurile homozigote pentru polimorfismul CYP2C9*3.
Într-un studiu farmacocinetic cu celecoxib administrat în doză de 200 mg o dată pe zi la voluntari sănătoşi,
cu genotip fie CYP2C9 *1/*1, CYP2C9 *1/*3 sau CYP2C9 *3/*3, medianele C şi ASC ale
max 0-24
celecoxibului timp de 7 zile au fost de aproximativ 4 ori mai mari şi, respectiv, de 7 ori mai mari, la subiecţii
cu genotip CYP2C9 *3/*3, comparativ cu alte genotipuri. În trei studii separate cu doză unică, care au inclus
un număr total de 5 subiecţi cu genotip CYP2C9 *3/*3, ASC pentru doza unică a crescut de aproximativ
0-24
3 ori faţă de ceea înregistrată la metabolizatorii normali. Se estimează că frecvenţa de apariţie a genotipului
homozigot *3/*3 este de 0,3-1,0% între diferite grupuri etnice.
Celecoxib trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cunoscuţi sau suspectaţi a fi
metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9, pe baza antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale
CYP2C9 (vezi pct. 4.2).
Nu au fost observate diferenţe semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai celecoxib între persoanele
vârstnice afro-americane şi cele caucaziene.
Concentraţiile plasmatice de celecoxib sunt crescute cu aproximativ 100% la femeile vârstnice ( >65 de
ani).
Faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală, pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară au C mai mare în
max
medie cu 53% şi ASC mai mare în medie cu 26%. Valorile corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată au fost de 41% şi, respectiv, 146%. Capacitatea de metabolizare la pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară şi moderată a fost cel mai bine corelată cu valorile albuminemiei. La pacienţii
cu insuficienţă hepatică moderată (albuminemie 25-35 g/l), tratamentul trebuie iniţiat cu jumătate din doza
recomandată. Nu au fost efectuate studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (albumină plasmatică
<25 g/l) şi, ca urmare, celecoxibul este contraindicat la acest grup de pacienţi.
Nu există suficientă experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea celecoxibului în cazul insuficienţei
renale. Farmacocinetica celecoxibului nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală, dar este
improbabil ca aceasta să fie influenţată în mod semnificativ. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii
cu insuficienţă renală. Celecoxibul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Eliminare
Celecoxibul este eliminat predominant prin metabolizare. Mai puţin de 1% din doza administrată este
excretată sub formă nemodificată în urină. Variabilitatea individuală în ceea ce priveşte expunerea la
celecoxib este de aproximativ 10 ori. Între limitele valorilor de doze terapeutice din schema de tratament,
farmacocinetica celecoxibului este independentă de doză şi timp. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de 8-12 ore. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă în 5 zile de tratament.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice de siguranță nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale
privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea, cu excepția celor deja
menționate la pct. 4.4, 4.6 și 5.1 din RCP.
Celecoxib în doze orale ≥150 mg/kg/zi (expunere de aproximativ de două ori mai mare decât cea la om în
doză de 200 mg de două ori pe zi, conform măsurării prin ASC ) a produs creșterea incidenței defectelor
0-24
de sept ventricular, un eveniment rar, și malformații fetale, precum fuziunea coastelor, fuziunea sternebrelor
și malformațiile sternebrelor, în cazul tratamentului la iepuri în timpul organogenezei. A fost observată o
creștere dependentă de doză a herniilor diafragmatice în cazul administrării la șobolan de celecoxib în doze
orale ≥30 mg/kg/zi (expunere de aproximativ de 6 ori mai mare decât cea la om pe baza ASC în doză de
0-24
200 mg de două ori pe zi) pe întreaga durată a organogenezei. Aceste efecte par a fi determinate de inhibarea
sintezei de prostaglandine.
La șobolani, expunerea la celecoxib în faza incipientă a dezvoltării embrionare a dus la pierderea produsului
de concepţie pre- şi postnidare, precum și reducerea supraviețuirii embrionare/fetale.
Celecoxibul este excretat în lapte la şobolan. Într-un studiu peri- şi postnatal efectuat la şobolan, au fost
observate fenomene de intoxicare a puilor.
Într-un studiu toxicologic cu durata de 2 ani, efectuat la indivizii de sex masculin trataţi cu doze mari a fost
observată creşterea frecvenţei trombozei la nivelul glandei medulosuprarenale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Laurilsulfat de sodiu
Lactoză monohidrat
Crospovidonă tip A
Povidonă K 29-32
Stearat de magneziu
Învelișul capsulei
Gelatina
Dioxid de titan (E171)
Laurilsulfat de sodiu
Cerneală de inscripţionare (100 mg):
Şelac
FDC albastru lac de aluminiu (E132)
Cerneală de inscripţionare (200 mg):
Şelac
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere transparente din PVC/Al sau blistere albe opace din PVC/Al care conțin 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90
sau 100 de capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva B.V.
Swensweg 5, 2031 GA Haarlem
Țările de Jos
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15891/2025/01-16
15892/2025/01-16
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Martie 2025
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2025