Celecoxib Teva 100 mg capsule

Prospect Celecoxib Teva 100 mg capsule

Producator: Teva B.V.

Clasa ATC: antiinflamatoare nesteroidiene şi antireumatice, AINS, coxibi, codul ATC:

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10955/2018/01-02-03-04-05-06 Anexa 2

10956/2018/01-02-03-04-05-06

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Celecoxib Teva 100 mg capsule

Celecoxib Teva 200 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine celecoxib 100 mg

Excipient cu efect cunoscut: fiecare capsulă conține lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 23,56 mg.

Fiecare capsulă conţine celecoxib 200 mg

Excipient cu efect cunoscut: fiecare capsulă conține lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) 47,12 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă.

Capsule gelatinoase tari opace, de culoare albă, mărimea 2 (aproximativ 18 mm). Corpul prezintă o bandă

albastră și un text alb “C9OX-100”. Capsula este umplută cu pulbere de culoare albă până la aproape

albă.

Capsule gelatinoase tari opace, de culoare albă, mărimea 1 (aproximativ 19 mm). Corpul prezintă o bandă

galbenă și un text alb “C9OX-200”. Capsula este umplută cu pulbere de culoare albă până la aproape

albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Celecoxib Teva este indicat la adulți pentru tratamentul simptomatic al artrozei, poliartritei reumatoide şi

spondilitei anchilozante.

Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei 2 (COX-2) trebuie să se bazeze pe evaluarea

individuală a riscurilor generale pentru pacient (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Deoarece riscurile cardiovasculare (CV) ale celecoxibului pot creşte odată cu doza şi durata expunerii,

trebuie să se utilizeze doză minimă eficace şi cea mai scurtă durată posibilă de tratament. Ameliorarea

simptomatică şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, mai ales în cazul pacienţilor cu artroză

(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 şi 5.1).

Artroză

Doza uzuală recomandată este de 200 mg celecoxib pe zi, administrată oral, în doză unică sau fracţionată

în 2 prize. La unii pacienţi, cu insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşterea dozei la 200 mg

celecoxib de două ori pe zi poate duce la creşterea eficacităţii terapeutice. Dacă după două săptămâni de

tratament beneficiul terapeutic nu a crescut, trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.

Poliartrită reumatoidă

Doza iniţială recomandată este de 200 mg celecoxib pe zi, administrată oral, în două prize. Dacă este

necesar, doza poate fi crescută ulterior la 200 mg celecoxib de două ori pe zi. Dacă după două săptămâni

de tratament nu există eficacitate terapeutică sau beneficiul terapeutic nu a crescut, trebuie avute în vedere

alte opţiuni terapeutice.

Spondilită anchilozantă

Doza zilnică recomandată este de 200 mg administrată, o dată pe zi sau în două prize. La unii pacienţi, cu

insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşterea dozei la 400 mg o dată pe zi sau în două prize poate

duce la creşterea eficacităţii terapeutice. Dacă după două săptămâni de tratament nu există eficacitate

terapeutică sau beneficiul terapeutic nu a crescut, trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.

Doza maximă recomandată este de 400 mg celecoxib pe zi, pentru toate indicaţiile.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Similar cu pacienţii mai tineri, doza iniţială este de 200 mg celecoxib pe zi. Dacă este necesar, doza poate

fi ulterior crescută la 200 mg celecoxib de două ori pe zi. În cazul pacienţilor vârstnici cu greutatea

corporală sub 50 kg sunt recomandate precauţii speciale (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată confirmată şi cu valori ale concentraţiei albuminei

plasmatice de 25-35 g/l, tratamentul trebuie iniţiat cu jumătate din doza recomandată. Experienţa clinică

este limitată la pacienţi cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă renală

Nu există suficientă experienţă clinică cu celecoxib, în ceea ce priveşte pacienţii cu insuficienţă renală

uşoară sau moderată, de aceea tratamentul la aceşti pacienţi se va face cu prudenţă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi

5.2).

Copii şi adolescenţi

Celecoxib nu este indicat pentru utilizare la copii.

Metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9

La pacienţii care sunt cunoscuţi sau suspectaţi a fi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9, pe baza

genotipului sau a antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale CYP2C9, celecoxib trebuie administrat

cu prudenţă, deoarece riscul apariţiei reacţiilor adverse dependente de doză este crescut. Trebuie luată în

considerare reducerea dozei până la jumătate din cea mai mică doză recomandată (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Celecoxib Teva poate fi administrat cu sau fără alimente.

Administrare orală.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6.1.

Hipersensibilitate cunoscută la sulfonamide.

Ulcer gastroduodenal activ sau hemoragii gastro-intestinale (GI).

Pacienţi cu astm bronşic, rinită acută, polipoză nazală, angioedem, urticarie sau alte reacţii alergice după

administrarea de acid acetilsalicilic sau alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv

inhibitori ai COX-2 (ciclooxigenazei 2).

În sarcină şi la femei aflate la vârsta fertilă, în lipsa unor metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.6). La

două specii de animale studiate s-a demonstrat potenţialul celecoxibului de a induce malformaţii (vezi pct.

4.6 şi 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial asupra sarcinii la om, dar acesta nu poate fi exclus.

Alăptare (vezi pct. 4.6 şi 5.3).

Afecţiuni hepatice severe (albumină serică< 25 g/l sau scor Child-Pugh ≥ 10).

Pacienţi cu clearance al creatininei < 30 ml/min.

Boală intestinală inflamatorie.

Insuficienţă cardiacă congestivă (clasele NYHA II-IV).

Boală cardiacă ischemică confirmată, boală arterială periferică şi/sau boală vasculară cerebrală.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Efecte gastro-intestinale (GI)

La pacienţii trataţi cu celecoxib au fost înregistrate complicaţii la nivelul tractului gastro-intestinal

superior și inferior (perforaţii şi ulceraţii gastro-intestinale sau hemoragii), uneori letale. Se recomandă

prudenţă la pacienţii cu risc de apariţie a complicaţiilor gastro-intestinale ca urmare a tratamentului cu

AINS, la pacienţii vârstnici care utilizează concomitent AINS sau medicamente antiplachetare (precum

acid acetilsalicilic) sau glucocorticoizi, pacienți care utilizează alcool sau la pacienţii cu antecedente de

boli gastro-intestinale, cum sunt ulceraţiile sau hemoragiile gastro-intestinale.

La pacienţii care utilizează acid acetilsalicilic (chiar şi în doze mici) concomitent cu celecoxib există un

risc suplimentar de reacţii adverse gastro-intestinale (ulceraţii sau alte complicaţii gastro-intestinale).

În studiile clinice pe termen lung nu a fost demonstrată o diferenţă semnificativă între administrarea

asocierii de inhibitorii selectivi ai COX-2 şi acid acetilsalicilic, comparativ cu administrarea asocierii de

AINS şi acid acetilsalicilic în ceea ce priveşte profilul de siguranţă gastro-intestinală (vezi pct. 5.1).

Utilizarea concomitentă a AINS

Utilizarea concomitentă de celecoxib şi un AINS, altul decât acidul acetilsalicilic, trebuie evitată.

Efecte cardiovasculare

În cadrul unui studiu pe termen lung, controlat cu placebo, efectuat la subiecţi cu polipoză adenomatoasă

sporadică, s-a observat un număr crescut de evenimente cardiovasculare (CV) grave, inclusiv infarct

miocardic, la pacienţii trataţi cu celecoxib în doze de 200 mg de două ori pe zi şi de 400 mg de două ori

pe zi, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1).

Deoarece riscul cardiovascular al celecoxibului poate creşte o dată cu creşterea dozei sau a duratei de

expunere, trebuie recurs la cea mai scurtă durată posibilă de tratament şi la cea mai mică doză eficace.

AINS, inclusiv inhibitorii selectivi ai COX-2, au fost asociați cu un risc crescut de evenimente adverse

cardiovasculare și trombotice, în cazul administrării de lungă durată. Magnitudinea exactă a riscului

asociat cu o doză unică nu a fost determinată, după cum nu a fost determinată nici durata exactă a terapiei

asociată cu un risc crescut. Ameliorarea simptomatică şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic,

mai ales la pacienţii cu artroză (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi 5.1).

Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu hipertensiune

arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu celecoxib numai după o evaluare atentă

(vezi pct. 5.1). Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu constituie un substituent al acidului acetilsalicilic în

profilaxia bolilor tromboembolice cardiovasculare, deoarece nu prezintă efecte antiplachetare. De aceea,

tratamentele antiplachetare nu trebuie întrerupte (vezi pct. 5.1).

Retenţie hidrică şi edeme

Similar altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor, la pacienţii trataţi cu celecoxib au fost

observate fenomene de retenţie hidrică şi edeme. De aceea, celecoxib trebuie administrat cu prudenţă la

pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă, disfuncţie ventriculară stângă sau hipertensiune

arterială, precum şi la pacienţii cu edeme preexistente de orice altă etiologie, deoarece inhibarea sintezei

prostaglandinelor poate duce la deteriorarea funcţiei renale şi retenţie hidrică. De asemenea, este necesară

prudenţă la pacienţii trataţi cu diuretice sau care prezintă risc de hipovolemie.

Hipertensiune arterială

Similar tuturor AINS, celecoxib poate determina debutul hipertensiunii arteriale sau agravarea

hipertensiunii arteriale pre-existente, ambele putând contribui la o incidenţă crescută a evenimentelor

adverse cardiovasculare. De aceea, tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape pe durata iniţierii

tratamentului cu celecoxib şi pe parcursul tratamentului.

Efecte hepatice și renale

Disfuncţia renală sau disfuncţia hepatică şi, în special, disfuncţia cardiacă, sunt mai posibile la vârstnici;

de aceea, la vârstnici este necesară supraveghere medicală atentă.

AINS, inclusiv celecoxib pot produce toxicitate renală. Studiile clinice cu celecoxib au demonstrat că

efectele renale sunt similare cu cele observate în cazul tratamentului cu AINS. Pacienţii cu cel mai mare

risc de toxicitate renală sunt cei cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, pacienţii

trataţi cu diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), antagonişti ai receptorilor

pentru angiotensină II, precum şi persoanele vârstnice. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent în timpul

tratamentului cu celecoxib.

Au fost raportate la administrarea de celecoxib unele cazuri de reacţii hepatice severe, inclusiv hepatită

fulminantă (în unele cazuri letală), necroză hepatică şi insuficienţă hepatică (în unele cazuri letală sau care

necesită transplant hepatic). Dintre cazurile pentru care a fost raportat timpul până la debutul

evenimentului advers, cele mai multe evenimente adverse hepatice au apărut în decurs de o lună de la

iniţierea tratamentului cu celecoxib (vezi pct. 4.8).

Dacă în timpul tratamentului apar disfuncţii ale oricărui organ sau ale oricărui sistem dintre cele

menţionate mai sus, trebuie luate măsurile corespunzătoare şi trebuie avută în vedere întreruperea

tratamentului cu celecoxib.

Inhibarea CYP2D6

Celecoxibul inhibă CYP2D6. Deşi această enzimă nu este puternic inhibată, poate fi necesară stabilirea

individuală a dozei pentru medicamentele metabolizate prin intermediul CYP2D6 (vezi pct. 4.5).

Metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9

Pacienţii cunoscuţi ca metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 trebuie trataţi cu prudenţă (vezi pct.

5.2).

Reacții cutanate și reacții de hipersensibilitate sistemice

Asociat tratamentului cu celecoxib au fost raportate foarte rar reacţii cutanate grave, unele letale, inclusiv

dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică (vezi pct. 4.8). Riscul cel

mai mare de apariţie al acestor reacţii pare a fi la începutul tratamentului: debutul acestor reacţii a avut loc

în prima lună de tratament, în majoritatea cazurilor. La pacienţii trataţi cu celecoxib au fost raportate

reacţii de hipersensibilitate grave (inclusiv anafilaxie, angioedem şi erupţii induse de medicament asociate

cu eozinofilie şi simptome sistemice – DRESS sau sindrom de hipersensibilitate) (vezi pct. 4.8). Pacienţii

cu antecedente de alergie la sulfonamide saula orice alt medicament pot prezenta un risc mai mare de

apariţie a reacţiilor cutanate grave sau a celor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). La primele semne de

erupţie cutanată, leziune mucoasă sau orice alt semn de hipersensibilitate, tratamentul cu celecoxib

trebuie întrerupt.

Generale

Celecoxibul poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.

Utilizarea împreună cu anticoagulante orale

La pacienţii trataţi concomitent cu warfarină au fost raportate hemoragii grave, unele dintre acestea letale.

A fost raportată creșterea timpului de protrombină (INR) în cazul tratamentului concomitent. Prin urmare,

acesta trebuie monitorizat îndeaproape la pacienții la care se administrează anticoagulante orale de tip

cumarinic/warfarină, în special la inițierea tratamentului cu celecoxib sau la modificarea dozei de

celecoxib (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de anticoagulante împreună cu AINS poate crește riscul de hemoragie. Se

recomandă prudenţă în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib şi warfarină sau alte anticoagulante

orale, inclusiv anticoagulante de tip nou (de exemplu, apixaban, dabigatran și rivaroxaban.

Excipienți

Lactoză

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de

malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conține

sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni farmacodinamice

Anticoagulante

Efectul anticoagulant trebuie monitorizat la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină sau alte

anticoagulante cumarinice, în mod deosebit în primele zile de la debutul tratamentului sau de la

modificarea dozei de celecoxib, deoarece la aceşti pacienţi există un risc crescut pentru complicaţiile

hemoragice. De aceea, la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale, timpul de protrombină INR trebuie atent

monitorizat, mai ales în primele zile de la debutul tratamentului cu celecoxib sau în timpul modificării

dozei de celecoxib (vezi pct. 4.4). Au fost raportate hemoragii asociate creşterii timpului de protrombină,

uneori letale, mai ales la vârstnicii trataţi concomitent cu celecoxib şi warfarină.

Antihipertensive

AINS pot reduce efectul medicamentelor antihipertensive, inclusiv inhibitori ai ECA, antagonişti ai

receptorilor pentru angiotensină II, diuretice și beta-blocante. Similar AINS, riscul de insuficienţă renală

acută, care este de obicei reversibilă, poate creşte la unii pacienţi cu disfuncţie renală (de exemplu

pacienţi deshidrataţi, pacienți tratați cu diuretice sau vârstnici) atunci când inhibitorii enzimei de

conversie a angiotensinei, antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II și/sau diureticele sunt utilizate

concomitent cu AINS, inclusiv cu celecoxib. De aceea, aceste administrări concomitente trebuie efectuate

cu prudenţă, în special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod adecvat, iar funcţia renală

trebuie monitorizată după iniţierea terapiei concomitente şi periodic în timpul acesteia.

Într-un studiu clinic de 28 zile efectuat la pacienţi cu hipertensiune arterială de gradul I şi II controlată cu

lisinopril, administrarea de celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi nu a determinat creşteri clinic

semnificative ale tensiuni arteriale sistolice şi diastolice medii zilnice, măsurate prin monitorizarea

ambulatorie a tensiunii arteriale timp de 24 ore, comparativ cu placebo. Dintre pacienţii trataţi cu

celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi, 48% au fost consideraţi ca nu au răspuns la terapia cu

lisinopril la vizita medicală finală (lipsa răspunsului terapeutic a fost definită fie ca tensiune arterială

diastolică măsurată la manşetă >90 mmHg, fie prin creştere a tensiunii arteriale diastolice măsurate la

manşetă > 10%, comparativ cu valoarea iniţială), în comparaţie cu 27% dintre pacienţii la care s-a

administrat placebo; această diferenţă a fost semnificativă statistic.

Ciclosporină și tacrolimus

Administrarea concomitentă de AINS şi ciclosporină sau tacrolimus poate crește efectul nefrotoxic al

ciclosporinei și, respectiv, al tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când celecoxibul

este administrat concomitent cu aceste medicamente.

Acid acetilsalicilic

Celecoxibul poate fi utilizat în asociere cu doze mici de acid acetilsalicilic, dar nu este un substituent al

acidului acetilsalicilic în profilaxia afecţiunilor cardiovasculare (CV). În studiile comunicate, similar altor

AINS, a fost prezentat riscul crescut de ulceraţii sau alte complicaţii gastro-intestinale în cazul

administrării concomitente de acid acetilsalicilic în doze mici, comparativ cu situaţiile în care a fost

administrat numai celecoxib (vezi pct. 5.1).

Interacţiuni farmacocinetice

Efectele celecoxibului asupra altor medicamente

Inhibarea CYP2D6

Celecoxibul este un inhibitor al CYP2D6. Concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care constituie

un substrat pentru această enzimă pot creşte în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib. Exemple de

medicamente care sunt metabolizate prin intermediul CYP2D6 sunt: antidepresivele (triciclice şi

inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei – ISRS), neurolepticele, antiaritmicele etc. Pot fi necesare

stabiliri individualizate ale dozelor substraturilor enzimei CYP2D6 atunci când se iniţiază tratamentul cu

celecoxib sau în timpul creşterii dozelor sau la terminarea tratamentului cu celecoxib.

Administrarea concomitentă de celecoxib 200 mg de două ori pe zi a condus la creșteri de 2,6 ori și de 1,5

ori ale concentrațiilor plasmatice ale dextrometorfanului și, respectiv, metoprololului (substraturi pentru

CYP2D6). Aceste creșteri se datorează inhibării de către celecoxib a metabolismului substraturilor pentru

CYP2D6.

Inhibarea CYP2C19

Studiile in vitro au demonstrat un oarecare potenţial de inhibare a metabolizării prin intermediul

CYP2C19. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestui efect observat in vitro. Exemple de medicamente

metabolizate prin intermediul CYP2C19 sunt diazepamul, citalopramul şi imipramina.

Metotrexat

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, celecoxibul nu a influenţat semnificativ statistic farmacocinetica

(clearance-ul plasmatic sau renal) metotrexatului (la dozele utilizate în reumatologie). Totuşi, la iniţierea

sau întreruperea tratamentului cu celecoxib, pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru a decela

eventualele fenomene toxice induse de asocierea celor două medicamente.

Litiu

La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi şi litiu

în doză de 450 mg de două ori pe zi a dus la o creştere medie a concentraţiei plasmatice maxime a litiului

(C ) cu 16% şi a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a litiului cu 18%.

max

De aceea, pacienţii trataţi cu litiu trebuie supravegheaţi cu atenţie la iniţierea sau întreruperea

tratamentului cu celecoxib.

Contraceptive orale

Într-un studiu de interacţiune, celecoxibul nu a influenţat în mod semnificativ clinic farmacocinetica

contraceptivelor cu administrare orală (1 mg noretisteron/35 micrograme etinilestradiol).

Glibenclamidă/tolbutamidă

Celecoxibul nu modifică relevant clinic farmacocinetica tolbutamidei (substrat pentru CYP2C9) sau

glibenclamidei. Efectele altor medicamente asupra celecoxibului

Metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9

La subiecţii care sunt metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 şi care au prezentat expunere

sistemică crescută la celecoxib, tratamentul concomitent cu inhibitori de CYP2C9 precum fluconazol

poate determina creşteri suplimentare ale expunerii la celecoxib. Astfel de administrări concomitente

trebuie evitate la subiecţii cunoscuţi a fi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 (vezi pct. 4.2 şi

5.2).

Inhibitori și inductori ai CYP2C9

Deoarece celecoxibul este metabolizat îndeosebi prin intermediul CYP2C9, acesta trebuie administrat la

jumătate din doza recomandată în cazul pacienţilor trataţi cu fluconazol. Administrarea concomitentă a

unei doze unice de celecoxib 200 mg cu o doză de fluconazol 200 mg o dată pe zi (inhibitor puternic al

CYP2C9), a dus la creşterea medie a C a celecoxibului cu 60% şi a ASC a celecoxibului cu 130%.

max

Administrarea concomitentă cu inductori ai CYP2C9, cum sunt rifampicina, carbamazepina şi

barbituricele, poate reduce concentraţiile plasmatice ale celecoxibului.

Ketoconazol și antiacide

Nu a fost observată modificarea farmacocineticii celecoxibului de către ketoconazol sau antiacide.

Copii și adolescenți

Studii de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcină

Studiile la animale (şobolan şi iepure) au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de

reproducere, inclusiv malformaţii (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Inhibarea sintezei de prostaglandine poate avea

efect nefavorabil asupra sarcinii. Datele provenite din studii epidemiologice sugerează un risc crescut de

avort spontan după utilizarea de inhibitori ai sintezei de prostaglandine în stadiile inițiale ale sarcinii.

Riscul potenţial pentru om în timpul sarcinii nu este cunoscut, dar nu poate fi exclus. Similar altor

medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine, celecoxibul poate induce hipotonie uterină sau

închidere prematură a canalului arterial în cursul ultimului trimestru de sarcină.

În cursul celui de-al doilea sau al celui de-al treilea trimestru de sarcină, AINS, inclusiv celecoxibul, pot

cauza disfuncție renală fetală, care poate conduce la reducerea volumului de lichid amniotic sau

oligohidramnios în cazuri severe. Aceste efecte pot apărea la scurt timp după inițierea tratamentului și, de

obicei, sunt reversibile.

Tratamentul cu celecoxib este contraindicat în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertilă (vezi

pct. 4.3). Dacă femeia rămâne gravidă în timpul tratamentului cu celecoxib, acesta trebuie întrerupt.

Alăptare

Celecoxibul este excretat în laptele femelelor de şobolan în concentraţii similare cu cele plasmatice.

Administrarea de celecoxib la un număr limitat de femei care alăptează a demonstrat un foarte mic pasaj

de celecoxib în laptele matern. Femeile tratate cu celecoxib nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

Pe baza mecanismului de acțiune, utilizarea AINS, inclusiv a celecoxibului, poate întârzia sau împiedica

ruptura foliculilor ovarieni, ceea ce a fost asociat cu infertilitate reversibilă la unele femei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu celecoxib nu trebuie să

conducă vehicule sau să folosească utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi clasificate după frecvenţă în Tabelul 1,

reflectând datele din următoarele surse:

• Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu artroză şi pacienţi cu poliartrită reumatoidă, cu rate de

incidenţă mai mari de 0,01% şi mai mari decât cele raportate pentru placebo pe parcursul a 12

studii clinice controlate placebo şi/sau activ, cu o durată de până la 12 săptămâni, cu doze zilnice de

celecoxib de la 100 mg până la 800 mg. În studiile suplimentare în care s-au utilizat medicamente

AINS non-selective drept comparatori, aproximativ 7400 de pacienţi cu artrită au fost trataţi cu

celecoxib în doze zilnice de până la 800 mg, incluzând aproximativ 2300 de pacienţi trataţi timp de

1 an sau mai mult. Reacţiile adverse observate la administrarea de celecoxib în aceste studii

suplimentare au fost în concordanţă cu cele observate la pacienţii cu artroză şi poliartrită

reumatoidă prezentate în Tabelul 1.

• Reacţii adverse raportate cu rate de incidenţă mai mari decât cele raportate pentru placebo, la

pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în studii pe termen lung de prevenţie a polipilor,

cu o durată de până la 3 ani (studiile Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) şi Prevention of

Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps (PreSAP), vezi pct. 5.1, Siguranţa Cardiovasculară –

Studii pe termen lung implicând subiecţi cu polipi adenomatoşi sporadici).

Reacţiile adverse raportate spontan după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate într-o

perioadă de timp în care se estimează că au fost trataţi cu celecoxib > 70 de milioane de pacienţi

(doze, durată şi indicaţii diferite). Chiar dacă acestea au fost identificate ca reacții din raportările

după punerea pe piață, au fost consultate datele provenite din studii clinice pentru a estima

frecvența. Frecvențele sunt bazate pe o meta-analiză cumulativă cu agregarea studiilor clinice

reprezentând o expunere la 38102 pacienți.

Tabelul 1. Reacțiile adverse la medicament raportate în cadrul studiilor clinice cu celecoxib și în

cadrul experienței de după punerea pe piață (Termeni MedDRA)1,2

Frecvența reacțiilor adverse la medicament

Clasa de Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvenţă

aparate, frecvent (≥1/100 și frecvente (≥1/10000 și (<1>

sisteme și e (≥1/10) <1>

organe <1>

estimată din

datele

disponibile)

Infecții și Sinuzită, infecţii

infestări ale tractului

respirator

superior,

faringită,infecţii

ale tractului

urinar

Tulburări Anemie Leucopenie, Pancitopenie4

hematologice și trombocitop

limfatice enie

Tulburări ale Hipersensibilitate Șoc

sistemului anafilactic4,

imunitar reacție

anafilactică4

Tulburări Hiperkaliemie

metabolice și de

nutriţie

Tulburări Insomnie Anxietate, Confuzie,

psihice depresie, halucinații4

oboseală

Tulburări ale Amețeli, Infarct Ataxie, Hemoragie

sistemului hipertonie, cerebral1, modificare a intracraniană

nervos cefalee4 parestezie, gustului (inclusiv

somnolență hemoragie

intracraniană

letală)4,

meningită

aseptică4,

epilepsie

(inclusiv

agravare a

epilepsiei)4,

ageuzie4,

anosmie4

Tulburări Vedere Hemoragie Ocluzie a

oculare încețoșată, oculară4 arterei

conjunctivită4 retiniene4,

ocluzie a

venei

retiniene4

Tulburări Tinnitus,

acustice și hipoacuzie1

vestibulare

Tulburări Infarct Insuficiență Aritmie4

cardiace miocardic1 cardiacă,

palpitații,

tahicardie

Tulburări Hipertensi Embolism Vasculită4

vasculare une pulmonar4,

arterială1 eritem

(inclusiv cutanat4

agravare a

hipertensi

unii

arteriale)

Tulburări Rinită, tuse, Bronhospasm4 Pneumonită4

respiratorii, dispnee1

toracice și

mediastinale

Tulburări Greață4, durere Constipație, Hemoragie

gastro- abdominală, gastrită, gastro-

intestinale diaree, dispepsie, stomatită, intestinală4,

flatulenţă, inflamație ulcer duodenal,

vărsături1, disfagie1 gastrointestina ulcer gastric,

lă (inclusiv ulcer esofagian,

agravare a ulcer intestinal,

inflamațiilor ulcer intestinal

gastrointestina de mari

le), eructații dimensiuni,

perforație

intestinală,

esofagită,

melenă,

pancreatită,

colită4

Tulburări Disfuncție Hepatită4 Insuficiență

hepatobiliare hepatică, hepatică4

creștere a (uneori letală

valorilor serice sau

ale enzimelor necesitând

hepatice transplant

(inclusiv hepatic),

concentrații hepatită

serice crescute fulminantă4

de ALT și (uneori cu

AST) evoluție

letală),

necroză

hepatică4,

colestază4,

hepatită

colestatică4,

icter4

Afecțiuni Erupție cutanată, Urticarie, Angioedem4, Dermatită

cutanate și ale prurit (include echimoze4 alopecie, exfoliativă4,

țesutului prurit fotosensibilitate eritem

subcutanat generalizat) polimorf4,

sindrom

Stevens-

Johnson4,

necroliză

epidermică

toxică4,

erupţie indusă

de

medicamente

cu eozinofilie

şi simptome

sistemice

(DRESS)4,

pustuloză

exantematoasă

acută

generalizată

(AGEP) 4,

dermatită

buloasă4

Tulburări Artralgie4 Spasme Miozită4

musculo- musculare

scheletice și ale (crampe la

țesutului nivelul

conjunctiv membrelor

inferioare)

Tulburări Creștere a Insuficiență Nefrită

renale și creatinine renală acută4, tubulointerstiț

ale căilor miei, hiponatremie4 ială4, sindrom

urinare creștere a nefrotic4,

concentrați glomerulonef

ei serice a rită cu leziuni

ureei minime4

Tulburări ale Tulburare Infertilitate

aparatului menstruală feminină

genital și 4 (scăderea

sânului fertilității

feminine)3

Tulburări Boală similară Edem facial,

generale și la gripei, edem dureri

nivelul locului periferic/retenți toracice4

de e de lichide

administrare

Leziuni, Leziuni (leziuni

intoxicații și accidentale)

complicații legate

de procedurile

utilizate

1 Reacţii adverse care au fost raportate în studii de prevenţie a polipilor, la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în 2

studii clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP). Reacţiile adverse menţionate mai sus pentru studiile de

prevenţie a polipilor sunt doar acelea care au fost în prealabil identificate ca urmare a supravegherii medicamentului după

punerea pe piaţă sau care au apărut cu o frecvenţă mai mare decât în studiile privind artrita.

2 De asemenea, următoarele reacţii adverse până atunci necunoscute, au fost raportate în studiile de prevenţie a polipilor, la

pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în 2 studii clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP):

Frecvente: angină pectorală, sindrom de colon iritabil, nefrolitiază, creştere a creatininemiei, hiperplazie benignă de prostată,

creştere în greutate. Mai puţin frecvente: infecţii cu Helicobacter pylori, herpes zoster, erizipel, bronhopneumonie, labirintită,

infecţii gingivale, lipom, floculaţii în umoarea vitroasă, hemoragie conjunctivală, tromboză venoasă profundă, disfonie,

hemoragie hemoroidală, peristaltism accelerat, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale, dermatită alergică, adenopatie, nicturie,

hemoragie vaginală, mastodinie, fracturi la nivelul membrelor inferioare, creştere a concentraţiilor plasmatice ale sodiului.

3 Femeile care doresc să rămână gravide sunt excluse din toate studiile clinice; prin urmare, consultarea bazei de date a studiilor

clinice pentru frecvența acestui eveniment nu a fost rezonabilă.

4Frecvențele sunt bazate pe o meta-analiză cumulativă cu agregarea studiilor clinice reprezentând o expunere la 38102 pacienți.

În datele finale (determinate) ale studiilor APC şi PreSAP, la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg zilnic

pe o durată de până la 3 ani (date cumulate din ambele studii; pentru rezultatele din fiecare studiu vezi

pct. 5.1), rata de incidenţă cu mult mai mare comparativ cu cea raportată în cazul administrării de placebo

pentru infarctul miocardic a fost de 7,6 evenimente la 1000 pacienţi (mai puţin frecvente) şi nu a existat o

rata de incidenţă cu mult mai mare comparativ cu cea raportată în cazul administrării de placebo pentru

accidentele vasculare cerebrale (nediferenţiate pe tipuri).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă. Aceasta

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de

raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: [email protected].

Raportând reacţiile adverse

4.9 Supradozaj

Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul. Doze unice de 1200 mg celecoxib şi doze

repetate de până la 1200 mg celecoxib de două ori pe zi au fost administrate subiecţilor sănătoşi timp de

nouă zile, fără reacţii adverse semnificative clinic. În cazul suspectării unui supradozaj, trebuie luate

măsuri adecvate de susţinere a funcţiilor vitale, de exemplu evacuarea conţinutului gastric, supraveghere

medicală şi, dacă este necesar, tratament simptomatic. Este puţin probabil ca dializa să fie o metodă

eficace de eliminare a medicamentului, din cauza legării în proporţie mare de proteinele plasmatice.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare nesteroidiene şi antireumatice, AINS, coxibi, codul ATC:

M01AH01.

Mecanism de acțiune

Celecoxibul este un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei-2 (COX-2), în cazul administrării orale la doze

terapeutice (200-400 mg pe zi). La aceste doze terapeutice, la voluntarii sănătoşi, nu a fost observată o

inhibare semnificativă statistic a COX-1 (evidenţiată prin inhibarea formării ex vivo a tromboxanului B

[TxB ]).

Efecte farmacodinamice

Ciclooxigenaza este responsabilă de formarea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme

COX-1 şi COX-2. COX-2 este izoenzima care poate fi indusă de stimulii proinflamatori şi este

considerată ca fiind responsabilă cu precădere de sinteza mediatorilor prostaglandinici ai durerii,

inflamaţiei şi reacţiei febrile. De asemenea, COX-2 este implicată în ovulaţie, nidare şi închiderea

canalului arterial, reglarea funcţiei renale şi a funcţiilor sistemului nervos central (inducerea reacţiei

febrile, percepţia durerii şi funcţia cognitivă). De asemenea, poate să participe la vindecarea ulcerului. S-a

identificat COX-2 în ţesuturile din jurul leziunilor ulcerative gastrice la om, dar importanţa sa în

vindecarea ulcerului nu a fost demonstrată.

Diferenţele, în ceea ce priveşte activitatea antiplachetară, dintre anumite AINS inhibitorii ale COX-1 şi

inhibitorii selectivi ai COX-2 pot avea implicaţii clinice la pacienţii cu risc de apariţie a reacţiilor trombo-

embolice. Inhibitorii selectivi ai COX-2 diminuă formarea prostaciclinelor sistemice (şi, posibil, şi a celor

endoteliale), fără influenţarea tromboxanului plachetar.

Celecoxibul este un pirazol diaril substituit, similar din punct de vedere chimic cu alte sulfonamide non-

arilaminice (de exemplu tiazide, furosemid), diferit de sulfonamidele arilaminice (cum sunt

sulfametoxazolul şi alte antibiotice sulfonamidice).

Influenţarea formării de TxB , care este un efect dependent de doză, a fost observată la doze mari de

celecoxib. Totuşi, la subiecţii sănătoşi, în studiile în care s-au administrat repetat doze mici de 600 mg de

două ori pe zi (de trei ori mai mari decât cea mai mare doză recomandată), celecoxibul nu a influenţat

agregarea plachetară şi timpul de sângerare, comparativ cu placebo.

Eficacitate și siguranță clinică

Au fost realizate mai multe studii clinice pentru confirmarea eficacităţii şi siguranţei în tratamentul

artrozei, poliartritei reumatoide şi spondilitei anchilozante. Efectele celecoxibului au fost evaluate în

cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din gonartroză şi coxartroză, la aproximativ 4200 pacienţi, în

cadrul studiilor controlate placebo sau activ, cu durata de până la 12 săptămâni. De asemenea, a fost

evaluat şi în cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din poliartrita reumatoidă, la aproximativ 2100

pacienţi, în cadrul studiilor clinice controlate placebo sau activ, cu durata de până la 24 săptămâni. La

doze zilnice de 200-400 mg, celecoxibul a dus la ameliorarea durerii în primele 24 de ore de la

administrare. Celecoxib a fost evaluat pentru tratamentul simptomatic al spondilitei anchilozante la 896

pacienţi în cadrul studiilor clinice controlate placebo sau activ, cu durata de până la 12 săptămâni. În

cadrul acestor studii, în cazul administrării de doze de 100 mg de două ori pe zi, 200 mg o dată pe zi, 200

mg de două ori pe zi şi 400 mg o dată pe zi, celecoxibul a determinat îmbunătăţirea semnificativă a

indicilor de durere, de evoluţie generală a afecţiunii şi de activitate în spondilita anchilozantă.

Au fost realizate cinci studii randomizate, controlate dublu-orb, cu control endoscopic la nivelul etajului

gastro-intestinal superior, incluzând aproximativ 4500 pacienţi fără ulceraţii iniţiale (celecoxibul a fost

utilizat în doze de 50-400 mg de două ori pe zi). În studiile care au implicat investigaţii endoscopice, cu

durata de 12 săptămâni, celecoxibul (100-800 mg pe zi) a fost asociat cu un risc semnificativ mai mic

pentru ulcerul gastro-duodenal, faţă de naproxen (1000 mg pe zi) şi ibuprofen (2400 mg pe zi). Datele

privind comparaţia cu diclofenacul (150 mg pe zi) au fost neconcludente. În două studii cu durata de 12

săptămâni, procentajul pacienţilor cu ulceraţii gastro-duodenale decelate endoscopic nu a fost

semnificativ diferit între placebo şi celecoxib administrat în doze de 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg

de două ori pe zi.

Într-un studiu prospectiv pe termen lung privind siguranţa (studiul CLASS, durata 6-15 luni), 5800

pacienţi cu artroză şi 2200 pacienţi cu poliartrită reumatoidă au fost trataţi cu celecoxib în doză de 400 mg

de două ori pe zi (valoare de 4 ori şi, respectiv, de 2 ori mai mare decât dozele terapeutice recomandate în

artroză şi poliartrita reumatoidă), ibuprofen în doză de 800 mg de trei ori pe zi sau diclofenac în doză de

75 mg de două ori pe zi (ambele la valoarea dozelor terapeutice). 22% din pacienţii înrolaţi au utilizat

concomitent doze mici de acid acetilsalicilic (≤ 325 mg pe zi), mai ales pentru profilaxie cardiovasculară

(CV). În cazul criteriului principal final de evaluare – ulcerele complicate (definite ca hemoragii,

perforaţii sau obstrucţii gastro-intestinale), celecoxibul nu a prezentat diferenţe statistic semnificative faţă

de tratamentul în monoterapie cu ibuprofen sau diclofenac. De asemenea, în ceea ce priveşte ulcerele

complicate, grupul tratat concomitent cu AINS nu a prezentat diferenţe semnificative statistic (risc relativ

0,77, IÎ 95% 0,41-1,46, pentru toată durata studiului). În cazul criteriului combinat final de evaluare –

ulcere complicate şi simptomatice – incidenţa a fost semnificativ mai mică în cazul grupului tratat cu

celecoxib faţă de grupul tratat cu AINS, cu risc relativ 0,66, IÎ 95% 0,45-0,97, dar nu şi faţă de grupul

tratat cu diclofenac. Pacienţii trataţi concomitent cu celecoxib şi acid acetilsalicilic în doze mici au

prezentat o rată de 4 ori mai mare a ulcerelor complicate, faţă de cei trataţi numai cu celecoxib. Incidenţa

clinic semnificativă a diminuării concentraţiei de hemoglobină (>2 g/dl), confirmată prin teste repetate, a

fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu celecoxib, faţă de grupul tratat cu AINS (risc relativ 0,29,

IÎ 95% 0,17-0,48). Incidenţa semnificativ mai mică a acestui eveniment în cazul celecoxibului s-a

menţinut şi în prezenţa şi în absenţa tratamentului cu acid acetilsalicilic.

Într-un studiu prospectiv randomizat de siguranţă, cu o durată de 24 de săptămâni, efectuat la pacienţi cu

vârsta ≥60 ani sau cu antecedente de ulcer gastro-duodenal (nu au fost incluşi pacienţii care utilizau acid

acetilsalicilic), procentul de pacienţi cu scăderi ale hemoglobinei (≥2 g/dl) şi/sau ale hematocritului

(≥10%) dovedite sau presupuse a fi de etiologie gastro-intestinală, a fost mai mic în cazul pacienţilor

trataţi cu celecoxib în doză de 200 mg de două ori pe zi (N=2238) faţă de pacienţii trataţi cu diclofenac

sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în doză de 75 mg de două ori pe zi şi cu omeprazol în

doză de 20 mg o dată pe zi (N=2246) (0,2% faţă de 1,1% pentru etiologia gastro-intestinală dovedită, p=

0,004; 0,4% faţă de 2,4% pentru etiologia gastro-intestinală presupusă, p = 0,0001). Ratele de apariţie a

complicaţiilor gastrointestinale manifestate clinic cum sunt perforaţie, obstrucţie sau hemoragie au fost

foarte scăzute şi fără diferenţe între grupurile de tratament (4-5 pe grup).

Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung implicând subiecţi cu polipi adenomatoşi sporadici

Au fost efectuate două studii cu celecoxib în care au fost incluşi subiecţi cu polipi adenomatoşi sporadici,

adică studiul APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) şi studiul PreSAP (Prevention of Spontaneous

Adenomatous Polyps). În studiul APC, a existat o creştere dependentă de doză în ceea ce priveşte criteriul

de evaluare final compus care a luat în considerare decesul de cauză cardiovasculară (CV), infarctul

miocardic sau accidentul vascular cerebral (atribuit) în cazul administrării de celecoxib faţă de

administrarea de placebo, pe parcursul a 3 ani de tratament. Studiul PreSAP nu a demonstrat un risc

crescut statistic semnificativ pentru acelaşi criteriu de evaluare final compus.

În cadrul studiului APC, riscurile relative comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final

compus (atribuit), incluzând deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular

cerebral, a fost de 3,4 (IÎ 95% 1,4-8,5 ) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg de două ori pe zi

şi de 2,8 (IÎ 95% 1,1-7,2) pentru celecoxib administrat în doză de 200 mg de două ori pe zi. Ratele

cumulative pentru acest criteriu de evaluare final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 3,0% (20/671

subiecţi) şi respectiv de 2,5% (17/685 subiecţi) comparativ cu 0,9% (6/679 subiecţi) pentru placebo.

Creşterile observate în ambele grupuri tratate cu celecoxib, comparativ cu placebo, au fost determinate în

principal de incidenţa crescută de infarct miocardic.

În studiul PreSAP, riscul relativ, comparativ cu placebo, pentru acelaşi criteriu de evaluare final compus

(atribuit) a fost de 1,2 (IÎ 95% 0,6-2,4) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg o dată pe zi.

Ratele cumulative pentru acest criteriu final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 2,3% (12/933

subiecţi) şi respectiv de 1,9% (12/628 subiecţi). Incidenţa infarctului miocardic (atribuit) a fost de 1,0%

(9/933 subiecţi) pentru celecoxib administrat în doză de 400 mg o dată pe zi şi de 0,6% (4/628 subiecţi)

pentru placebo.

Datele provenite dintr-un al treilea studiu de lungă durată, ADAPT (Alzheimer’s Disease Anti-

inflammatory Prevention Trial) nu au indicat un risc cardiovascular (CV) semnificativ crescut pentru

celecoxib administrat în doză de 200 mg de două ori pe zi, comparativ cu placebo. Riscul relativ

comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final compus similar (deces CV, infarct miocardic,

accident vascular cerebral) a fost de 1,14 (IÎ 95% 0,61-2,15) pentru celecoxib administrat în doză de 200

mg de două ori pe zi. Incidenţa infarctului miocardic a fost de 1,1% (8/717 pacienţi) pentru celecoxib

administrat în doză de 200 mg de două ori pe zi şi de 1,2% (13/1070 pacienţi) pentru placebo.

Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen

(PRECISION)

Studiul PRECISION a fost un studiu dublu-orb privind siguranța cardiovasculară la pacienții cu artroză

sau poliartrită reumatoidă cu boală cardiovasculară existentă sau cu risc crescut de boală cardiovasculară,

care a comparat celecoxib (200-400 mg pe zi) cu naproxen (750-1000 mg pe zi) și ibuprofen (1800-2400

mg pe zi). Criteriul principal final de evaluare, Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), a fost un

criteriu compus atribuit în mod independent care a luat în considerare decesul de cauză cardiovasculară

(inclusiv decesul de cauză hemoragică), infarctul miocardic neletal sau accidentul vascular cerebral

neletal. Studiul a fost planificat cu o putere de 80% pentru a evalua non-inferioritatea. Tuturor pacienților

li s-a prescris esomeprazol în regim deschis (20-40 mg) pentru protecție gastrică. Pacienților care erau sub

tratament cu acid acetilsalicilic în doză mică le-a fost permis să continue tratamentul; la momentul inițial,

aproape jumătate dintre subiecți erau sub tratament cu acid acetilsalicilic. Criteriile finale de evaluare

secundare și terțiare au inclus rezultate cardiovasculare, gastro-intestinale și renale. Doza medie

administrată a fost de 209±37 mg/zi pentru celecoxib, 2045±246 pentru ibuprofen și 852±103 pentru

naproxen.

În ceea ce privește criteriul principal final de evaluare, celecoxib, comparativ cu naproxen sau ibuprofen,

a îndeplinit toate cele patru cerințe pre-specificate privind non-inferioritatea, vezi tabelul 2.

Celelalte criterii finale de evaluare secundare și terțiare atribuite în mod independent au inclus rezultate

cardiovasculare, gastro-intestinale și renale. Suplimentar, a existat un sub-studiu cu durata de 4 luni care

s-a axat pe efectele celor trei medicamente asupra tensiunii arteriale, conform măsurării prin monitorizare

ambulatorie (ABPM).

Tabelul 2. Analiza primară a criteriului final de evaluare compus APTC atribuit

Analiza de tip intenție de tratament (ITT, până în luna 30)

Celecoxib 100-200 mg Ibuprofen 600-800 mg Naproxen 375-500 mg

de două ori pe zi de trei ori pe zi de două ori pe zi

N 8.072 8.040 7.969

Subiecți cu evenimente 188 (2,3%) 218 (2,7%) 201 (2,5%)

Comparație între perechi Celecoxib față de Celecoxib față de Ibuprofen față de

naproxen ibuprofen naproxen

HR (IÎ 95%) 0,93 (0,76; 1,13) 0,86 (0,70; 1,04) 1,08 (0,89; 1,31)

Analiza de tip intenție de tratament modificată (mITT, pe tratament până în luna 43)

Celecoxib 100-200 mg Ibuprofen 600-800 mg Naproxen 375-500 mg

de două ori pe zi de trei ori pe zi de două ori pe zi

N 8.030 7.990 7.933

Subiecți cu evenimente 134 (1,7%) 155 (1,9%) 144 (1,8%)

Comparație între perechi Celecoxib față de Celecoxib față de Ibuprofen față de

naproxen ibuprofen naproxen

HR (IÎ 95%) 0,90 (0,72; 1,14) 0.81 (0,64; 1,02) 1,12 (0,889; 1,40)

Rezultatele au fost per global numeric similare în grupurile cu celecoxib și cu comparator în ceea ce

privește criteriile finale de evaluare secundare și terțiare și, per global, nu au existat constatări neașteptate

privind siguranța.

Luat în considerare împreună, studiul PRECISION indică faptul că celecoxib, în cea mai mică doză

aprobată de 100 mg de două ori pe zi, este non-inferior față de ibuprofen administrat în doze 600 mg–800

mg de trei ori pe zi sau naproxen administrat în doze 375 mg–500 mg de două ori pe zi, în ceea ce

privește reacțiile adverse cardiovasculare. Riscurile cardiovasculare ale clasei de AINS, inclusiv coxibii,

sunt dependente de doză; prin urmare, rezultatele pentru celecoxib 200 mg pe zi asupra criteriului final de

evaluare cardiovascular compus nu pot fi extrapolate la scheme de administrare care utilizează doze mai

mari de celecoxib.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbție

Celecoxibul este bine absorbit din tubul digestiv, atingând concentraţia plasmatică maximă după

aproximativ 2-3 ore. Administrarea concomitentă cu alimente (bogate în grăsimi) întârzie absorbţia

celecoxibului cu aproximativ 1 oră, având ca rezultat un T de aproximativ 4 ore și crește

max

biodisponibilitatea cu aproximativ 20%.

Distribuție

Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 97% la concentraţiile plasmatice terapeutice,

medicamentul nefiind legat preferenţial de eritrocite..

Metabolizare

Metabolizarea celecoxibului este mediată în principal prin intermediul citocromului P450 2C9. În plasma

umană au fost identificaţi trei metaboliţi si anume un alcool primar, acidul carboxilic corespunzător şi

glucurono-conjugatul acestuia, inactivi din punct de vedere al inhibării COX-1 sau COX-2.

Activitatea citocromului P450 2C9 este redusă la subiecţii cu polimorfism genetic care duce la scăderea

activităţii enzimatice, cum sunt genotipurile homozigote pentru polimorfismul CYP2C9*3.

Într-un studiu farmacocinetic cu celecoxib administrat în doză de 200 mg o dată pe zi la voluntari

sănătoşi, cu genotip fie CYP2C9 *1/*1, CYP2C9 *1/*3 sau CYP2C9 *3/*3, medianele C şi ASC ale

max 0-24

celecoxibului timp de 7 zile au fost de aproximativ 4 ori mai mari şi, respectiv, de 7 ori mai mari, la

subiecţii cu genotip CYP2C9 *3/*3, comparativ cu alte genotipuri. În trei studii separate cu doză unică,

care au inclus un număr total de 5 subiecţi cu genotip CYP2C9 *3/*3, ASC pentru doza unică a

0-24

crescut de aproximativ 3 ori faţă de ceea înregistrată la metabolizatorii normali. Se estimează că frecvenţa

de apariţie a genotipului homozigot *3/*3 este de 0,3-1,0% între diferite grupuri etnice.

Celecoxib trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cunoscuţi sau suspectaţi a fi

metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9, pe baza antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale

CYP2C9 (vezi pct. 4.2).

Nu au fost observate diferenţe semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai celecoxibului între

persoanele vârstnice afro-americane şi cele caucaziene.

Concentraţiile plasmatice de celecoxib sunt crescute cu aproximativ 100% la femeile vârstnice (>65 de

ani).

Faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală, pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară au C mai mare

max

în medie cu 53% şi ASC mai mare în medie cu 26%. Valorile corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă

hepatică moderată au fost de 41% şi, respectiv, 146%. Capacitatea de metabolizare la pacienţii cu

insuficienţă hepatică uşoară şi moderată a fost cel mai bine corelată cu valorile albuminemiei. La pacienţii

cu insuficienţă hepatică moderată (albuminemie 25-35 g/l), tratamentul trebuie iniţiat cu jumătate din

doza recomandată. Nu au fost efectuate studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (albumină

plasmatică <25 g/l) şi, ca urmare, celecoxibul este contraindicat la acest grup de pacienţi.

Nu există suficientă experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea celecoxibului în cazul insuficienţei

renale. Farmacocinetica celecoxibului nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală, dar este

improbabil ca aceasta să fie influenţată în mod semnificativ. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii

cu insuficienţă renală. Celecoxibul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Eliminare

Celecoxibul este eliminat predominant prin metabolizare. Mai puţin de 1% din doza administrată este

excretată sub formă nemodificată în urină. Variabilitatea individuală în ceea ce priveşte expunerea la

celecoxib este de aproximativ 10 ori. Între limitele valorilor de doze terapeutice din schema de tratament,

farmacocinetica celecoxibului este independentă de doză şi timp. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin

eliminare este de 8-12 ore. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă în 5 zile de tratament.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice de siguranță nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor

convenționale privind toxicitatea după doze repetate, mutagenitatea sau carcinogenitatea, cu excepția

celor deja menționate la pct. 4.4, 4.6 și 5.1 din RCP.

Celecoxib în doze orale ≥150 mg/kg și zi (expunere de aproximativ de două ori mai mare decât cea la om

în doză de 200 mg de două ori pe zi, conform măsurării prin ASC ) a produs creșterea incidenței

0-24

defectelor de sept ventricular, un eveniment rar, și malformații fetale, precum fuziunea coastelor, fuziunea

sternebrelor și malformațiile sternebrelor, în cazul tratamentului la iepuri în timpul organogenezei. A fost

observată o creștere dependentă de doză a herniilor diafragmatice în cazul administrării la șobolani de

celecoxib în doze orale ≥30 mg/kg și zi (expunere de aproximativ de 6 ori mai mare decât cea la om pe

baza ASC în doză de 200 mg de două ori pe zi) pe întreaga durată a organogenezei. Aceste efecte par a

0-24

fi determinate de inhibarea sintezei de prostaglandine.

La șobolani, expunerea la celecoxib în faza incipientă a dezvoltării embrionare a dus la pierderea

produsului de concepţie pre- şi postnidare, precum și reducerea supraviețuirii embrionare/fetale.

Celecoxibul este excretat în lapte la şobolan. Într-un studiu peri- şi postnatal efectuat la şobolan, au fost

observate fenomene de intoxicare a puilor.

Într-un studiu toxicologic cu durata de 2 ani, efectuat la indivizii de sex masculin trataţi cu doze mari a

fost observată creşterea frecvenţei trombozei la nivelul glandei medulosuprarenale.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Lactoză monohidrat

Povidonă (E1201)

Croscarmeloză sodică (E468)

Laurilsulfat de sodiu (E487)

Stearat de magneziu (F572)

Capsulă

Gelatină (E441)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Cerneală de inscripţionare (100 mg)

Shellac (E904)

Propilenglicol (E1520)

FD&C Blue #2 Aluminium Lake (E132)

Cerneală de inscripţionare (200 mg)

Shellac (E904)

Propilenglicol (E1520)

Oxid galben de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Celecoxib Teva 100 mg:

Blister din PVC/Al în cutii care conţin 10, 20, 30, 50, 60, 100 capsule.

Celecoxib Teva 200 mg:

Blister din PVC/Al în cutii care conţin 10, 20, 30, 50, 60, 100 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Teva B.V.

Swensweg 5, 2031 GA Haarlem

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

10955/2018/01-02-03-04-05-06

10956/2018/01-02-03-04-05-06

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizației: August 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2022