Prospect Bicalutamidă Labormed 150 mg comprimate filmate
Producator: Labormed Pharma S.A.
Clasa ATC: antiandrogeni, codul ATC: L02BB03.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12194/2019/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bicalutamidă Labormed 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine bicalutamidă 150 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 188,0 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu o linie mediană pe una din fețe. Linia
mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în
doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Bicalutamidă Labormed 150 mg este indicat în monoterapie sau ca tratament adjuvant la
prostatectomia radicală sau la radioterapie la pacienţii cu neoplasm de prostată în stadiu local avansat
şi risc crescut de progresie a bolii.
Bicalutamidă Labormed 150 mg, este indicat, de asemenea, la pacienţii cu neoplasm de prostată local
avansat fără metastaze, pentru care castrarea chirurgicală sau altă intervenţie medicală nu este
considerată potrivită sau acceptabilă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Bărbaţi adulţi, inclusiv vârstnici: doza recomandată este un comprimat Bicalutamidă Labormed 150
mg administrat oral, o dată pe zi.
Bicalutamidă Labormed 150 mg se administrează continuu pentru cel puţin 2 ani sau până la progresia
bolii.
Insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară.
O acumulare crescută poate apărea la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată – severă (vezi pct.
4.4).
4.3 Contraindicaţii
Bicalutamidă Labormed este contraindicat la femei şi copii (vezi pct. 4.6).
Bicalutamidă Labormed nu trebuie administrat pacienţilor care au prezentat reacţii de hipersensibilitate
la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Administrarea concomitentă de Bicalutamidă Labormed şi terfenadină, astemizol sau cisapridă este
contraindicată (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Iniţierea tratamentului trebuie făcută sub directa supraveghere a unui specialist.
Bicalutamida este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Există date care sugerează că
eliminarea poate fi mai lentă la subiecţii cu insuficienţă hepatică severă, aceasta putând determina
acumularea bicalutamidei. De aceea, Bicalutamidă Labormed 150 mg trebuie administrat cu prudenţă
pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată pănă la severă.
Trebuie luată în considerare efectuarea periodică a testelor funcţiei hepatice, datorită posibilităţii
apariţiei modificărilor hepatice. Majoritatea modificărilor sunt aşteptate să apară în primele 6 luni ale
tratamentului cu Bicalutamidă Labormed 150 mg.
Rar au fost observate modificări hepatice severe şi insuficienţă hepatică pe parcursul terapiei cu
Bicalutamidă Labormed 150 mg (vezi pct. 4.8). Dacă modificările sunt severe, tratamentul cu
Bicalutamidă Labormed 150 mg trebuie întrerupt.
Pentru pacienţii care prezintă o progresie a bolii şi o creştere a PSA, trebuie luată în considerare
întreruperea terapiei cu Bicalutamidă Labormed 150 mg.
Bicalutamida a demonstrat un efect inhibitor asupra citocromului P450 (CYP 3A4), de aceea trebuie
supravegheat atent tratamentul concomitent cu medicamente metabolizate predominant de CYP 3A4
(vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Tratamentul de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT.
La pacienții cu antecedente de sau factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienții care
primesc concomitent medicamente care pot prelungi intervalul QT (vezi pct 4.5) medicii ar trebui să
evalueze raportul risc beneficiu, inclusiv potențialul de torsada vârfurilor înainte de a începe
tratamentul cu bicalutamidă.
Deoarece conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total
de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro au arătat că R-bicalutamida este un inhibitor al CYP3A4 cu efecte inhibitoare mai
reduse asupra activităţii CYP2C9, 2C19 şi 2D6. Deşi studiile clinice cu antipirină ca marker pentru
activitatea citocromului P450 (CYP) au evidenţiat lipsa interacţiunii potenţiale cu Bicalutamidă
Labormed 150 mg, expunerea medie a midazolamului (ASC) a crescut cu până la 80% după co-
administrarea cu Bicalutamidă Labormed 150 mg timp de 28 zile. Pentru medicamentele cu indice
terapeutic mic, o astfel de creştere poate fi relevantă. De aceea, administrarea concomitentă a
terfenadinei, astemizolului şi cisapridei este contraindicată (vezi pct. 4.3) iar administrarea
Bicalutamidă Labormed 150 mg concomitent cu compuşi precum ciclosporină şi blocante ale canalelor
de calciu trebuie făcută cu precauţie. Pentru aceste medicamente poate fi necesară reducerea dozelor,
în special dacă există dovezi ale intensificării reacţiilor adverse. În cazul ciclosporinei, este
recomandată o monitorizare atentă a concentraţiilor plasmatice şi a stării clinice după iniţierea sau
oprirea tratamentului cu Bicalutamidă Labormed 150 mg.
Trebuie acordată atenţie în cazul prescrierii Bicalutamidă Labormed 150 mg asociat altor medicamente
care pot inhiba oxidarea medicamentului, de exemplu cimetidină şi ketoconazol. Teoretic, se poate
produce creşterea concentraţiei plasmatice de bicalutamidă, cu creşterea frecvenţei reacţiilor adverse.
Studiile in vitro au demonstrat că bicalutamida poate deplasa anticoagulantul cumarinic warfarină de
pe situsurile de legare de proteinele plasmatice. De aceea, se recomandă monitorizarea atentă a
timpului de protrombină dacă se iniţiază tratamentul cu bicalutamidă la pacienţii trataţi deja cu
anticoagulante cumarinice.
Deoarece tratamentul de privare de androgeni poate prelungi intervalul QTc, trebuie evaluată cu
atenţie folosirea concomitentă a bicalutamidei cu medicamente care prelungesc intervalul QTc sau
medicamente capabile să inducă torsada vârfurilor, cum sunt antiaritmicele din clasa IA (de exemplu,
chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă),
metadonă, moxifloxacină, antipsihotice etc. (vezi pct.4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Bicalutamida este contraindicată la femei şi nu trebuie administrată femeilor gravide sau mamelor care
alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Este puţin probabil ca acest medicament să afecteze abilitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje. Totuşi, trebuie subliniat faptul că pot apărea cazuri izolate de somnolenţă. Pacienţii
afectaţi trebuie să aibă grijă.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1>
frecvente (≥ 1/1000 şi <1>
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabel 1. Frecvenţa reacţiilor adverse
Aparate şi sisteme Frecvenţă Reacții
Tulburări hematologice şi Anemie
Foarte frecvente
limfatice
Tulburări ale sistemului Mai puţin frecvente Hipersensibilitate, incluzând
imunitar angioedem și urticarie
Tulburări metabolice si de Frecvente Scăderea apetitului alimentar
nutriţie
Tulburări psihice Frecvente Diminuare a libidoului
Depresie
Tulburări ale sistemului Frecvente Ameţeală
nervos Somnolenţă
Tulburări cardiace Cu frecvență necunoscută Prelungirea intervalului
QT (vezi pct. 4.4 și 4.5)
Tulburări vasculare Foarte frecvente Bufeuri
Tulburări respiratorii, toracice Mai puţin frecvente Boală pulmonară interstiţialăe
si mediastinale (au fost raportate cazuri
letale)
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Durere abdominală
Constipaţie
Greaţă
Dispepsie
Flatulenţă
Tulburări hepato-biliare Frecvente Hepatotoxicitate, icter,
hipertransaminazemiea
Rare Insuficienţa hepaticăd (au fost
raportate cazuri letale)
Afecţiuni cutanate şi ale Foarte frecvente Erupție cutanată tranzitorie
ţesutului subcutanat Frecvente Alopecie
Hirsutism/recreşterea părului
Xerodermiec
Prurit
Rare Reacție de fotosensibilitate
Tulburări renale si ale căilor Frecvente Hematurie
urinare
Tulburări ale aparatului Foarte frecvente Ginecomastie şi sensibilitate a
genital şi sânului sânilorb
Frecvente Tulburări erectile
Tulburări generale şi la Foarte frecvente Astenie
nivelul locului de Frecvente Durere toracică
administrare Edem
Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere în greutate
a Modificările hepatice sunt rar severe şi sunt frecvent tranzitorii, se remit sau se ameliorează dacă
terapia este continuată sau dacă tratamentul este întrerupt. Trebuie luată în considerare testarea
periodică a funcţiei hepatice (vezi pct. 4.4).
b Majoritatea pacienţilor trataţi cu bicalutamidă 150 mg în monoterapie prezintă ginecomastie şi/sau
dureri la nivelul sânilor. În aceste studii simptomele au fost considerate ca fiind severe pâna la 5%
dintre pacienţi. Este posibil ca ginecomastia să nu se remită spontan după întreruperea
tratamentului în special după un tratament prelungit.
c Datorită convențiilor de codificare utilizate în studiile EPC, reacția adversă de „xerodermie” a fost
codificată cu termenul COSTART de „erupție cutanată tranzitorie”. Nu poate fi precizat un alt
descriptor de frecvență separat pentru doza de 150 mg bicalutamidă deoarece se presupune aceeași
frecvență ca pentru doza de 50 mg.
d Listat ca reacție adversă în urma revizuirii datelor post-comercializare. Frecvența a fost
determinată de incidența reacțiilor adverse raportate ca insuficiență hepatică la pacienții care au
primit tratament în regim deschis în brațul de bicalutamidă 150 mg al studiilor EPC.
e Listat ca o reacție adversă în urma revizuirii datelor post-comercializare. Frecvența a fost
determinată de incidența reacțiilor adverse raportate de pneumonie interstițială în perioada de
tratament randomizat a studiilor EPC cu 150 mg.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există date privind supradozajul la om.
Nu există un antidot specific; tratamentul trebuie să fie simptomatic. Este posibil ca dializa să nu fie
utilă, deoarece bicalutamida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi nu se găseşte
nemodificată în urină. Sunt indicate măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea frecventă a
semnelor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiandrogeni, codul ATC: L02BB03.
Bicalutamida este un antiandrogen nesteroidian, lipsit de altă activitate endocrină. Se leagă de
receptorii androgenici fără activarea exprimării genice şi inhibă stimularea androgenică. Rezultatul
acestei inhibări este regresia tumorii prostatei. Clinic, întreruperea administrării bicalutamidei poate
duce la apariţia „sindromului de întrerupere androgenic” la un anumit tip de pacienţi.
O analiză combinată a 3 studii clinice placebo-controlate, dublu orb la 8113 pacienţi a evaluat
bicalutamida 150 mg (bicalutamida) ca tratament la pacienţii cu cancer de prostată localizat (T1-T2,
N0 sau NX, M0) sau local avansat (T3-T4, orice N, M0, T1-T2, N+, M0) fără metastaze, unde
medicamentul a fost administrat ca terapie hormonală imediată sau ca adjuvant la prostatectomia
radicală sau radioterapie (în special iradiere externă). După o perioadă de urmărire mediană de 9,7 ani,
36,6% respectiv 38,17% dintre pacienţii cărora li s-a administrat medicamentul şi respectiv placebo au
prezentat o progresie obiectivă a bolii.
O reducere a riscului de progresie a bolii a fost observată în majoritatea grupurilor de pacienţi dar a
fost mai evidentă la cei cu cel mai mare risc de progresie a bolii.
De aceea, clinicienii pot decide că strategia medicală optimă la pacienţii cu risc scăzut de progresie a
bolii, în special în cazul terapiei adjuvante după prostatectomie radicală, este amânarea terapiei
hormonale până la apariţia semnelor de progresie a bolii.
În general în intervalul median de urmărire de 9,7 ani nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte
intervalul de supravieţuire generală, procentul de mortalitate fiind de 31,4 %. (RR=1,01; IÎ 95% 0,94 –
1,09). Totuşi au fost observate anumite diferenţe în analiza subgrupurilor.
Date privind supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea globală a pacienţilor cu boală local
avansată bazată pe estimarea Kaplan-Meier sunt prezentate pe scurt în următoarele tabele:
Tabel 2. Supravieţuirea fără progresia bolii la pacienţii cu boală local avansată pe subgrupuri de
tratament
Populația Braț de tratament Evenimente Evenimente Evenimente Evenimente
analizată (%) la 3 ani (%) la 5 ani (%) la 7 ani (%) la 10 ani
Monitorizare bicalutamidă 150 mg 19,7% 36,3% 52,1% 73,2%
în așteptare placebo 39,8% 59,7% 70,7% 79,1%
(n=657)
Radioterapie bicalutamidă 150 mg 13,9% 33,0% 42,1% 62,7%
(n=305) placebo 30,7% 49,4% 58,6% 72,2%
Prostatectomie bicalutamidă 150 mg 7,5% 14,4% 19,8% 29,9%
radicală placebo 11,7% 19,4% 23,2% 30,9%
(n=1719)
Tabel 3. Supravieţuirea globală la pacienţii cu boală local avansată pe subgrupuri de tratament
Populația Braț de tratament Evenimente Evenimente Evenimente Evenimente
analizată (%) la 3 ani (%) la 5 ani (%) la 7 ani (%) la 10 ani
Monitorizare bicalutamidă 14,2% 29,4% 42,2% 65,0%
în așteptare 150 mg
(n=657) placebo 17,0% 36,4% 53,7% 67,5%
Radioterapie bicalutamidă 150 mg 8,2% 20,9% 30,0% 48,5%
(n=305) placebo 12,6% 23,1% 38,1% 53,3%
Prostatectomie bicalutamidă 150 mg 4,6% 10,0% 14,6% 22,4%
radicală placebo 4,2% 8,7% 12,6% 20,2%
(n=1719)
La pacienţii cu boală localizată, care au fost trataţi cu bicalutamidă 150 mg în monoterapie, nu s-au
observat diferenţe semnificative în supravieţuirea fără progresia bolii. La pacienţii cu boală localizată,
care au fost trataţi cu bicalutamidă ca tratament adjuvant, după radioterapie (RR=0,98; 95% IÎ 0,80 –
1,20) sau prostatectomie radicală (RR=1,03; 95% IÎ 0,85 până la 1,25) nu s-au observat diferenţe
semnificative în supravieţuirea globală. La aceşti pacienţi, care altfel ar fi fost monitorizați în
așteptare, s-a observat, de asemenea, chiar o tendinţă de scădere a supravieţuirii, comparativ cu lotul
placebo (RR=1,15, IÎ 95% 1,00-1,32). Luând în considerare aceste date, profilul risc-beneficiu al
administrării bicalutamidei 150 mg nu este considerat favorabil la acest grup de pacienţi.
Într-un program separat, eficacitatea bicalutamidă 150 mg pentru tratamentul pacienţilor cu cancer de
prostată local avansat non-metastatic pentru care a fost indicată castrarea imediată, a fost demonstrată
printr-o analiză combinată a 2 studii cu 480 pacienţi în prealabil netrataţi, cu cancer prostatic non-
metastatic (M0). La mortalitate de 56% şi timp mediu de supravieţuire de 6,3 ani, nu au fost diferenţe
semnificative între bicalutamidă 150 mg şi castrare (RR=1,05; IÎ 95% 0,81 – 1,36); oricum, comparaţia
dintre cele două tratamente nu poate fi concludentă din punct de vedere statistic.
O analiză combinată a datelor rezultate în urma a două studii care au inclus 805 pacienţi cu boala
metastatică (M1), netrataţi anterior, cu o mortalitate de 43%, bicalutamidă 150 mg s-a demonstrat a fi
mai puţin eficace decât castrarea chirurgicală în ceea ce priveşte intervalul de supravieţuire (RR=1,30;
IÎ 95% 1,04 – 1,65), cu o diferenţă numerică estimată în interval până la deces de 42 zile (6 săptămâni)
peste timpul mediu de supravieţuire la 2 ani.
Bicalutamida este un amestec racemic la care activitatea anti-androgenică este aproape în exclusivitate
datorată enantiomerului R.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Bicalutamida este bine absorbită după administrare orală. Nu există dovezi privind influenţarea
relevantă clinic a biodisponibilităţii de către alimente.
Enantiomerul S este eliminat rapid comparativ cu enantiomerul R, acesta din urmă având un timp de
înjumătăţire plasmatică de aproximativ o săptămână.
În condiţiile administrării zilnice a bicalutamidei, enantiomerul R se acumulează până la un nivel
plasmatic de 10 ori mai mult, ca o consecinţă a timpului său de înjumătăţire plasmatică lung.
Concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale enantiomerului R, de aproximativ 22 micrograme/ml
sunt observate după administrarea zilnică de bicalutamidă 150 mg. La starea de echilibru,
enantiomerul R, predominant activ, reprezintă 99% din totalul enantiomerilor circulanţi.
Farmacocinetica enantiomerului R nu este influenţată de vârstă, insuficienţă renală sau insuficienţă
hepatică uşoară – moderată. Există dovezi că enantiomerul R este mai lent eliminat din plasmă la
subiecţii cu insuficienţă hepatică severă.
Bicalutamida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (racematul 96%, enatiomerul R >
99%) şi metabolizată intensiv (prin oxidare şi glucuronidare); metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale
renală şi biliară în proporţii aproximativ egale.
Într-un studiu clinic concentraţia medie a R-bicalutamidă în sperma bărbaţilor în tratament cu
bicalutamidă 150 mg a fost de 4,9 micrograme/ml. Cantitatea de bicalutamidă transferată unei femei în
timpul contactului sexual este mică fiind de aproximativ 0,3 micrograme/kg. Această cantitate este sub
limita necesară pentru a induce modificări embrionare la animalele de laborator.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Bicalutamida este un antiandrogenic puternic şi un inductor funcţional mixt al enzimelor oxidante la
animale.
La animale, modificările organelor ţintă (celule Leydig, tiroidă, ficat), inclusiv inducţia tumorală, sunt
legate de aceste acţiuni. Inducţia enzimatică nu a fost observată la om. Nici unul dintre rezultatele
testelor preclinice nu este considerat a avea relevanţă pentru tratamentul pacienţilor cu carcinom de
prostată în stadiu avansat.
Atrofia tubilor seminiferi este un efect predictiv cu antiandrogeni şi a fost observat la toate speciile
examinate. Reversibilitatea atrofiei testiculare a apărut la 24 săptămâni după 12 luni de studiu de
toxicitate cu doze repetate, de asemenea, reversia funcţională a fost evidentă la 7 săptămâni după
sfârşitul perioadei de dozare de 11 săptămâni, în studiile reproductive. La om, trebuie asumate
perioadele de fertilitate sau subfertilitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Povidonă K 25
Amidonglicolat de sodiu tip A
Stearat de magneziu
Film:
Opadry OY-S-9622
Hipromeloză 5cP
Dioxid de titan
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Labormed Pharma S.A.
Bd. Theodor Pallady nr. 44B, Sector 3,
Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
12194/2019/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iunie 2019.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2022
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.