Prospect Azitrox 500 mg comprimate filmate
Producator: Zentiva, k.s.
Clasa ATC: antibioticepentru uz sistemic, macrolide, cod ATC: J01FA10.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9156/2016/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor medicamentului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Azitrox 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine azitromicină 500 mg sub formă de azitromicină dihidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate de formă oblongă, de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Azitrox este indicat în tratamentul următoarelor infecții, care sunt determinate sau se presupune că
sunt determinate de unul sau mai multe microorganisme sensibile (vezi pct. 5.1):
• Infecţii ale căilor respiratorii superioare: faringită bacteriană, amigdalită bacteriană, sinuzită, otită
medie.
• Infecţii ale căilor respiratorii inferioare: bronşită acută bacteriană şi exacerbare a bronşitei
cronice, pneumonie comunitară.
• Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi: acnee vulgară moderată, eritem cronic migrator (prima
fază a bolii Lyme), erizipel, impetigo, piodermită secundară.
• Boli cu transmitere sexuală, uretrită și cervicită fără complicații, determinate de Chlamydia
Trachomatis.
Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea adecvată a
antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi, inclusiv vârstnici, adolescenţi şi copii cu greutate corporală peste 45 kg
În tratamentul infecţiilor căilor respiratorii superioare şi inferioare, infecţiilor cutanate şi ale ţesuturilor
moi (cu excepţia eritemului migrator), doza totală de azitromicină este de 1500 mg, administrată timp
de trei zile (500 mg, o dată pe zi).
Acnee vulgară moderată
În tratamentul acneei vulgare moderate este recomandată o doză totală de 6 g, în următorul regim
terapeutic: un comprimat de 500 mg o dată pe zi timp de 3 zile, urmat de un comprimat de 500 mg o
dată pe săptămână, timp de 9 săptămâni. Din a doua săptămână, doza trebuie administrată la şapte zile
de la primul comprimat, iar următoarele 8 doze trebuie administrate la intervale de 7 zile.
Eritem cronic migrator
În tratamentul eritemului migrator, doza totală de azitromicină este de 3 g şi trebuie administrată după
cum urmează: 1 g (două comprimate de 500 mg, în doză unică) în prima zi, urmat de 500 mg o dată pe
zi, în zilele 2-5.
Boli cu transmitere sexuală
Pentru tratamentul infecţiilor genitale necomplicate determinate de Chlamydia trachomatis, doza este
de 1000 mg, administrată ca doză unică.
Copii cu greutate corporală sub 45 kg
În cazul acestei forme famaceutice, medicamentul este destinat copiilor cu vârsta peste 6 ani.
În cazul infecţiilor căilor respiratorii, doza recomandată este de 10 mg/kg o dată pe zi timp de trei zile.
În cazul eritemului cronic migrator (prima fază a bolii Lyme), dozajul este următorul: în prima zi,
copiilor li se administrează 20 mg/kg o dată la 24 de ore, iar în zilele 2-5 câte 10 mg/kg o dată la 24 de
ore.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoră (clearance-ul creatininei > 40 ml/min) nu este necesară
ajustarea dozei. La pacienţi cu clearance al creatininei <40 ml/min, se recomandă prudenţă la
administrarea azitromicinei.
Insuficienţă hepatică
Deoarece azitromicina este metabolizată hepatic şi excretată prin bilă, nu trebuie administrată
pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă. Nu au fost efectuate studii cu azitromicină la acest grup de
pacienţi.
Vârstnici:
La vârstnici se recomandă același doze ca la pacienții adulți. Deoarece vârstnicii pot fi pacienți cu
afecțiuni aritmogene se recomandă prudență deosebită, din cauza riscului de a dezvolta aritmii
cardiace și torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Azitrox se administrează în doză zilnică unică.
Comprimatele filmate se administrează o dată pe zi, cu cel puţin o oră înainte de sau cu două ore după
masă.
În cazul omiterii unei doze, aceasta trebuie luată cât mai curând posibil, iar doza următoare se ia la un
interval de 24 ore.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la azitromicină, la eritromicină, la orice antibiotic din clasa macrolidelor sau
ketolidelor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
Copii cu greutatea corporală sub 25 kg.
Insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
La fel ca în cazul eritromicinei și al altor macrolide, au fost raportate reacții alergice grave rare,
inclusiv angioedem și anafilaxie (rareori letală), reacții la nivel cutanat, inclusiv pustuloză
exantematică generalizată acută (PEGA), sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliză epidermică toxică
(NET) (rareori letală) și reacții induse de medicament asociate cu eozinofilie și simptome sistemice
(DRESS). Unele dintre aceste reacții asociate cu Azitrox au determinat simptome recurente și au
necesitat o perioadă de observație și de tratament mai îndelungată.
În cazul în care apare o reacție alergică, administrarea medicamentului trebuie întreruptă și trebuie
instituit tratamentul corespunzător. Medicii trebuie să fie conștienți că simptomele alergice pot să
reapară la întreruperea tratamentului simptomatic.
Insuficienţă hepatică
Deoarece calea hepatică este principala cale de metabolizare a azitromicinei, azitromicina trebuie
utilizată cu precauţie la pacienţii cu afectare hepatică semnificativă. Cazuri de hepatită fulminantă care
pot determina insuficienţă hepatică care poate pune viaţa în pericol au fost raportate în cazul
azitromicinei (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi pot avea o afecţiune hepatică preexistentă sau au utilizat alte
medicamente hepatotoxice.
În cazul apariţiei de semne şi simptome de disfuncţie hepatică, cum sunt apariţia asteniei însoţită de
icter, urină închisă la culoare, tendinţă la sângerare sau encefalopatie hepatică, trebuie efectuate
imediat teste funcţionale hepatice/investigaţii ale funcţiei hepatice. Administrarea azitromicinei trebuie
oprită dacă a apărut disfuncţie hepatică.
Medicamentul trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară-moderată.
Alcaloizii din ergot
La pacienţii cărora li se administrează derivaţi de ergot, ergotismul a fost precipitat prin administrarea
în asociere cu antibiotice macrolide. Nu sunt disponibile date privind posibilitatea interacţiunii dintre
derivaţii de ergot şi azitromicină. Cu toate acestea, datorită posibilităţii teoretice a ergotismului,
azitromicina şi derivaţii de ergot nu trebuie administraţi concomitent.
Suprainfecţii
Similar administrării altor antibiotice, se recomandă observarea semnelor de apariţie a suprainfecţiilor
cu microorganisme rezistente, incluzând fungi.
Diaree determinată de Clostridium difficile
În cazul administrării a aproape tuturor medicamentelor antibacteriene, incluzând azitromicină, a fost
raportată diaree determinată de Clostridium difficile (DACD) şi poate varia ca severitate de la diaree
moderată la colită cu potenţial letal. Tratamentul cu medicamente antibacteriene alterează flora
normală a colonului, conducând la dezvoltarea excesivă a C. difficile.
La apariţia DACD contribuie tulpini de C. difficile producătoare de hipertoxină A şi B Toxinele care
produc tulpini de C. difficile determină morbiditate şi mortalitate crescută, deoarece aceste infecţii pot
prezenta rezistenţă la tratamentul cu antibiotice şi pot necesita colectomie. DACD trebuie luată în
considerare la toţi pacienţii cu diaree în timpul sau după administrarea de antibiotice. Este necesară
anamneza amănunţită, deoarece s-a raportat că DACD apare şi la de două luni de la administrarea
antibioticelor.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG <10 ml/min), s-a observat o creştere cu 33% a
expunerii sistemice la azitromicină (vezi pct. 5.2).
Prelungirea repolarizării cardiace şi a intervalului QT:
În timpul tratamentului cu alte macrolide, inclusiv azitromicină, a fost observată prelungirea
repolarizării cardiace și a intervalului QT, conferind un risc de apariţie a aritmiilor cardiace și torsada
vârfurilor (vezi pct 4.8). Ca urmare, deoarece următoarele situații poate duce la un risc crescut de
aritmii ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor), determinând stop cardiac, azitromicina trebuie
utilizată cu precauție la pacienții cu afecțiuni aritmogene (în special femei și pacienți vârstnici), cum
sunt pacienții:
• Cu prelungirea a intervalului QT de cauză congenitală sau dobândită
• Cărora li se administrează tratament cu alte substanţe active care prelungesc intervalul QT, cum
sunt antiaritmicele din clasa IA (chinidină și procainamidă) şi clasa III (dofetilid, amiodaronă și
sotalol), cisapridă şi terfenadină; medicamente antipsihotice cum este pimozida; antidepresive
cum este citalopramul și fluorochinolone cum este moxifloxacina și levofloxacina;
• Cu tulburări ale echilibrului electrolitic, în special hipokaliemie şi hipomagnezemie
• Cu bradicardie relevantă clinic, aritmie cardiacă sau insuficienţă cardiacă severă
Miastenia gravis
La pacienţii cărora li se administrează azitromicină, au fost raportate exacerbarea simptomelor de
miastenie gravis sau debutul sindromului miastenic (vezi pct.4.8).
Infecţii cu Mycobacterium avium complex
Nu s-au stabilit eficacitatea şi siguranţa azitromicinei în prevenţia sau tratamentul infecţiilor provocate
de Complexul Mycobacterium Avium la copii.
Având în vedere existenţa rezistenţei încrucişate cu tulpinile Gram-pozitiv rezistente la eritromicină şi
majoritatea tulpinilor de stafilococi meticilino-rezistenţi, azitromicina nu trebuie administrată în acest
caz. Trebuie luate în considerare informaţiile regionale referitoare la rezistenţa la azitromicină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Se recomandă precauţie la administrarea azitromicinei la pacienţi trataţi cu alte medicamente care pot
prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.4).
Antiacide: într-un studiu de farmacocinetică în care au fost investigate efectele administrării
concomitente a unui medicament antiacid împreună cu azitromicina, nu a fost observat vreun efect
asupra biodisponibilității totale, cu toate că valorile maxime ale concentrației serice au fost reduse cu
aproximativ 25%. Pacienţii cărora li se administrează azitromicină şi antiacide nu trebuie să utilizeze
concomitent ambele medicamente. Prin administrarea în asociere a azitromicinei granule cu eliberare
prelungită pentru solutie orală cu co-magaldrox ( hidroxid de aluminiu și hidroxid de magneziu) 20
ml, viteza și gradul de absorbiție al azitromicinei nu au fost afectate. Între administrarea azitromicinei
şi antiacidelor trebuie existe un interval de 2 ore.
Cetirizină: la voluntarii sănătoşi, în cadrul unei scheme terapeutice cu durata de 5 zile, administrarea
în asociere a azitromicinei şi cetirizinei în doză de 20 mg, nu a determinat la starea de echilibru
interacţiuni farmacocinetice şi nici modificări semnificative ale intervalului QT.
Didanozină: administrarea unei doze zilnice de 1200 mg azitromicină pe zi în asociere cu o doză de
400 mg didanozină pe zi, la 6 voluntari HIV-pozitiv, nu a părut să influenţeze proprietăţile
farmacocinetice ale didanozinei, comparativ cu placebo.
Digoxină și colchicină (substrat al glicoproteinei P)
S-a raportat că administrarea concomitentă de macrolide, inclusiv azitromicină, cu substraturi ale
glicoproteinei P cum este digoxina și colchicina, duce la creșterea concentrațiilor serice ale
substraturilor glicoproteinei P. Ca urmare, în cazul în care azitromicina și substraturile glicoproteinei
P, cum este digoxina sunt administrate concomitent, trebuie avută în vedere posibilitatea de creștere a
concentrațiilor serice a digoxinei. Sunt necesare monitorizarea clinică și dozarea concentrației serice a
digoxinei în timpul tratamentului cu azitromicină și după întreruperea acestuia.
Hidroxiclorochină
Azitromicina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează tratament cu
medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT cu potenţial de a induce aritmie cardiacă,
de exemplu hidroxiclorochina.
Zidovudină: 1000 mg în doză unică sau 600 mg şi 1200 mg în doze repetate de azitromicină au avut
un efect minor asupra farmacocineticii plasmatice sau asupra excreţiei urinare a zidovudinei sau a
metaboliţilor săi glucuronoconjugaţi. Cu toate acestea, administrarea azitromicinei a crescut
concentraţiile metaboliţilor fosforilaţi ai zidovudinei (metaboliţi activi clinic) în celulele mononucleare
din sângele periferic. Semnificaţia clinică a acestor date este încă incertă, dar poate fi benefică
pacienţilor.
Azitromicina nu interacţionează în mod semnificativ cu sistemul enzimatic al citocromului P450. Nu
se presupune că determină aceleaşi interacţiuni farmacocinetice observate în cazul administrării
eritromicinei şi a altor macrolide. În cazul administrării azitromicinei nu apare inducerea sau
inactivarea enzimelor citocromului P450 prin intermediul complexului citocrom-metabolit.
Derivaţii de ergot: nu se recomandă administrarea concomitentă a azitromicinei şi a derivaţilor de
ergot, datorită posibilităţii teoretice de apariţie a ergotismului (vezi pct. 4.4).
S-au efectuat studii de farmacocinetică cu azitromicină şi următoarele medicamente despre care se
cunoaşte că sunt metabolizate prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450.
Atorvastatină: administrarea în asociere de atorvastatină (10 mg pe zi) şi azitromicină (500 mg pe zi)
nu a modificat concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (pe baza rezultatelor unui test de inhibare a
activităţii HMG CoA). Cu toate acestea, după punerea pe piață, la pacienții tratați cu azitromicina și
statine, au fost raportate cazuri de rabdomioliză.
Carbamazepină: într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, efectuat la voluntari sănătoşi,
azitromicina nu a avut efecte semnificative asupra concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei sau
ale metaboliţilor săi.
Cimetidină: într-un studiu de farmacocinetică în care s-au investigat efectele unei doze unice de
cimetidină asupra proprietăţilor farmacocinetice ale azitromicinei, nu s-a observat nici o modificare a
acestora, la administrarea cimetidinei cu 2 ore înaintea azitromicinei.
Anticoagulante orale de tip cumarinic: într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, azitromicina nu
a modificat efectul anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarină, administrată la voluntarii
sănătoşi. După punerea pe piaţă, au fost raportări ale creșterii efectului anticoagulant la administrarea
în asociere a azitromicinei şi a anticoagulantelor cumarinice orale. Deşi nu s-a stabilit o relaţie de
cauzalitate, trebuie avută în vedere monitorizarea frecventă a timpului de protrombină în cazul
administrării azitromicinei la pacienţii cărora li se administrează anticoagulante cumarinice orale.
Ciclosporină: într-un studiu de farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi, cărora li s-a administrat
oral o doză zilnică de 500 mg azitromicină, timp de 3 zile şi apoi o doză de 10 mg/kg ciclosporină, s-
au observat valori semnificativ crescute ale C şi ale ASC . De aceea, la administrarea
max 0-5
concomitentă a acestor medicamente, se recomandă prudenţă. Dacă este necesară administrarea în
asociere a acestor medicamente, concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar
dozele trebuie ajustate adecvat.
Efavirenz: administrarea unor doze unice de 600 mg azitromicină pe zi în asociere cu 400 mg
efavirenz, timp de 7 zile, nu a determinat nicio interacţiune farmacocinetică semnificativă clinic.
Fluconazol: administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină în asociere cu o doză unică de 800
mg fluconazol nu a modificat proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului. După administrarea în
asociere a fluconazolului, valorile expunerii totale şi a timpului de înjumătăţire plasmatică al
azitromicinei nu s-au modificat, cu toate acestea, s-a observat o scădere semnificativă clinic a valorii
C a azitromicinei (18%).
max
Indinavir: administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină în asociere cu o doză de 800 mg
indinavir de trei ori pe zi, timp de 5 zile, nu a avut un efect semnificativ statistic asupra proprietăţilor
farmacocinetice ale indinavirului.
Metilprednisolonă: într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, efectuat la voluntari sănătoşi,
azitromicina nu a avut efecte semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale
metilprednisolonei.
Midazolam: la voluntarii sănătoşi, administrarea în asociere a azitromicinei în doză de 500 mg pe zi,
timp de 3 zile, cu o doză unică de 15 mg midazolam, nu a determinat modificări semnificative clinic
ale proprietăţilor farmacocinetice şi farmacodinamice ale midazolamului.
Nelfinavir: Administrarea concomitentă a azitromicinei (1200 mg) şi nelfinavir (750 mg, de trei ori pe
zi) a determinat la starea de echilibru creşterea concentraţiilor plasmatice ale azitromicinei. Nu au fost
observate reacţii adverse semnificative şi nu este necesară ajustarea dozei.
Rifabutină: administrarea concomitentă a rifabutinei cu azitromicină nu afectează concentraţia
plasmatică a niciunuia dintre medicamente.
S-a raportat apariţia neutropeniei la pacienţii cărora li s-a administrat în asociere azitromicină şi
rifabutină. Deşi neutropenia a fost raportată la administrarea rifabutinei, o relaţie cauzală în
tratamentul în asociere cu azitromicina nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).
Sildenafil: la voluntarii sănătoşi de sex masculin, nu s-a demonstrat apariţia unui efect al azitromicinei
(administrată în doză zilnică de 500 mg, timp de 3 zile) asupra ASC şi C ale sildenafilului şi ale
max
principalului său metabolit.
Terfenadină: în cadrul studiilor de farmacocinetică nu au raportat interacţiuni între azitromicină şi
terfenadină. S-au raportat cazuri rare în care nu s-a putut exclude în totalitate posibilitatea de apariţie a
unei interacţiuni; cu toate acestea, nu s-a demonstrat că au apărut astfel de interacţiuni.
Teofilină: la voluntarii sănătoşi, nu există date privind interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic
în cazul administrării în asociere a azitromicinei şi teofilinei.
Triazolam: la 14 voluntari sănătoşi, administrarea în asociere a azitromicinei, în doză de 500 mg în
ziua 1 şi 250 mg în ziua 2 concomitent cu 0,125 mg triazolam, în ziua 2, nu a determinat un efect
semnificativ asupra oricărui parametru farmacocinetic al triazolamului, comparativ cu grupul tratat cu
triazolam şi placebo.
Trimetoprim/sulfametoxazol: administrarea în asociere a trimetoprim/sulfametoxazol (160 mg/800 mg)
timp de 7 zile, cu 1200 mg azitromicină în ziua 7, nu a determinat un efect semnificativ asupra
concentraţiei plasmatice maxime, expunerii totale sistemice sau excreţiei urinare a trimetoprimului sau
sulfametoxazolului. Concentraţiile plasmatice ale azitromicinei au fost similare celor observate în
celelalte studii.
Azitromicină/alte antibiotice
Trebuie avută în vedere posibilitatea rezistenţei paralele între azitromicină şi antibiotice macrolide
(cum este eritromicina), precum şi lincomicina şi clindamicina. Ca urmare, nu se recomandă
administrarea mai multor medicamente din această grupă de substanţe.
Se ştie că antibioticele macrolide interacţionează cu astemizolul şi alfentanilul.
Deşi nu există date privind interacţiunile dintre azitromicină şi medicamentele mai sus menţionate, se
recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor la administrarea concomitentă a acestora.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea azitromicinei la gravide. În studiile de toxicitate asupra
funcției de reproducere la animale a fost demonstrat că azitromicina traversează bariera
feto-placentară, dar nu s-au observat efecte teratogene.
Siguranța utilizării azitromicinei nu a fost confirmată în ceea ce privește utilizarea substanței active în
timpul sarcinii. Ca urmare, azitromicina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile
depășesc riscurile.
Alăptarea
S-a raportat că azitromicina se excretă în laptele uman, dar nu există studii clinice adecvate și
controlate în mod corespunzător la femeile care alăptează, privind farmacocinetica excreției
azitromicinei în laptele uman.
Fertilitate
În cadrul studiilor de fertilitate efectuate la șobolan, s-au observat rate scăzute de apariție a sarcinii
după administrarea azitromicinei. Nu se cunoaşte relevanța acestei constatări pentru om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu există date care să demonstreze că azitromicina poate influenţa capacitatea pacientului de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos enumeră reacţiile adverse bazate pe experiența acumulată din studiile clinice și din
supravegherea după punerea pe piață. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1>
<1>
fi estimată din datele disponibile).
Reacţiile adverse posibile sau probabil asociate administrării azitromicinei, conform studiilor clinice şi
după punerea pe piaţă:
Clasificare pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă
sisteme şi organe
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Candidoză, infecție vaginală,
pneumonie, infecție fungică,
infecție bacteriană, faringită,
gastroenterită, tulburări
respiratorii, rinită, candidoză
orală
Cu frecvenţă necunoscută Colită pseudomembranoasă
(vezi pct.4.4)
Tulburări hematologice şi Mai puţin frecvente Leucopenie, neutropenie,
limfatice eozinofilie
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie, anemie
hemolitică
Tulburări ale sistemului Mai puţin frecvente Angioedem, reacţii de
imunitar hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută Reacţie anafilactică (vezi
pct.4.4)
Tulburări metabolice şi de Mai puțin frecvente Anorexie
nutriţie
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Nervozitate, insomnie
Rare Agitaţie
Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate, anxietate, delir,
halucinații
Tulburări ale sistemului Frecvente Cefalee
nervos Mai puţin frecvente Amețeli, somnolenţă, disgeuzie,
parestezie
Cu frecvenţă necunoscută Hipoestezie, sincopă, convulsii,
hiperactivitate psihomotorie,
anosmie, ageuzie, parosmie
Miastenia gravis (vezi pct.4.4)
Tulburări oculare Mai puţin frecvente Tulburări de vedere
Tulburări acustice şi Mai puţin frecvente Tulburări ale urechii, vertij
vestibulare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări de auz înclusiv
surditate și/sau tinitus
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii
Cu frecvenţă necunoscută Torsada vârfurilor (vezi
pct.4.4), aritmie (vezi pct.4.4),
incluzând tahicardie
ventriculară, Prelungirea
intervalului de repolarizare QT
(vezi pct. 4.4)
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Bufeuri
Cu frecvenţă necunoscută Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, Mai puţin frecvente Dispnee, epistaxis
toracice şi mediastinale
Tulburări gastro- Foarte frecvente Diaree
intestinale Frecvente Vărsături, durere abdominală,
greață
Mai puţin frecvente Gastrită, constipaţie, flatulență,
dispepsie, disfagie, distensie
abdominală, xerostomie,
eructații, ulcerații bucale,
hipersecreție salivară
Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită, modificări de
culoare a limbii
Tulburări hepatobiliare Rare Funcţie hepatică anormală, icter
colestatic
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă hepatică (vezi
pct.4.4)*, hepatită fulminantă,
necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale Mai puţin frecvente Erupție cutanată tranzitorie,
ţesutului subcutanat prurit, urticarie, dermatită,
xerodermie, hiperhidroză
Rare Reacție de fotosensibilitate,
pustuloză exantematică
generalizată acută (PEGA)
Cu frecvenţă necunoscută Sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică,
eritem polimorf
Tulburări musculo- Mai puţin frecvente Artroză, mialgie, durere de
scheletice şi ale ţesutului spate, durere de gât
conjunctiv Cu frecvenţă necunoscută Artralgie
Tulburări renale şi ale Mai puţin frecvente Disurie, durere de cauză renală
căilor urinare Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală acută, nefrită
interstiţială
Tulburări ale aparatului Mai puţin frecvente Metroragie, tulburări testiculare
genital şi ale sânului
Tulburări generale şi la Mai puţin frecvente Durere toracică, edem, stare
nivelul locului de generală de rău, astenie,
administrare fatigabilitate, edem al feței,
febră, durere, edem periferic
Investigaţii diagnostice Frecvente Scădere a numărului de
limfocite, creștere a numărului
de eozinofile, scădere a
concentraţiei plasmatice de
bicarbonat, creștere a numărului
de bazofile, creștere a numărului
de monocite, creștere a
numărului de neutrofile
Mai puţin frecvente Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale aspartat
aminotransferazei, ale alanil
aminotransferazei,
hiperbilirubinemie, creşterea
concentraţiei serice a ureei,
hipercreatininemie şi valori
anormale ale potasemiei,
creșterea concentrațiilor
plasmatice de fosfatază alcalină,
creșterea cloremiei, creșterea
glicemiei, creșterea numărului
de trombocite, scăderea
hematocritului, creșterea
concentrației plasmatice de
bicarbonat, valori anormale ale
concentrației sodiului
Leziuni, intoxicaţii şi Mai puţin frecvente Complicații legate de
complicaţii legate de procedurile utilizate
procedurile utilizate
* care a condus în cazuri rare la deces
Reacții adverse posibile sau probabile asociate cu complexul Mycobacterium Avium din profilaxie și
tratament, apărute în studiile clinice și din experiența de după punerea pe piaţă a medicamentului.
Aceste reacții adverse sunt diferite de cele raportate prin utilizarea formelor farmaceutice cu eliberare
imediată sau cu eliberare prelungită, atât ca natură, cât și ca frecvență:
Clasificare pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă
sisteme şi organe
Tulburări metabolice şi de Frecvente Anorexie
nutriţie
Tulburări ale sistemului Frecvente Ameţeli, cefalee, parestezie,
nervos disgeuzie
Mai puţin frecvente Hipoestezie
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere
Tulburări acustice şi Frecvente Surditate
vestibulare Mai puţin frecvente Afectare a auzului, tinitus
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii
Tulburări gastro- Foarte frecvente Diaree, durere abdominală,
intestinale greaţă, flatulenţă, disconfort
abdominal, incontinență fecală
Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie,
ţesutului subcutanat prurit
Mai puţin frecvente Sindrom Stevens-Johnson,
reacţie de fotosensibilizare
Tulburări musculo- Frecvente Artralgie
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Tulburări generale şi la Frecvente Fatigabilitate
nivelul locului de Mai puţin frecvente Astenie, stare generală de rău,
administrare
* care a condus în cazuri rare la deces.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478 – RO
e-mail: [email protected].
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Reacţiile adverse apărute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare celor observate la
doze uzuale. Simptomele tipice ale supradozajului cu antibiotice macrolide includ pierderea reversibilă
a auzului, greaţă, vărsături şi diaree.
În cazul supradozajului, se recomandă administrarea de cărbune activat şi tratament simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibioticepentru uz sistemic, macrolide, cod ATC: J01FA10.
Mecanism de acțiune
Azitromicina este un antibiotic macrolidic, din grupa azalidelor. Molecula s-a constituit prin adăugarea
unui atom de azot la lanţul lactonic al eritromicinei A. Greutatea moleculară este de 749 D. Denumirea
chimică a azitromicinei este 9-dezoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A.
Mecanismul de acţiune al azitromicinei se bazează pe supresia sintezei proteinelor bacteriene prin
legarea de subunitatea ribozomală 50 S, împiedicând translocarea peptidelor.
Mecanismul rezistenţei
Rezistenţa la azitromicină poate fi înnăscută sau dobândită. Există trei mecanisme principale de
rezistenţă bacteriană: alterarea locului ţintă, alterarea transportului antibioticului şi modificări ale
antibioticului.
Există rezistenţă totală încrucişată în cazul: Steptococcus pneumoniae, streptococului beta-hemolitic
de grup A, Enterococcus faecalis si Staphylococcus aureus, incluzând pe cel meticilino-rezistent
(SAMR) la eritromicină, azitromicină şi alte macrolide şi lincosamide.
Valori critice
Valorile critice ale CMI recomandate de EUCAST (the European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing), versiunea 1.4, 2009:
Germen patogen Valorile în funcție de specie (S)1
Sensibil Rezistent
Staphylococcus < 1 mg/l > 2 mg/l
Streptococcus A,B,C,G < 0,25 mg/l > 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae < 0,25 mg/l > 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae 2 < 0,12 mg/l > 4 mg/l
Moraxella catarrhalis < 0,5 mg/l > 0,5 mg/l
Neisseria gonorrhoeae < 0,25 mg/l > 0,5 mg/l
1Eritromicina poate fi utilizată pentru a determina sensibilitatea la alte macrolide (azitromicină,
claritromicină şi roxitromicină) a bacteriilor enumerate. Macrolidele administrate intravenos sunt
active împotriva Legionella pneumophila (CMI pentru eritromicină ≤1 mg/l pentru tulpinile izolate de
tip sălbatic). Macrolidele au fost utilizate în tratamentul infecţiilor cu Campylobacter jejuni (CMI
pentru eritromicină ≤4 mg/l pentru tulpinile izolate de tip sălbatic). Azitromicina a fost administrată în
tratamentul infecţiilor cu S. typhi (CMI pentru eritromicină ≤4 mg/l pentru tulpinile izolate de tip
sălbatic) şi Shigella spp.
2Corelaţia dintre valorile critice ale CMI pentru macrolide a H. influenzae şi rezultatul clinic este
slabă. De aceea, valorile critice pentru macrolide şi antibioticele înrudite au fost date pentru a
caracteriza sensibilitatea tipului sălbatic al H. influenzae ca intermediar.
Sensibilitatea
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru specii selecţionate, astfel încât
sunt de dorit informaţii locale despre rezistenţă, în special atunci când trebuie tratate infecţii severe.
Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de
aşa natură, încât utilitatea azitromicinei, cel puţin în anumite tipuri de infecţii, este pusă sub semnul
întrebării.
Spectrul antibacterian al azitromicinei:
Specii frecvent sensibile
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Staphylococcus aureus
meticilino- sensibil
Streptococcus pneumoniae
penicilino-sensibil
Streptococcus pyogenes
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Legionella pneumophila
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Clostridium perfringens
Fusobacterium spp.
Prevotella spp.
Porphyriomonas spp.
Alte microorganisme
Chlamydia trachomatis
Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită poate fi o problem
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Streptococus pneumoniae
intermediar sensibil la penicilină
penicilino-rezistent
Bacterii cu rezistenţă naturală (ereditară)
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis
Stafilococi meticilino—rezistenţi (SAMR, SEMR*)
Micro-organisme anaerobe
Bacteroides fragilis
*Stafilococii meticilino-rezistenţi au o prevalenţă mare rezistenţei dobândite la macrolide şi sunt rar
sensibili la azitromicină.
În urma evaluării studiilor efectuate la copii, utilizarea azitromicinei nu este recoandată pentru
tratamentul malariei, nici ca monoterapie nici în combinaţie cu medicamentele pe bază de clorochină
sau artemisină, deoarece nu a fost stabilită non-inferioritatea faţă de medicamentele anti-malarice
recomandate în tratamentul malariei necomplicate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Azitromicina se absoarbe bine după administrarea pe cale orală. Pătrunde rapid din plasmă în ţesuturi
şi în diferitele organe. Medicamentul este absorbit în proporţie de 37%. După o singură doză de
500 mg, concentraţia plasmatică maximă (C ) este de 0,4 mg/l în 2-3 ore de la administrare.
max
Distribuţie
Azitromicina administrată oral are o distribuție largă în întreg organismul.
Studiile farmacocinetice au arătat valori ale concentraţiei azitromicinei de până la 50 de ori mai mare
în ţesuturi decât în plasmă.
Legarea de proteinele plasmatice variază de la 12% la o concentraţie plasmatică de 0,5 micrograme/ml
până la 52% la o concentraţie plasmatică de 0,05 micrograme/ml. La starea de echilibru, volumul
aparent de distribuţie a fost 31,1 l/kg.. Azitromicina se distribuie rapid în majoritatea ţesuturilor şi
atinge concentraţii ridicate care variază între 1-9 mg/kg în funcţie de tipul ţesutului. Concentraţiile
terapeutice ale azitromicinei rămân în ţesuturi timp de 5 – 7 zile de la administrarea ultimei doze orale.
Una dintre caracteristicile azitromicinei este preluarea sa în fagocitele care migrează către locurile
infectate. Acestea acţionează ca un mecanism de transport către ţesutul infectat, unde azitromicina
ajunge la concentraţii mai mari decât în ţesuturile neinfectate.
Azitromicina atinge concentraţii intracelulare foarte mari în fagocite şi manifestă o activitate
intracelulară foarte bună.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare reflectă timpul de înjumătăţire tisular prin eliminare
de 2-4 zile.
Aproximativ 12 % din doza de azitromicină administrată intravenos este excretată nemetabolizată prin
urină timp de 3 zile. În special, au fost găsite cantităţi mari de azitromicină nemetabolizată în bilă. De
asemenea, au fost detectaţi, tot în bilă, 10 metaboliţi formaţi prin N- şi O-demetilare, hidroxilarea
dezoxaminei şi agliconarea lanţurilor şi clivarea cladinozei conjugate. Compararea rezultatelor
cromatografiei lichide şi analizelor microbiologice au arătat că metaboliţii azitromicinei nu au
activitate antimicrobiană.
În studiile la animale, concentraţii mari de azitromicină au fost găsite în fagocite. A fost de asemenea
stabilit că în timpul activării fagocitozei, doze mari de azitromicină sunt eliberate din fagocitele
inactive. În concluzie, în testele la animale concentraţia azitromicinei măsurată la locul infecţiei a fost
foarte mare.La voluntarii vârstnici (> 65 ani) s-au observat creşteri uşoare (30%) ale valorilor ASC
comparativ cu voluntarii tineri (< 45 ani). Totuşi, această constatare nu este semnificativă din punct de
vedere clinic astfel că nu se impune ajustarea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile efectuate la animale cu doze de 40 ori mai mari decât dozele terapeutice, azitromicina a
determinat fosfolipidoză reversibilă, în general, fără consecinţe toxicologice clare. Nu s-a demonstrate
că azitromicina ar determina reacţii toxice la pacienţi în tratament cu dozele recomandate.
Potenţialul carcinogen
Nu s-au efectuat studii de lungă durată la animale pentru evaluarea potenţialului carcinogen, deoarece
medicamentul este indicat numai în tratamentul de scurtă durată şi nu există dovezi de acţiune
carcinogenă.
Potenţialul mutagen
Nu s-au evidenţiat dovezi privind potenţialul pentru mutaţii genetice sau cromozomiale în modelele
testelor in vivo şi in vitro.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
În studiile de embriotoxicitate efectuate la animale nu s-a observat nici un efect teratogen la şoarece şi
şobolan. La şobolan, doze de azitromicină de 100 mg şi 200 mg/kg şi zi au determinat o uşoară
întârziere a osificării fetale şi a creşterii materne în greutate. În studiile efectuate la şobolan în
perioada peri- şi post-natală au fost observate uşoare întârzieri ale dezvoltării, ca urmare a
tratamentului cu azitromicină în doze de 50 mg/kg şi zi şi mai mari.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb pregelatinizat
Croscarmeloză sodică
Hidrogenofosfat de calciu anhidru
Stearat de magneziu
Laurilsulfat de sodiu
Film
Hidroxipropilmetilceluloză 2910/5
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 6000
Talc
Simeticonă emulsie SE4
Polisorbat 80
6.2 Incompatibilităţi
Nu sunt cunoscute.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister Al/PVC cu 3 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, 102 37 Praga 10, Dolní Měcholupy
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9156/2016/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2023
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.