Prospect ARTHROTEC 75 mg/0,2 mg comprimate gastrorezistente
Producator: Pfizer Europe MA EEIG
Clasa ATC: medicamente antiinflamatoare şi antireumatice; medicamente
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12398/2019/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ARTHROTEC 75 mg/0,2 mg comprimate gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine un nucleu gastrorezistent cu diclofenac sodic 75 mg, înconjurat de un strat
cu misoprostol 200 μg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conține 19,5 mg lactoză monohidrat.
Fiecare comprimat conține 1,3 mg ulei de ricin hidrogenat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate gastrorezistente
Comprimate gastrorezistente albe, rotunde, biconvexe, inscripţionate cu simbolul pe una dintre
feţe şi ‘Searle 1421’ pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Arthrotec este indicat pacienţilor adulți care necesită ca antiinflamator nesteroidian (AINS) diclofenac,
asociat cu misoprostol.
Diclofenacul din Arthrotec este indicat pentru tratamentul simptomatic al artrozei şi poliartritei
reumatoide. Misoprostolul din Arthrotec este indicat pacienţilor care necesită profilaxie specială
pentru ulcerul gastro-duodenal indus de medicamentul antiinflamator nesteroidian (AINS).
4.2 Doze şi mod de administrare
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai
scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4).
Doze
Adulţi
Doza recomandată este de un comprimat Arthrotec administrat în timpul mesei, de 2 ori pe zi.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici.
Insuficienţă renală, cardiacă și hepatică
1/13
Se va proceda cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală, cardiacă sau hepatică, întrucât utilizarea
medicamentelor AINS, inclusiv diclofenac/misoprostol, poate cauza deteriorarea funcţiei renale (vezi
pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Nu au fost determinate siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu Arthrotec la copii şi adolescenţi cu
vârsta sub 18 ani.
Mod de administrare
Comprimatele trebuie înghiţite întregi. Nu se mestecă.
4.3 Contraindicaţii
• Pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
• Pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la acid acetilsalicilic, alte AINS, alte prostaglandine.
• Pacienţi cu ulcer gastro-duodenal activ, cu hemoragii gastro-instestinale active sau cu alte
hemoragii active (de exemplu, cerebro-vasculare).
• Femei gravide sau care intenţionează să devină gravide (vezi pct 4.6).Femei care alăptează.
• Femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.4, 4.6
și 4.8).
• Pacienţi la care criza de astm bronşic, urticaria sau rinita acută sunt declanşate de acidul
acetilsalicilic sau alte AINS.
• Insuficienţă cardiacă congestivă diagnosticată (NYHA II-IV), boală cardiacă ischemică,
arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea diclofenac/misoprostol concomitent cu AINS sistemice, altele decât acid acetilsalicilic,
inclusiv inhibitori ai ciclooxigenazei-2 (COX-2), trebuie evitată. Utilizarea concomitentă a unui AINS
sistemic cu alt AINS sistemic poate creşte frecvenţa ulceraţiilor şi hemoragiilor gastro-intestinale.
Efecte cardiovasculare şi cerebrovasculare
La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară
până la moderată, sunt necesare monitorizare şi recomandări adecvate deoarece raportările au arătat că
tratamentul cu AINS se asociază cu retenţie lichidiană şi edem.
De aceea, Arthrotec trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni care predispun la retenţie
lichidiană.
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea diclofenacului, în special în doze mari
(150 mg zilnic) şi în tratament de lungă durată, se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a
evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic şi accident vascular cerebral).
Pacienţii care prezintă factori majori de risc pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu,
hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu diclofenac numai după
evaluare atentă.
Deoarece factorii de risc cardiovasculari asociaţi cu administrarea diclofenacului se pot accentua în
funcţie de doză şi durata expunerii, trebuie utilizată cea mai mică doză zilnică eficace pentru cea mai
scurtă perioadă de timp. Creşterea relativă a acestui risc pare să fie similară în cazul celor cu sau fără
afecţiuni cardiovasculare cunoscute sau factori de risc cardiovascular cunoscuţi. Cu toate acestea,
pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute sau factori de risc cardiovascular cunoscuţi pot fi
expuşi unui risc mai mare în ceea ce priveşte incidenţa absolută, având în vedere rata iniţială crescută.
Trebuie să se reevalueze periodic nevoia pacientului de atenuare a simptomelor şi răspunsul acestuia la
tratament.
2/13
La femeile aflate la vârsta fertilă (vezi pct. 4.3), Arthrotec nu trebuie utilizat decât dacă acestea
utilizează metode contraceptive eficace și au fost consiliate despre riscurile de a lua produsul dacă sunt
gravide (vezi pct. 4.6).
Arthrotec, ca şi celelalte AINS, poate inhiba agregarea plachetară şi poate prelungi timpul de
sângerare. Se recomandă prudenţă deosebită la pacienţii cu tulburări ale hematopoiezei, cu
coagulopatii sau cu antecedente de hemoragii cerebrovasculare.
Efecte renale
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală, cardiacă sau hepatică, deoarece AINS pot
determina afectarea funcţiei renale. În următoarele situaţii Arthrotec trebuie administrat numai dacă
este absolut necesar şi sub supraveghere atentă: insuficienţă cardiacă în stadiu avansat, insuficienţă
renală în stadiu avansat sau insuficienţă hepatică în stadiu avansat.
Într-un studiu clinic pe scară largă, în care pacienţii au primit diclofenac în medie 18 luni, creşteri ale
AST/ALT au fost observate la 3,1% dintre pacienţi. Creşterile AST/ALT au apărut de obicei în
primele 1-6 luni. În studii clinice, la pacienţii care au primit diclofenac s-au observat cazuri de
hepatită, iar după punerea pe piaţă a medicamentului au fost înregistrate alte reacţii hepatice, incluzând
icter şi insuficienţă hepatică. În timpul tratamentului cu diclofenac/misoprostol, funcţia hepatică
trebuie monitorizată periodic. Dacă se administrează diclofenac/misoprostol pe fond de insuficienţă
hepatică, este necesară monitorizare atentă. Tratamentul cu diclofenac trebuie întrerupt dacă
rezultatele anormale la testele hepatice persistă sau se înrăutăţesc, dacă semnele şi simptomele clinice
sunt consistente, cu evoluţia afecţiunii hepatice, sau dacă apar manifestări sistemice.
Similar, se recomandă prudenţă la pacienţii aflaţi în tratament cu diuretice sau cu risc de a dezvolta
hipovolemie. Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace, iar funcţia renală trebuie monitorizată.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu colită ulceroasă sau boală Crohn.
Reacții cutanate
Reacții cutanate grave, unele dintre ele letale, inclusiv reacții medicamentoase cu eozinofilie și
simptome sistemice (sindrom DRESS), dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson și necroliză
epidermică toxică și erupţie generalizată buloasă indusă medicamentos,, au fost raportate foarte rar în
asociere cu utilizarea AINS, inclusiv diclofenac / misoprostol. Pacienții par să prezinte cel mai mare
risc de apariție a acestor evenimente la începutul tratamentului, debutul evenimentului apărând în
majoritatea cazurilor în prima lună de tratament.
Diclofenac / misoprostol trebuie întrerupt la prima apariție a erupției cutanate, a leziunilor mucoasei
sau a oricărui alt semn de hipersensibilitate.
Efecte gastro-intestinale
AINS, inclusiv Arthrotec, pot provoca efecte adverse gastro-intestinale grave (GI), precum inflamații,
sângerări, ulcerații și perforări ale stomacului, intestinului subțire sau intestinului gros, care pot fi
fatale. Atunci când apar sângerări sau ulcerații gastro-intestinale la pacienții cărora li se administrează
Arthrotec, tratamentul trebuie întrerupt. Pacienţii cu cel mai mare risc de a dezvolta aceste tipuri de
complicaţii gastro-intestinale la administrarea AINS sunt vârstnicii, pacienţii cu boli cardiovasculare,
pacienţii care utilizează concomitent corticosteroizi, medicamente antiplachetare (cum ar fi aspirina),
inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, pacienţii care consumă alcool sau pacienţii cu antecedente
de sau cu boli gastro-intestinale active cum ar fi ulceraţii, sângerări gastro-intestinale sau afecţiuni
inflamatorii. De aceea, Arthrotec trebuie utilizat cu prudență la acești pacienți (vezi pct. 4.3
Contraindicații).
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv diclofenacul, pot fi asociate cu un risc
crescut de scurgeri la nivelul liniei de anastomoză gastrointestinală. În cazul utilizării diclofenacului
după o intervenție chirurgicală gastrointestinală, se recomandă supraveghere medicală atentă și
prudență.
3/13
Hipersensibilitate
AINS pot precipita bronhospasmul la pacienţii cu astm bronşic sau boală alergică, active sau în
antecedente.
Ca și în cazul altor AINS, în cazuri rare pot să apară și reacții alergice la diclofenac, inclusiv reacții
anafilactice/anafilactoide, atunci când nu există expunere anterioară la medicament. De asemenea,
reacțiile de hipersensibilitate pot evolua în sindromul Kounis, o reacție alergică gravă care poate
determina apariția infarctului miocardic. Printre simptomele prezentate în cazul unor asemenea reacții
se poate număra durerea în piept apărută în asociere cu o reacție alergică la diclofenac.
Utilizarea cu anticoagulante orale
Utilizarea concomitentă de AINS, inclusiv diclofenac/misoprostol, cu anticoagulante orale creşte
riscul de hemoragie gastro-intestinală şi de altă natură, şi acestea trebuie administrate cu precauţie.
Anticoagulantele orale le includ pe cele de tip warfarină/cumarină şi anticoagulantele orale noi
(apixaban, dabigatran, rivaroxaban). Acţiunea anticoagulantă/INR trebuie monitorizate la pacienţii
cărora li se administrează un anticoagulant de tip warfarină/cumarină (vezi pct. 4.5).
Generalităţi
Prin ameliorarea inflamaţiei, diclofenacul poate masca unele semne de infecţie, cum este febra.
Toti pacienţii trataţi cu AINS timp îndelungat trebuie monitorizaţi (ca măsură de precauţie, în
urmărirea funcţiilor hepatică şi renală, a hemogramei şi evidenţierii hemoragiilor oculte).
Datorită conţinutului în lactoză, medicamentul este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare
de intoleranţă la galactoză deficit, de lactază totală, sindrom de malabsorbţie a glucozei şi galactozei.
Arthrotec conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat. Pacienții care urmează o dietă
cu conținut scăzut de sodiu pot fi informați că acest medicament practic „nu conține sodiu”.
Arthrotec conține, de asemenea, ulei de ricin hidrogenat, care poate provoca jenă gastrică și diaree.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Diuretice: AINS pot să scadă eficacitatea natriuretică a diureticelor prin inhibarea sintezei intrarenale
de prostaglandine. Tratamentul concomitent cu diuretice care economisesc potasiul poate duce la
creşterea kaliemiei, ceea ce impune monitorizarea kaliemiei.
Ciclosporină: Datorită efectului asupra prostaglandinelor renale, inhibitorii de ciclooxigenază, cum
este şi diclofenacul, pot creşte nefrotoxicitatea ciclosporinei.
Litiu şi digoxină: Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a litiului şi digoxinei poate fi crescută,
iar concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ketoconazolului poate fi scăzută.
Medicamente hipoglicemice: Studiile de farmacodinamică cu diclofenac au evidenţiat că acesta nu
potenţează efectul antidiabeticelor orale sau al anticoagulantelor. Totuşi, deoarece au fost raportate
interacţiuni cu alte AINS, se recomandă prudenţă şi monitorizare adecvată (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante: Datorită scăderii agregării plachetare se recomandă prudenţă în folosirea
concomitentă de Arthrotec cu anticoagulante. AINS pot spori efectele anticoagulantelor, cum este
warfarina, antiagregantelor plachetare, cum este acidul acetilsalicilic, şi a inhibitorilor selectivi ai
recaptării serotoninei (ISRS), crescând astfel riscul de hemoragie gastro-intestinală (vezi pct. 4.4).
Diclofenacul este deplasat de pe situsurile sale de legare de către acidul acetilsalicilic, ceea ce rezultă
în reducerea concentraţiilor plasmatice, a concentraţiei plasmatice maxime şi a valorilor ASC. Prin
urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de diclofenac/misoprostol şi acid acetilsalicilic.
4/13
Metotrexat: Se recomandă prudenţă în administrarea metotrexatului concomitent cu AINS, din cauza
posibilităţii creşterii potenţialului toxic al acestuia de către AINS, ca rezultat al creşterii concentraţiei
plasmatice de metotrexat, în special la pacienţii cărora li se administrează doze mari de metotrexat.
Corticosteroizi: Administrarea concomitentă de alte AINS sau corticoizi poate duce la creşterea
frecvenţei reacţiilor adverse, în general.
Antihipertensive, inclusiv diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IEC),
antagonişti ai angiotensinei II (AAII) şi betablocante: AINS pot diminua eficacitatea diureticelor şi a
altor medicamente antihipertensive, inclusiv a inhibitorilor de enzimă de conversie (IEC), AAII şi
betablocantelor.
Administrarea concomitentă de Arthrotec şi IEC sau AAII şi/sau diuretice cu inhibitori ai ciclo-
oxigenazei la pacienţi cu afectarea funcţiei renale (de ex., pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu
funcţie renală compromisă) poate spori deteriorarea funcţiei renale, inclusiv posibilitatea de
insuficienţă renală acută, care de obicei este reversibilă. Apariţia acestor interacţiuni trebuie luată în
considerare la pacienţii cărora li se administrează diclofenac/misoprostol concomitent cu un IEC sau
un AAII şi/sau diuretice.
Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor medicamente trebuie efectuată cu prudenţă, în
special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie evaluată necesitatea
monitorizării funcţiei renale la iniţierea tratamentului concomitent şi periodic, după aceea.
Chinolone: Datele obţinute din studiile efectuate la animale au evidenţiat că AINS pot creşte riscul
convulsiilor asociate antibioticelor din clasa chinolonelor. Pacienţii care utilizează AINS concomitent
cu chinolone pot prezenta un risc crescut de convulsii.
Tacrolimus: Este posibil un risc crescut de nefrotoxicitate la administrarea concomitentă de AINS cu
tacrolimus.
Mifepristonă: AINS nu trebuie administrate în primele 8-12 zile de la administrarea de mifepristonă,
deoarece efectul acesteia poate fi scăzut.
Inhibitori CYP2C9 potenţi: Se recomandă precauţie la co-administrarea diclofenacului cu inhibitori
CYP2C9 potenţi (precum sulfinpirazonă şi voriconazol), ce ar putea duce la creşteri semnificative ale
concentraţiei plasmatice maxime şi expunerii la diclofenac, datorită inhibării metabolizării
diclofenacului.
Voriconazol: Voriconazolul a crescut C şi ASC ale diclofenacului (doză unică de 50 mg) cu 114%
max
şi respectiv, 78%.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să fie informate despre riscul de teratogenitate anterior
tratamentului cu diclofenac/misoprostol. Tratamentul nu trebuie inițiat până când nu este exclusă
sarcina, iar femeile trebuie să fie complet consiliate despre importanța contracepției adecvate în timp
ce urmează tratamentul. Dacă se suspectează o sarcină, tratamentul trebuie să fie imediat întrerupt
(vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.8).
Sarcina
Arthrotec este contraindicat la femeile gravide şi la femeile care plănuiesc o sarcină.
Misoprostol:
Misoprostol induce contracţii uterine și este asociat cu avortul, nașterea prematură, moarte fetală și
malformații fetale. A fost raportat un risc de malformații crescut de aproximativ 3 ori la sarcinile
5/13
expuse la misoprostol în timpul primului trimestru, comparativ cu o incidență de 2% în grupul de
control.
Expunerea prenatală la misoprostol a fost asociată în special cu sindromul Moebius (paralizie facială
congenitală ducând la hipomimie, tulburări de supt și deglutiție și mișcări oculare, cu sau fără defecte
ale membrelor); sindromul bridelor amniotice (deformări/amputații ale membrelor, în special picior
varus, acheirie, oligodactilie, despicătura boltei palatine, printre altele) și anomalii ale sistemului
nervos central (anomalii cerebrale și craniene precum anencefalia, hidrocefalia, hipoplazia
cerebeloasă, defecte de tub neural). Au fost observate și alte defecte, inclusiv artrogripoza.
Prin urmare:
- Femeile trebuie să fie informate asupra riscului de teratogenitate.
- Dacă pacienta dorește să continue sarcina după o expunere intrauterină la misoprostol, trebuie
efectuată o monitorizare ecografică atentă a sarcinii, cu atenție specială asupra membrelor și capului.
Diclofenac:
Inhibarea sintezei de prostaglandine poate afecta nefavorabil sarcina și/sau dezvoltarea embrionară/
fetală. Datele din studiile epidemiologice sugerează un risc crescut de pierdere a sarcinii și de
malformații cardiace și gastroschizis după utilizarea de inhibitori ai sintezei de prostaglandine în
perioada de început a sarcinii. Riscul absolut pentru malformații cardiovasculare a fost crescut de la
mai puțin de 1%, până la aproximativ 1,5%. Se crede că riscul crește cu doza și cu durata
tratamentului. La animale, s-a demonstrat că administrarea de inhibitori ai sintezei de prostaglandine
duce la o pierdere crescută pre- și post-implantare și la letalitate embriofetală. În plus, au fost raportate
incidențe crescute ale diferitelor malformații, inclusiv cardiovasculare, la animalele cărora li s-a
administrat inhibitor al sintezei de prostaglandine în timpul perioadei de organogeneză.
În timpul celui de-al doilea sau al treilea trimestru de sarcină, AINS pot expune fătul la:
- Disfuncție renală, care poate evolua spre insuficiență renală cu oligohidroamnioză. Astfel de
efecte pot apărea la scurt timp după inițierea tratamentului și sunt de obicei reversibile la
întreruperea tratamentului
- În plus, au existat raportări de constricție a canalului arterial în urma tratamentului în al doilea
trimestru, dintre care majoritatea s-au rezolvat după încetarea tratamentului.
În timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină, toți inhibitorii sintezei de prostaglandine pot expune
fătul la:
- toxicitate cardiopulmonară (constricția/închiderea prematură a ductului arterial și hipertensiune
pulmonară);
- disfuncție renală (vezi mai sus);,
iar mama și nou-născutul, la sfârșitul sarcinii, la:
- posibilă prelungire a timpului de sângerare, un efect antiagregant care poate apărea chiar și la doze
foarte reduse;
- inhibarea contracțiilor uterine, ducând la un travaliu întârziat sau prelungit.
Alăptarea
Arthrotec nu se administrează în timpul alăptării, deoarece nu sunt disponibile informaţii privind
excreţia de misoprostol sau diclofenac în laptele matern. Teoretic, misoprostolul excretat în laptele
matern poate induce diaree la sugar.
Fertilitatea
Pe baza mecanismului de acţiune, utilizarea AINS, inclusiv diclofenac/misoprostol, poate întârzia sau
împiedica ruptura folicului ovarian, acest lucru fiind asociat la unele femei cu infertilitate reversibilă.
La femeile ce prezintă dificultăţi de concepţie sau la cele care se află sub investigaţii pentru
infertilitate, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu AINS, inclusiv diclofenac/
misoprostol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care prezintă ameţeli sau alte tulburări la nivelul sistemului nervos central în timpul
tratamentului cu AINS trebuie să evite conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje. Arthrotec are o
influență minoră asupra capacității de a conduce și a utiliza mașini.
6/13
4.8 Reacţii adverse
În tabelul de mai jos este menționată incidența reacțiilor adverse la medicament, raportate în studiile
clinice controlate, în care Arthrotec a fost administrat la peste 2000 de pacienți. În plus, au fost
identificate reacții adverse la medicament în timpul monitorizării după punerea pe piață și frecvența
unor reacții adverse nu poate fi estimată din datele disponibile. Reacțiile adverse cel mai frecvent
observate sunt de natură gastro-intestinală. În general, profilul evenimentelor adverse pentru
diclofenac/misoprostol la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste (556 subiecți) a fost similar cu cel al
pacienţilor tineri (1564 subiecți). Singura diferenţă cu relevanţă clinică a fost aceea că pacienţii cu
vârsta de 65 ani şi peste au părut a fi mai puţin toleranţi la efectele gastro-intestinale în cazul
administrării de diclofenac/misoprostol de trei ori pe zi.
Tabel cu reacțiile adverse listate
Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu frecvenţă
sisteme şi frecven- ≥1/100 şi frecvente ≥1/10000 şi rare necunoscută
organe te ≥1/10 <1>
<1>
datele
disponibile)
Infecţii şi Infecţie vaginală
infestări
Tulburări Trombocitope- Anemie aplastică,
hematologi- nie, leucopenie agranulocitoză,
ce şi anemie
limfatice hemolitică,
inhibarea
agregării
plachetare
Tulburări Hipersensibilita- Reacţie
ale te anafilactică
sistemului
imunitar
Tulburări Apetit alimentar Retenţie de
metabolice scăzut lichide
şi de nutriţie
Tulburări Insomnie Depresie, Coşmaruri Tulburare
psihice anxietate psihotică,
dezorientare,
dispoziție alterată,
iritabilitate
Tulburări Cefalee, Accident Meningită
ale ameţeli vascular aseptică1,
sistemului cerebral, convulsie,
nervos somnolență, afectarea
tremor memoriei,
disfagie
Tulburări Vedere Deficiență vizuală
oculare înceţoşată
Tulburări Tinitus
acustice și
vestibulare
Tulburări Insuficienţă Sindrom Kounis
cardiace cardiacă, infarct
miocardic,
palpitații
7/13
Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu frecvenţă
sisteme şi frecven- ≥1/100 şi frecvente ≥1/10000 şi rare necunoscută
organe te ≥1/10 <1>
<1>
datele
disponibile)
Tulburări Hipertensiune Hipotensiu- Șoc, vasculită
vasculare arterială ne arterială
Tulburări Dispnee Pneumonie Astm
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tulburări Dureri Gastrită, Stomatită, Pancreatită, Perforaţie gastro-
gastro- abdomi- vărsături, melenă, ulcerații hemateme- intestinală3, boală
intestinale nale, flatulență, ale gurii, gură ză, colită, Crohn, edem al
diaree2, eructație, uscată, tulburare limbii
greaţă, constipație, sângerare esofagiană,
dispep- ulcer gastro- glosită
sie peptic, intestinală3
inflamaţie
gastro-
intestinală,
ulcer
gastro-
intestinal,
duodenită,
esofagită
Tulburări Hepatită, Insufici- Hepatită
hepatobilia- icter ență fulminantă
re hepatică
Afecţiuni Erupţii Purpură, Angioedem Eritem multiform,
cutanate şi cutanate urticarie , dermatită necroliză
ale ţesutului tranzitorii, buloasă, epidermică
subcutanat prurit reacţie de toxică4, sindrom
fotosensibi- Stevens-Johnson4,
litate, dermatită
alopecie exfoliativă4,
purpură Henoch
Schonlein, erupție
mucocutanată,
erupție
veziculară,
Sindrom DRESS,
erupţie
generalizată
buloasă indusă
medicammentos
8/13
Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu frecvenţă
sisteme şi frecven- ≥1/100 şi frecvente ≥1/10000 şi rare necunoscută
organe te ≥1/10 <1>
<1>
datele
disponibile)
Tulburări Insuficienţă
renale şi ale renală,
căilor insuficiență renală
urinare acută, necroză
papilară renală,
nefrită
tubulointerstiţială,
sindrom nefrotic,
proteinurie,
hematurie,
glomerulonefrită,
glomerulonefrită
cu leziuni
minime,
glomerulonefrită
membranoasă,
tulburare renală
Condiţii în Deces fetal, avort
legătură cu incomplet, naştere
sarcina, prematură,
perioada sindrom
puerperală anafilactoid al
şi perinatală sarcinii, retenţie
placentară sau de
membrane,
contracţii uterine
anormale
Tulburări Menoragie, Durere Hemoragie
ale metroragie, mamară, uterină, spasme
aparatului hemoragie dismenoree uterine,
genital şi vaginală la infertilitate la
sânului femei aflate la femei (fertilitate
vârsta fertilă, scăzută la femei)*
hemoragie
vaginală la
femei aflate la
perioada de
menopauză,
tulburare de
menstruaţie
Afecţiuni Malforma-
congenitale, ții fetale*
familiale şi
genetice
Tulburări Dureri în piept, Inflamație
generale şi edem la nivelul
la nivelul feței, edem5,
locului de pirexie*
administra- frisoane,
re fatigabilitate
9/13
Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu frecvenţă
sisteme şi frecven- ≥1/100 şi frecvente ≥1/10000 şi rare necunoscută
organe te ≥1/10 <1>
<1>
datele
disponibile)
Investigaţii Creşterea Creșterea
diagnostice alanin- bilirubinei în
aminotrans sânge, creşterea
ferazei, aspartat-
creşterea aminotransfera-
fosfatazei zei
alcaline în
sânge,
hematocrit
scăzut
Leziuni, Ruptură uterină,
intoxicaţii şi perforaţie uterină
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate
* Reacţii adverse identificate după comercializare.
1 Simptomele meningitei aseptice (gât rigid, dureri de cap, greață, vărsături, febră sau conștiință
afectată) au fost raportate în timpul tratamentului cu AINS. Pacienții care suferă de boală autoimună
(de exemplu, lupus eritematos, tulburări mixte ale țesutului conjunctiv) par a fi mai susceptibili.
2 Diareea este, de obicei, ușoară până la moderată, și tranzitorie, și poate fi redusă la minimum luând
Arthrotec cu alimente și evitând utilizarea de antiacide care conțin magneziu.
3 Perforația GI sau sângerarea poate fi uneori fatală, în special la vârstnici (vezi pct. 4.4).
4 Reacții grave ale pielii, unele fatale, au fost raportate foarte rar (vezi pct. 4.4).
5 În special la pacienții cu hipertensiune arterială sau cu funcție renală afectată (vezi pct. 4.4).
Având în vedere lipsa cifrelor precise și/sau sigure ale numitorului și numărătorului, sistemul de
raportare spontană a evenimentelor adverse prin care sunt colectate datele de siguranță post-
comercializare nu permite o frecvență de apariție a efectelor nedorite, semnificativă din punct de
vedere medical.
În ceea ce privește frecvența relativă de raportare a reacțiilor adverse în timpul supravegherii post-
comercializare, efectele nedorite la nivel gastro-intestinal au fost cele primite cel mai frecvent de către
DAPP (aproximativ 45% din toate rapoartele de caz, din baza de date a companiei privind siguranța),
urmate de reacții cutanate/hipersensibilitate, ceea ce este în acord cu profilul de reacții adverse
cunoscut al clasei de medicamente AINS.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează un risc crescut de apariţie a evenimentelor
trombotice arteriale (de exemplu, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) asociate cu utilizarea
diclofenacului, în special în doze mari (150 mg zilnic), şi în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.3
Contraindicații şi 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
10/13
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 – RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu a fost stabilită doza toxică de Arthrotec şi experienţa existentă în ceea ce priveşte supradozajul este
minimă.
Simptome
Semnele clinice care pot indica supradozajul cu diclofenac includ tulburări gastrointestinale, confuzie,
somnolență, cefalee, amețeli, dezorientare, excitație, comă, tinitus, leșin sau convulsii. În cazul
otrăvirilor semnificative, sunt posibile insuficiență renală acută și leziuni hepatice. Semnele clinice
care pot indica supradozajul cu misoprostol sunt sedare, tremor, convulsii, dispnee, durere
abdominală, diaree, febră, palpitaţii, hipotensiune sau bradicardie.
Tratament
În caz de intoxicaţie acută cu Arthrotec 75 se recomandă tratament simptomatic şi de susţinere a
funcţiilor vitale. Nu există antidot specific. Utilizarea cărbunelui activat, ca tratament de primă linie,
poate contribui la reducerea absorbției Arthrotec 75. În cazul supradozajului, funcția renală trebuie
monitorizată. Măsurile speciale, cum ar fi hemodializa sau hemoperfuzia, sunt puțin probabil să fie de
ajutor în accelerarea eliminării diclofenacului și misoprostolului, datorită legării ridicate a proteinelor
și a metabolizării excesive.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiinflamatoare şi antireumatice; medicamente
antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene; derivaţi ai acidului acetic şi substanţe înrudite;
diclofenac, combinaţii. Cod ATC: M01AB55
Arthrotec este un medicament antiinflamator eficace în tratarea semnelor şi simptomelor din artroze.
Această activitate se datorează prezenţei diclofenacului, care s-a demonstrat că are proprietăţi
antiinflamatorii şi analgezice.
De asemenea, Arthrotec conţine un component cu rol de protecţie a mucoasei gastro-intestinale –
misoprostol – un analog de sinteză al prostaglandinei E , care intensifică mai mulţi factori implicaţi în
menţinerea integrităţii mucoasei gastro-duodenale.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Profilul farmacocinetic al diclofenacului şi misoprostolului administrate sub forma Arthrotec sunt
similare profilurilor acestor componente când sunt sunt administrate separat, sub formă de
comprimate, între acestea neexistând interacţiuni farmacocinetice.
11/13
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilele farmacocinetice în urma administrării orale a unei singure doze sau a mai multor doze de
diclofenac sodic și misoprostol administrate sub formă de Arthrotec sunt similare cu profilele obținute
atunci când cele două medicamente sunt administrate separat sub formă de comprimate. Nu există
interacțiuni farmacocinetice între cele două componente, în afară de o ușoară scădere a Cmax pentru
diclofenacul sodic atunci când se administrează concomitent cu misoprostol.
Diclofenacul sodic este complet absorbit din tractul gastro-intestinal (GI) după administrarea orală.
Doar 50% din doza absorbită este disponibilă sistemic datorită metabolismului de prim pasaj.
Nivelurile plasmatice maxime se obțin în 2 ore (interval de 1-4 ore), când sunt administrate ca o
singură doză în condiții de post. În condiții de hrănire, Tmax pentru diclofenac este crescut la 4 ore.
Aria de sub curba de concentrație plasmatică (ASC) este proporțională cu doza, în intervalul de la 25
mg la 150 mg. Absorbția în stare de echilibru a diclofenacului este redusă după administrarea
comprimatelor de Arthrotec cu alimente, Cmax și AUC sunt reduse cu aproximativ 40%, respectiv
20%.
Timpul de înjumătățire terminal este de aproximativ 2 ore. Clearance-ul și volumul de distribuție sunt
de aproximativ 350 ml/min și, respectiv, 550 ml/kg. Mai mult de 99% din diclofenacul sodic este legat
reversibil de albumina plasmatică umană și s-a dovedit că acest lucru nu depinde de vârstă.
Diclofenacul sodic este eliminat prin metabolism și prin excreția urinară și biliară ulterioară a
glucuronidului și a conjugaților sulfați ai metaboliților. Aproximativ 65% din doză este excretată în
urină și 35% în bilă. Mai puțin de 1% din substanţa activă este excretată nemodificată.
Misoprostolul este absorbit rapid și intens și suferă metabolizarea rapidă a metabolitului său activ,
acidul misoprostol, care este eliminat cu un t de eliminare de aproximativ 30 de minute. Nu s-a găsit
1/2
nicio acumulare de acid misoprostol în studiile cu doze multiple și s-a obținut starea de echilibru
plasmatic în 2 zile. Legarea proteică serică a acidului misoprostol este mai mică de 90%.
Aproximativ 73% din doza administrată este excretată în urină, în principal ca metaboliți biologic
inactivi. La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată, t (timpul de înjumătățire prin
1/2
eliminare), Cmax și ASC au crescut în comparație cu grupurile de control, dar nu a existat o corelație
clară între gradul de insuficiență renală și ASC. La pacienții cu insuficiență renală totală, ASC a fost
dublat aproximativ la patru din șase pacienți.
Au fost efectuate studii cu doză unică și multiplă, comparând farmacocinetica Arthrotec cu
componentele diclofenac 75 mg și misoprostol 200 micrograme administrate separat.
Bioechivalența dintre cele două metode de furnizare a diclofenacului a fost demonstrată pentru ASC și
rata de absorbție (Cmax/AUC). În comparațiile în condiții de echilibru și post, bioechivalența a fost
demonstrată în ceea ce privește ASC. Alimentele au redus rata și gradul de absorbție a diclofenacului
atât pentru Arthrotec, cât și pentru diclofenac. În ciuda valorilor ASC medii identice, în starea de
echilibru, cu consum alimentar, nu a fost stabilită bioechivalența statistică. Totuși, acest lucru se
datorează coeficienților largi de variație în aceste studii, datorită variabilității inter-individuale largi în
timp, până la absorbție, și a metabolizării de prim pasaj extinse care apare în cazul diclofenacului.
Bioechivalența în ceea ce privește ASC (0-24 ore) a fost demonstrată atunci când s-a comparat
farmacocinetica în stare de echilibru a Arthrotec administrat de două ori pe zi, cu diclofenac 50
mg/misoprostol 200 micrograme administrat de trei ori pe zi, ambele regimuri furnizând o doză zilnică
totală de 150 mg diclofenac.
În ceea ce privește administrarea de misoprostol, bioechivalența a fost demonstrată după o singură
doză de Arthrotec sau misoprostol administrat singur. În condiții de echilibru, alimentele scad Cmax
pentru misoprostol după administrarea Arthrotec și întârzie ușor absorbția, dar ASC este echivalentă.
12/13
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat,
Celuloză microcristalină,
Amidon de porumb,
Povidonă K30,
Stearat de magneziu,
Copolimer acid metacrilic tip C,
Hidroxid de sodiu,
Talc,
Trietilcitrat,
Hipromeloză 3mPas,
Crospovidonă,
Dioxid de siliciu coloidal anhidru,
Ulei de ricin hidrogenat,
Celuloză microcristalină.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din folie de aluminiu a 10 comprimate gastrorezistente.
Cutie cu 2 blistere din folie de aluminiu a câte 10 comprimate gastrorezistente.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles,
Belgia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
12398/2019/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2019
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2024
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.
13/13