Celecoxib Terapia 100 mg capsule

Prospect Celecoxib Terapia 100 mg capsule

Producator: Terapia SA

Clasa ATC: antiinflamatoare nesteroidiene şi antireumatice; coxibi, codul ATC:

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13051/2020/01-02-03-04 Anexa 2

NR. 13052/2020/01-02-03-04

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Celecoxib Terapia 100 mg capsule

Celecoxib Terapia 200 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine celecoxib 100 mg sau 200 mg.

Excipient(ți) cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 21,5 mg sau 43 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

Capsule gelatinoase opace, de culoare albă până la aproape albă (mărimea 4), inscripționate cu „CC“ pe

capac și cu „100“ pe corpul capsulei, cu cerneală de culoare neagră, care conțin pulbere granulară de

culoare aproape albă.

Capsule gelatinoase opace, de culoare albă până la aproape albă (mărimea 2), inscripționate cu „CC“ pe

capac și cu „200“ pe corpul capsulei, cu cerneală de culoare neagră, care conțin pulbere granulară de

culoare aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul simptomatic al artrozei, poliartritei reumatoide și spondilitei anchilozante.

Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al COX-2 trebuie să se bazeze pe evaluarea individuală a

riscurilor generale pentru pacient (vezi pct. 4.3, 4.4).

Celecoxib Terapia este indicat la adulți.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Deoarece riscurile cardiovasculare ale celecoxibului pot creşte odată cu doza şi cu durata expunerii,

trebuie să se utilizeze cea mai scurtă durată de tratament posibilă şi cea mai mică doză eficace zilnică.

Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul terapeutic

trebuie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu artroză (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 şi 5.1).

Artroză: doza uzuală zilnică recomandată este de 200 mg o dată pe zi sau administrată divizat în

două prize. La unii pacienţi care prezintă o ameliorare insuficientă a simptomelor, creşterea dozei la

200 mg de două ori pe zi poate duce la creşterea eficacității medicamentului. Dacă după două săptămâni

de tratament nu există o creștere a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare alte opţiuni

terapeutice.

Poliartrită reumatoidă: doza inițială zilnică recomandată este de 200 mg, administrată divizat în două

prize. Dacă este necesar, doza poate fi ulterior crescută la 200 mg de două ori pe zi. Dacă după două

săptămâni de tratament nu există o creștere a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare alte

opţiuni terapeutice.

Spondilită anchilozantă: doza zilnică recomandată este de 200 mg o dată pe zi sau administrată în

două prize divizate. La unii pacienţi cu o ameliorare insuficientă a simptomelor, creşterea dozei la

400 mg o dată pe zi sau administrată divizat în două prize poate creşte eficacitatea medicamentului.

Dacă după două săptămâni de tratament nu există o creștere a beneficiului terapeutic, trebuie luate în

considerare alte opţiuni terapeutice.

Doza zilnică maximă recomandată este de 400 mg o dată pe zi, pentru toate indicațiile.

Vârstnici (>65 ani)

Ca și la adulții mai tineri, trebuie utilizată o doză inițială de 200 mg pe zi. Dacă este necesar, doza poate

fi crescută ulterior până la 200 mg, de două ori pe zi. Se impune o prudență deosebită la pacienții

vârstnici cu o greutate corporală sub 50 kg. (Vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficienţă hepatică:

La pacienții cu insuficiență hepatică moderată confirmată și cu valori ale albuminemiei de 25-35 g/l,

tratamentul trebuie început cu jumătate din doza recomandată. Experienţa clinică este limitată la

pacienţii cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

Insuficienţă renală:

Există o experiență limitată cu celecoxib la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată, prin

urmare se impune prudență atunci când se administrează tratamentul la acești pacienți (vezi pct. 4.3, 4.4

și 5.2).

Copii și adolescenți:

Celecoxib nu este indicat pentru a fi administrat la copii şi adolescenţi.

Metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9:

Celecoxib trebuie administrat cu prudență la pacienții despre care se cunoaște sau se suspectează faptul

că sunt metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 pe baza genotipului sau anamnezei/experienței

anterioare cu alte substraturi ale CYP2C9, deoarece există un risc crescut de reacții adverse dependente

de doză. Trebuie avută în vedere scăderea dozei la jumătate din doza minimă recomandată. (Vezi pct.

5.2)

Mod de administrare

Administrare orală

Celecoxib Terapia poate fi administrat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Antecedente de hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (vezi pct. 6.1).

Hipersensibilitate cunoscută la sulfonamide.

Ulcer peptic activ sau hemoragie gastro-intestinală (GI).

Pacienţi cu astm bronșic, rinită acută, polipoză nazală, angioedem, urticarie sau alte reacţii de tip alergic

după administrarea acidului acetilsalicilic sau a altor AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2 (ciclooxigenază

2).

La gravide sau la femei aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazului în care se utilizează o metodă

contraceptivă eficace (vezi pct. 4.5). S-a demonstrat că celecoxib provoacă malformații la cele două

specii de animale studiate (vezi pct. 4.6 și 5.3). Nu se cunoaște riscul potențial asupra sarcinii la om, dar

acesta nu poate fi exclus.

Alăptare (vezi pct. 4.6 și 5.3).

Disfuncție hepatică severă (albuminemie <25 g/l sau scor Child-Pugh 10).

Pacienți cu clearance-ul estimat al creatininei <30 ml/min.

Boală inflamatorie intestinală.

Insuficiență cardiacă congestivă (clasa NYHA II-IV).

Boală cardiacă ischemică confirmată, arteriopatie periferică și/sau boală vasculară cerebrală.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Efecte gastro-intestinale (GI)

La pacienții cărora li s-a administrat celecoxib au apărut complicații la nivelul tractului gastro-intestinal

superior [perforații, ulceraţii sau hemoragii (PUH)], unele dintre acestea având evoluție letală. Se

recomandă prudenţă în tratamentul pacienţilor cu risc de apariție a complicaţiilor gastro-intestinale ca

urmare a administrării AINS; la pacienții vârstnici cărora li se administrează concomitent orice alt AINS

sau acid acetilsalicilic sau la pacienţii cu antecedente de boli gastro-intestinale, cum sunt ulceraţiile şi

hemoragiile gastro-intestinale.

Atunci când celecoxib este administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (chiar şi în doze mici), există

un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse gastro-intestinale (ulceraţii sau alte complicaţii gastro-

intestinale).

În cadrul studiilor clinice pe termen lung nu s-a demonstrat o diferenţă semnificativă în ceea ce privește

profilul de siguranţă la nivel GI în cazul asocierii inhibitorilor selectivi ai COX-2 cu acid acetilsalicilic,

comparativ cu asocierea AINS şi acid acetilsalicilic (vezi pct. 5.1).

Administrarea concomitentă a AINS

Trebuie evitată administrarea concomitentă de celecoxib și un AINS, altul decât acidul acetilsalicilic

(aspirina).

Efecte cardiovasculare

În cadrul unui studiu controlat cu placebo, pe termen lung, s-a evidențiat un număr crescut de evenimente

cardiovasculare grave, în principal infarct miocardic, la subiecți cu polipoză adenomatoasă sporadică la

care s-a administrat celecoxib în doze de 200 mg de două ori pe zi și 400 mg de două ori pe zi,

comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).

Deoarece riscurile cardiovasculare ale celecoxibului pot creşte cu doza şi cu durata expunerii, trebuie să

se utilizeze cea mai scurtă durată de tratament posibilă şi cea mai mică doză eficace zilnică.

AINS, inclusiv inhibitorii selectivi ai COX-2, au fost asociate cu risc crescut de evenimente adverse

cardiovasculare și trombotice atunci când sunt luate pe termen lung. Mărimea exactă a riscului asociat

cu o doză unică nu a fost determinată și nici durata exactă a terapiei asociată cu riscul crescut.

Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul terapeutic

trebuie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu artroză (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi 5.1).

Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu hipertensiune

arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu celecoxib numai după o evaluare atentă

(vezi pct. 5.1).

Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu constituie un substituent al acidului acetilsalicilic în profilaxia bolilor

tromboembolice cardiovasculare deoarece nu au efecte antiagregante plachetare. Prin urmare,

tratamentul antiagregant plachetar nu trebuie întrerupt (vezi pct. 5.1).

Retenție hidrică și edem

Similar altor medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine, la pacienţii trataţi cu celecoxib au fost

observate fenomene de retenţie hidrică și edem. Prin urmare se impune precauţie la pacienţii cu

antecedente de insuficienţă cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă sau hipertensiune arterială, precum

şi la cei care prezintă edeme preexistente din orice altă cauză, deoarece inhibarea sintezei

prostaglandinelor poate duce la deteriorarea funcției renale și la retenție hidrică. De asemenea se impune

precauție la pacienții cărora li se administrează tratament diuretic sau care prezintă risc hipovolemic.

Hipertensiune arterială

Similar tuturor AINS, celecoxibul poate duce la debutul hipertensiunii arteriale sau la agravarea

hipertensiunii arteriale pre-existente, ambele putând contribui la o incidenţă crescută a evenimentelor

cardiovasculare. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape pe durata iniţierii

terapiei cu celecoxib şi pe parcursul tratamentului.

Efecte hepatice și renale

Funcţiile renale sau hepatice compromise şi în special disfuncţia cardiacă sunt mai posibile la vârstnici;

de aceea, la vârstnici este necesară supraveghere medicală adecvată.

AINS, inclusiv celecoxib pot provoca toxicitate renală. Studiile clinice cu celecoxib au demonstrat că

efectele renale sunt similare cu cele observate în cazul tratamentului cu AINS. Pacienţii cu risc maxim

de toxicitate renală sunt cei cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, cei cărora

li se administrează diuretice, inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II precum şi

persoanele vârstnice. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului cu celecoxib.

În cazul administrării celecoxibului au fost raportate unele cazuri de reacţii hepatice severe, inclusiv

hepatită fulminantă (în unele cazuri letală), necroză hepatică şi insuficienţă hepatică (în unele cazuri cu

evoluție letală sau care necesită transplant hepatic). Dintre cazurile pentru care a fost raportat timpul

până la debutul evenimentului advers, cele mai multe evenimente adverse hepatice au apărut în interval

de o lună de la iniţierea tratamentului cu celecoxib (vezi pct. 4.8).

Dacă în timpul tratamentului pacienții prezintă tulburări ale funcțiilor oricărui organ dintre cele

menţionate mai sus, trebuie luate măsurile corespunzătoare şi trebuie avută în vedere eventuala

întrerupere a tratamentului cu celecoxib.

Inhibarea CYP

Celecoxibul inhibă CYP2D6. Deşi această enzimă nu este puternic inhibată, poate fi necesară reducerea

dozei pentru medicamentele metabolizate de CYP2D6 (vezi pct. 4.5).

Se impune prudență în tratamentul pacienților cunoscuţi ca fiind metabolizatori lenţi prin intermediul

CYP2C9 (vezi pct. 5.2).

Reacții de hipersensibilitate sistemică și cutanată

Foarte rar au fost raportate reacţii cutanate grave, unele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom

Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică în asociere cu administrarea celecoxibului (vezi pct.

4.8). Riscul maxim de apariţie a acestor reacţii pare a fi la începutul tratamentului: debutul reacţiilor a

avut loc în prima lună de tratament în majoritatea cazurilor. La pacienţii cărora li s-a administrat

celecoxib au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave (inclusiv anafilaxie, angioedem și erupție

cutanată medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (sindromul DRESS sau de

hipersensibilitate (vezi pct. 4.8)). Pacienţii cu antecedente de alergie la sulfonamide sau la orice alt

medicament alergizant pot prezenta un risc mai mare de apariţie a reacţiilor cutanate grave sau a

reacțiilor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu celecoxib trebuie întrerupt la prima apriție

a semnelor de erupţie cutanată, leziuni la nivelul mucoaselor sau orice alt semn de hipersensibilitate.

Generale

Celecoxibul poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.

La pacienţii cărora li s-a administrat tratament concomitent cu warfarină au fost observate hemoragii

grave. S-a raportat creșterea timpului de protrombină (INR) în situația în care există această terapie

concomitentă. Prin urmare, acesta trebuie monitorizat îndeaproape la pacienții cărora li se administrează

anticoagulante orale de tip warfarină/cumarină, în special atunci când se inițiază terapia cu celecoxib

sau se modifică doza de celecoxib (vezi pct 4.5). Utilizarea concomitentă a anticoagulantelor cu AINS

poate crește riscul de sângerare. Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib

şi warfarină sau alte anticoagulante orale (de exemplu apixaban, dabigatran și rivaroxaban) (vezi pct.

4.5).

Celecoxib 100 mg și 200 mg capsule conține lactoză (21,5 mg și, respectiv 43 mg). Pacienţii cu

probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie de

glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni farmacodinamice

Activitatea anticoagulantă trebuie monitorizată la pacienţii cărora li se administrează warfarină sau alte

anticoagulante cumarinice, în mod deosebit în primele zile de la începerea tratamentului sau de la

modificarea dozei de celecoxib, deoarece la aceşti pacienţi există un risc crescut de complicaţii

hemoragice. Prin urmare, la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale, timpul de protrombină și INR-ul

trebuie monitorizate cu atenție, mai ales în primele zile după începerea tratamentului cu celecoxib sau

după modificarea dozei de celecoxib (vezi pct. 4.4). Au fost raportate evenimente hemoragice asociate

cu creşterea timpului de protrombină, uneori letale, mai ales la pacienții vârstnici cărora li s-au

administrat concomitent celecoxib şi warfarină.

AINS pot reduce efectul medicamentelor diuretice şi antihipertensive. Similar AINS, riscul de

insuficienţă renală acută, de obicei reversibilă, poate creşte la unii pacienţi cu disfuncţie renală (de

exemplu pacienţi deshidrataţi sau cărora li se administrează diuretice sau pacienți vârstnici) dacă

inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei sau antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II sunt

utilizaţi concomitent cu AINS, inclusiv cu celecoxib. Prin urmare, aceste utilizări concomitente trebuie

utilizate cu prudenţă, în special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod adecvat, iar

funcţia renală trebuie monitorizată după începerea terapiei concomitente şi ulterior periodic.

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 28 zile, efectuat la pacienţi cu hipertensiune arterială de gradul

I şi II controlată cu lisinopril, administrarea de celecoxib 200 mg de două ori pe zi nu a determinat

creşteri semnificative din punct de vedere clinic, comparativ cu placebo, ale valorilor medii zilnice ale

tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, măsurate prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale,

timp de 24 de ore. Dintre pacienţii cărora li s-a administrat celecoxib 200 mg de două ori pe zi, 48% au

fost consideraţi non-respondenți la lisinopril la vizita medicală finală (definiţi fie prin tensiune arterială

diastolică măsurată cu tensiometrul cu manşetă >90 mmHg, fie prin creşterea cu > 10% a tensiunii

arteriale diastolice măsurată cu tensiometrul cu manșetă, comparativ cu valoarea iniţială), în comparaţie

cu 27% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo; această diferenţă a fost semnificativă statistic.

Administrarea concomitentă de AINS şi ciclosporină sau tacrolimus a sugerat creşterea efectului

nefrotoxic al ciclosporinei și tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când celecoxibul

este administrat concomitent cu aceste medicamente.

Celecoxibul poate fi utilizat în asociere cu doze mici de acid acetilsalicilic, dar nu este un substituent al

acidului acetilsalicilic în profilaxia afecţiunilor cardiovasculare. În studiile comunicate, similar altor

AINS, a fost prezentat riscul crescut de ulceraţii sau alte complicaţii gastro-intestinale în cazul

administrării concomitente de acid acetilsalicilic în doze mici, comparativ cu situaţiile în care a fost

administrat celecoxib în monoterapie (vezi pct. 5.1).

Interacţiuni farmacocinetice

Efectele celecoxibului asupra altor medicamente

Celecoxibul este un inhibitor al izoenzimei CYP2D6. În timpul tratamentului cu celecoxib,

concentraţiile plasmatice ale dextrometorfanului, un substrat al CYP2D6, au crescut cu 136%.

Concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care constituie substraturi pentru această enzimă pot

creşte în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib. Exemple de medicamente care sunt metabolizate

de către CYP2D6 sunt: antidepresivele (triciclice şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)),

neurolepticele, antiaritmicele etc. Poate fi necesară reducerea dozelor medicamentelor care constituie

substraturi ale enzimei CYP2D6 atunci când se iniţiază terapia cu celecoxib, în timpul creşterii dozelor

sau la terminarea tratamentului cu celecoxib.

Administrarea concomitentă de celecoxib 200 mg de două ori pe zi a dus la creșteri de 2,6 ori și 1,5 ori

ale concentrațiilor plasmatice de dextrometorfan și respectiv metoprolol (substraturi ale CYP2D6).

Aceste creșteri se datorează inhibării metabolismul substratului CYP2D6 de către celecoxib.

Inhibarea CYP2C19

Studiile in vitro au demonstrat un oarecare potenţial de inhibare a metabolizării prin intermediul

CYP2C19. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică in vitro a acestui efect. Exemple de medicamente

metabolizate de CYP2C19 sunt diazepamul, citalopramul şi imipramina.

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, celecoxibul nu a influenţat semnificativ statistic farmacocinetica

(clearance-ul plasmatic sau renal) metotrexatului (la dozele utilizate în reumatologie). Cu toate acestea,

trebuie avută în vedere monitorizarea toxicității, atunci când se administrează concomitent aceste două

medicamente.

Litiu

La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de celecoxib 200 mg de două ori pe zi şi litiu 450 mg

de două ori pe zi a dus la o creştere medie a concentraţiei plasmatice maxime (C ) cu 16% şi a ariei

max

de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu 18%, în cazul litiului. Prin urmare,

pacienţii cărora li se administrează litiu trebuie supravegheaţi cu atenţie la începerea sau întreruperea

tratamentului cu celecoxib.

Contraceptive orale

Într-un studiu de interacţiune, celecoxibul nu a influenţat în mod semnificativ clinic farmacocinetica

contraceptivelor orale (noretisteron 1 mg/etinilestradiol 35 micrograme).

Glibenclamidă/tolbutamidă

Celecoxibul nu modifică în mod relevant clinic farmacocinetica tolbutamidei (un substrat al CYP2C9)

sau glibenclamidei.

Efectele altor medicamente asupra celecoxibului

Metabolizatori lenti ai CYP2C9

La subiecţii care sunt metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 şi care au demonstrat expunere

sistemică crescută la celecoxib, tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP2C9 poate determina

creşteri suplimentare ale expunerii la celecoxib. Astfel de administrări concomitente trebuie evitate la

subiecţii cunoscuţi a fi metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Inhibitori și inductori ai CYP2C9

Deoarece celecoxibul este metabolizat predominant de către CYP2C9, acesta trebuie administrat la

jumătate din doza recomandată în cazul pacienţilor trataţi cu fluconazol. Administrarea concomitentă a

unei doze unice de celecoxib 200 mg cu o doză de fluconazol 200 mg o dată pe zi (inhibitor puternic al

CYP2C9), a dus la creşterea medie a C cu 60% şi a ASC cu 130% în cazul celecoxibului.

max

Administrarea concomitentă de inductori ai CYP2C9, cum sunt rifampicina, carbamazepina şi

barbituricele, poate reduce concentraţiile plasmatice ale celecoxibului.

Ketoconazol și antiacide

Nu a fost observată modificarea farmacocineticii celecoxibului de către ketoconazol sau antiacide.

Copii și adolescenți

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Studiile la animale (şobolan şi iepure) au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, inclusiv

malformaţii (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Inhibarea sintezei de prostaglandine poate afecta negativ sarcina.

Datele provenite din studiile epidemiologice sugerează un risc crescut de avorturi spontane după

utilizarea inhibitorilor sintezei de prostaglandine la începutul sarcinii. Nu se cunoaște riscul potențial

asupra sarcinii la om, dar acesta nu poate fi exclus. Similar altor medicamente inhibitoare ale sintezei

de prostaglandine, celecoxibul poate induce hipotonie uterină sau închiderea prematură a canalului

arterial în cazul utilizării pe parcursul ultimului trimestru de sarcină.

În timpul celui de-al doilea sau al treilea trimestru de sarcină, AINS inclusiv celecoxib, pot provoca

disfuncţie renală fetală care poate avea ca rezultat reducerea volumului lichidului amniotic sau în cazuri

severe, oligohidramnios. Astfel de efecte pot apărea la scurt timp după inițierea tratamentului și

sunt de obicei reversibile la întreruperea tratamentului.

Tratamentul cu celecoxib este contraindicat în timpul sarcinii şi la femei aflate în perioada fertilă (vezi

pct. 4.3 și 4.4). Dacă femeia rămâne gravidă în timpul tratamentului cu celecoxib, acesta trebuie

întrerupt.

Alăptarea

Celecoxibul este excretat în laptele femelelor de şobolan în concentraţii similare cu cele plasmatice.

Administrarea celecoxibului la un număr limitat de femei care alăptau a demonstrat trecerea unor

cantități foarte mici de celecoxib în laptele matern. Femeile cărora li se administrează celecoxib nu

trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

Pe baza mecanismului de acțiune, administrarea AINS, inclusiv a celecoxibului, poate întârzia sau

preveni ruperea foliculilor ovarieni, asociată cu infertilitate reversibilă la unele femei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Celecoxib poate avea o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Pacienţii care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu celecoxib nu trebuie să

conducă vehicule sau să folosească utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme şi organe şi clasificate în funcție de frecvenţă în

Tabelul 1, reflectând date provenite din următoarele surse:

• Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu artroză şi la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, cu

frecvențe mai mari de 0,01% şi mai mari decât cele raportate pentru placebo pe parcursul a 12

studii clinice controlate cu placebo şi/sau comparator – substanţă activă, cu o durată de până

la 12 săptămâni, cu doze zilnice de celecoxib cuprinse între 100 mg și 800 mg. În studiile

suplimentare în care s-au administrat AINS neselective drept comparatori, aproximativ 7400

de pacienţi cu artroză au fost trataţi cu celecoxib în doze zilnice de până la 800 mg, incluzând

aproximativ 2300 de pacienţi cărora li s-a administrat tratament timp de 1 an sau mai mult.

Reacţiile adverse observate la administrarea de celecoxib în aceste studii suplimentare au fost

în concordanţă cu cele ale pacienţilor cu artroză şi poliartrită reumatoidă, enumerate în

Tabelul 1.

• Reacţii adverse raportate cu frecvențe mai mari decât cele raportate pentru placebo, la subiecți

trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în studii pe termen lung de prevenire a apariției

polipilor, cu o durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP, vezi pct. 5.1, Proprietăţi

farmacodinamice: Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung implicând pacienți cu

polipi adenomatoşi sporadici).

• Reacţiile adverse raportate spontan după punerea pe piaţă a medicamentului pe o perioadă de

timp în care se estimează că au fost trataţi cu celecoxib > 70 de milioane de pacienţi (doze,

durată şi indicaţii diferite). Deoarece nu toate reacţiile adverse la medicamente sunt raportate

la DAPP şi incluse în baza de date de siguranţă, frecvenţele acestor reacţii nu pot fi

determinate în mod precis.

Tabelul 1. Reacţii adverse la medicament în cadrul studiilor clinice cu celecoxib şi raportate

în cadrul activității de farmacovigilență (termeni preferați MedDRA)1,2

Frecvența reacțiilor adverse la medicament

Clasificar Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Frecvenț

ea pe frecvente (≥1/100 și frecvente (≥1/10000 și (<1>

aparate, (≥1/10) <1>

sisteme şi <1>

organe (care nu

poate fi

estimată

din datele

disponibil

e).

(Experien

ță după

punerea

pe piață)3

Infecţii şi Sinuzită,

infestări infecții ale

tractului

respirator

superior,

infecții ale

tractului

urinar

Tulburări Anemie Leucopenie, Pancitopenie

hematolog trombocitop

ice şi enie

limfatice

Tulburări Hipersensibili Soc

ale tate anafilactic4

sistemului reactii

imunitar anafilactice4

Tulburări

metabolic Hiperkalie

e şi de mie

nutriţie

Tulburări Insomnie Anxietate, Confuzie

psihice depresie, Halucinații4

oboseală

Tulburări Amețeli, Parestezie, Ataxie, Hemoragie

ale Hipertonie, somnolență disgeuzie intracraniană

sistemului Cefalee4, , (inclusiv

nervos hemoragie

infarct intracraniana

cerebral1 letală),

meningită

aseptică4,

epilepsie

(inclusiv

agravarea

epilepsiei)4

ageuzie4,

anosmie4,

Tulburări Vedere Hemoragie Ocluzie a

oculare înceţoşată, oculară4 arterei4 sau

Conjunctivi venei

tă4 retiniene4

Tulburări Tinitus,

acustice şi hipoacuzie1

vestibular

e

Tulburări Infarct Insuficiență Aritmie4

cardiace miocardic1 cardiacă,

palpitații,

tahicardie

Tulburări Hipertensi Embolie Vasculită4

vasculare une pulmonară4

arterială1 Bufeuri,4

(inclusiv

agravare a

hipertensiu

nii

arteriale)

Tulburări Rinită, Bronhospas Pneumonie4

respirator tuse, m4

ii, toracice dispnee1

şi

mediastin

ale

Tulburări Greață4, Constipație Hemoragie Greață,

gastro- Durere , gastro- hemoragi

intestinale abdominală, gastrită, intestinală4, e gastro-

diaree, stomatită, Ulcerații intestinală

dispepsie, agravare a duodenale, ,

flatulență, inflamației gastrice,

vărsături1, gastro- esofagiene,

disfagie1 intestinale intestinale și

ale

colonului;

perforație

intestinală,

esofagită,

melenă,

pancreatită,

colita4

Tulburări Disfuncție Hepatită4, Insuficiență

hepatobili hepatică, hepatică4

are creștere a (uneori letală

valorilor sau care

serice ale necesită

TGO și transplant

TGP hepatic),

hepatită

fulminantă4

(uneori cu

evoluție

letală),

necroză

hepatică4,

colestază4,

hepatită

colestatică4,

icter4

Afecţiuni Erupții Urticarie Angioedem4 Dermatită

cutanate cutanate Echimoză4 , Alopecie, exfoliativă4,

şi ale tranzitorii, fotosensibili eritem

ţesutului Prurit ( tate polimorf4,

subcutana inclusiv sindrom

t prurit Stevens-

generalizat) Johnson4,

necroliză

epidermică

toxică4,

reacții la

medicament

cu eozinofilie

și simptome

sistemice

(RMESS)4

Pustuloză

exantematică

generalizată

acută

(PEGA)4,

dermatită

buloasă4

Tulburări Artralgie4 Crampe Miozită4

musculo- musculare

scheletice (la nivelul

şi ale picioarelor)

ţesutului

conjunctiv

Tulburări Creştere a Insuficiență Nefrită

renale şi creatininem renală tubulo-

ale căilor iei, creștere acută4, interstițială4

urinare a Hiponatremi Sindrom

concentrați e nefrotic4,

ei Glomerulone

plasmatice frita cu

a ureei leziuni

minime4

Tulburări Tulburări Sterilitate

ale menstruale la femei,

aparatului scădere a

genital şi fertilității

sânului la femei4

Tulburări Simptome de Edem

generale tip gripal, facial,

şi la edem Durere

nivelul periferic / toracică4

locului de retenție

administr hidrică

are

Vătămare Traumatism

, otravire (traumatism

si accidental)

complicati

i

procedura

le

SGOT – ser glutamic oxaloacetic transaminaza

SGPT – ser glutamat-piruvat transaminaza

1 Reacţii adverse la medicament, raportate în studii de prevenire a apariției polipilor, la

subiecți cărora li s-a administrat celecoxib 400 mg zilnic, în cadrul a două studii clinice

cu durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP). Reacţiile adverse la medicament

menţionate mai sus pentru studiile de prevenire a apariției polipilor sunt doar acelea

care au fost în prealabil identificate ca urmare a supravegherii medicamentului după

punerea pe piaţă sau care au apărut cu o frecvenţă mai mare decât în studiile privind

artrita.

2 De asemenea, următoarele reacţii adverse clasificate anterior cu frecvență

necunoscută, au fost raportate în cadrul studiilor de prevenire a apariției polipilor, la

pacienţi cărora li s-a administrat celecoxib 400 mg o dată pe zi, în cadrul a două studii

clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP):

Frecvente: angina pectorală, sindromul colonului iritabil, nefrolitiază, creştere a

creatininemiei, hiperplazie benignă de prostată, creştere în greutate. Mai puţin

frecvente: infecţii cu Helicobacter, herpes zoster, erizipel, bronhopneumonie,

labirintită, infecţii gingivale, lipom, floculaţii în umoarea vitroasă, hemoragie

conjunctivală, tromboză venoasă profundă, disfonie, hemoragie hemoroidală,

peristaltism accelerat, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale, dermatită alergică,

adenopatie, nicturie, hemoragie vaginală, mastodinie, fracturi la nivelul membrului

inferior, creștere a natriemiei.

Reacţii adverse raportate spontan către baza de date pentru supravegherea siguranţei,

pe o perioadă de timp în care la un număr estimat la >70 milioane de pacienţi s-a

administrat tratament cu celecoxib (doze, durată şi indicaţii diferite). Ca urmare,

frecvenţele acestor reacţii adverse nu pot fi determinate cu precizie. Reacţiile adverse

raportate la pacienţi după punerea pe piaţă a medicamentului sunt doar cele care nu au

fost deja enumerate în studiile clinice la pacienţi cu artroză sau pentru prevenirea

apariției polipilor.

3 Femeile care intenționează să rămână gravide sunt excluse din toate studiile clinice,

prin urmare consultarea bazei de date a studiului pentru frecvența acestui eveniment nu

a fost justificată.

4 Frecvențele se bazează pe meta-analiză cumulativă cu gruparea studiilor reprezentând

expunerea a 38102 pacienți

În datele finale (determinate) ale studiilor APC şi PreSAP la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg zinic

pe o durată de până la 3 ani (date cumulate din ambele studii; pentru rezultatele din fiecare studiu, vezi

pct. 5.1), incidenţa cu mult mai mare comparativ cu cea raportată în cazul administrării de placebo pentru

infarctul miocardic a fost de 7,6 evenimente la 1000 pacienţi (mai puţin frecvente) şi nu a existat o

incidenţă cu mult mai mare pentru accidentele vasculare cerebrale (nediferenţiate pe tipuri) comparativ

cu placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478 – RO

e-mail: [email protected].

Website: www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul. Doze unice de celecoxib 1200 mg şi doze

repetate de până la 1200 mg de două ori pe zi au fost administrate la subiecţi sănătoşi timp de nouă zile,

fără reacţii adverse semnificative din punct de vedere clinic. În cazul în care se suspectează un

supradozaj, trebuie luate măsuri de susţinere adecvată, de exemplu evacuarea conţinutului gastric,

supraveghere medicală şi, dacă este necesar, tratament simptomatic Este puţin probabil ca dializa să fie

o metodă eficace de eliminare a medicamentului, din cauza legării în proporţie mare de proteinele

plasmatice.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare nesteroidiene şi antireumatice; coxibi, codul ATC:

M01AH01.

Mecanism de acţiune

Celecoxibul este un inhibitor selectiv oral al ciclooxigenazei-2 (COX-2), la doze terapeutice (200-

400 mg pe zi). La aceste doze terapeutice, la voluntarii sănătoşi, nu a fost observată o inhibare

semnificativă statistic a COX-1 (evaluată prin inhibarea formării ex vivo a tromboxanului B [TxB ]).

2 2

Efect farmacodinamic

Ciclooxigenaza este responsabilă de formarea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme,

COX-1 şi COX-2. COX-2 este izoforma enzimei despre care s-a dovedit că poate fi indusă de stimulii

proinflamatori şi care este considerată a fi responsabilă, în principal, de sinteza mediatorilor

prostaglandinici ai durerii, inflamaţiei şi febrei. De asemenea, COX-2 este implicată în ovulaţie, nidare

şi închidere a canalului arterial, reglare a funcţiei renale şi a funcţiilor sistemului nervos central

(inducerea reacţiei febrile, percepţia durerii şi funcţia cognitivă). De asemenea este posibil să aibă un

rol în vindecarea ulcerului. COX-2 a fost identificat în ţesuturile din jurul leziunilor ulcerative gastrice

la bărbaţi, dar importanţa sa în vindecarea ulcerului nu a fost demonstrată.

Diferenţele, în ceea ce priveşte activitatea antiplachetară, dintre anumite AINS cu efect inhibitor asupra

COX-1 şi inhibitorii selectivi ai COX-2 pot avea implicaţii clinice la pacienţii cu risc de apariţie a

reacţiilor tromboembolice. Inhibitorii selectivi ai COX-2 diminuează formarea prostaciclinelor

sistemice (şi, posibil, endoteliale), fără influenţarea tromboxanului plachetar.

Celecoxibul este un pirazol diaril substituit, similar din punct de vedere chimic cu alte sulfonamide non-

arilaminice (de exemplu tiazide, furosemid), dar este diferit de sulfonamidele arilaminice (cum sunt

sulfametoxazolul şi alte antibiotice sulfonamidice).

După administrarea unor doze mari de celecoxib s-a observat un efect dependent de doză asupra formării

de TxB . Cu toate acestea, la subiecţii sănătoşi, în studiile în cadrul cărora s-au administrat doze repetate

mici, de 600 mg de două ori pe zi (de trei ori mai mari față de doza maximă recomandată), celecoxibul

nu a influenţat agregarea plachetară şi timpul de sângerare, comparativ cu placebo.

Eficacitate clinică şi siguranţă

Au fost realizate mai multe studii clinice pentru confirmarea eficacităţii şi siguranţei în tratamentul

artrozei, poliartritei reumatoide şi spondilitei anchilozante. Efectele celecoxibului au fost evaluate în

cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din gonartroză şi coxartroză, la aproximativ 4200 pacienţi, în

cadrul studiilor controlate cu placebo și comparator substanţă activă, cu durata de până la 12 săptămâni.

De asemenea, efectele celecoxibului au fost evaluate şi în cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din

poliartrita reumatoidă, la aproximativ 2100 pacienţi, în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo sau

cu comparator substanţă activă, cu durata de până la 24 săptămâni. La doze zilnice de 200-400 mg,

celecoxibul a determinat ameliorarea durerii în primele 24 de ore de la administrare. Celecoxibul a fost

evaluat pentru tratamentul simptomatic al spondilitei anchilozante la 896 pacienţi în cadrul studiilor

clinice controlate cu placebo și comparator substanţă activă, cu durata de până la 12 săptămâni. În cadrul

acestor studii, la doze de 100 mg de două ori pe zi, 200 mg o dată pe zi, 200 mg de două ori pe zi şi

400 mg o dată pe zi, celecoxibul a determinat îmbunătăţirea semnificativă a indicilor de durere, de

activitate generală a bolii şi de funcționare în spondilita anchilozantă.

Au fost realizate cinci studii randomizate, controlate dublu-orb, cu control endoscopic al tractului gastro-

intestinal superior, incluzând aproximativ 4500 pacienţi fără ulceraţii iniţiale (celecoxibul a fost utilizat

în doze de 50-400 mg de două ori pe zi). În studiie care au implicat investigaţii endoscopice, cu durata

de 12 săptămâni, celecoxibul (100-800 mg pe zi) a fost asociat cu un risc semnificativ mai mic de ulcer

gastro-duodenal, faţă de naproxen (1000 mg pe zi) şi ibuprofen (2400 mg pe zi). Datele privind

comparaţia cu diclofenacul (150 mg pe zi) au fost neconcludente. În două studii cu durata de 12

săptămâni, procentul pacienţilor cu ulceraţii gastro-duodenale decelate endoscopic nu a fost semnificativ

diferit între grupul la care s-a administrat placebo şi grupul tratat cu celecoxib 200 mg de două ori pe zi

şi 400 mg de două ori pe zi.

Într-un studiu prospectiv pe termen lung privind siguranţa (studiul CLASS, cu durata de 6-15 luni), la

5800 pacienţi cu artroză şi 2200 pacienţi cu poliartrită reumatoidă s-au administrat celecoxib 400 mg de

două ori pe zi (doză de 4 ori şi, respectiv, de 2 ori mai mare comparativ cu dozele terapeutice

recomandate în artroză şi poliartrita reumatoidă), ibuprofen 800 mg de trei ori pe zi sau diclofenac 75 mg

de două ori pe zi (ambele în doze terapeutice). Douăzeci și doi la sută dintre pacienții înrolați au utilizat

concomitent doze mici de acid acetilsalicilic (325 mg/zi), în principal pentru profilaxie

cardiovasculară. În ceea ce privește criteriul principal final de evaluare – ulcerele complicate (definite

ca hemoragii, perforaţii sau obstrucţii gastro-intestinale), celecoxibul nu a prezentat diferenţe

semnificative statistic faţă de tratamentul cu ibuprofen sau diclofenac în monoterapie. De asemenea, în

ceea ce priveşte ulcerele complicate, grupul la care s-a administrat tratament asociat cu AINS nu a

prezentat diferenţe semnificative statistic (risc relativ 0,77, IÎ 95% 0,41-1,46, pentru toată durata

studiului). În cazul criteriului combinat final de evaluare – ulcere complicate şi simptomatice – incidenţa

a fost semnificativ mai mică în cazul grupului la care s-a administrat celecoxib comparativ cu grupul

tratat cu AINS, cu un risc relativ de 0,66, IÎ 95% 0,45-0,97, dar nu şi comparativ cu grupul tratat cu

diclofenac. Pacienţii la care s-au administrat concomitent celecoxib şi acid acetilsalicilic în doze mici

au prezentat o incidenţă de 4 ori mai mare a ulcerelor complicate, faţă de cei la care s-a administrat

celecoxib în monoterapie. Incidenţa clinic semnificativă a scăderii concentraţiei de hemoglobină

(>2 g/dl), confirmată prin analize repetate, a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu celecoxib,

comparativ cu grupul de tratament cu AINS (risc relativ 0,29, IÎ 95% 0,17-0,48). Incidenţa semnificativ

mai mică a acestui eveniment în cazul celecoxibului s-a menţinut şi în prezenţa sau în absenţa

tratamentului asociat cu acid acetilsalicilic.

Într-un studiu prospectiv randomizat privind siguranţa, cu o durată de 24 de săptămâni, la pacienţi cu

vârsta ≥60 ani sau cu antecedente de ulcer gastro-duodenal (cei care utilizau acid acetilsalicilic au fost

excluşi din studiu), procentul de pacienţi cu scăderi ale hemoglobinei (≥2 g/dl) şi/sau ale hematocritului

(≥10%), dovedite sau presupuse a fi de origine gastro-intestinală, a fost mai mic în cazul pacienţilor la

care s-a administrat celecoxib 200 mg de două ori pe zi (N=2238) comparativ cu pacienţii la care s-a

administrat diclofenac sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în doză 75 mg de două ori pe zi

şi omeprazol 20 mg o dată pe zi (N=2246) (0,2% faţă de 1,1% pentru etiologie gastro-intestinală

dovedită, p= 0,004; 0,4% faţă de 2,4% pentru etiologie gastro-intestinală presupusă, p = 0,0001).

Frecvențele de apariţie a complicaţiilor gastro-intestinale manifestate clinic, cum sunt perforaţie,

obstrucţie sau hemoragie, au fost foarte scăzute şi nu au existat diferenţe între grupurile de tratament (4-

5 pe grup).

Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung care au inclus subiecţi cu polipi adenomatoşi

sporadici

Au fost efectuate două studii cu celecoxib în care au fost incluşi subiecţi cu polipi adenomatoşi sporadici,

și anume studiul APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) (Prevenirea adenomului cu celecoxib) şi

studiul PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps) (Prevenirea polipilor adenomatoși

spontani). În cadrul studiului APC, a existat o creştere dependentă de doză în ceea ce privește criteriul

de evaluare final compus legat de decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic sau accidentul

vascular cerebral (atribuit) administrării celecoxib comparativ cu placebo, pe parcursul a 3 ani de

tratament. Studiul PreSAP nu a demonstrat un risc crescut, semnificativ din punct de vedere statistic,

pentru acelaşi criteriu de evaluare final compus.

În cadrul studiului APC, riscurile relative comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final

compus (atribuit), care a inclus decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic sau accidentul

vascular cerebral, au fost de 3,4 (IÎ 95% 1,4-8,5 ) pentru celecoxib 400 mg de două ori pe zi şi de 2,8 (IÎ

95% 1,1-7,2) pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi. Ratele cumulative pentru acest criteriu de

evaluare final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 3% (20/671 subiecţi) şi respectiv de 2,5%

(17/685 subiecţi) comparativ cu 0,9% (6/679 subiecţi) pentru placebo. Creşterile observate în ambele

grupuri la care s-a administrat celecoxib, comparativ cu placebo, au fost determinate, în principal, de

creşterea incidenţei infarctului miocardic.

În cadrul studiului PreSAP, riscul relativ, comparativ cu placebo, pentru acelaşi criteriu de evaluare final

compus (atribuit) a fost de 1,2 (IÎ 95% 0,6-2,4) pentru celecoxib 400 mg o dată pe zi. Ratele cumulative

pentru acest criteriu final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 2,3% (12/933 subiecţi) şi, respectiv,

1,9% (12/628 subiecţi). Incidenţa infarctului miocardic (atribuit) a fost de 1,0% (9/933 subiecţi) pentru

celecoxib 400 mg o dată pe zi şi de 0,6% (4/628 subiecţi) pentru placebo.

Datele provenite din al treilea studiu de lungă durată, ADAPT (Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory

Prevention Trial) (Studiu privind prevenirea bolii Alzheimer cu medicamente antiinflamatoare) nu au

demonstrat un risc cardiovascular semnificativ crescut pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi

comparativ cu placebo. Riscul relativ comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final compus

similar (deces CV, IM, accident vascular cerebral) a fost de 1,14 (IÎ 95% 0,61-2,12) pentru celecoxib

200 mg de două ori pe zi. Incidenţa infarctului miocardic a fost de 1,1% (8/717 pacienţi) pentru

celecoxib 200 mg de două ori pe zi şi de 1,2% (13/1070 pacienţi) pentru placebo.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbție:

Celecoxibul este bine absorbit din tubul digestiv, atingând concentraţia plasmatică maximă după

aproximativ 2-3 ore. Administrarea concomitentă cu alimente (cu conţinut crescut de lipide) întârzie

absorbţia cu aproximativ 1 oră.

Distribuție:

Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 97% la concentrațiile plasmatice terapeutice iar

medicamentul nu se leagă preferențial de eritrocite.

Metabolizare:

Metabolizarea celecoxibului este mediată în principal prin intermediul citocromului P450 2C9. În

plasma umană au fost identificaţi trei metaboliţi, și anume un alcool primar, acidul carboxilic

corespunzător şi glucurono-conjugatul acestuia, inactivi din punct de vedere al inhibării COX-1 sau

COX-2.

Activitatea citocromului P450 2C9 este redusă la subiecţii cu polimorfism genetic care duce la scăderea

activităţii enzimatice, cum sunt cei aparţinând genotipului homozigot pentru polimorfismul CYP2C9*3.

În cadrul unui studiu farmacocinetic cu celecoxib 200 mg administrat o dată pe zi la voluntari sănătoşi,

cu genotip fie CYP2C9 *1/*1, CYP2C9 *1/*3, fie CYP2C9 *3/*3, valorile mediane ale C şi ASC

max 0-24

ale celecoxibului timp de 7 zile au fost de aproximativ 4 ori şi, respectiv, de 7 ori mai mari la subiecţii

cu genotip CYP2C9 *3/*3, comparativ cu alte genotipuri. În trei studii separate cu doză unică, care au

inclus un număr total de 5 subiecţi cu genotip CYP2C9 *3/*3, ASC pentru doza unică a crescut de

0-24

aproximativ 3 ori comparativ cu metabolizatorii normali. Se estimează că frecvenţa de apariţie a

genotipului homozigot *3/*3 este de 0,3-1,0% între diferite grupuri etnice.

Celecoxib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care sunt cunoscuţi sau suspectaţi a fi

metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9, pe baza antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale

CYP2C9 (vezi pct. 4.2).

Nu au fost observate diferenţe semnificative clinic în ceea ce privește parametrii farmacocinetici ai

celecoxibului între persoanele vârstnice aparţinând rasei negre şi cele caucaziene.

Concentraţiile plasmatice de celecoxib sunt crescute cu aproximativ 100% la femeile vârstnice (>65 de

ani).

Comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, C a

max

celecoxibului este mai mare în medie cu 53% şi ASC este mai mare în medie cu 26%. Valorile

corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost de 41% şi, respectiv, 146%

Capacitatea de metabolizare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată a fost cel mai

bine corelată cu valorile albuminemiei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (cu albuminemie

25-35 g/l), tratamentul trebuie început cu jumătate din doza recomandată. Nu s-au efectuat studii la

pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (albuminemie <25 g/l) şi, de aceea, celecoxibul este

contraindicat la acest grup de pacienţi.

Există experienţă limitată în ceea ce priveşte administrarea celecoxibului în cazul insuficienţei renale

Farmacocinetica celecoxibului nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală, dar este improbabil

ca aceasta să fie influenţată în mod semnificativ. Prin urmare, se recomandă prudenţă în cazul

administrării medicamentului la pacienţii cu insuficienţă renală. Medicamentul este contraindicat în

cazul insuficienţei renale severe.

Eliminare:

Celecoxibul este eliminat predominant prin metabolizare. Mai puţin de 1% din doza administrată este

excretată sub formă nemodificată în urină. Variabilitatea individuală în ceea ce priveşte expunerea la

celecoxib este de aproximativ 10 ori. În cadrul intervalului de doze terapeutice, farmacocinetica

celecoxibului este independentă de doză şi timp. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este

de 8-12 ore. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă în 5 zile de tratament.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice privind siguranța nu au evidențiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor

convenționale de toxicitate la doze repetate, mutagenitate sau carcinogenitate peste cele abordate în

secțiunile 4.4, 4.6 și 5.1 din RCP.

Celecoxib în doze orale 150 mg/kg/zi (de aproximativ 2 ori expunerea umană la 200 mg

de două ori pe zi, măsurată prin ASC ), a determinat o incidență crescută a defectelor septului

0-24

ventricular, un eveniment rar și malformații fetale, cum ar fi coaste fuzionate, sternebre fuzionate și

malformațiile sternebrelor, în cazul tratamentului la iepuri în timpul organogenezei.

O creștere dependentă de doză a herniilor diafragmatice s-a observat când șobolanii au primit celecoxib

în doze orale 30 mg/kg/zi (de aproximativ 6 ori expunerea umană pe baza ASC la 200 mg de două

0-24

ori pe zi) pe tot parcursul organogenezei.

Aceste efecte sunt de așteptat ca urmare a inhibării sintezei de prostaglandine.

La șobolani, expunerea la celecoxib în faza incipientă a dezvoltării embrionare a dus la pierderea

produsului de concepție pre- și postnidare, precum și reducerea supraviețuirii embrionare/fetale.

Celecoxibul este excretat în lapte de şobolan. Într-un studiu peri- şi postnatal efectuat la şobolan, au fost

observate fenomene de intoxicare la pui.

Într-un studiu toxicologic cu durata de 2 ani, a fost observată o creștere a trombozei non-suprarenale la

șobolani masculi la doze mari.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei:

Lactoză monohidrat

Povidonă (PVP K30)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (Aerosil 200)

Laurilsulfat de sodiu

Croscarmeloză sodică (Ac-di-sol)

Stearat de magneziu

Capsula:

Gelatină

Laurilsulfat de sodiu

Dioxid de titan (E171)

Cerneala de imprimare:

Shellac

Propilenglicol

Oxid negru de fer (E172)

Hidroxid de potasiu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC-Aclar/Al

Celecoxib Terapia capsule 100 mg sau 200 mg sunt disponibile în cutii cu 10, 20, 30 sau 40 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Terapia SA

Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca,

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13051/2020/01-04

13052/2020/01-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare – Septembrie 2014

Data ultimei reȋnnoiri a autorizației: Martie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2023