Carbamazepină Terapia 200 mg comprimate

Prospect Carbamazepină Terapia 200 mg comprimate

Producator: Terapia SA

Clasa ATC: antiepileptice, agent neurotrop şi psihotrop, derivaţi de carboxamidă, codul

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13058/2020/01-02 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Carbamazepină Terapia 200 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine carbamazepină 200 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Comprimate rotunde, de culoare albă până la aproape albă, cu suprafețe plate, aspect uniform și

diametrul de 9 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Epilepsie – convulsii generalizate tonico-clonice şi convulsii parţiale.

De obicei, Carbamazepină Terapia nu este eficace în absenţe (petit mal) şi în tratamentul convulsiilor

mioclonice. Mai mult, dovezile anecdotice sugerează că exacerbarea convulsiilor poate apărea la pacienții

cu absențe atipice.

Durerea paroxistică a nevralgiei trigeminale.

Pentru profilaxia psihozei maniaco-depresivă la pacienții care nu răspund la terapia cu litiu.

4.2 Doze şi mod de administrare

Carbamazepină Terapia se administrează pe cale orală, de obicei în două sau trei doze divizate.

Carbamazepină Terapia poate fi administrată în timpul, după sau între mese, cu puțin lichid de exemplu

un pahar de apă.

Înainte de a decide începerea tratamentului, pacienţii de origine chineză Han şi pacienţii de origine Thai

trebuie testaţi ori de câte ori este posibil în vederea depistării HLA-B* 1502, deoarece prezenţa acestei

alele este un indicator de risc crescut de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat

utilizării carbamazepinei (vezi informațiile privind testele genetice și reacțiile cutanate la pct. 4.4).

Epilepsie

Doza de carbamazepină trebuie ajustată în funcţie de nevoile fiecărui pacient pentru un control adecvat al

convulsiilor. Determinarea concentraţiilor plasmatice poate ajuta în stabilirea dozei optime. În tratamentul

epilepsiei, doza de carbamazepină necesită, de regulă, concentraţii plasmatice totale de carbamazepină de

aproximativ 4 până la 12 micrograme/ml (17 până la 50 micromoli/litru) (vezi pct. 4.4).

Adulţi

Se recomandă să se utilizeze o schemă de doze în creștere treptată și aceasta să fie ajustată pentru a se

individualiza pentru fiecare pacient.

Carbamazepina trebuie administrată în mai multe doze divizate, deși se recomandă inițial 100-200 mg o

dată sau de două ori pe zi. Aceasta poate fi urmată de o creștere gradată până când se obține cel mai bun

răspuns, adesea 800-1200 mg pe zi. În unele cazuri, poate fi necesară 1600 mg sau chiar 2000 mg pe zi.

Vârstnici (65 ani sau peste)

Din cauza interacţiunilor dintre medicamente, doza de Carbamazepină Terapia trebuie selectată cu

precauţie la pacienţii vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Se recomandă să se utilizeze o schemă de doze în creștere treptată și aceasta să fie ajustată pentru a se

individualiza pentru fiecare pacient.

Doza uzuală este de 10-20 mg/kg greutate corporală administrată zilnic în mai multe doze divizate.

Comprimatele de Carbamazepină Terapia nu sunt recomandate copiilor foarte mici.

Între 5-10 ani: 400-600 mg carbamazepină pe zi (2-3 x 200 mg comprimate pe zi, de administrat în doze

divizate).

Între 10-15 ani: 600-1000 mg carbamazepină pe zi (3-5 x 200 mg comprimate pe zi, de administrat în mai

multe doze divizate).

Peste 15 ani: 800-1200 mg carbamazepină pe zi (la fel ca doza recomandată pentru adulţi).

Doza maximă recomandată

Până la vârsta de 6 ani: 35 mg/kg/zi

Între 6-15 ani: 1000 mg/zi

Peste 15 ani: 1200 mg/zi.

Ori de câte ori este posibil medicamentele antiepileptice trebuie prescrise în monoterapie, dar dacă este

utilizat în politerapie, se recomandă același mod de creştere a dozelor.

Când Carbamazepină Terapia este adăugată unei terapii antiepileptice existente acest lucru trebuie făcut

gradat, menţinând sau dacă este necesar, adaptând doza celorlalte antiepileptice (vezi pct. 4.5).

Nevralgia de trigemen

Doza inițială se creşte lent la 200-400 mg pe zi până când se obține dispariţia durerii (în mod normal la

200 mg de 3-4 ori pe zi). La majoritatea pacienților, o doză de 200 mg de 3 sau 4 ori pe zi este suficientă

pentru a menține o stare fără durere. În unele cazuri, pot fi necesare doze zilnice de 1600 mg

carbamazepină. Cu toate acestea, odată ce durerea este în remisiune, doza trebuie redusă treptat până la

cea mai mică doză de întreținere. Doza maximă recomandată este de 1200 mg/zi. Când s-a obținut

ameliorarea durerii, trebuie făcute încercări de întrerupere treptată a tratamentului, până când are loc o

altă criză.

Vârstnici (65 ani sau peste)

Doze în nevralgia de trigemen

Din cauza interacţiunilor dintre medicamente şi a farmacocineticii diferite a medicamentelor

antiepileptice, doza de Carbamazepină Terapia trebuie selectată cu precauţie la pacienţii vârstnici.

La pacienţii vârstnici, se recomandă o doză iniţială de 100 mg de două ori pe zi. Doza iniţială de 100 mg

de două ori pe zi trebuie crescută treptat până când durerea dispare (în mod normal, la 200 mg de 3 până

la 4 ori pe zi). Doza trebuie apoi scăzută treptat până la cel mai mic nivel de menţinere posibil. Doza

maximă recomandată este de 1200 mg/zi. După ce durerea a fost îndepărtată, trebuie încercată treptat o

încetare a tratamentului până când are loc o altă criză.

Pentru profilaxia psihozei depresive maniacale la pacienții care nu răspund la terapia cu litiu

Se administrează o doză inițială de 400 mg pe zi, în doze divizate, crescând treptat până când simptomele

sunt controlate sau se ajunge la un total de 1600 mg administrate în doze divizate. Intervalul obişnuit de

doze este de 400-600 mg pe zi, administrate în doze divizate.

Grupe speciale de pacienți

Insuficienţă renală / Insuficienţă hepatică

Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica carbamazepinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau

insuficienţă renală.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate cunoscută la carbamazepină, la medicamente înrudite structural (de exemplu

antidepresive triciclice) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi cu bloc atrioventricular, antecedente de mielosupresie, antecedente de porfirii hepatice (de

exemplu porfirie acută intermitentă, porfirie variegate, porfirie cutanea tarda).

Utilizarea Carbamazepină Terapia este contraindicată în asociere cu inhibitori de monoaminooxidază

(IMAO) (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări

Agranulocitoza şi anemia aplastică au fost asociate cu carbamazepină; totuşi, datorită incidenţei scăzute a

acestor condiţii, estimări semnificative privind riscurile, sunt greu de obţinut în cazul carbamazepinei.

Riscul global pentru populaţia generală netratată, a fost estimat la 4,7 persoane la un milion per an pentru

agranulocitoză şi 2 persoane la un milion per an pentru anemia aplastică.

Scăderea numărului plachetelor sau leucocitelor apare ocazional până la frecvent în asociere cu

carbamazepină. De aceea, înainte de începerea tratamentului, trebuie efectuată hemoleucograma completă

inclusiv determinarea numărului plachetelor şi dacă este posibil, a reticulocitelor şi a fierului plasmatic

pentru determinarea valorilor iniţiale şi apoi se vor repeta periodic.

Pacienţii şi rudele acestora trebuie să cunoască semnele şi simptomele toxice iniţiale ale potenţialelor

probleme hematologice, precum şi simptomele reacţiilor dermatologice sau hepatice.

Dacă apar reacţii precum febra, dureri în gât, erupţii cutanate, ulceraţii ale mucoasei bucale, învineţire

uşoară, hemoragie peteşială sau purpură, pacientul trebuie sfătuit să se adreseze imediat medicului curant.

Dacă numărul de leucocite sau numărul de plachete este scăzut sau scade în timpul tratamentului,

hemoleucograma completă trebuie strict monitorizată, ca și starea generală a pacientului (vezi pct 4.8). Cu

toate acestea, tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt dacă pacientul dezvoltă leucopenie care este

severă, progresivă sau însoțită de manifestări clinice, de exemplu febră sau durere în gât. Carbamazepina

trebuie întreruptă dacă apare orice semn semnificativ al deprimării medulare.

Funcţia hepatică

Trebuie efectuate o evaluare iniţială înainte de începerea tratamentului şi evaluări periodice ale funcţiei

hepatice, în special la pacienţii cu antecedente de afectare hepatică şi la pacienţii vârstnici. Medicamentul

trebuie întrerupt imediat în cazul agravării disfuncţiei hepatice sau în cazul unei afecţiuni hepatice active.

La pacienții cărora li se administrează carbamazepină unele teste ale funcției hepatice pot fi găsite ca fiind

anormale, în special gama glutamil transferază. Acest lucru se datorează probabil inducției enzimatice

hepatice. Inducția enzimatică poate produce, de asemenea, creșteri modeste ale fosfatazei alcaline. Aceste

creşteri ale capacității de metabolizare hepatică nu sunt o indicație pentru retragerea carbamazepinei.

Reacțiile hepatice severe la carbamazepină apar foarte rar. Dezvoltarea semnelor și simptomelor

disfuncției hepatice sau a bolii hepatice active trebuie evaluată urgent și tratamentul cu carbamazepină

trebuie oprit până la rezultatul evaluării.

Ideaţia şi comportamentul suicidar

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi

comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în

care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei

suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este

cunoscut, iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca medicamentul carbamazepină să

prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi

comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi

îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de

ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

Reacţii dermatologice grave

Foarte rar au fost raportate reacţii dermatologice grave, inclusiv necroliza epidermică toxică (NET;

cunoscută şi sub denumirea de sindromul Lyell) şi sindromul Stevens-Johnson (SJS) la administrarea de

carbamazepină. Pacienţii cu reacţii dermatologice grave pot necesita spitalizare deoarece aceste condiţii

pot periclita viaţa pacientului şi pot fi fatale. Majoritatea cazurilor de SJS/TEN apar în primele luni de

tratament cu carbamazepină. Se estimează că aceste reacţii apar la 1 până la 6 din 10000 de noi utilizatori

din ţări cu populaţii preponderent caucaziene. Dacă semnele şi simptomele sugerează o reacţie adversă

severă dermatologică (de exemplu sindromul Stevens-Johnson, sindromul Lyell), carbamazepina trebuie

întreruptă imediat.

Reacţii cutanate

În timpul tratamentului cu carbamazepină au fost raportate reacții cutanate grave și uneori letale,

incluzând necroliza epidermică toxică (TEN) și sindromul Stevens-Johnson (SJS). Se estimează că aceste

reacții apar la 1-6 din 10 000 de utilizatori noi în țările cu populație preponderent caucaziană, dar riscul în

unele țări asiatice este estimat a fi de aproximativ 10 ori mai mare.

Există dovezi din ce în ce mai pregnante ale rolului diferitelor alele HLA în ce priveşte predispunerea

pacienţilor la reacţii adverse mediate de sistemul imunitar (vezi pct. 4.2).

Asocierea cu HLA-B*1502 – la populația de origine chineză Han, Thai și alte populații asiatice

S-a demonstrat că în cazul administrării de carbamazepină la persoanele de origine Thai şi chineză Han,

există o legătură strânsă între prezenţa HLA-B* 1502 la aceste populaţii şi riscul dezvoltării de reacţii

cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven-Johnson (SJS). Prevalența purtătorului HLA-B

* 1502 este de aproximativ 10% la populațiile chineze Han și Thai. Ori de câte ori este posibil, înainte de

începerea tratamentului cu carbamazepină, aceste persoane trebuie testate în vederea depistării acestor

allele (vezi pct 4.2). În cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepină nu trebuie început decât dacă

nu există altă alternativă terapeutică. Pacienţii la care testul pentru HLA-B* 1502 este negativ prezintă risc

mic de apariţie a SJS, deşi, foarte rar, reacţiile pot totuşi surveni.

Există câteva date care sugerează un risc crescut de TEN/SJS grave asociate carbamazepinei la alte

populații asiatice. Datorită prevalenței acestei alele la alte populații asiatice (de exemplu, peste 15% în

Filipine și Malaezia), poate fi luată în considerare testarea genetică a populațiilor cu risc pentru prezența

HLA-B * 1502.

Prevalența alelei HLA-B * 1502 este neglijabilă la populaţiile de origine europeană, populații africane,

unele populaţii hispanice și la japonezi și coreeni (<1%).

Asocierea cu HLA-A*3101 – populaţii de origine europeană şi japoneză

Există unele date care sugerează că HLA-A* 3101 este asociat cu un risc crescut de reacții adverse

cutanate induse de carbamazepină, inclusiv SJS, TEN, erupție cutanată cu eozinofilie (DRESS) sau

pustuloză exantematoasă acută generalizată mai puțin severă (AGEP) și erupție cutanată maculopapulară

(vezi pct. 4.8) la persoanele de origine europeană și japonezi.

Frecvenţa alelei HLA-A*3101 variază mult între populaţiile de diverse etnii. Prevalenţa alelei HLA-

A*3101 este de aproximativ 2 până la 5% din populaţiile europene şi la aproximativ 10% din populaţia

japoneză.

Prezența alelei HLA-A* 3101 poate crește riscul de reacții cutanate induse de carbamazepină (majoritatea

mai puțin severe) de la 5,0% la populația generală la 26,0% la subiecții cu ascendență din Europa de

Nord, în timp ce absența acesteia poate reduce riscul de la 5,0% la 3,8%.

Nu există date suficiente care să susțină o recomandare pentru screeningul HLA-A* 3101 înainte de a

începe tratamentul cu carbamazepină.

Dacă se știe că pacienții de origine europeană sau de origine japoneză sunt pozitivi pentru alela HLA-A*

3101, se poate lua în considerare utilizarea carbamazepinei dacă se crede că beneficiile depășesc riscurile.

Alte reacţii dermatologice

Pot apărea, de asemenea, reacţii cutanate uşoare, cum ar fi exantem macular sau maculopapular izolat,

care sunt în general tranzitorii şi nu sunt primejdioase. De obicei, ele dispar în câteva zile sau săptămâni,

fie în timpul continuării tratamentului sau după scăderea dozei. Totuşi, deoarece pot fi dificil de

diferenţiat primele semne ale unor reacţii cutanate mai grave de reacţii moderate tranzitorii, pacientul

trebuie menţinut sub supraveghere atentă.

Nu s-a constatat că alela HLA-B* 1502 prezice riscul reacțiilor cutanate adverse mai puțin severe la

carbamazepină, cum ar fi sindromul de hipersensibilitate la anticonvulsivante sau erupție cutanată non-

gravă (erupție maculopapulară).

Hipersensibilitate

Carbamazepina poate declanşa reacţii de hipersensibilitate, incluzând erupţii cutanate tranzitorii

determinate de medicament, însoţite de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), reactivarea HHV6

asociată cu DRESS, o reacţie întârziată de hipersensibilitate multi-organ, însoţită de febră, erupţii cutanate

tranzitorii, vasculită, limfadenopatie, pseudolimfom, artralgie, leucopenie, eozinofilie,

hepatosplenomegalie, valori anormale ale funcţiei hepatice şi sindromul ductului biliar dispărut

(distrugerea şi dispariţia căilor biliare intrahepatice), care pot apărea în diverse combinaţii. Pot fi afectate

şi alte organe (de exemplu, plămâni, rinichi, pancreas, miocard, colon) vezi pct. 4.8.

În general, dacă apar semne şi simptome caracteristice reacţiilor alergice, carbamazepina trebuie oprită

imediat.

Pacienţii care au prezentat reacţii de hipersensibilitate la carbamazepină trebuie informaţi că aproximativ

25% până la 30% dintre aceşti pacienţi pot prezenta reacţii de hipersensibilitate la administrarea

oxcarbazepinei.

Pot să apară reacţii de hipersensibilitate încrucişată între carbamazepină şi medicamente antiepileptice

aromatice (de exemplu, fenitoină, primidonă și fenobarbital).

Convulsii

Carbamazepina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu convulsii mixte care includ absenţe tipice sau

atipice.

În toate aceste stări carbamazepina poate exacerba convulsiile. În cazul exacerbării convulsiilor,

carbamazepina trebuie întreruptă.

O creştere a frecvenţei convulsiilor poate apărea la trecerea de la formele orale la supozitoare.

Reducerea dozelor şi efecte ale întreruperii tratamentului

Întreruperea bruscă a tratamentului cu carbamazepină poate precipita crizele convulsive, prin urmare

administrarea carbamazepinei trebuie încetată treptat.

Dacă tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt brusc la un pacient cu epilepsie, trecerea la un nou

antiepileptic trebuie făcută sub protecţia unui medicament adecvat.

Femei aflate la vârsta fertilă

Carbamazepina poate dăuna fătului dacă este administrată unei femei gravide. Expunerea prenatală la

carbamazepină poate crește riscurile de malformații congenitale majore și de alte efecte adverse (vezi

punctul 4.6).

Carbamazepina este contraindicată la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazurilor în care se

consideră că beneficiul depășește riscurile, luându-se în considerare cu atenție opțiunile alternative

adecvate de tratament.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să fie pe deplin informate cu privire la riscul potențial asupra fătului

în cazul în care iau carbamazepină în timpul sarcinii.

Înainte de inițierea tratamentului cu carbamazepină la femeile aflate la vârsta fertilă, trebuie avută în

vedere efectuarea unui test de sarcină.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și

timp de două săptămâni după încetarea acestuia. Datorită inducției enzimatice, carbamazepina poate duce

la eșecul efectului terapeutic al contraceptivelor hormonale și, de aceea, femeile aflate la vârsta fertilă

trebuie consiliate cu privire la utilizarea altor metode contraceptive eficace (vezi punctele 4.5 și 4.6).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie consiliate cu privire la necesitatea de a se consulta cu medicul de

îndată ce intenționează să rămână gravide, pentru a discuta trecerea la tratamente alternative înainte de

concepție și înainte de întreruperea utilizării metodei contraceptive (vezi punctul 4.6).

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să se adreseze imediat medicului lor dacă rămân gravide

sau consideră că pot fi gravide și iau carbamazepină.

Reacţii endocrine

S-au raportat mici sângerări la pacientele care au utilizat carbamazepină concomitent cu contraceptive

hormonale. Eficacitatea contraceptivelor orale poate fi afectată de către carbamazepină iar pacientele cu

potenţial fertil trebuie avertizate să ia în considerare utilizarea formelor contraceptive alternative pe

durata tratamentului cu carbamazepină.

Pacienții la care se administrează carbamazepină și care necesită contracepție hormonală trebuie să

primească un preparat care conține nu mai puțin de 50µg estrogen sau trebuie luată în considerare

utilizarea unei metode contraceptive non-hormonale alternative.

Monitorizarea concentraţiilor plasmatice

Deşi corelaţia între doză şi concentraţia plasmatică a carbamazepinei şi între concentraţia plasmatică şi

eficacitatea clinică sau toleranţă este destul de slabă, determinarea concentraţiilor plasmatice poate fi

totuşi utilă în următoarele cazuri:

• creşterea bruscă şi semnificativă a frecvenţei crizelor (se recomandă verificarea complianţei

pacientului);

• în timpul sarcinii;
• la copii sau adolescenţi;
• când sunt suspectate tulburări de absorbţie;
• când este suspectată toxicitatea în cazul asocierilor medicamentoase (vezi pct. 4.5).

Precauţii

Carbamazepină Terapia trebuie prescrisă numai după o estimare critică a raportului beneficiu-risc și se

recomandă supravegherea strictă a pacienţilor cu antecedente de afecţiuni cardiace, hepatice sau renale, a

celor cu reacţii adverse hematologice la alte medicamente sau care au urmat tratament cu Carbamazepină

Terapia şi l-au întrerupt.

Se recomandă analiza inițială și periodică completă a urinei și determinările ureei.

Hiponatremie

Se cunoaşte că hiponatremia este asociată cu administrarea carbamazepinei. La pacienţii cu boli renale

preexistente, asociate cu concentraţii scăzute de sodiu sau la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente

care scad concentraţia de sodiu (de exemplu, diuretice, medicamente asociate cu secreţia inadecvată de

ADH), concentraţiile plasmatice ale sodiului trebuie măsurate înainte de iniţierea tratamentului cu

carbamazepină. Ulterior, concentraţiile plasmatice ale sodiului trebuie măsurate după aproximativ două

săptămâni şi apoi la intervale lunare în primele trei luni de tratament sau în funcţie de nevoile clinice.

Aceşti factori de risc se pot aplica mai ales la vârstnici. Dacă se observă apariţia hiponatremiei,

restricţionarea consumului de apă este o contramăsură adecvată dacă aceasta este clinic indicată.

Hipotiroidism

Carbamazepina poate reduce concentraţiile plasmatice ale hormonilor tiroidieni prin inducție enzimatică

care necesită creşterea dozei tratamentului de înlocuire cu hormoni tiroidieni la pacienţii cu hipotiroidism.

Prin urmare, se recomandă monitorizarea funcţiei tiroidiene pentru ajustarea dozei tratamentului tiroidian

de înlocuire.

Reacţii anticolinergice

Carbamazepina are o slabă acţiune anticolinergică. De aceea pacienţii cu presiune intraoculară crescută și

retenție urinară trebuie supravegheaţi cu atenţie în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8).

Reacţii psihice

Trebuie luată în considerare posibilitatea activării unei psihoze latente iar la pacienţii vârstnici apariţia

confuziei sau a agitaţiei.

Interacţiuni

Administrarea inhibitorilor CYP3A4 sau a inhibitorilor hidrolazei epoxidice în asociere cu carbamazepină

poate induce apariţia reacţiilor adverse (creşterea concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei, respectiv

ale 10,11- epoxid carbamazepinei). Doza de carbamazepină trebuie ajustată ca atare şi/sau concentraţiile

plasmatice monitorizate.

Administrarea inductorilor CYP3A4 în asociere cu carbamazepina poate scădea concentraţiile plasmatice

ale carbamazepinei şi efectul terapeutic al acesteia în timp ce încetarea administrării inductorului

CYP3A4 poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei. Este posibil să fie

necesară ajustarea dozei de carbamazepină.

Carbamazepina este un inductor potent al CYP3A4 şi al altor sisteme enzimatice hepatice de fază I şi fază

II şi, prin urmare, scade concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt,

în principal, metabolizate de CYP3A4 prin inducerea metabolizării acestora. Vezi pct. 4.5.

Pacientele cu potenţial fertil trebuie avertizate cu privire la faptul că administrarea concomitentă a

carbamazepinei împreună cu contraceptive hormonale poate face ineficient acest tip de contraceptive

(vezi pct. 4.5 şi 4.6). Formele alternative non-hormonale de contracepţie sunt recomandate când se

administrează carbamazepină.

Căderi

Tratamentul cu carbamazepină a fost asociat cu ataxie, amețeli, somnolență, hipotensiune arterială, stare

confuzională, sedare (vezi pct. 4.8) care pot duce la căderi și, în consecință, fracturi sau alte leziuni.

Pentru pacienții cu boli, afecțiuni sau medicamente care ar putea exacerba aceste efecte, evaluarea

completă a riscului de cădere trebuie luată în considerare recurent pentru pacienții tratați pe termen lung

cu carbamazepină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Citocromul P450 3A4 (CYP3A4) este principala enzimă ce catalizează formarea metabolitului activ

10,11-epoxid carbamazepină. Administrarea carbamazepinei în asociere cu inhibitori ai CYP3A4 poate

determina o creştere a concentraţiei plasmatice de carbamazepină, care ar putea determina reacţii adverse.

Administrarea în asociere cu inductori ai CYP3A4 poate creşte rata de metabolizare a carbamazepinei,

ceea ce determină o scădere potenţială a concentraţiei plasmatice de carbamazepină şi a efectului

terapeutic.

Similar, întreruperea unui inductor CYP3A4 poate reduce rata de metabolizare a carbamazepinei

determinând o creştere a concentraţiilor plasmatice de carbamazepină.

Carbamazepina este un puternic inductor al CYP3A4 şi ale altor sisteme enzimatice hepatice de fază I şi

fază II şi, din această cauză, poate scădea concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate în

principal de către CYP3A4 administrate în asociere, prin inducerea metabolismului acestora.

A fost identificată hidrolaza microzomal epoxidică umană ca fiind enzima responsabilă cu formarea

derivatului 10,11-transdiol din 10,11-epoxid carbamazepină. Administrarea concomitentă de inhibitori ai

hidrolazei microzomal epoxidice umane poate conduce la concentraţii plasmatice crescute de 10,11-

epoxid carbamazepină.

Interacţiuni care conduc la o contraindicaţie

Este contraindicată utilizarea carbamazepinei în asociere cu inhibitori de monoamonoxidază (IMAO);

înaintea administrării carbamazepinei, tratamentul cu IMAO trebuie oprit cu cel puţin 2 săptămâni înainte

sau mai mult, dacă situaţia clinică permite (vezi pct. 4.3).

Medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a carbamazepinei

Deoarece concentraţiile plasmatice ridicate de carbamazepină pot determina reacţii adverse (de exemplu

ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie) tratamentul cu carbamazepină trebuie ajustat corespunzător şi/sau

trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice, atunci când este administrat concomitent cu substanţele

enumerate mai jos:

• Medicamente analgezice, antiinflamatoare: dextropropoxifen;
• Androgeni: danazol;
• Antibiotice: antibiotice macrolide (de exemplu eritromicină, claritromicină), ciprofloxacină;
• Antidepresive: fluoxetină, fluvoxamină, paroxetină, trazodon;
• Antiepileptice: vigabatrin;
• Antifungice: azoli (de exemplu itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). Pot fi

recomandate anti-convulsivante alternative la pacienţii trataţi cu voriconazol sau itraconazol.

• Antihistaminice: loratadină;
• Antipsihotice: olanzapină;
• Antituberculoase: izoniazidă;
• Antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul HIV (de exemplu, ritonavir);
• Inhibitori ai anhidrazei carbonice: acetazolamidă;
• Medicamente cardiovasculare: diltiazem, verapamil;
• Medicamente gastrointestinale: posibil cimetidină, omeprazol;
• Alte interacţiuni: suc de grapepfrut, nicotinamidă (numai în doze mari).

Medicamente care pot creşte nivelul plasmatic al metabolitului activ 10,11- epoxid carbamazepina

Deoarece nivelul plasmatic crescut al 10,11-epoxid carbamazepinei poate determina reacţii adverse

(de exemplu: ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie), doza de carbamazepină trebuie ajustată

corespunzător, şi/sau concentraţiile plasmatice trebuie monitorizate la administrarea concomitentă cu

substanţele descrise mai jos:

Antiepileptice: quetiapină, progabidă, acid valproic, valnoctamidă, valpromidă, primidonă, brivaracetam.

Medicamente care pot scădea concentraţia plasmatică a carbamazepinei

Este posibil ca doza de carbamazepină să fie ajustată atunci când este administrată concomitent cu

substanţele enumerate mai jos:

• Antiepileptice: oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină (pentru a evita intoxicaţia cu fenitoină şi

concentraţiile subterapeutice de carbamazepină, se recomandă ajustarea concentraţiei plasmatice a

fenitoinei până la 13 micrograme/ml înainte de adăugarea carbamazepinei la tratament) şi fosfenitoină,

primidon, şi deşi datele sunt parţial contradictorii, posibil şi clonazepam;

• Antineoplazice: cisplatin sau doxorubicin;
• Antituberculoase: rifampicină;
• Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină, aminofilină;
• Medicamente dermatologice: isotretinoin;
• Alte interacţiuni: preparate vegetale conţinând sunătoare (Hypericum perforatum).

Efectul carbamazepinei asupra concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente administrate

concomitent

Carbamazepina poate scădea concentraţia plasmatică, diminua sau chiar aboli activitatea anumitor

medicamente.

Dozele următoarelor medicamente ar putea necesita ajustarea la cerinţele clinice:

• Medicamente analgezice, antiinflamatoare: buprenorfină, metadonă, paracetamol (administrarea pe

termen lung a carbamazepinei şi a paracetamol (acetaminofen) poate fi asociată cu hepatotoxicitate),

tramadol;

• Antibiotice: doxiciclină, rifabutin;
• Anticoagulante: anticoagulante administrate oral (de exemplu warfarină, rivaroxaban, dabigatran,

apixaban și edoxaban);

• Antidepresive: bupropion, citalopram, mianserin, sertralină, trazodonă, antidepresive triciclice (de

exemplu imipramină, amitriptilină, nortriptilină, clomipramine).

• Antiemetice: aprepitant;

Antiepileptice: clobazam, clonazepam, etosuximid, lamotrigină, eslicarbazepină, oxcarbazepină,

primidon, tiagabin, topiramat, acid valproic, zonisamid. Pentru a evita intoxicaţia cu fenitoină şi

concentraţiile subterapeutice de carbamazepină, se recomandă ajustarea concentraţiei plasmatice a

fenitoinei până la 13 micrograme /ml înainte de adăugarea carbamazepinei la tratament. Au existat rare

raportări ale creşterilor concentraţiilor plasmatice ale mefenitoinei.

• Antifungice: itraconazol; voriconazol. Anti-convulsivantele alternative pot fi recomandate la

pacienţii trataţi cu voriconazol sau itraconazol;

• Antihelmintice: albendazol;
• Antineoplazice: imatinib, ciclofosfamidă, lapatinib, temsirolimus;
• Antipsihotice: clozapină, haloperidol şi bromperidol, olanzapină, quetiaprină, risperidonă,

aripiprazol, paliperidonă;

• Antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul HIV (de exemplu, indinavir, ritonavir,

saquinavir);

• Anxiolitice: alprazolam;
• Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină;
• Contraceptive: contraceptive hormonale (trebuie avute în vedere metode contraceptive

alternative);

• Medicamente cardiovasculare: blocante ale canalelor de calciu (grupa dihidropiridinei, de exemplu

felodipină); digoxin, simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin, ivabradină;

• Corticosteroizi: de exemplu prednisolon, dexametazonă.
• Medicamente utilizate pentru tratarea disfuncţiei erectile: tadalafil;
• Imunosupresoare: ciclosporină, everolimus, tacrolimus, sirolimus;
• Medicamente tiroidiene: levotiroxină;
• Alte interacţiuni cu medicamente: medicamente care conţin estrogen şi/sau progesteron.

Asocieri care pot fi luate în considerare

Utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a levetiracetamului a fost raportată ca determinând creşterea

toxicităţii induse de carbamazepină.

Utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a izoniazidei a fost raportată ca determinând creşterea

hepatotoxicităţii induse de izoniazidă.

Combinația de litiu și carbamazepină poate determina neurotoxicitate crescută, în ciuda concentrațiilor

plasmatice de litiu care se încadrează în domeniul terapeutic. Utilizarea combinată a carbamazepinei cu

metoclopramidă sau calmante majore, de exemplu haloperidol, tioridazina, poate duce, de asemenea, la o

creștere a efectelor secundare neurologice.

Asocierea carbamazepinei cu unele diuretice (hidroclorotiazidă, furosemid) poate determina hiponatremie

simptomatică.

Carbamazepina poate antagoniza efectele miorelaxantelor nedepolarizante (de exemplu, pancuronium).

Ar putea fi necesară o creştere a dozei acestora, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru o

recuperare mai rapidă din blocajul neuromuscular.

Carbamazepina, ca şi alte medicamente psihoactive, poate reduce toleranţa la alcoolul etilic. Prin urmare

se recomandă pacienţilor să nu consume alcool etilic în timpul tratamentului.

Utilizarea concomitentă a carbamazepinei cu anticoagulante orale cu acțiune directă (rivaroxaban,

dabigatran, apixaban și edoxaban) poate duce la reducerea concentrațiilor plasmatice de anticoagulante

orale cu acțiune directă, care prezintă riscul de tromboză. Prin urmare, dacă este necesară o utilizare

concomitentă, se recomandă o monitorizare mai atentă a semnelor și simptomelor trombozei.

Interferenţa cu testele serologice

Carbamazepina poate conduce la concentraţii fals pozitive ale perfenazinei în cadrul analizei HPLC din

cauza interferenţei.

Carbamazepina şi metabolitul său 10,11-epoxid pot conduce la concentraţii fals pozitive ale

antidepresivelor triciclice în cadrul metodei de imunotestare polarizată cu tehnologie fluorescentă.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Riscul asociat medicamentelor antiepileptice în general

Femeile aflate la vârsta fertilă care urmează tratament antiepileptic, în special femeile care intenționează

să rămână gravide și femeile gravide, trebuie să primească recomandări medicale de specialitate cu privire

la riscurile potențiale pentru făt, determinate atât de convulsii, cât și de tratamentul antiepileptic.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente antiepileptice (MAE) trebuie evitată deoarece acest

lucru poate duce la convulsii care ar putea avea consecințe grave asupra femeii și fătului.

Monoterapia este preferată pentru tratamentul epilepsiei în timpul sarcinii, de câte ori este posibil,

deoarece terapia cu mai multe antiepileptice ar putea fi asociată cu un risc mai mare de malformații

congenitale decât monoterapia, în funcție de medicația antiepileptică asociată.

Riscuri legate de carbamazepină

Carbamazepina traversează placenta la om. Expunerea prenatală la carbamazepină poate crește riscurile

de malformații congenitale și alte efecte adverse asupra dezvoltării. La om, expunerea la carbamazepină

în timpul sarcinii este asociată cu o frecvență a malformațiilor majore de 2-3 ori mai mare decât cea a

populației generale, care are o frecvență de 2-3%. La descendenții femeilor care au folosit carbamazepină

în timpul sarcinii au fost raportate malformații precum defecte de tub neural (spina bifida), defecte

craniofaciale, cum ar fi buză despicată/buză de iepure, malformații cardiovasculare, hipospadias,

hipoplazie a degetelor și alte anomalii care implică diferite sisteme ale corpului. Se recomandă

supravegherea prenatală specializată pentru aceste malformații. Au fost raportate tulburări de

neurodezvoltare la copiii născuți de femei cu epilepsie care au utilizat carbamazepină în monoterapie sau

în asociere cu alte medicamente antiepileptice în timpul sarcinii. Studiile cu privire la riscul de tulburări

ale dezvoltării neurologice la copiii expuși la carbamazepină în timpul sarcinii sunt contradictorii și nu

poate fi exclus un risc.

Carbamazepina este contraindicată în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care se consideră că

beneficiul depășește riscurile, ca urmare a analizării cu atenție a unor opțiuni de tratament alternative

adecvate. Femeia trebuie să fie pe deplin informată și să înțeleagă riscurile administrării de

carbamazepină în timpul sarcinii.

Dovezile sugerează că riscul de malformații asociat cu carbamazepină poate fi dependent de doză. Dacă,

pe baza unei evaluări atente a riscurilor și beneficiilor, nu este adecvată nicio altă opțiune de tratament, iar

tratamentul cu carbamazepină este continuat, trebuie utilizate monoterapia și cea mai mică doză eficace

de carbamazepină, recomandându-se monitorizarea concentrațiilor plasmatice. Concentrația plasmatică

poate fi menținută la nivelul inferior al intervalului terapeutic 4 – 12 micrograme/ml, cu condiția să se

mențină controlul convulsiilor.

S-a raportat că unele medicamente antiepileptice, cum ar fi carbamazepina, reduc concentrațiile de folat

seric. Această deficiență poate contribui la incidența crescută a malformațiilor la naștere la descendenții

femeilor care au fost tratate pentru epilepsie. Suplimentarea cu acid folic este recomandată înaintea și în

timpul sarcinii. Pentru prevenirea tulburărilor de sângerare la descendenți, se recomandă, de asemenea,

administrarea vitaminei K1 la mamă în timpul ultimelor săptămâni de sarcină, precum și la nou-născut.

Dacă o femeie intenționează să rămână gravidă, trebuie să se depună toate eforturile pentru trecerea la un

tratament alternativ adecvat înainte de concepție și înainte de întreruperea utilizării metodei de

contracepție. În cazul în care o femeie rămâne gravidă în timpul tratamentului cu carbamazepină, aceasta

trebuie să consulte un specialist pentru a reevalua tratamentul cu carbamazepină și pentru a lua în calcul

alte opțiuni terapeutice.

Pe baza datelor dintr-un registru de sarcini din America de Nord, rata malformaţiilor congenitale majore,

definită ca anomalie structurală de importanţă chirurgicală, medicală sau cosmetică, diagnosticate în 12

săptămâni de la naştere a fost de 3.0% (IÎ 95% 2,1% până la 4,2%) în rândul mamelor expuse la

carbamazepină în monoterapie în primul trimestru şi 1,1% (IÎ 95% 0,35% până la 2,5%) în rândul

femeilor gravide care nu au luat niciun medicament antiepileptic (risc relativ 2,7, IÎ 95% 1,1% până la

7,0%).

Femei aflate la vârsta fertilă

Carbamazepina este contraindicată la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazurilor în care se

consideră că beneficiul potențial depășește riscurile, luându-se în considerare cu atenție opțiunile

alternative adecvate de tratament. Femeia trebuie să fie pe deplin informată și să înțeleagă riscul de efecte

nocive potențiale asupra fătului în cazul administrării carbamazepinei în timpul sarcinii și, prin urmare,

importanța planificării oricărei sarcini. Înainte de a începe tratamentul cu carbamazepină, trebuie avută în

vedere efectuarea de teste de sarcină la femeile aflate la vârsta fertilă.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și

timp de două săptămâni după încetarea acestuia. Datorită inducției enzimatice, carbamazepina poate duce

la eșecul efectului terapeutic al contraceptivelor hormonale (vezi punctul 4.5). Prin urmare, femeile aflate

la vârsta fertilă trebuie consiliate cu privire la utilizarea altor metode contraceptive eficace. Trebuie să se

utilizeze cel puțin o metodă contraceptivă eficace (de exemplu, un dispozitiv intrauterin) sau două forme

complementare de contracepție, inclusiv o metodă de barieră. La alegerea metodei contraceptive trebuie

evaluate în fiecare caz circumstanțele individuale, implicând pacientul în discuție.

Considerații clinice

Luând aceste date în considerare, se fac următoarele recomandări:

• Femeile gravide care au epilepsie trebuie strict monitorizate;
• Dacă în timpul tratamentului cu Carbamazepină Terapia apare sarcina sau este planificată o sarcină

sau dacă se are în vedere începerea tratamentului cu Carbamazepină Terapia în timpul sarcinii,

trebuie atent evaluat raportul anticipat beneficiu matern/risc potenţial fetal în cursul primelor 3 luni

de sarcină;

• La femeile cu potenţial fertil, Carbamazepină Terapia trebuie prescrisă, când este posibil, ca

monoterapie, deoarece incidenţa anomaliilor congenitale la nou născuţii femeilor care beneficiază

de un tratament care asociază mai multe antiepileptice este mai mare decât la cele care beneficiază

de unul singur dintre aceste medicamente, în monoterapie. Riscul apariţiei malformaţiilor în urma

expunerii la carbamazepină în politerapie poate varia în funcţie de medicamentele administrate şi

poate fi mai mare în politerapiile care includ valproat.

• Pacientele trebuie sfătuite cu privire la posibilitatea unui risc crescut de apariţie a malformaţiilor şi

trebuie să li se dea posibilitatea unui screening antenatal;

• În timpul sarcinii, un tratament antiepileptic eficace nu trebuie întrerupt deoarece agravarea bolii

este atât în detrimentul mamei cât şi al fătului.

Monitorizare şi profilaxie

Se cunoaşte că deficienţa de acid folic apare în timpul sarcinii. S-a raportat faptul că antiepilepticele

agravează carenţa de acid folic. Este posibil ca această carenţă să contribuie la creşterea incidenţei

malformaţiilor observate la naştere, în cazul nou născuţilor ale căror mame au urmat tratament cu

antiepileptice. Prin urmare, se recomandă o suplimentare a acidului folic, înainte şi în timpul sarcinii.

Nou-născuţi

De asemenea, se recomandă administrarea vitaminei K , atât în ultimele săptămâni de sarcină cât şi la nou

născut, pentru a evita apariţia hemoragiei.

Au fost raportate câteva cazuri de convulsii şi/sau depresie respiratorie la nou născuți asociate cu

administrarea carbamazepinei la mamă şi utilizarea concomitentă cu alte medicamente anticonvulsivante.

S-au raportat câteva cazuri de vărsături, diaree şi/sau scădere a apetitului alimentar la nou născut, asociate

cu utilizarea carbamazepinei de către mamă. Aceste reacţii pot reprezenta un sindrom de sevraj la nou

născut.

Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Alăptare

Rezumatul riscului

Carbamazepina se excretă în laptele matern (aproximativ 25%-60% din concentraţia plasmatică). Trebuie

evaluate avantajele alăptării la sân comparativ cu probabilitatea mică de apariţie a reacţiilor adverse la

sugar.

În timpul tratamentului cu carbamazepină alăptarea este posibilă, cu condiţia de a se supraveghea apariţia

unor eventuale reacţii adverse la sugar (de exemplu: somnolenţă excesivă, reacţii cutanate alergice). Au

existat raportări privind hepatita colestatică la nou-născuţii expuşi la carbamazepină în perioada

antenatală şi/sau în timpul alăptării. Prin urmare, nou-născuţii alăptaţi ai mamelor tratate cu

carbamazepină trebuie observaţi cu atenţie pentru depistarea efectelor adverse hepatobiliare.

Femei şi bărbaţi cu potenţial fertil

Contracepţie

Datorită inducţiei enzimatice, carbamazepina poate conduce la eşecul efectului terapeutic al

contraceptivelor orale cu conţinut de estrogen şi/sau progesteron. Femeilor cu potenţial fertil trebuie să

utilizeze metode contraceptive efective în timpul tratamentului cu carbamazepină și pentru o perioadă de

2 săptămâni după întreruperea tratamentului. Conform recomandărilor (FSRH Clinical Guidance: Drug

Interactions with Hormonal Contraception), femeile la care se administrează carbamazepină trebuie să

utilizeze, de preferință, o metodă contraceptivă neafectată de medicamente care induc enzime (adică DIU

de cupru și DIU care eliberează levonorgestrel sau injecții retard numai cu progestogen).

Fertilitatea

Foarte rar s-au raportat cazuri de afectare a fertilităţii la bărbat şi/sau anomalii ale spermatogenezei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată de o afecţiune

medicală care duce la apariţia convulsiilor şi a reacţiilor adverse, inclusiv ameţeli sau somnolenţă, ataxie,

diplopie, afectarea acomodării şi vedere înceţoşată raportate la administrarea carbamazepinei, mai ales la

începutul tratamentului sau la modificarea dozei.

Prin urmare, se recomandă prudenţă în cazul conducerii de vehicule sau folosirii utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Anumite tipuri de reacţii adverse apar foarte frecvent sau frecvent, mai ales la începutul tratamentului cu

carbamazepină sau dacă se administrează doze iniţiale prea mari, precum şi la vârstnici, de exemplu, apar

mai ales reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central (ameţeli, cefalee, ataxie, somnolenţă,

fatigabilitate, diplopie); tulburări gastro-intestinale (greaţă, vărsături), cât şi reacţii cutanate alergice.

Reacţiile adverse legate de doza administrată se ameliorează, de obicei, în câteva zile, fie în mod spontan,

fie după reducerea tranzitorie a dozei.

Reacţiile adverse la nivelul sistemului nervos central (SNC) pot indica un supradozaj sau o fluctuaţie

semnificativă a concentraţiilor plasmatice. În aceste cazuri se recomandă supravegherea concentraţiilor

plasmatice și divizarea dozei zilnice în doze fracționate mai mici (adică 3-4).

Rezumat sub formă de tabel al reacţiilor adverse colectate din studii clinice şi raportări spontane

Reacţiile adverse din studii clinice sunt enumerate în conformitate cu baza de date MedDRA pe organe,

aparate şi sisteme. În cadrul fiecărei clase, reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de frecvenţă, cu cele

mai frecvente menţionate mai întâi. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate

în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Suplimentar, categoria corespunzătoare de frecvenţă pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe

următoarea convenţie (CIOMS III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1>

frecvente (≥1/1000 şi <1>

necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări hematologice și

limfatice

Foarte frecvente: leucopenie

Frecvente: trombocitopenie, eozinofilie

Rare: leucocitoză, limfadenopatie

Foarte rare: agranulocitoză, anemie aplastică, pancitopenie, aplazie eritrocitară

pură, anemie, anaemie megaloblastică, reticulocitoză, anemie

hemolitică

Cu frecvenţă necunoscută** depresie medulară

Tulburări ale sistemului

imunitar

Rare: Reacţie de hipersensibilitate multi-organ întârziată însoțită de: febră,

erupţii cutanate, vasculită, limfadenopatie, pseudolimfom, artralgie,

leucopenie, eozinofilie, hepato-splenomegalie, teste funcționale

hepatice anormale și sindromul dispariției căilor biliare (distrugerea și

dispariția ductelor intrahepatice) în diferite combinații.

Pot fi afectate de asemenea și alte organe: (de exemplu: ficat, plămâni,

rinichi, pancreas, miocard, colon).

Foarte rare: reacții anafilactice, angioedem, hipogamaglobulinemie

Cu frecvenţă necunoscută** Erupţii cutanate cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)

Infecții și infestări

Cu frecvenţă necunoscută** Reactivarea infecției cu virus herpes 6

Tulburări endocrine

Frecvente: edem, retenție hidrică, creștere în greutate, hiponatriemie și scăderea

osmolarității plasmei datorită unui efect de tip hormon antidiuretic

care a determinat în cazuri rare intoxicaţie cu apă însoţită de letargie,

vărsături, cefalee, stare confuzională și tulburări neurologice.

Foarte rare: galactoree, ginecomastie

Tulburări metabolice și de

nutriție

Rare: deficiență de acid folic, scăderea apetitului

Foarte rare: porfirie acută (porfiria acută intermitentă și porfiria variegate),

porfirie non-acută (porfiria cutanea tarda)

Cu frecvenţă necunoscută** hiperamoniemie

Tulburări psihice

Rare: halucinații (vizuale sau auditive), depresie, agresivitate, agitație,

neliniște, stare confuzională

F oarte rare: a ctivarea psihozelor

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: ataxie, amețeli, somnolență

Frecvente: diplopie, cefalee

Mai puțin frecvente: mișcări involuntare anormale (de exemplu: tremor, asterixis, distonie,

ticuri), nistagmus.

Rare: diskinezie, tulburări oculomotorii, tulburări de vorbire (de exemplu:

disartrie, vorbire neclară), coreoatetoză, neuropatie periferică,

parestezie, pareză

Foarte rare: sindrom neuroleptic malign, meningită aseptică cu mioclonie și

eozinofilie periferică, disgeuzie

Cu frecvenţă necunoscută** Sedare, tulburări de memorie

Tulburări oculare

Frecvente: tulburări de acomodare (vedere înceţoşată)

Foarte rare: opacifierea cristalinului, conjunctivită

Tulburări acustice şi vestibulare

Foarte rare: tulburări de auz, de exemplu, tinitus, hiperacuzie, hipoacuzie,

modificări în percepţia tonalității

Tulburări cardiace

Rare: tulburări de conducere cardiacă

Foarte rare: aritimie, bloc atrio-ventricular cu sincopă, bradicardie, insuficienţă

cardiacă congestivă, agravarea bolii coronariene

Tulburări vasculare

Rare: hipotensiune sau hipertensiune arterială

Foarte rare: colaps circulator, embolism (de exemplu: embolie pulmonară),

tromboflebită

Tulburări respiratorii, toracice

şi mediastinale

Foarte rare: hipersensibilitate pulmonară caracterizată prin febră, dispnee,

pneumonită sau pneumonie

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: greaţă, vărsături

Frecvente: xerostomie, cu supozitoare poate apărea iritație rectală

Mai puţin frecvente: diaree, constipaţie

Rare: durere abdominală

Foarte rare: pancreatită, glosită, stomatită

Cu frecvenţă necunoscută** colită

Tulburări hepatobiliare

Rare: hepatită colestatică, de tip parenchimatos (hepatocelulară) sau mixtă,

sindromul dispariţiei căilor biliare, icter

Foarte rare: insuficienţă hepatică, hepatită granulomatoasă

Afecţiuni cutanate şi ale

ţesutului subcutanat

Foarte frecvente: urticarie care poate fi severă, dermatită alergică

Mai puţin frecvente: dermatită exfoliativă

Rare: lupus eritematos sistemic, prurit

Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson *, necroliză epidermică toxică, reacţie de

fotosensibilitate, eritem polimorf, eritem nodos, tulburări de

pigmentare, purpură, acnee, hiperhidroză, alopecie, hirsutism.

Cu frecvenţă necunoscută** Pustuloză exantematoasă generalizată acută (AGEP)**, keratoză

lichenoidă, onicomicoză.

Tulburări musculo-scheletice și

ale țesutului conjunctiv

Rare: slăbiciune musculară

Foarte rare: tulburări ale metabolismului osos (scăderea concentrației plasmatice a

calciului și 25-hidroxi-colecalciferol) care conduc la

osteomalacie/osteoporoză, artralgie, mialgie, spasme musculare

Cu frecvenţă necunoscută** fracturi

Tulburări renale și ale căilor

urinare

Foarte rare: nefrită tubulo-interstițială, insuficiență renală, disfuncție renală (de

exemplu albuminurie, hematurie, oligurie și creşterea

uremiei/azotemiei), retenție urinară, micțiuni frecvente

Tulburări ale aparatului genital

și ale sânului

Foarte rare: tulburări sexuale/disfuncție erectilă, anomalii ale spermatogenezei

(scăderea numărului de spermatozoizi şi/sau a mobilităţii lor)

Tulburări generale și la nivelul

locului de administrare

Foarte frecvente: fatigabilitate

Investigații diagnostice

Foarte frecvente: valori crescute ale gama-glutamiltransferazei (determinate de inducţia

enzimatică hepatică), de regulă, fără relevanţă clinică

Frecvente: valori crescute ale fosfatazei alcaline

Mai puțin frecvente: valori crescute ale transaminazelor

Foarte rare: presiune intraoculară crescută, valori crescute ale colesterolului, valori

crescute ale lipoproteinelor de înaltă densitate, valori crescute ale

trigliceridelor. Valori anormale ale funcţiei tiroidei: valori scăzute ale

L-tiroxinei (tiroxină liberă, tiroxină, tri-iodotironină) şi valori crescute

ale hormonului de stimulare tiroidiană, de regulă, fără manifestări

clinice, valori crescute ale prolactinei.

Cu frecvenţă necunoscută** Scăderea densității minerale osoase.

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii

legate de procedurile utilizate

Cu frecvenţă necunoscută** Căderi (asociate cu ataxie, amețeli, somnolență, hipotensiune arterială,

stare confuzională, sedare induse de tratamentul cu carbamazepină)

(vezi pct. 4.4).

* De asemenea, în unele ţări asiatice, sunt raportate ca reacţii adverse rare. Vezi şi pct.4.4.

** Reacții adverse medicamentoase suplimentare din rapoarte spontane (frecvență necunoscută).

Au fost raportate scăderea densității minerale osoase, osteopenie, osteoporoză și fracturi la pacienții tratați

pe termen lung cu carbamazepină. Nu a fost identificat mecanismul prin care carbamazepina afectează

metabolismul osos.

Există dovezi în creștere cu privire la asocierea markerilor genetici și apariția reacţiilor adverse cutanate,

cum ar fi SJS, TEN, DRESS, AGEP și erupții cutanate maculopapulare. La pacienții japonezi și europeni,

s-a raportat că aceste reacții sunt asociate cu utilizarea carbamazepinei și prezența alelei HLA-A * 3101.

Un alt marker, HLA-B * 1502, s-a dovedit a fi puternic asociat cu SJS și TEN în rândul indivizilor

chinezi Han, Thai și alte ascendențe asiatice (vezi pct. 4.2 și 4.4 pentru informații suplimentare).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de

raportare, Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România:

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: [email protected]

4.9 Supradozaj

Semne şi simptome

Semnele şi simptomele supradozajului implică de obicei SNC, aparatele cardiovascular şi respirator şi

reacţiile adverse menţionate la pct. 4.8.

Sistemul nervos central

Deprimare a SNC, dezorientare, nivel scăzut de conștiență, somnolenţă, agitaţie, halucinaţii, comă, vedere

înceţoşată, vorbire neclară, dizartrie, nistagmus, ataxie, diskinezie, iniţial hiperreflexie apoi hiporeflexie,

convulsii, tulburări psihomotorii, mioclonie, hipotermie, midriază.

Aparatul respirator

Deprimare respiratorie, edem pulmonar.

Aparatul cardiovascular

Tahicardie, hipotensiune arterială, uneori hipertensiune arterială, tulburări de conducere cu lărgirea

complexului QRS, sincopă asociată cu stop cardiac.

Tractul gastro-intestinal

Vărsături, întârzierea golirii stomacului, scăderea motilităţii intestinale.

Sistemul musculo-scheletic

Au existat unele cazuri de raportare a rabdomiolizei împreună cu toxicitate determinată de administrarea

carbamazepinei.

Funcţia renală

Retenţie urinară, oligurie sau anurie; retenţie lichidiană, intoxicaţie cu apă datorată efectului de tip

antidiuretic al carbamazepinei.

Investigaţii diagnostice

Hiponatremie, posibil acidoză metabolică, posibil hiperglicemie, creşteri ale creatinin fosfokinazei

musculare.

Tratament

Nu există antidot specific.

Tratamentul trebuie început în funcţie de starea clinică a pacientului: internare în spital, determinări ale

concentraţiei plasmatice pentru a confirma intoxicaţia cu carbamazepină şi pentru a determina mărimea

supradozajului.

Golirea stomacului, lavaj gastric şi administrarea de cărbune activat. Întârzierea golirii stomacului poate

determina întârzierea absorbţiei, ceea ce duce la o recădere în timpul tratării intoxicaţiei.

Se recomandă îngrijiri medicale într-o unitate de terapie intensivă, cu monitorizare cardiacă şi corectarea

atentă a dezechilibrului electrolitic.

Recomandări speciale

Se recomandă hemoperfuzia cu cărbune. Hemodializa constituie tratamentul eficient pentru supradozajul

cu carbamazepină.

Trebuie anticipată recăderea şi agravarea simptomatologiei în ziua a 2 şi a 3 după supradozaj datorată

întârzierii absorbţiei.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, agent neurotrop şi psihotrop, derivaţi de carboxamidă, codul

ATC: N03AF01.

Carbamazepina este derivat N-carbamil al iminostilbenului.

Ca antiepileptic spectrul său de activitate cuprinde: crizele parţiale (simple şi complexe) cu și fără

generalizare secundară; crizele tonico-clonice generalizate precum şi formele mixte ale acestor tipuri de

crize.

În studiile clinice, mai ales în cazul copiilor şi adolescenţilor epileptici, care beneficiază de tratament cu

carbamazepină în monoterapie, s-a constatat o acţiune psihotropă a medicamentului incluzând atât un

efect pozitiv asupra anxietăţii şi depresiei cât şi o diminuare a iritabilităţii şi agresivităţii. În ceea ce

priveşte performanţele cognitive şi psihomotorii, în unele studii s-au raportat efecte ambigue sau negative,

în funcţie şi de doza folosită. În alte studii s-a observat un efect favorabil asupra atenţiei, performanţelor

cognitive/memoriei.

Ca agent neurotrop carbamazepina este eficace în unele tulburări neurologice, de exemplu în prevenirea

acceselor dureroase paroxistice în nevralgia idiopatică şi secundară de trigemen; în plus este utilizată

pentru ameliorarea durerii neurogene în diferite afecţiuni incluzând tabes dorsal, parestezii posttraumatice

şi nevralgie postherpetică

Ȋn sindromul de servaj alcoolic, creşte pragul eliptogen scăzut şi atenuează simptomele de sevraj (de

exemplu hiperexcitabilitatea, tremorul şi mersul ezitant).

În diabetul insipid, carbamazepina scade volumul urinar şi ameliorează senzaţia de sete.

Ca psihotrop, carbamazepina este eficace clinic în tulburările afective, de exemplu în tratamentul maniei

acute cât şi în tratamentul de întreţinere al tulburărilor afective bipolare (maniaco-depresive) când este

administrată în monoterapie sau în asociere cu neuroleptice, antidepresive sau litiu, în tulburările schizo-

afective şi episoade de manie în asociere cu alte antiepileptice, în episoadele ciclice rapide.

Mecanismul de acţiune

Mecanismul de acţiune al carbamazepinei, substanţa activă din Carbamazepină Terapia, nu a fost elucidat

decât parţial.

Carbamazepina stabilizează membranele nervoase hiperexcitabile, inhibă descărcările neuronale

repetitive şi scade propagarea impulsurilor excitatoare la nivelul sinapselor.

Este probabil ca reducerea descărcărilor repetitive sodiu-dependente la neuronii depolarizaţi prin

utilizarea blocajului canalelor de sodiu voltaj-dependente să fie principalul mecanism de acţiune al său.

În timp ce scăderea eliberării de glutamat şi stabilizarea membranelor neuronale pot reprezenta în

principal o explicaţie a efectelor antiepileptice ale carbamazepinei, efectul de încetinire a procesului de

refacere a dopaminei şi a noradrenalinei ar putea fi responsabil de proprietăţile antimaniacale ale

carbamazepinei.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Absorbţia carbamazepinei din comprimate este aproape completă, dar relativ lentă.

În cazul comprimatelor, concentraţiile plasmatice maxime medii de substanţă activă nemodificată sunt

atinse în 12 ore după o doză orală unică.

În ceea ce priveşte cantitatea de substanţă absorbită, nu se constată nici o diferenţă semnificativă din

punct de vedere clinic între diversele forme de administrare orală.

După o doză orală unică de 400 mg carbamazepină (comprimate) concentraţia plasmatică maximă medie

de carbamazepină nemodificată este de aproximativ 4,5 micrograme/ml.

Ingestia de alimente nu influenţează semnificativ viteza şi durata absorbţiei, indiferent de forma

farmaceutică a carbamazepinei.

Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei este atinsă în aproximativ 1 până la 2

săptămâni, în funcţie de pacient şi de autoinducţia enzimatică a carbamazepinei sau de influenţa altor

medicamente inductoare enzimatic, dar şi de starea dinaintea tratamentului, de doză şi durata medicaţiei.

Diferitele forme farmaceutice de carbamazepină pot varia în ceea ce privește biodisponibilitatea; pentru a

evita efectul redus sau riscul de crize sau efecte secundare excesive, poate fi prudent să se evite

schimbarea formulării.

Distribuţie

Carbamazepina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 70-80%.

Concentraţia de substanţă nemodificată în lichidul cefalorahidian şi în salivă reflectă procentul plasmatic

nelegat de proteine (20-30%).

Concentraţiile în lapte matern sunt echivalente cu 25 până la 60% din concentraţia plasmatică

corespunzătoare.

Carbamazepina traversează bariera placentară. Admiţând că absorbţia carbamazepinei este completă,

volumul aparent de distribuţie este între 0,8 şi 1,91/kg.

Metabolizare

Carbamazepina este metabolizată în ficat, unde calea de metabolizare a epoxidului este cea mai

importantă, rezultând metabolitul 10,11-transdiol şi derivatul său glucuronidat, ca metaboliţi principali.

S-a identificat că citocromul P450_3A4 este principala enzimă izoformă responsabilă de obţinerea

metabolitului farmacologic activ 10,11-epoxid carbamazepină din carbamazepină. A fost identificată

hidrolaza microzomal epoxidică umană ca fiind enzima responsabilă cu formarea derivatului 10,11-

transdiol din 10,11-epoxid carbamazepină.

Un metabolit minor asociat acestei căi de metabolizare este 9-hidroxi-metil-10-carbamoil acridan. După

administrarea orală a unei doze unice de carbamazepină, aproximativ 30% se elimină urinar ca şi

metaboliţi finali ai căii epoxid.

Alte căi importante de metabolizare a carbamazepinei conduc la formarea de diferiţi compuşi

monohidroxilaţi, precum şi la N-glucuronida carbamazepinei, produsă de UGT2B7.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a carbamazepinei nemodificate este de aproximativ 36

ore după o doză orală unică, în timp ce după administrarea repetată este de numai 16 până la 24 ore

(autoinducţia sistemului enzimatic al monooxigenazei hepatice), în funcţie de durata tratamentului.

La pacienţii care au beneficiat de un tratament concomitent cu alte medicamente inductoare enzimatic (de

exemplu fenitoină, fenobarbital) timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 9 până la 10

ore.

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a metabolitului epoxi-10,11 este de aproximativ 6

ore, după o doză orală unică de epoxid.

După administrarea pe care orală a unei doze unice de 400 mg carbamazepină, 72% se excretă în urină şi

28% în fecale. Un procent de aproximativ 2% se regăseşte în urină sub formă nemetabolizată şi

aproximativ 1% sub formă de epoxi-10,11, activ din punct de vedere farmacologic.

Caracteristici la pacienți

Concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei la starea de echilibru considerate a fi „intervalul terapeutic”

variază considerabil interindividual: pentru majoritatea pacienţilor s-a raportat un interval între 4 şi 12

micrograme/ml, care corespunde la 17 până la 50 micromoli. Concentraţiile 10,11-epoxid carbamazepinei

(metabolitul farmacologic activ): aproximativ 30% din concentraţia carbamazepinei.

Grupe speciale de pacienţi

Copii

Datorită eliminării crescute a carbamazepinei, la copii pot fi necesare doze mai mari (în mg/kg) faţă de

adulţi pentru a menține concentrațiile terapeutice.

Vârstnici (65 de ani şi peste)

Nu există dovezi de modificare a farmacocineticii carbamazepinei la pacienţii vârstnici comparativ cu

pacienţii mai tineri.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală

Nu există date disponibile privind farmacocinetica carbamazepinei la pacienţii cu insuficienţă renală sau

hepatică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În cadrul studiilor convenţionale privind toxicitatea dozei unice şi a dozelor repetate, toleranţa locală,

genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen, datele non-clinice nu evidenţiază niciun pericol special la om.

Cu toate acestea, studiile la animale au fost insuficiente pentru a exclude efectul teratogen al

carbamazepinei la om.

Carcinogenitate

La şobolanii trataţi cu carbamazepină timp de 2 ani, s-a observat incidenţa crescută a tumorilor

hepatocelulare la femele şi a tumorilor testiculare benigne la masculi. Cu toate acestea, nu există dovezi

că aceste observaţii sunt relevante în ceea ce priveşte utilizarea terapeutică a carbamazepinei la om.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere

Studii la animale

Dovezile cumulate provenite din diverse studii la animale la şoarece, şobolan şi iepure indică faptul că

carbamazepina nu are sau are un potenţial teratogen minor la doze care sunt relevante pentru om. Cu toate

acestea, studiile la animale au fost insuficiente pentru a exclude efectul teratogen al carbamazepinei. În

cadrul unui studiu privind funcţia de reproducere la şobolan, dezvoltarea puilor a demonstrat o creştere

redusă în greutate la un nivel de dozare de 192 mg/kg/zi la mamă.

Fertilitate

În studiile de toxicitate cronică, atrofia testiculară și aspermatogeneza legată de doză au apărut la

șobolanii cărora li s-a administrat carbamazepină. Marja de siguranță pentru acest efect nu este cunoscută.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Croscarmeloză sodică

Povidonă K30

Talc

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină silicifiată

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

La temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.

Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Terapia SA

Str. Fabricii nr.124, Cluj Napoca, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13058/2020/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Decembrie 2014

Reînnoire autorizației – Martie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie 2022