Carbamazepină Slavia 200 mg comprimate

Prospect Carbamazepină Slavia 200 mg comprimate

Producator: S.C. Slavia Pharm S.R.L.

Clasa ATC: antiepileptice, agent neurotrop şi psihotrop, derivaţi de carboxamidă; codul ATC:

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6952/2014/01-02 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Carbamazepină Slavia 200 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine carbamazepină 200 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Comprimate rotunde, de culoare albă până la aproape albă, cu suprafețe plate, aspect uniform și cu diametrul

de 9 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

 Epilepsie:

• convulsii parțiale;
• convulsii generalizate tonico-clonice.

De obicei, Carbamazepină Slavia nu este eficace în absenţe (petit mal) şi în tratamentul convulsiilor

mioclonice. Mai mult, dovezile anecdotice sugerează că exacerbarea convulsiilor poate apărea la pacienții

cu absențe atipice.

 Profilaxia psihozei maniaco-depresivă la pacienții care nu răspund la terapia cu litiu.

 Durerea paroxistică a nevralgiei trigeminale.

4.2 Doze şi mod de administrare

Carbamazepină Slavia se administrează pe cale orală, de obicei în două sau trei doze divizate. Comprimatele

pot fi administrată în timpul, după sau între mese. Comprimatele trebuie administrate cu puţin lichid (de

exemplu, un pahar cu apă).

Ori de câte ori este posibil, înainte de începerea tratamentului, pacienţii de origine thailandeză şi chineză han

trebuie testaţi în vederea depistării HLA-B *1502, deoarece prezenţa acestei alele este un indicator de risc

crescut de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizării carbamazepinei (vezi pct. 4.4

Farmacogenetică).

Epilepsie

Doza de carbamazepină trebuie ajustată în funcţie de nevoile fiecărui pacient, pentru a obține un control

adecvat al convulsiilor. Determinarea concentraţiilor plasmatice poate ajuta în stabilirea dozei optime. În

tratamentul epilepsiei, de regulă, sunt necesare concentraţii plasmatice totale de carbamazepină de aproximativ

4 până la 12 micrograme/mL (17 până la 50 micromoli/L) (vezi pct. 4.4).

Adulți

Se recomandă să se utilizeze o schemă de doze în creștere treptată și aceasta să fie ajustată pentru a se

individualiza pentru fiecare pacient.

Carbamazepina trebuie administrată în mai multe doze divizate, deși se recomandă inițial 100-200 mg

carbamazepină, o dată sau de două ori pe zi. Ulterior, doza se creşte treptat, până la obţinerea unui răspuns

optim care, în general, se observă la doza de 800-1200 mg carbamazepină, de 2-3 ori pe zi. La unii pacienţi,

doza adecvată poate ajunge la 1600 mg sau chiar 2000 mg de carbamazepină pe zi.

Vârstnici (peste 65 de ani)

Din cauza posibilelor interacțiuni medicamentoase, doza de Carbamazepină Slavia trebuie atent aleasă în cazul

acestor pacienți.

Copii și adolescenți

Se recomandă o creștere treptată și individualizată a dozei. Doza uzuală este de 10-20 mg/kg corp/zi, divizată

în mai multe prize. Carbamazepină Slavia nu se recomandă copiilor de vârstă foarte mică.

5-10 ani 400-600 mg pe zi (2-3 comprimate de 200 mg /zi, în mai multe prize)

10-15 ani 600-1000 mg pe zi (3-5 comprimate de 200 mg /zi, în mai multe prize)

> 15 ani 800-1200 mg pe zi (la fel ca pentru adulți)

Doza maximă recomandată în funcție de vârstă și greutate:

< 6 ani 35 mg/kg/zi

6-15 ani 1000 mg/zi

> 15 ani 1200 mg/zi

Atunci când este posibil, medicamentele antiepileptice se prescriu în monoterapie, iar dacă sunt utilizate în

politerapie, dozele se cresc treptat.

Când Carbamazepină Slavia este adăugată unei terapii antiepileptice existente, acest lucru trebuie făcut treptat,

menţinând sau, dacă este necesar, ajustând doza celorlalte antiepileptice (vezi pct. 4.5).

Profilaxia psihozei depresive maniacale la pacienții care nu răspund la terapia cu litiu

Doza inițială este de 400 mg pe zi, în doze divizate. Doza se va crește treptat până când simptomele sunt

controlate sau până când se atinge doza de 1600 mg pe zi, în doze divizate. Intervalul obișnuit de doze este de

400-600 mg pe zi, divizate în mai multe prize.

Nevralgie de trigemen

Doza inițială este de 200-400 mg pe zi și se crește treptat până la remisiunea durerii, care, de regulă, se produce

la 200 mg de 3-4 ori pe zi. La majoritatea pacienților, o doză de 200 mg de 3 sau 4 ori pe zi este suficientă

pentru a menține o stare fără durere. În unele cazuri poate fi necesare doze până la 1600 mg de Carbamazepină

Slavia pe zi. După remisiunea durerii, doza trebuie redusă treptat până la doza de întreținere minimă. Doza

maximă recomandată este de 1200 mg/zi. Când s-a obținut ameliorarea durerii, trebuie făcute încercări de

întrerupere treptată a tratamentului, până când are loc o altă criză.

Vârstnici (65 de ani sau peste)

Din cauza interacţiunilor dintre medicamente şi farmacocineticii diferite a medicamentelor antiepileptice, doza

de Carbamazepină Slavia trebuie selectată cu precauţie la pacienţii vârstnici.

La pacienţii vârstnici, se recomandă o doză iniţială de 100 mg de două ori pe zi. Doza iniţială de 100 mg de

două ori pe zi trebuie crescută treptat până când durerea dispare (în mod normal, la 200 mg de 3 până la 4 ori

pe zi). Doza trebuie apoi scăzută treptat până la cel mai mic nivel de menţinere posibil. Doza maxim

recomandată este de 1200 mg/zi. După ce durerea a fost îndepărtată, trebuie încercată treptat o încetare a

tratamentului până când are loc o altă criză.

Grupe speciale de pacienți

Insuficienţă renală/ insuficienţă hepatică

Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica carbamazepinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau

insuficienţă renală.

4.3 Contraindicaţii

• hipersensibilitate cunoscută la carbamazepină, la medicamente înrudite structural (de exemplu,

antidepresive triciclice) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

• bloc atrioventricular;
• antecedente de mielosupresie;
• antecedente de porfirii hepatice (porfirie acută intermitentă, porfirie variegată, porfirie cutanată

tardivă);

• în asociere cu antidepresive inhibitoare ale monoaminooxidaxei (IMAO); este necesar un interval de

cel puţin 2 săptămâni între întreruperea administrării IMAO şi începerea tratamentului cu Carbamazepină

Slavia (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenționări

Administrarea carbamazepinei a fost asociată cu agranulocitoză şi anemie aplastică. Incidența foarte mică a

acestor afecțiuni face însă ca riscul real să fie greu de estimat. Se apreciază că riscul global pentru populaţia

generală netratată este de 4,7 persoane la un milion per an, pentru agranulocitoză şi de 2 persoane la un milion

per an, pentru anemia aplastică.

Poate apărea ocazional până la frecvent scăderea a numărului trombocitelor sau al leucocitelor. Cu toate

acestea, înainte de începerea tratamentului, trebuie efectuată hemoleucograma completă, incluzând

numărătoarea trombocitelor și, dacă este posibil, a reticulocitelor, precum și sideremia. Se vor determina

valorile inițiale iar determinările se vor repeta apoi periodic: în prima lună de tratament – săptămânal, iar

ulterior – lunar.

Dacă numărul trombocitelor sau al leucocitelor este scăzut sau scade în timpul tratamentului, hemoleucograma

completă și starea generală a pacientului trebuie să fie strict monitorizate (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu

Carbamazepină Slavia trebuie întrerupt dacă apare fie leucopenia severă, progresivă sau manifestă clinic (cu

febră sau odinofagie), fie orice alt semn de depresie medulară importantă.

Pacienţii și rudele acestora trebuie să fie avertizaţi în legătură cu semnele şi simptomele iniţiale ale

potenţialelor efecte hematologice, precum şi cu simptomele reacţiilor dermatologice sau hepatice. Dacă apar

reacţii adverse precum febră, dureri faringiene, erupţii cutanate, ulceraţii ale mucoasei orale, echimoze la

traumatisme minime, peteșii sau purpură hemoragică, pacientul trebuie sfătuit să se adreseze imediat medicului

curant.

Reacții dermatologice grave

Foarte rar au fost raportate reacții dermatologice grave, inclusiv necroliza epidermică toxică (NET; cunoscută

și sub denumirea de sindromul Lyell) și sindromul Steven-Johnson (SJS) la administrarea de carbamazepină.

Pacienții cu reacții dermatologice grave necesită spitalizare deoarece aceste condiții pot periclita viața

pacientului și pot fi fatale. Majoritatea cazurilor de SJS/TEN apar în primele luni de tratament cu

carbamazepină. Se estimează că aceste reacții apar la 1 până la 6 din 10000 de noi utilizatori din țări cu populații

preponderent caucaziene. Dacă semnele și simptomele sugerează o reacție adversă severă dermatologică (de

exemplu sindromul Steven-Johnson, sindromul Lyell), carbamazepina trebuie întreruptă imediat.

Există dovezi din ce în ce mai pregnane așe rolului diferitelor HLA în ce privește predispunerea pacienților la

reacții adverse mediate de sistemul imunitar (vezi punctul 4.2.)

Asocierea cu HLA-A*3101 – populația de origine europeană și japoneză

Există date care arată că prezența alelei care codifică antigenul leucocitar uman (HLA)-A*3101 reprezintă un

factor de risc pentru apariţia reacţiilor adverse cutanate la carbamazepină, cum sunt SSJ, NET, erupția

medicamentoasă cu eozinofilie (DRESS), inclusiv forma mai puțin severă de pustuloză acută exantematică

generalizată (AGEP), precum şi erupţia cutanată maculopapulară (vezi pct. 4.8), la populații din Europa sau

din Japonia.

Frecvenţa genotipului HLA-A*3101 variază în limite largi, în funcţie de originea etnică. Frecvența este de 2-

5% la individzii de origine europeană şi de aproximativ 10%, la indivizii de origine japoneză.

Prezența alelei HLA-A*3101 poate crește riscul de apariție a reacțiilor cutanate induse de carbamazepină (în

general, mai puțin severe), de la 5% în populația generală, la 26% – în cazul indivizilor de origine nord-

europeană. Dimpotrivă, absența acesteia poate duce la scăderea riscului de la 5% la 3.8%.

Testarea pentru depistarea alelei HLA-A*3101 nu se recomandă de rutină înainte de începerea tratamentului

cu carbamazepină din cauza lipsei datelor suficiente care să susțină o astfel de recomandare.

Utilizarea carbamazepinei la pacienţii de origine europeană sau japoneză cunoscuți drept pozitivi pentru HLA-

A*3101 se va face doar dacă beneficiile depăşesc riscurile.

Asocierea cu HLA-B*1502 – populația de origine chineză han, populația de origine thailandeză și alte populații

asiatice

S-a demonstrat că în cazul administrării de carbamazepină la persoanele de origine thailandeză şi chineză han,

există o legătură strânsă între prezenţa specifică a HLA-B*1502 şi riscul apariției sindromului Stevens-Johnson

(SSJ). Prevalența alelei HLA-B*1502 la indivizii de origine thailandeză și chineză han este de aproximativ

10%. Ori de câte ori este posibil, înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină, respectivii trebuie testați

în vederea depistării acestei alele (vezi pct 4.2). În cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepină nu

trebuie început decât dacă nu există altă alternativă terapeutică. În cazul unui test negativ, riscul de apariție a

SSJ este foarte redus, dar nu total absent.

Există anumite date care sugerează un risc crescut pentru apariția NET/SSJ grave la administrarea

carbamazepinei și în alte populații asiatice. Dat fiind prevalența crescută acestei alele (peste 15% în Filipine și

Malaezia), se va avea în vedere testarea genetică pentru HLA-B*1502 și la alți pacienți asiatici.

La indivizii de origine europeană, africană, hispanică, precum și la japonezi sau coreeni, frecvenţa genotipului

HLA-B*1502 este infimă (sub 1%).

Alte reacţii adverse dermatologice

Pot apărea, de asemenea, reacţii cutanate uşoare, cum ar fi exantem macular sau maculopapular izolat, în

general tranzitorii şi lipsite de complicații. De obicei, ele dispar după câteva zile sau săptămâni de tratament,

fie de la sine, fie după scăderea dozei; totuşi, deoarece primele semne ale unor reacţii cutanate mai severe pot

fi dificil de diferenţiat de reacţiile ușoare și tranzitorii, pacientul trebuie menţinut sub supraveghere atentă, cu

oprirea imediată a administrării în cazul agravării manifestărilor.

Prezența sau absența alelei HLA-B*1502 nu are nicio valoare predictivă în ce privește riscul apariţiei reacţiilor

cutanate mai puțin severe la carbamazepină (de exemplu, sindromul de hipersensibilitate la anticonvulsivante

sau erupţia maculopapulară).

Hipersensibilitate

Carbamazepina poate declanşa variate reacţii de hipersensibilitate, cum ar fi erupţia medicamentoasă cu

eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), reactivarea HHV6 asociată cu DRESS, precum și reacţii de

hipersensibilitate întârziată multi-organ, cu febră, exantem, vasculită, limfadenopatie, pseudolimfom, artralgie,

leucopenie, eozinofilie, hepatosplenomegalie, teste hepatice alterate şi sindromul dispariției ductelor biliare

(distrugerea şi dispariţia căilor biliare intrahepatice), care pot apărea în diverse combinaţii. Pot fi afectate şi

alte organe (de exemplu, plămâni, rinichi, pancreas, miocard, colon) (vezi pct. 4.8).

Pacienţii care au prezentat reacţii de hipersensibilitate la carbamazepină trebuie informaţi că în aproximativ 25

• 30% din cazuri pot apărea reacţii de hipersensibilitate și la administrarea oxcarbazepinei.

Pot să apară reacţii de hipersensibilitate încrucişată între carbamazepină şi medicamente antiepileptice care au

în structură grupări aromatice (de exemplu, fenitoină, primidonă și fenobarbital).

În general, dacă apar semne şi simptome caracteristice reacţiilor alergice, administrarea Carbamazepină Slavia

trebuie oprită imediat.

Convulsii

Carbamazepina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu convulsii mixte care includ absenţe tipice sau

atipice. În aceste cazuri, carbamazepina poate exacerba convulsiile. În cazul exacerbării convulsiilor,

administrarea carbamazepinei trebuie întreruptă.

O creştere a frecvenţei convulsiilor poate apărea la trecerea de la forma de administrare orală la supozitoare.

Funcţia hepatică

În timpul tratamentului cu carbamazepină trebuie efectuate o evaluare iniţială şi evaluări periodice ale funcţiei

hepatice, în special la pacienţii cu antecedente de afectare hepatică şi la pacienţii vârstnici. Medicamentul

trebuie întrerupt imediat în cazul agravării disfuncţiei hepatice sau în cazul unei afecţiuni hepatice acute.

Unele teste ale funcției hepatice pot fi anormale la pacienții care utilizează carbamazepină, în special gama-

glutamil transferaza (GGT). Acest lucru se datorează, probabil, inducției enzimatice hepatice. De asemenea,

inducția enzimatică poate produce ușoare creșteri ale fosfatazei alcaline. Aceste manifestări nu constituie

indicații de întrerupere a tratamentului cu carbamazepină.

Reacțiile adverse hepatice severe asociate cu carbamazepina sunt rare. La apariția semnelor și simptomelor

disfuncției hepatice sau ale unei boli hepatice acute, starea pacientului trebuie evaluată de urgență, iar

tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt până la primirea rezultatelor.

Precauţii

Carbamazepina trebuie prescrisă numai după o estimare critică a raportului beneficiu-risc și se recomandă

supravegherea strictă a pacienţilor cu antecedente de afecţiuni cardiace, hepatice sau renale, a celor cu reacţii

adverse hematologice la alte medicamente sau care au urmat tratament cu carbamazepină şi l-au întrerupt.

Se recomandă analiza inițială și periodică completă a urinei și determinările ureei.

Hiponatremie

Se cunoaşte că administrarea carbamazepinei determină scăderea concentrației plasmatice a sodiului. La

pacienţii cu boli renale preexistente asociate cu hiponatremie sau la pacienţii trataţi concomitent cu

medicamente care scad concentraţia de sodiu (de exemplu, diuretice, medicamente asociate cu secreţia

inadecvată de ADH), trebuie să fie măsurată concentraţia plasmatică a sodiului, înainte de iniţierea

tratamentului cu carbamazepină. Nivelul se verifică din nou după aproximativ două săptămâni şi apoi la

intervale lunare, în primele trei luni de tratament, sau ori de câte ori este nevoie. Acești factori de risc se pot

aplica mai ales la vârstnici. Dacă se observă apariția hiponatremiei, restricționarea consumului de apă este o

contramăsură adecvată dacă aceasta este clinic indicată.

Hipotiroidism

Carbamazepina poate reduce concentraţiile plasmatice ale hormonilor tiroidieni prin inducție enzimatică, fapt

care la pacienţii cu hipotiroidism necesită creşterea dozei de substituție. Prin urmare, se recomandă

monitorizarea funcţiei tiroidiene pentru ajustarea, la nevoie, a dozei tratamentului de întreținere.

Reacţii anticolinergice

Carbamazepina are o slabă acţiune anticolinergică. De aceea, pacienţii cu tensiune intraoculară crescută și cei

cu retenție urinară trebuie supravegheaţi cu atenţie în timpul tratamentului (vezi pct.4.8).

Reacţii psihice

Este posibilă activarea unei psihoze latente sau, în cazul vârstnicilor, apariția unei stări de dezorientare ori de

agitaţie.

Ideaţia şi comportamentul suicidar

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice, pentru diverse indicaţii, s-au raportat ideaţie suicidară şi

comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo, în care

s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi a

comportamentului suicidar. Mecanismul acestei reacții nu este cunoscut, iar datele disponibile nu permit

excluderea posibilităţii ca și carbamazepina să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi a

comportamentului suicidar. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie

suicidară şi de comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor

(şi celor care îi îngrijesc) li se va recomanda să se adreseze medicului în caz că apar manifestări suicidare.

Reacţii endocrine

S-au raportat sângerări intermenstruale la pacientele care au utilizat carbamazepină concomitent cu

contraceptive hormonale. De asemenea, eficacitatea contraceptivelor orale poate fi afectată de carbamazepină,

iar pacientele de vârstă fertilă trebuie avertizate să ia în considerare utilizarea altor forme de contracepție pe

durata tratamentului cu carbamazepină.

Pacientele care utilizează carbamazepină și necesită totodată contracepție hormonală ar trebui să primească un

preparat cu minimum 50 µg estrogen sau să apeleze la alte metode, non-hormonale, de contracepție.

Monitorizarea concentraţiilor plasmatice

Deşi corelaţia între doză şi concentraţia plasmatică a carbamazepinei şi între concentraţia plasmatică şi

eficacitatea clinică sau toleranţă este destul de slabă, determinarea concentraţiilor plasmatice poate fi totuşi

utilă în următoarele cazuri:

• creşterea bruscă şi semnificativă a frecvenţei crizelor convulsive (se recomandă verificarea complianţei

pacientului);

• la gravide;
• la copii sau adolescenţi;
• când sunt suspectate tulburări de absorbţie;
• când este suspectată toxicitatea în cazul asocierilor medicamentoase (vezi pct. 4.5).

Reducerea dozelor şi efectele întreruperii tratamentului

Întreruperea bruscă a tratamentului cu carbamazepină poate precipita crizele convulsive. Prin urmare

retragerea carbamazepinei trebuie să se facă treptat. Dacă tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt brusc

la un pacient cu epilepsie, trecerea la un nou antiepileptic trebuie făcută, uneori, sub protecţia unui alt

medicament adecvat.

Interacţiuni

Sunt necesare precauții în caz de administrare a inhibitorilor CYP3A4 sau a inhibitorilor de epoxid-hidrolază

în asociere cu carbamazepină, deoarece se poate induce apariția reacțiilor adverse (creşterea concentraţiilor

plasmatice ale carbamazepinei, respectiv ale 10,11- epoxid carbamazepinei). Doza de carbamazepină trebuie

ajustată ca atare şi/sau concentraţiile plasmatice monitorizate.

Administrarea inductorilor CYP3A4 în asociere cu carbamazepină poate scădea concentraţiile plasmatice ale

carbamazepinei şi efectul terapeutic al acesteia în timp ce încetarea administrării inductorului CYP3A4 poate

duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei de

carbamazepină.

Carbamazepina însăși este un inductor puternic al CYP3A4 şi al altor sisteme enzimatice hepatice de fază I şi

fază II şi, prin urmare, scade concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt

metabolizate în principal de CYP3A4 prin inducerea metabolizării acestora (vezi pct. 4.5).

Pacientele cu potențial fertil trebuie avertizate cu privire la faptul că administrarea concomitentă a

carbamazepinei împreună cu contraceptivele hormonale poate face ineficient acest tip de contraceptive (vezi

pct 4.5 și 4.6). Formele alternative non-hormonale de contracepție sunt recomandate când se administrează

carbamazepina.

Sarcina și femeile fertile

Carbamazepina poate fi asociată cu leziuni fetale atunci când este administrată unei femei gravide. Expunerea

prenatală la carbamazepină poate crește riscul de apariție a malformațiilor congenitale majore, precum și alte

afecțiuni adverse de dezvoltare (vezi pct. 4.6). Carbamazepina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă

beneficiul potențial justifică riscurile potențiale, după o examinare atentă a altor alternative de tratament.

Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie atent informate cu privire la riscurile fătului, asociate cu utilizarea

carbamazepinei în timpul sarcinii.

Înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină, în cazul unei femeilor cu potențial fertil, se recomandă

efectuarea testului de sarcină.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă de contracepție eficientă în timpul tratamentului și

timp de două săptămâni după întreruperea tratamentului cu carbamazepină. Datorită inducției enzimatice,

carbamazepina poate determina un eșec al efectului terapeutic al contraceptivelor hormonale, prin urmare,

femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite cu privire la utilizarea altor metode contraceptive eficiente. (vezi

pct. 4.5 și 4.6).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite cu privire la necesitatea consultării medicului imediat ce planifică

o sarcina pentru a putea discuta despre trecerea la tratamente alternative, înainte de concepție și înainte de

întreruperea contracepției.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să contacteze imediat medicul dacă rămân gravide sau cred că

poate fi gravide și se aflî cub un tratament cu carbamazepină.

Căderi accidentale

Tratamentul cu carbamazepină a fost asociat cu ataxie, amețeli, somnolență, hipotensiune, stare de confuzie,

sedare (vezi pct. 4.8) care pot duce la căderi accidentale și, deci, la fracturi sau alte leziuni. În cazul pacienților

cu afecțiuni sau medicație care ar putea exacerba aceste manifestări, este nevoie să se realizeze o evaluare a

riscului de cădere, cu adoptarea unor măsuri preventive adecvate pentru pacienții tratați pe termen lung cu

carbamazepină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Citocromul P450 3A4 (CYP3A4) este principala enzimă care catalizează formarea metabolitului activ 10,11-

epoxicarbamazepină. Administrarea carbamazepinei în asociere cu inhibitori ai CYP3A4 poate determina

creşterea concentraţiei plasmatice de carbamazepină și apariția reacţiilor adverse. Administrarea în asociere cu

inductori ai CYP3A4 poate creşte rata de metabolizare a carbamazepinei, cu eventuala scădere a concentraţiei

plasmatice de carbamazepină şi a efectului terapeutic. La întreruperea administrării unui inductor CYP3A4, se

poate reduce rata de metabolizare a carbamazepinei, cu creşterea concentraţiilor plasmatice de carbamazepină.

Carbamazepina este un puternic inductor al CYP3A4 şi al altor sisteme enzimatice hepatice de fază I şi fază II

şi astfel pot scădea concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A4

și administrate în asociere cu aceasta, prin inducerea transformării acestora.

Enzima care intervine la om în formarea derivatului 10,11-transdiol din 10,11-epoxicarbamazepină este o

epoxid-hidrolază microsomală. Administrarea concomitentă de inhibitori ai acestei enzime poate conduce la

creșterea concentraţiilor plasmatice de 10,11-epoxicarbamazepină.

Intercațiuni care conduc la o contraindicație

Este contraindicată utilizarea carbamazepinei în asociere cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO). În situații

clinice favorabile, tratamentul cu IMAO trebuie întrerupt cu cel puţin 2 săptămâni înainte de începerea

tratamentului cu carbamazepină sau mai mult, dacă situația clinică permite (vezi pct. 4.3).

Medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a carbamazepinei

Deoarece concentraţiile plasmatice crescute de carbamazepină pot determina reacţii adverse (de exemplu,

ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie) dozajul carbamazepinei trebuie ajustat corespunzător şi/sau trebuie

monitorizate concentraţiile plasmatice, atunci când se administrează concomitent următoarele:

• Analgezice, antiinflamatoare – dextropropoxifen;
• Androgeni – danazol;
• Antibiotice – macrolide (de exemplu, eritromicină, claritromicină), ciprofloxacină;
• Antidepresive – fluoxetină, fluvoxamină, paroxetină, trazodon;
• Antiepileptice – vigabatrină;
• Antifungice – azoli (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol); a se recomanda

anticonvulsivante alternative la pacienţii trataţi cu voriconazol sau itraconazol;

• Antihistaminice – loratadină;
• Antipsihotice – olanzapină;
• Antituberculoase – izoniazidă;
• Antivirale – inhibitori ai proteazei în tratamentul HIV (de exemplu, ritonavir);
• Inhibitori ai anhidrazei carbonice – acetazolamidă;
• Medicație cardiovasculară – diltiazem, verapamil;
• Medicație gastrointestinală – posibil cimetidină, omeprazol;
• Altele: suc de grepfrut, nicotinamidă (doar în doze mari).

Medicamente care pot creşte nivelul plasmatic al metabolitului activ 10,11-epoxicarbamazepină

Deoarece nivelul plasmatic crescut al 10,11-epoxicarbamazepinei poate determina reacţii adverse (de exemplu,

ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie), doza de carbamazepină trebuie ajustată corespunzător, şi/sau

concentraţiile plasmatice trebuie monitorizate la administrarea concomitentă cu: quetiapină, primidonă,

progabidă, acid valproic, valnoctamidă, valpromidă și brivaracetam.

Medicamente care pot scădea concentraţia plasmatică a carbamazepinei

Este posibil ca doza de carbamazepină să trebuiască ajustată atunci când aceasta se administrează concomitent

cu:

• Antiepileptice – oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină (pentru a evita intoxicaţia cu fenitoină şi

concentraţiile subterapeutice de carbamazepină, se recomandă ajustarea concentraţiei plasmatice a

fenitoinei până la 13 micrograme/mL înainte de adăugarea carbamazepinei la tratament) şi fosfenitoină,

primidonă, şi deşi datele sunt parţial contradictorii, posibil şi clonazepam;

• Antineoplazice – cisplatină sau doxorubicină;
• Antituberculoase – rifampicină;
• Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice – teofilină, aminofilină;
• Medicamente dermatologice – isotretinoin;
• Altele – preparate fitoterapeutice pe bază de sunătoare (Hypericum perforatum).

Efectul carbamazepinei asupra concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente administrate concomitent

Carbamazepina poate scădea concentraţia plasmatică, diminua sau chiar aboli acțiunea anumitor medicamente.

Dozele următoarelor medicamente ar putea necesita ajustări, în funcție de situația clinică:

• Analgezice, antiinflamatoare – buprenorfină, metadonă, acetaminofen (administrarea pe termen lung a

carbamazepinei şi a paracetamolului poate determina hepatotoxicitate), tramadol;

• Antibiotice – doxiciclină, rifabutin;
• Anticoagulante – anticoagulante orale (de exemplu, warfarină, rivaroxaban, dabigatran, apixaban și

edoxaban);

• Antidepresive – bupropionă, citalopram, nefazodonă, mianserină, trazodonă, sertralină, antidepresive

triciclice (de exemplu, imipramină, amitriptilină, nortriptilină, clomipramină);

• Antiemetice – aprepitant;
• Antiepileptice – clobazam, clonazepam, etosuximid, lamotrigină, eslicarbazepină, oxcarbazepină,

primidonă, tiagabină, topiramat, acid valproic, zonisamidă. Pentru a evita intoxicaţia cu fenitoină şi

concentraţiile subterapeutice de carbamazepină, se recomandă ajustarea concentraţiei plasmatice a

fenitoinei până la 13 micrograme /mL înainte de adăugarea carbamazepinei la tratament. Au existat rare

raportări ale creşterilor concentraţiilor plasmatice ale mefenitoinei.

• Antifungice – itraconazol, voriconazol; a se recomanda anticonvulsivante alternative;
• Antihelmintice – albendazol;
• Antineoplazice – imatinib, ciclofosfamidă, lapatinib, temsirolimus;
• Antipsihotice – clozapină, haloperidol şi bromperidol, olanzapină, quetiapină, risperidonă, aripiprazol,

paliperidonă;

• Anxiolitice – alprazolam;
• Antivirale – inhibitori ai proteazei în tratamentul HIV (de exemplu, indinavir, ritonavir, saquinavir);
• Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice – teofilină;
• Contraceptive – contraceptive hormonale (se recomandă metode contraceptive alternative);
• Medicație cardiovasculară – digoxină, blocante ale canalelor de calciu din clasa dihidropiridinelor (de

exemplu, felodipină), simvastatină, atorvastatină, lovastatină, cerivastatină, ivabradină;

• Corticosteroizi – prednisolon, dexametazonă;
• Medicamente pentru disfuncţia erectilă – tadalafil;
• Imunosupresoare – ciclosporină, everolimus, tacrolimus, sirolimus;
• Medicație tiroidiană – levotiroxină;
• Altele – medicamente care conţin estrogen şi/sau progesteron.

Asocieri care pot fi luate în considerare

S-a raportat că utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a levetiracetamului determină creşterea toxicității

carbamazepinei.

S-a raportat că utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a izoniazidei determină creşterea hepatotoxicităţii

induse de izoniazidă.

Asocierea carbamazepinei şi a litiului poate determina neurotoxicitate crescută, chiar dacă concentraţiile

plasmatice ale litiului sunt în limitele terapeutice. Utilizarea concomitentă a carbamazepinei și a

metoclopramidei sau a carbamazepinei şi a neurolepticelor (haloperidol, tioridazină) poate determina creşterea

reacţiilor adverse neuronale.

Asocierea carbamazepinei cu unele diuretice (hidroclorotiazidă, furosemid) poate determina hiponatremie

simptomatică.

Carbamazepina poate antagoniza efectele miorelaxantelor nedepolarizante (de exemplu, pancuroniu); poate fi

necesară creşterea dozei acestora, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie având în vedere posibilitatea

recuperării mai rapide din blocajul neuromuscular.

Similar cu alte medicamente psihoactive, carbamazepina poate scădea toleranţa la alcoolul etilic; prin urmare,

se recomandă ca pacienții să nu consume alcool etilic în timpul tratamentului.

Utilizarea concomitentă a carbamazepinei cu anticoagulante orale cu acțiune directă (rivaroxaban, dabigatran,

apixaban, endoxaban) poate determina scăderea concentrației plasmatice a anticoagulantului, cu apariția

riscului de tromboză. De aceea, dacă este necesară utilizarea concomitentă a celor două medicamente, se

recomandă o monitorizare atentă a semnelor și simptomelor de tromboză.

Interferenţă cu anumite teste serologice

Carbamazepina poate conduce la un rezultat fals pozitiv privind concentrația perfenazinei, în cadrul analizei

HPLC, din cauza interferenței.

Carbamazepina şi 10,11-epoxi-metabolitul său pot conduce la rezultate fals pozitive ale concentraţiilor

antidepresivelor triciclice, în cadrul testelor imunologice prin fluorescență polarizată.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Fertilitatea

Foarte rar, s-au raportat cazuri de afectare a fertilităţii la bărbat şi/ sau anomalii ale spermatogenezei.

Sarcina

Prezentarea riscului asociat cu utilizarea medicamentelor antiepileptice în general

Specialiștii trebuie să ofere sfaturi cu privire la riscurile potențiale pentru făt cauzate atât de convulsii, cât și

de tratament antiepileptic, tuturor femeilor aflate la vârsta fertilă care iau tratament antiepileptic și, în special,

femeilor care planifică sarcina și femeilor care sunt însărcinate.

Înteruperea bruscă a tratamentului cu antiepileptice trebuie evitată deoarece acest lucru poate duce la apariția

convulsiilor care ar putea avea consecințe severe aupra femeii și asupra fătului.

Monoterapia este de preferat ori de câte ori este posibil, în cazul femeilor gravide deoarece un tratament cu

mai multe medicamente antiepileptice poate fi asociat cu un risc crescut de apariție a malformațiilor

congenitale, față de monoterapie. Acest lucru depinde însă și de medicamentele antiepileptice care se asociază.

Prezentarea riscului asociat cu carbamazepina

Se ştie că nou născuții mamelor cu epilepsie netratată sunt mai predispuşi la tulburări de dezvoltare intrauterină,

inclusiv la malformaţii – sindromul anticonvulsivant fetal. Printre manifestările acestuia se numără: spina

bifida, defecte craniofaciale (cheilo/palatoschizis), malformaţii cardiovasculare, hipospadias şi multe alte

defecte somatice. Pacientele trebuie prevenite cu privire la riscul crescut de apariție a acestor probleme la făt,

cu oferirea posibilității efectuării un screening antenatal.

Pe baza datelor dintr-un registru de sarcini nordamerican, rata malformaţiilor congenitale majore, definite ca

anomalie structurală cu răsunet chirurgical, medical sau estetic, diagnosticate în primele 12 săptămâni de la

naştere a fost de 3.0% (95% CI între 2.1 și 4.2%) în rândul mamelor expuse la carbamazepină în monoterapie

în primul trimestru şi de 1.1% (95%CI între 0,35 și 2,5%) în rândul gravidelor care nu au luat niciun

medicament antiepileptic (risc relativ 2.7, 95%CI între 1.1 și 7.0).

Carbamazepină Slavia trece bariera placentară. Expunerea prenatală la carbamazepină poate crește riscul de

apariție a malformațiilor congenitale, precum și alte efecte adverse de dezvoltare a fătului. La om, expunerea

la carbamazepină în timpul sarcinii este asociată cu apariția frecventă a malformațiilor, fiind de 2-3 ori mai

mare decât la populația generală, care prezintă o frecvență de 2-3%. Malformații precum defecte ale tubului

neural (spina bifida), malformații craniofaciale (precum buză despicată), malformații cardiovasculare,

hipospadias, hipoplazia degetelor, precum și alte anomalii ce afectează diverse sisteme de organe, au fost

raportate la copii mamelor ce au utilizat carbamazepină în timpul sarcinii. Se recomandă supravegherea

specializată, antenatală pentru aceste malformații. Tulburări de neurodezvoltare au fost raportate la copii

născuți de mame cu epilepsie ce au utilizat carbamazepină în monoterapie sau cu alte antiepileptice, în timpul

sarcinii. Studiile privind riscul de afectare a neurodezvoltării la copii expuși la carbamazepină în timpul sarcinii

sunt contradictorii, dar riscul nu poate fi exclus.

Carbamazepina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscurile potențiale,

după o examinare atentă a altor alternative de tratament. Femeile trebuie complet informate cu privire la

riscurile care pot apărea la administrarea carbamazepinei în timpul sarcinii.

Considerente clinice

Luând aceste date în considerare, se fac următoarele recomandări:

• Gravidele cu epilepsie trebuie să fie monitorizate cu atenție deosebită;
• Dacă în timpul tratamentului cu Carbamazepină Slavia apare sarcina sau este planificată o sarcină sau

dacă în timpul sarcinii apare necesitatea începerii tratamentului cu Carbamazepină Slavia, beneficiile

terapeutice trebuie să fie atent cântărite în raport cu riscurile, mai ales în primele 3 luni de sarcină;

• La femeile de vârstă fertilă, Carbamazepină Slavia trebuie să fie prescrisă, în mod ideal, ca monoterapie,

deoarece incidenţa anomaliilor congenitale la nou născuţii femeilor tratate cu o combinație de

antiepileptice este mai mare decât în cazul celor care primesc monoterapie. Riscul de malformaţii în urma

expunerii la carbamazepină în politerapie variază în funcţie de medicamentele administrate şi poate fi mai

mare în caz că se asociază și valproat;

• Dovezile sugerează că riscul de malformație cu carbamazepină poate fi dependent de doză – de exemplu,

la doze sub 400 mg pe zi, ratele malformaţiilor au fost mai mici decât la administrarea unor doze mai mari

de carbamazepină. Dacă se bazează pe o evaluare atentă a riscurilor și a beneficiilor, nu există nicio altă

opțiune de tratament alternativă, iar tratamentul cu carbamazepină este continuat, trebuie folosită

monoterapia și cea mai mică doză eficientă de carbamazepină. De asemenea, se recomandă monitorizarea

nivelurilor plasmatice. Concentrația plasmatică ar putea fi menținută în partea inferioară a intervalului

terapeutic de la 4 la 12 micrograme / ml, cu condiția să se mențină controlul crizelor.;

• În timpul sarcinii, un tratament antiepileptic eficace nu trebuie întrerupt, deoarece agravarea bolii este

deopotrivă în detrimentul mamei şi al fătului.

Monitorizare și profilaxie

Se cunoaşte că în timpul sarcinii apare un deficit de acid folic. De asemenea, s-a raportat faptul că anumite

medicamente antiepileptice agravează carenţa de acid folic. Este posibil ca tocmai această carenţă să contribuie

la creşterea incidenţei malformaţiilor congenitale la nou născuţii femeilor tratate cu antiepileptice în timpul

sarcinii. De aceea, se recomandă administrarea suplimentelor alimentare cu acid folic atât înaintea, cât şi în

timpul sarcinii.

Dacă o femeie intenționează să rămână gravidă, trebuie depuse toate eforturile pentru a trece la un tratament

alternativ adecvat înainte de concepție și înainte de întreruperea contracepției. Dacă o femeie rămâne gravidă

în timp ce ia carbamazepină, ar trebui trimisă la un specialist pentru a reevalua tratamentul cu carbamazepină

și a lua în considerare opțiunile alternative de tratament.

Nou-născuţi

În scopul prevenirii sindromului hemoragic prin inducție enzimatică, se recomandă administrarea vitaminei

K , atât la gravidă în ultimele săptămâni de sarcină, cât şi la nou născut.

Au fost raportate câteva cazuri de convulsii şi/sau depresie respiratorie la nou-născuții femeilor tratate cu

politerapie anticonvulsivantă care a inclus și carbamazepină. S-au raportat, de asemenea, câteva cazuri de

vărsături, diaree şi/sau scădere a apetitului alimentar la nou născut, asociate cu utilizarea carbamazepinei de

către mamă. Aceste reacţii sugerează un sindrom de sevraj la nou născut.

Studiile pe animale au relevat toxicitate la nivel reproductiv (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Prezentarea riscului

Carbamazepina se excretă în laptele matern (aproximativ 25-60% din concentraţia plasmatică). Totuși,

avantajele alăptării la sân se pun în balanță cu riscul foarte îndepărtat de reacţii adverse la sugar. Astfel, în

timpul tratamentului cu carbamazepină alăptarea este posibilă, cu condiţia de a se supraveghea apariţia unor

eventuale reacţii adverse la sugar (de exemplu, somnolenţă excesivă, reacţii cutanate alergice). Dat fiind că

există raportări de cazuri de hepatită colestatică la nou-născuţii expuşi la carbamazepină în perioada antenatală

şi/sau în timpul alăptării, este necesară supravegherea atentă și din acest punct de vedere.

Femei cu potențial fertil

Carbamazepina nu trebuie utilizată la femeile aflate la vârstă fertilă, cu excepția cazului în care beneficiul

potențial este considerat a depăși riscurile, în urma unei examinări atente a opțiunilor alternative de tratament.

Femeia ar trebui să fie pe deplin informată și să înțeleagă riscul potențialelor leziuni asupra fătului dacă se va

utiliza carbamazepină în timpul sarcinii și, prin urmare, importanța planificării oricărei sarcini. Testarea

sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie luată în considerare înainte de inițierea tratamentului cu

carbamazepină.

Contracepția

Din cauza efectului inductor enzimatic, carbamazepina poate determina lipsa unui efect terapeutic în cazul

contraceptivelor orale care conțin estrogen și/sau progesteron. Femeile care pot rămâne gravide trebuie sfătuite

să folosească metode alternative de contracepție în timpul tratamentului cu carbamazepină și timp de 2

săptămâni după oprirea tratamentului. Conform recomandărilor FSRH Clinical Guidance: Drug Interactions

with Hormonal Contraception), femeile care au un tratament activ cu carbamazepină este de preferat să

schimbe metoda de contracepție la una care să nu fie afectată de către medicamentele inductoare enzimatice

(de exemplu, dispozitiv intrauterin tip sterilet cu fir de cupru și sterilet cu eliberare intrauterină de

levonorgestrel sau soluție injectabilă unidoză cu progestogeni).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată atât de afecţiunea

medicală provocatoare de convulsii, cât şi de reacţiile adverse cum ar fi, ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie,

afectarea acomodării şi vedere înceţoşată, raportate la administrarea carbamazepinei, mai ales la începutul

tratamentului sau la modificarea dozei. De aceea, pacienţii trebuie să manifeste precauţie în ceea ce priveşte

conducerea vehiculelor, folosirea utilajelor sau lucrul în situaţii în care nu există o susţinere stabilă.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Anumite tipuri de reacţii adverse apar foarte frecvent sau frecvent, mai ales la începutul tratamentului, la doze

iniţiale prea mari sau la vârstnici, de exemplu, tulburări la nivelul sistemului nervos central (ameţeli, cefalee,

ataxie, somnolenţă, fatigabilitate, diplopie), tulburări gastrointestinale (greaţă, vărsături), reacţii cutanate

alergice.

Reacţiile adverse dependente de doză se ameliorează, de obicei, în câteva zile, fie spontan, fie după reducerea

tranzitorie a dozei. Reacţiile adverse la nivelul sistemului nervos central (SNC) pot indica un supradozaj sau o

fluctuaţie semnificativă a concentraţiilor plasmatice. În aceste cazuri se recomandă monitorizarea

concentraţiilor plasmatice și divizarea dozei zilnice totale în 3-4 prize.

Reacţiile adverse observate în timpul studiilor clinice sunt enumerate în conformitate sistemul de clasificare

MedDRA, respectiv pe organe, aparate şi sisteme. În cadrul fiecărei clase, reacţiile adverse sunt enumerate în

funcţie de frecvenţă, începând cu cele mai frecvente. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse

sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. În aprecierea frecvenței se utilizează următoarea

convenție (CIOMS III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1>

<1>

estimată din datele disponibile).

Tulburări hematologice și limfatice

Foarte frecvente leucopenie

Frecvente trombocitopenie, eozinofilie

Rare leucocitoză, limfadenopatie

agranulocitoză, anemie aplastică, pancitopenie, aplazie eritrocitară pură,

Foarte rare

anemie, anamie megaloblastică, reticulocitoză, anemie hemolitică

Cu frecvenţă necunoscută supresie medulară

Tulburări ale sistemului imunitar

reacții de hipersensibilitate întârziată multi-organ cu febră, erupţii cutanate,

vasculită, limfadenopatie, pseudolimfom, artralgii, leucopenie, eozinofilie,

Rare hepatosplenomegalie, teste hepatice alterate şi sindromul dispariției ductelor

biliare (distrugerea şi dispariţia căilor biliare intrahepatice), în diferite

combinații

pot fi afectate și alte organe, de exemplu, ficat, plămâni, rinichi, pancreas,

miocard, colon

Foarte rare reacții anafilactice, angioedem, hipogamaglobulinemie

Cu frecvenţă necunoscută** erupția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)

Infecții și infestări

Cu frecvenţă necunoscută** reactivarea infecției cu virusul herpetic uman tip 6 (HHV6)

Tulburări endocrine

edem, retenție hidrică, creștere în greutate, hiponatremie și scăderea

osmolarității plasmei din cauza unui efect de tip hormon antidiuretic, care a

Frecvente

determinat în cazuri rare intoxicaţie cu apă însoţită de letargie, vărsături,

cefalee, stare confuzională, tulburări neurologice

Foarte rare galactoree, ginecomastie

Tulburări metabolice și de nutriție

Rare deficit de acid folic, scăderea apetitului

porfirie acută (porfirie acută intermitentă și porfirie variegată), porfirie non-

Foarte rare

acută (porfirie cutanată tardivă)

Cu frecvenţă necunoscută hiperamoniemie

Tulburări psihice

halucinații (vizuale sau auditive), depresie, agresivitate, agitație, neliniște,

Rare

stare confuzională

Foarte rare reactivarea psihozelor

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente ataxie, amețeli, somnolență

Frecvente diplopie, cefalee

mișcări involuntare anormale (de exemplu, tremor, asterixis, distonie, ticuri),

Mai puțin frecvente

nistagmus

diskinezie orofacială, tulburări oculomotorii, tulburări de vorbire (de

Rare exemplu, disartrie, vorbire neclară), coreoatetoză, neuropatie periferică,

parestezii, pareze

sindrom neuroleptic malign, meningită aseptică cu mioclonii și eozinofilie

Foarte rare

periferică, disgeuzie

Cu frecvenţă necunoscută** sedare, tulburări de memorie

Tulburări oculare

Frecvente tulburări de acomodare (vedere înceţoşată)

Foarte rare opacifierea cristalinului, conjunctivită

Tulburări acustice şi vestibulare

tulburări de auz (de exemplu, tinitus, hiperacuzie, hipoacuzie, modificări în

Foarte rare

percepţia tonalității)

Tulburări cardiace

Rare tulburări de conducere cardiacă

aritimii, bloc atrio-ventricular cu sincopă, bradicardie, insuficienţă cardiacă

Foarte rare

congestivă, agravarea bolii coronariene

Tulburări vasculare

Rare hipotensiune sau hipertensiune arterială

Foarte rare colaps circulator, embolism (de exemplu, embolie pulmonară), tromboflebită

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

reacții de hipersensibilitate pulmonară manifestate prin febră, dispnee,

Foarte rare

pneumonită sau pneumonie

Tulburări gastrointestinale

Foarte frecvente greaţă, vărsături

Frecvente xerostomie, iritație rectală la folosirea supozitoarelor

Mai puţin frecvente diaree, constipaţie

Rare durere abdominală

Foarte rare pancreatită, glosită, stomatită

Cu frecvenţă necunoscută** colită

Tulburări hepatobiliare

hepatită colestatică, parenchimatoasă (hepatocelulară) sau mixtă, sindromul

Rare

dispariţiei ductelor biliare, icter

Foarte rare insuficienţă hepatică, hepatită granulomatoasă

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente urticarie care poate fi severă, dermatită alergică

Mai puţin frecvente dermatită exfoliativă

Rare lupus eritematos sistemic, prurit

sindrom Stevens-Johnson*, necroliză epidermică toxică, fotosensibilitate,

Foarte rare eritem poliform, eritem nodos, tulburări de pigmentare, purpură, acnee,

hiperhidroză, alopecie, hirsutism

pustuloză acută exantematică generalizată (AGEP**), keratoză lichenoidă,

Cu frecvenţă necunoscută**

onicomadeză

Tulburări osteomusculare și ale țesutului conjunctiv

Rare slăbiciune musculară

tulburări ale metabolismului osos (scăderea concentrației plasmatice a

Foarte rare calciului și 25-hidroxi-colecalciferolului), care determină osteomalacie,

osteoporoză, artralgii, mialgii, crampe musculare

Cu frecvenţă necunoscută** fracturi

Tulburări renale și ale căilor urinare

nefrită tubulointerstițială, insuficiență renală, disfuncție renală (de exemplu,

Foarte rare albuminurie, hematurie, oligurie și creşterea uremiei/azotemiei), retenție

urinară, polachiurie

Tulburări ale aparatului genital și ale sânului

tulburări sexuale/disfuncție erectilă, alterarea spermatogenezei (scăderea

Foarte rare

numărului și/sau a mobilităţii spermatozoizilor)

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente fatigabilitate

Investigații diagnostice

valori crescute ale gama-glutamil transferazei (determinate de inducţia

Foarte frecvente

enzimatică hepatică), de regulă, fără relevanţă clinică

Frecvente valori crescute ale fosfatazei alcaline

Mai puțin frecvente valori crescute ale transaminazelor

tensiune intraoculară crescută, hipercolesterolemie, valori crescute ale HDL,

valori crescute ale trigliceridelor; teste tiroidiene alterate: valori scăzute ale

Foarte rare

L-tiroxinei (tiroxina liberă, tiroxina, tri-iodotironina) şi valori crescute ale

TSH, de regulă, fără manifestări clinice; valori crescute ale prolactinei

Cu frecvenţă necunoscută** scăderea densității osoase

Leziuni, intoxicații și complicații procedurale

căderi accidentale (asociate cu reacțiile adverse induse de tratamentul cu

Cu frecvenţă necunoscută** carbamazepină respectiv, ataxie, amețeli, somnolență, hipotensiune arterială,

stare de confuzie, sedare) – vezi pct. 4.4

* În unele ţări asiatice, raportat ca reacţie adversă rară (vezi pct. 4.4).

** Reacții adverse suplimentare, provenite din raportări spontane (frecvența este necunoscută).

Există raportări de cazuri de scădere a densității minerale osoase, osteopenie, osteoporoză și fracturi și în cazul

pacienților tratați pe termen lung cu carbamazepină. Mecanismul prin care carbamazepina afectează

metabolismul osos nu este încă identificat.

Există numeroase dovezi referitoare la asocierea dintre anumiți markeri genetici și incidența reacțiilor adverse

cutanate la carbamazepină, precum SSJ, NET, DRESS, AGEP și erupția maculopapulară. La pacienții de

origine japoneză și europeană, apariția acestor reacții se asociază cu prezența alelei HLA-A*3101. Un alt

marker, HLA-B-*1502, se asociază strâns cu apariția SSJ și NET în rândul indivizilor de origine chineză han,

thailandeză și din alte populații asiatice (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite

monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt

rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui

detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din

România http://www.anm.ro .

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România:

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: [email protected]

4.9 Supradozaj

Semne și simptome

Semnele şi simptomele supradozajului implică de obicei SNC, aparatul cardiovascular, aparatul respirator și

reacțiile adverse menționate la pct. 4.8.

Sistemul nervos central: deprimarea SNC, dezorientare, alterarea stării de conștiență, somnolenţă, agitaţie,

halucinaţii, comă, vedere înceţoşată, vorbire neclară, dizartrie, nistagmus, ataxie, diskinezie orofacială, iniţial

hiperreflexie apoi hiporeflexie, convulsii, tulburări psihomotorii, mioclonii, hipotermie, midriază.

Aparatul respirator: deprimare respiratorie, edem pulmonar.

Aparatul cardiovascular: tahicardie, hipotensiune arterială, uneori hipertensiune arterială, tulburări de

conducere cu lărgirea complexului QRS, sincopă asociată cu stop cardiac.

Tractul gastrointestinal: vărsături, întârzierea golirii stomacului, scăderea motilităţii intestinale.

Sistemul osteomuscular: sunt raportate de cazuri de rabdomioliză, ca manifestare a toxicității carbamazepinei.

Funcţia renală: retenţie urinară, oligurie sau anurie; retenţie lichidiană, intoxicaţie cu apă din cauza efectului

ADH-like al carbamazepinei.

Rezultate paraclinice: hiponatremie, posibil acidoză metabolică, posibil hiperglicemie, creşteri ale creatin-

fosfokinazei musculare.

Tratament

Nu există antidot specific.

Tratamentul inițial este ghidat de manifestările clinice. Pacientul trebuie internat în spital. Se determină

concentraţia plasmatică pentru confirmarea intoxicaţiei cu carbamazepină şi aprecierea mărimii supradozei.

Se procedează la golirea stomacului, lavaj gastric şi administrarea de cărbune activat. Întârzierea golirii

stomacului poate determina prelungirea absorbţiei, cu posibile recăderi în perioada de recuperare. Se

recomandă îngrijiri medicale într-o unitate de terapie intensivă, cu monitorizare cardiacă şi corectarea oricărui

dezechilibru electrolitic.

Recomandari speciale

Unii specialiști recomandă hemoperfuzia prin cărbune activat. Hemodializa este o măsură eficace pentru

tratarea supradozajului cu carbamazepină. Trebuie anticipată recăderea şi agravarea simptomatologiei în ziua

a doua şi a treia după supradozaj, din cauza absorbţiei întârziate.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, agent neurotrop şi psihotrop, derivaţi de carboxamidă; codul ATC:

N03AF01. Carbamazepina este derivat de dibenzazepină.

Ca antiepileptic, spectrul de activitate al carbamazepinei cuprinde crizele parţiale (simple şi complexe), cu sau

fără generalizare secundară; crizele tonico-clonice generalizate, precum şi formele mixte ale acestor tipuri de

crize.

Mecanismul de acţiune

Carbamazepina acționează în principal asupra canalelor de sodiu voltaj-dependente. Celelalte mecanisme de

acţiune nu sunt elucidate decât parţial. Carbamazepina stabilizează membranele nervoase aflate în stare

hiperexcitată, inhibă descărcările neuronale repetitive şi scade propagarea impulsurilor excitatoare la nivelul

sinapselor.

Este probabil ca reducerea descărcărilor repetitive sodiu-dependente la neuronii depolarizaţi prin utilizarea

blocajului canalelor de sodiu voltaj-dependente să fie principalul mecanism de acţiune al său.

În timp ce scăderea eliberării de glutamat şi stabilizarea membranelor neuronale pot reprezenta în principal o

explicaţie a efectelor antiepileptice ale carbamazepinei, efectul de încetinire a procesului de refacere a

dopaminei şi a noradrenalinei ar putea fi responsabil de proprietăţile antimaniacale ale carbamazepinei.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Absorbţia carbamazepinei din comprimate este aproape completă, dar relativ lentă. În medie, în cazul

comprimatelor obișnuite concentraţiile plasmatice maxime de substanţă activă nemodificată sunt atinse în 12

ore după o doză orală unică. În ceea ce priveşte cantitatea de substanţă absorbită, nu se constată nici o diferenţă

semnificativă clinic între diversele forme de administrare orală. După o doză orală unică de 400 mg

carbamazepină (comprimate) concentraţia plasmatică maximă de carbamazepină nemetabolizată este în medie

aproximativ 4,5 micrograme/mL.

Biodisponibilitatea carbamazepinei administrată pe cale orală este cuprinsă între 85-100%.

Ingestia de alimente nu are o influență semnificativă asupra vitezei de absorție și a biodisponibilității

carbamazepinei, indiferent de forma de dozare a produsului.

Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă în aproximativ 1 până la 2 săptămâni, în funcţie de

pacient, depinzând atât de autoinducţia enzimatică a carbamazepinei, cât și de heteroinducția realizată de alte

medicamente inductoare enzimatic, precum şi de starea dinaintea tratamentului, de doză şi de durata

medicaţiei.

Diferitele preparate care conțin carbamazepină pot diferi din punct de vedere al biodisponibilității. Pentru a

evita scăderea efectului, apariția convulsiilor sau a unor reacții adverse exagerate este prudent să nu se schimbe

produsul administrat.

Distribuţie

Admiţând că absorbţia carbamazepinei este completă, volumul aparent de distribuţie este între 0,8 şi 1,9 L/kg.

Carbamazepina traversează bariera fetoplacentară.

Carbamazepina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 70-80%. Concentraţia de substanţă

nemodificată în lichidul cefalorahidian şi în salivă reflectă procentul plasmatic nelegat de proteine (20-30%).

Concentraţiile în laptele matern sunt echivalente cu 25-60% din concentraţia plasmatică corespunzătoare.

Metabolizare

Carbamazepina este metabolizată în ficat, sub acțiunea citocromului P450-3A4. Principalul metabolit, activ

farmacologic, este 10,11-epoxicarbamazepina. Mai departe, sub acțiunea epoxid-hidrolazei microsomale,

10,11-epoxicarbamazepina se transformă într-un derivat 10,11-transdiol, care se poate găsi și sub formă

glucuronidată. Un alt metabolit al acestei căi este 9-hidroximetil-10-carbamoil acridanul, care poate interfera

testele cromatografice. După administrarea orală a unei doze unice de carbamazepină, aproximativ 30% se

elimină urinar sub formă de metaboliţi finali ai căii epoxidice.

Alte căi importante de metabolizare conduc la formarea unor derivați monohidroxilaţi de carbamazepină,

precum şi la N-glucuronida carbamazepinei, produsă sub acțiunea uridin-difosfat glucuronoziltransferazei

(UGT2B7) prezentă în microsomii de la nivel hepatic, renal și intestinal.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică al carbamazepinei nemodificate este de aproximativ 36 de ore, după o doză

orală unică, iar după administrarea repetată este de numai 16 până la 24 de ore (prin autoinducţia

monooxigenazei hepatice), în funcţie de durata tratamentului. La pacienţii tratați concomitent cu alte

medicamente inductoare enzimatic (de exemplu, fenitoină, fenobarbital) timpul de înjumătăţire plasmatică a

fost de 9-10 ore.

După o doză orală unică de 10,11-epoxicarbamazepină ca atare, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al

acesteia este de aproximativ 6 ore.

După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 400 mg carbamazepină, 72% se excretă în urină şi 28%

în scaun. Din doza inițială, aproximativ 2% se regăsesc în urină sub formă nemetabolizată şi aproximativ 1%

sub formă de 10,11-epoxicarbamazepină.

Variații individuale

Concentrațiile plasmatice considerate „terapeutice” ale carbamazepinei pot varia considerabil interindividual,

și anume, între 4-12 micrograme/mL (17-50 micromoli/L). Concentrațiile de 10,11-epoxicarbamazepină

(metabolitul farmacologic activ al carbamazepinei) reprezintă aproximativ 30% din acestea.

Grupe speciale de pacienţi

Copii

Din cauza eliminării crescute a carbamazepinei, copiii pot necesita doze mai mari (în mg/kg) decât adulţii

pentru a se putea menține concentrațiile terapeutice.

Vârstnici (> 65 ani)

Nu există dovezi de modificare a farmacocineticii carbamazepinei la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii

mai tineri.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală

Nu există date disponibile privind farmacocinetica carbamazepinei la pacienţii cu insuficienţă renală sau

hepatică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice convenţionale

privind toxicitatea după doze unice şi repetate, toleranța locală, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.

Totuşi, studiile la animale au fost insuficiente pentru a exclude existenţa unui efect teratogenic al

carbamazepinei la om.

Carcinogenitate

La şobolanii trataţi cu carbamazepină timp de 2 ani, s-a observat incidenţa crescută a tumorilor hepatocelulare

la femele şi a tumorilor testiculare benigne la masculi. Totuși, nu există indicații că aceste observaţii sunt

relevante pentru uzul terapeutic la om.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere

Studiile pe animale

Dovezile cumulate provenite din mai multe studii la animale (şoarece, şobolan şi iepure) indică faptul că, la

doze relevante pentru administrarea la om, carbamazepina fie nu are potenţial teratogenic, fie are, dar este

minor. Totuși, studiile la animale au fost insuficiente pentru a exclude efectul teratogenic al carbamazepinei la

om. În studiile de reproducere desfăşurate la şobolani, puii alăptaţi au prezentat o creştere redusă în greutate

în cazul unei doze materne de 192 mg/kg/zi.

Fertilitate

În studiile de toxicitate cronică, care au fost efectuate pe șobolani la care s-a administrat carbamazepină, s-au

obervat atrofie testiculară și aspermatogeneză. Intervalul de siguranță (LOAEL, NOAEL) pentru apariția

acestui efect rămâne necunoscut.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Croscarmeloză sodică

Povidonă K30

Talc

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină silicifiată

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

La temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 2 blistere din PVC transparent/Al a câte 10 comprimate.

Cutie cu 5 blistere din PVC transparent/Al a câte 10 comprimate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

S.C. Slavia Pharm S.R.L.

B-dul Theodor Pallady nr. 44C,

032266, Bucureşti, România

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

6952/2014/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2022