Prospect Abirateronă STADA 250 mg comprimate filmate
Producator: STADA M&D SRL
Clasa ATC: terapie endocrină, alţi antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, codul
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14049/2021/01-16 Anexa 2
14050/2021/01-20
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Abirateronă STADA 250 mg comprimate filmate
Abirateronă STADA 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat de 250 mg conţine abirateronă acetat 250 mg.
Fiecare comprimat filmat de 500 mg conţine abirateronă acetat 500 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat de 250 mg conţine lactoză 32,3 mg (34 mg sub formă de monohidrat).
Fiecare comprimat filmat de 500 mg conţine lactoză 64,6 mg (68 mg sub formă de monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Abirateronă STADA 250 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu “250” pe una dintre
feţe, cu dimensiuni de 14,2 mm x 7,2 mm).
Abirateronă STADA 500 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, de culoare mov, marcate cu “500” pe una dintre feţe, cu dimensiuni de
18,9 mm x 9,5 mm).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Abirateronă STADA este indicat în asociere cu prednison sau prednisolon în:
• tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, sensibil la terapie hormonală (mHSPC,
metastatic hormone sensitive prostate cancer), cu risc crescut, diagnosticat recent la bărbații
adulți, în asociere cu o terapie de deprivare androgenică (ADT, androgen deprivation therapy)
(vezi pct. 5.1)
• tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, rezistent la castrare (mCRPC, metastatic
castration resistant prostate cancer), la bărbaţii adulţi asimptomatici sau uşor simptomatici,
după eşecul terapiei de deprivare androgenică şi la care chimioterapia nu este încă indicată din
punct de vedere clinic (vezi pct. 5.1)
• tratamentul mCRPC la bărbaţii adulţi a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea
unei scheme de tratament chimioterapic pe bază pe docetaxel.
4.2 Doze şi mod de administrare
Acest medicament trebuie prescris de un profesionist din domeniul sănătății cu o specializare
corespunzătoare.
Doze
Doza recomandată este de 1000 mg (patru comprimate de 250 mg sau două comprimate de 500 mg)
ca doză unică zilnică şi nu trebuie administrată cu alimente (vezi mai jos „Mod de administrare”).
Administrarea comprimatelor împreună cu alimentele creşte expunerea sistemică la abirateronă (vezi
pct. 4.5 şi 5.2).
Dozele de prednison sau prednisolon
Pentru mHSPC, Abirateronă STADA se administrează zilnic în asociere cu doze de 5 mg de
prednison sau prednisolon.
Pentru mCRPC, Abirateronă STADA se administrează zilnic în asociere cu doze de 10 mg de
prednison sau prednisolon.
La pacienţii la care nu s-a efectuat castrare chirurgicală, castrarea medicală cu analogi ai hormonului
eliberator de hormon luiteinizant (LHRH) trebuie continuată în timpul tratamentului.
Monitorizare recomandată
Concentraţiile serice ale transaminazelor trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului, la
interval de două săptămâni în primele trei luni de tratament şi, ulterior, lunar. De asemenea, trebuie
monitorizate lunar tensiunea arterială, potasemia şi retenţia de lichide. Cu toate acestea, pacienţii cu
risc major de insuficienţă cardiacă congestivă trebuie monitorizaţi la fiecare 2 săptămâni în timpul
primelor trei luni de tratament şi apoi lunar (vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu hipopotasemie pre-existentă sau la cei care dezvoltă hipopotasemie în timpul
tratamentului cu Abirateronă STADA, trebuie avută în vedere menţinerea nivelului de potasiu al
pacientului la o valoare ≥ 4,0 mM.
La pacienţii care dezvoltă toxicităţi de Grad ≥ 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie,
edeme şi alte toxicităţi de tip non-mineralocorticoid, tratamentul trebuie întrerupt şi se va institui
atitudinea medicală adecvată. Tratamentul cu Abirateronă STADA nu trebuie reiniţiat până la
remiterea simptomelor toxicităţii la Gradul 1 sau la nivelul iniţial.
În cazul în care se omite o doză zilnică pentru oricare dintre Abirateronă STADA, prednison sau
prednisolon, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică.
Hepatotoxicitate
La pacienţii care dezvoltă hepatotoxicitate în timpul tratamentului (creşterea concentraţiilor
alaninaminotransferazei [ALT] sau creşterea concentraţiilor aspartataminotransferazei [AST] de peste
5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale [LSVN]), tratamentul trebuie întrerupt imediat (vezi
pct. 4.4). Reluarea tratamentului după revenirea testelor funcţionale hepatice la valorile iniţiale se
poate face cu o doză redusă de 500 mg (două comprimate filmate de 250 mg sau un comprimat filmat
de 500 mg) o dată pe zi. Pentru pacienţii la care se reia tratamentul, concentraţiile serice ale
transaminazelor trebuie monitorizate cel puţin la interval de două săptămâni în primele trei luni şi,
ulterior, lunar. În cazul în care hepatotoxicitatea reapare la doza redusă de 500 mg pe zi, tratamentul
trebuie întrerupt.
Dacă, oricând în timpul tratamentului, pacienţii dezvoltă hepatotoxicitate severă (concentraţii ale
ALT sau ale AST de 20 ori mai mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară preexistentă, Clasa A
conform clasificării Child-Pugh.
S-a dovedit că prezenţa insuficienţei hepatice moderate (Clasa B conform clasificării Child-Pugh)
creşte expunerea sistemică la abirateronă de aproximativ 4 ori după administrarea pe cale orală de
doze unice de 1000 mg abirateronă (vezi pct. 5.2). Nu există date privind siguranţa clinică şi
eficacitatea administrării de doze multiple de abirateronă acetat la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată sau severă (clasa B sau C conform clasificării Child-Pugh). Nu se pot face recomandări
privind ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, administrarea Abirateronă
STADA trebuie evaluată cu atenţie, astfel ca beneficiile să depăşească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2
şi 5.2).
Abirateronă STADA nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3, 4.4
şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Cu toate
acestea, nu există experienţă clinică la pacienţii cu neoplasm de prostată şi insuficienţă renală severă.
Se recomandă prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Nu există date relevante în privința utilizării Abirateronei STADA la copii și adolescenți.
Mod de administrare
Abirateronă STADA se administrează pe cale orală.
Comprimatele trebuie administrate în doză unică, o dată pe zi, pe stomacul gol. Abirateronă STADA
trebuie administrate la cel puțin două ore după masă şi nu trebuie consumate alimente timp de cel
puţin o oră după administrarea Abirateronă STADA. Comprimatele de Abirateronă STADA trebuie
înghiţite întregi, cu apă.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1
• Femei care sunt sau ar putea fi gravide (vezi pct. 4.6)
• Insuficienţă hepatică severă [Clasa C conform clasificării Child-Pugh (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2)]
• Abirateronă STADA în asociere cu prednison sau prednisolon este contraindicat pentru
administrare concomitentă cu Ra-223.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipertensiune arterială, hipopotasemie, retenţie de lichide şi insuficienţă cardiacă apărută ca urmare a
excesului de mineralocorticoizi
Abirateronă STADA poate provoca hipertensiune arterială, hipopotasemie şi retenţie de lichide (vezi
pct. 4.8) ca urmare a concentraţiei crescute de mineralocorticoizi ce rezultă din inhibarea CYP17
(vezi pct. 5.1). Administrarea concomitentă a unui corticosteroid inhibă secreţia hormonului
adrenocorticotrop (ACTH), determinând reducerea incidenţei şi severităţii acestor reacţii adverse.
Este necesară prudenţă în tratamentul pacienţilor a căror afecţiuni medicale preexistente ar putea fi
agravate de creşterea tensiunii arteriale, hipopotasemiei (de exemplu pacienţii trataţi cu glicozide
cardiace) sau de retenţia de lichide (de exemplu pacienţii cu insuficienţă cardiacă, angină pectorală
severă sau instabilă, infarct miocardic recent sau aritmie ventriculară şi cei cu insuficienţă renală
severă).
Abirateronă STADA trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de afecţiuni
cardiovasculare. Studiile de fază 3 efectuate cu Abirateronă STADA au exclus pacienţii cu
hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, cu afecţiuni cardiace clinic semnificative cum sunt
infarctul miocardic sau evenimentele trombotice arteriale în ultimele 6 luni, angina pectorală severă
sau instabilă, sau insuficienţa cardiacă clasa III sau IV conform New York Heart Association
(NYHA) (studiul 301) sau insuficienţa cardiacă clasa II până la IV (studiile 3011 și 302) sau cu valori
ale fracţiei de ejecţie cardiacă < 50%. Pacienţii cu fibrilaţie atrială sau cu alte aritmii cardiace care
necesită tratament medical au fost excluşi din studiile 3011 și 302. Nu a fost stabilită siguranţa la
pacienţii cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) < 50% sau cu insuficienţă cardiacă clasa
III sau IV conform NYHA (în studiul 301) sau cu insuficienţă cardiacă clasa II până la IV conform
NYHA (în studiile 3011 și 302) (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie luată în considerare obţinerea unei evaluări a funcţiei cardiace
(de exemplu ecocardiogramă) la pacienţii cu risc major de insuficienţă cardiacă congestivă (de
exemplu pacienţi cu istoric de insuficienţă cardiacă, hipertensiune arterială necontrolată, evenimente
cardiace cum sunt afecţiunile cardiace ischemice). Înaintea tratamentului cu Abirateronă STADA,
insuficienţa cardiacă trebuie tratată şi funcţia cardiacă optimizată. Hipertensiunea arterială,
hipopotasemia şi retenţia de lichide trebuie corectate şi controlate. În timpul tratamentului, tensiunea
arterială, potasemia şi retenţia de lichide (creşterea greutăţii corporale, edeme periferice), dar şi
semnele şi simptomele insuficienţei cardiace congestive trebuie monitorizate cel puţin la fiecare 2
săptămâni timp de 3 luni, apoi lunar ulterior, iar eventualele anomalii trebuie corectate. La pacienții
care dezvoltă hipopotasemie în urma tratamentului cu Abirateronă STADA a fost observată
prelungirea intervalului QT. În cazul în care se observă o reducere a funcției cardiace, semnificativă
din punct de vedere clinic, evaluați funcția cardiacă așa cum este indicat din punct de vedere clinic,
instituiți atitudinea medicală adecvată și luați în considerare întreruperea acestui tratament (vezi pct.
4.2).
Hepatotoxicitate şi insuficienţă hepatică
În cadrul studiilor clinice controlate au fost observate creşteri semnificative ale enzimelor hepatice
care au determinat întreruperea tratamentului sau modificarea dozei (vezi pct. 4.8). Concentraţiile
serice ale transaminazelor hepatice trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului, la interval
de două săptămâni în primele trei luni de tratament şi, ulterior, lunar. Dacă apar semne sau simptome
clinice care sugerează hepatotoxicitate, trebuie determinate imediat concentraţiile plasmatice ale
transaminazelor hepatice. În cazul în care, în orice moment, valorile ALT sau AST cresc de peste 5
ori faţă de LSVN, tratamentul trebuie întrerupt imediat şi funcţia hepatică trebuie monitorizată cu
atenţie. Reluarea tratamentului se poate face numai după revenirea testelor funcţionale hepatice la
valorile iniţiale ale pacientului şi numai cu o doză redusă (vezi pct. 4.2).
Dacă oricând în timpul tratamentului pacienţii dezvoltă hepatotoxicitate severă (ALT sau AST de 20
de ori mai mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat.
Pacienţii cu hepatită virală activă sau simptomatică au fost excluşi din studiile clinice; ca urmare, nu
există date care să susţină utilizarea abirateronei la aceşti pacienţi.
Nu există date privind siguranţa clinică şi eficacitatea administrării de doze multiple de abirateronă
acetat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (clasa B sau C conform
clasificării Child-Pugh). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, administrarea abirateronei
trebuie evaluată cu atenţie, astfel ca beneficiile să depăşească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Abiraterona nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Au fost raportate rareori, după punerea pe piaţă, cazuri de insuficienţă hepatică acută şi hepatită
fulminantă, unele dintre acestea cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8).
Întreruperea administrării corticosteroizilor şi abordarea terapeutică a situaţiilor de stres
Se recomandă prudenţă şi monitorizarea insuficienţei corticosuprarenale care ar putea să apară la
pacienţii la care se întrerupe tratamentul cu prednison sau prednisolon. Dacă tratamentul cu
abirateronă este continuat după întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de exces de mineralocorticoizi (vezi informaţiile de mai
sus).
La pacienţii trataţi cu prednison sau prednisolon, care sunt expuşi unor situaţii de stres neobişnuite,
poate fi indicată creşterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul şi după situaţia stresantă.
Densitate minerală osoasă
Reducerea densităţii minerale osoase poate apărea la bărbaţii cu neoplasm de prostată metastatic în
stadiu avansat. Utilizarea abirateronei în asociere cu glucocorticoizi poate accentua acest efect.
Utilizare anterioară de ketoconazol
La pacienţii trataţi anterior cu ketoconazol pentru neoplasm de prostată pot fi anticipate rate de
răspuns mai mici.
Hiperglicemie
Utilizarea glucocorticoizilor poate determina hiperglicemie, prin urmare, glicemia trebuie măsurată
frecvent la pacienţii cu diabet.
Hipoglicemie
Au fost raportate cazuri de hipoglicemie atunci când abiraterona a fost administrată concomitent cu
prednison/prednisolon la pacienții cu diabet zaharat pre-existent la care s-a administrat pioglitazonă
sau repaglinidă (vezi pct. 4.5); prin urmare, glicemia trebuie monitorizată la pacienții cu diabet
zaharat.
Utilizare împreună cu chimioterapia
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea utilizării concomitente a abirateronei cu chimioterapie
citotoxică (vezi pct. 5.1).
Intoleranţă la excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază totală sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine
sodiu”.
Riscuri potenţiale
Anemia şi disfuncţii sexuale pot apărea la bărbaţii cu neoplasm de prostată metastatic, inclusiv cei
aflaţi în tratament cu abirateronă.
Efecte asupra muşchilor scheletici
Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză la pacienţii trataţi cu abirateronă. Majoritatea
cazurilor au apărut în perioada primelor 6 luni de tratament şi s-au remis după întreruperea
tratamentului cu abirateronă. Se recomandă atenţie la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente
cunoscute a fi asociate cu miopatie/rabdomioliză.
Interacţiuni cu alte medicamente
În timpul tratamentului se recomandă evitarea inductorilor puternici ai CYP3A4, cu excepţia cazului
în care nu există o altă alternativă terapeutică, din cauza riscului de scădere a expunerii la abirateronă
(vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de abirateronă şi prednison/prednisolon cu Ra-223
Tratamentul cu abirateronă şi prednison/prednisolon administrat concomitent cu Ra-223 este
contraindicat (vezi pct. 4.3), din cauza unui risc crescut de fracturi şi a unei tendinţe de creştere a
mortalităţii în rândul pacienţilor cu neoplasm de prostată asimptomatici sau cu simptome minore, aşa
cum a fost observat în studiile clinice.
Este recomandat ca tratamentul ulterior cu Ra-223 să nu fie iniţiat pentru cel puţin 5 zile după ultima
administrare a abirateronei în asociere cu prednison/prednisolon.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul alimentelor asupra abirateronei
Administrarea împreună cu alimente creşte în mod semnificativ absorbţia abirateronei .Eficacitatea şi
siguranţa în contextul administrării împreună cu alimente nu au fost stabilite, prin urmare, acest
medicament nu trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Interacţiuni cu alte medicamente
Potenţialul altor medicamente de a influenţa expunerile abirateronei
În cadrul unui studiu clinic privind interacţiunile farmacocinetice la subiecţi sănătoşi trataţi anterior
cu un inductor puternic al izoenzimei CYP3A4, rifampicina, administrată în doză de 600 mg zilnic
timp de 6 zile, urmată de o doză unică de acetat de abirateronă 1000 mg, valoarea plasmatică medie a
ASC∞ pentru abirateronă a scăzut cu 55%.
În timpul tratamentului, se recomandă evitarea inductorilor puternici ai izoenzimei CYP3A4 (de
exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, rifabutină, rifapentină, fenobarbital, sunătoare
[Hypericum perforatum]), cu excepţia cazului în care nu există o altă alternativă terapeutică.
În cadrul unui studiu clinic separat privind interacţiunile farmacocinetice, efectuat la subiecţi sănătoşi,
administrarea concomitentă de ketoconazol, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 nu a avut
niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii abirateronei.
Potenţialul de influenţare a expunerii altor medicamente
Abiraterona este un inhibitor al enzimelor hepatice CYP2D6 şi CYP2C8 cu rol în metabolizarea
medicamentelor.
Într-un studiu pentru stabilirea efectelor abirateronei acetat (în asociere cu prednison) cu o doză unică
de dextrometorfan, un substrat pentru CYP2D6, expunerea sistemică (ASC) la dextrometorfan a
crescut de aproximativ 2,9 ori. ASC pentru dextrorfan, metabolitul activ al dextrometorfanului, a
24h
crescut cu aproximativ 33%.
Se recomandă prudenţă la administrarea în asociere cu medicamente care sunt activate sau
metabolizate de către CYP2D6, în special cu medicamente cu indice terapeutic îngust. Trebuie luată
în considerare reducerea dozei de medicamente cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate de
CYP2D6. Exemple de medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6 includ metoprolol,
propranolol, desipramină, venlafaxină, haloperidol, risperidonă, propafenonă, flecainidă, codeină,
oxicodonă şi tramadol (ultimele trei medicamente necesită CYP2D6 pentru a forma metaboliţii
analgezici activi).
Într-un studiu efectuat la subiecți sănătoși pentru evaluarea interacțiunilor medicamentoase asupra
CYP2C8, ASC-ul pioglitazonei a crescut cu 46%, iar ASC-ul pentru M-III și M-IV, metaboliții activi
ai pioglitazonei, a scăzut fiecare cu 10% atunci când pioglitazona a fost administrată împreună cu o
doză unică de abirateronă acetat 1000 mg. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne de toxicitate
asociate unui substrat al izoenzimei CYP2C8 cu un indice terapeutic îngust dacă se utilizează
concomitent. Printre medicamentele metabolizate de CYP2C8 se află pioglitazona și repaglinida (vezi
pct. 4.4).
In vitro, s-a demonstrat că metaboliţii principali abirateronă sulfat şi N-oxidul abirateronei sulfat
inhibă transportorul recaptării hepatice OATP1B1 şi astfel poate rezulta o creştere a concentraţiei
medicamentelor eliminate de către OATP1B1. Nu sunt disponibile date clinice care să confirme
interacţiunea pe baza transportorului.
Utilizare împreună cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT
Deoarece tratamentul de deprivare de androgeni poate prelungi intervalul QT, se recomandă prudență
în cazul administrării abirateronei cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT sau cu
medicamente ce pot induce torsada vârfurilor, cum sunt medicamentele antiaritmice din clasa IA (de
exemplu, chinidină, disopiramidă) sau din clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilid,
ibutilida) sau metadona, moxifloxacina, antipsihoticele, etc.
Utilizarea împreună cu spironolactona
Spironolactona se leagă de receptorul androgenic şi poate creşte valorile antigenului specific al
prostatei (PSA). Nu este recomandată utilizarea împreună cu abirateronă (vezi pct. 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertile
Nu există date la om privind utilizarea abirateronei în timpul sarcinii şi acest medicament nu este
destinat utilizării la femeile aflate la vârsta fertilă.
Contracepţia la bărbaţi şi femei
Nu se cunoaşte dacă abiraterona sau metaboliţii săi sunt prezenţi în materialul seminal. Se recomandă
folosirea prezervativului dacă pacientul are contact sexual cu o gravidă. Dacă pacientul are contact
sexual cu o femeie aflată la vârsta fertilă, este necesară folosirea prezervativului împreună cu o altă
metodă contraceptivă eficace. Studiile la animale au arătat toxicitate reproductivă (vezi pct. 5.3).
Sarcina
Abiraterona nu este destinată utilizării la femei şi este contraindicată la gravide sau femeile care pot fi
gravide (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptarea
Abiraterona nu este destinată utilizării la femei.
Fertilitatea
Abiraterona acetat a afectat fertilitatea la masculii şi femelele de şobolani, dar aceste efecte au fost
complet reversibile (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Abiraterona nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule și de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În cadrul unei analize a reacțiilor adverse manifestate în studii agregate de fază 3 cu abirateronă,
reacțiile adverse observate la ≥10% dintre pacienți au fost edeme periferice, hipopotasemie,
hipertensiune arterială, infecţii ale tractului urinar și creştere a valorilor serice ale
alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei.
Alte reacţii adverse importante includ afecţiuni cardiace, hepatotoxicitate, fracturi şi alveolită
alergică.
Ca o consecinţă farmacodinamică a mecanismului său de acţiune, abiraterona poate provoca
hipertensiune arterială, hipopotasemie şi retenţie de lichide. În studiile de fază 3, reacţiile adverse de
tip mineralocorticoid anticipate au fost observate mai frecvent la pacienţii trataţi cu abirateronă acetat
comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo: hipopotasemie 18% comparativ cu 8%,
hipertensiune arterială 22% comparativ cu 16% şi, respectiv retenţie de lichide (edeme periferice)
23% comparativ cu 17%. În cazul pacienților trataţi cu abirateronă acetat comparativ cu pacienți
tratați cu placebo: s-au observat hipopotasemie gradele 3 şi 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) la 6%
comparativ cu 1%, dintre pacienți, hipertensiune arterială gradele 3 şi 4 conform CTCAE (versiunea
4.0) la 7% comparativ cu 5% dintre pacienţi și respectiv, retenție de lichide (edeme periferice) gradele
3 și 4 la 1% comparativ cu 1% dintre pacienți. În general, reacţiile de tip mineralocorticoid au fost
tratate medical cu succes. Utilizarea concomitentă a unui corticosteroid reduce incidenţa şi severitatea
acestor reacţii adverse (vezi pct. 4.4).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
În studiile efectuate la pacienţi cu neoplasm de prostată metastazat, în stadiu avansat, care utilizau un
analog LHRH sau care au fost trataţi anterior prin orhiectomie, abiraterona a fost administrată în doză
de 1000 mg pe zi în asociere cu doze mici de prednison sau prednisolon (5 sau 10 mg pe zi, în funcție
de indicaţie).
Reacţiile adverse observate în timpul studiilor clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă sunt
enumerate mai jos pe categorii de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează:
foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse identificate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă
Aparate, sisteme, organe Frecvenţa Reacții adverse
Infecţii şi infestări foarte frecvente infecţii ale tractului urinar
frecvente sepsis
Tulburări ale sistemului cu frecvenţă necunoscută reacţii anafilactice
imunitar
Tulburări endocrine mai puţin frecvente insuficienţă suprarenală
Tulburări metabolice şi de foarte frecvente hipopotasemie
nutriţie
frecvente hipertrigliceridemie
Tulburări cardiace frecvente insuficienţă cardiacă*, angină
pectorală, fibrilaţie atrială,
tahicardie
mai puțin frecvente alte tipuri de aritmie
cu frecvenţă necunoscută infarct miocardic, prelungirea
intervalului QT (vezi pct. 4.4
și 4.5)
Tulburări vasculare foarte frecvente hipertensiune arterială
a
Tulburări respiratorii, rare alveolită alergică
toracice şi mediastinale
Tulburări gastro- foarte frecvente diaree
intestinale
frecvente dispepsie
Tulburări hepatobiliare foarte frecvente creştere a valorilor serice ale
alaninaminotransferazei și/sau
creştere a valorilor serice ale
aspartataminotransferazeib
rare hepatită fulminantă, insuficienţă
hepatică acută
Afecţiuni cutanate şi ale frecvente erupţii cutanate tranzitorii
ţesutului subcutanat
Tulburări musculo- mai puţin frecvente miopatie, rabdomioliză
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Tulburări renale şi ale frecvente hematurie
căilor urinare
Tulburări generale şi la foarte frecvente edeme periferice
nivelul locului de
administrare
Leziuni, intoxicaţii şi frecvente: fracturi**
complicaţii legate de
manevre procedurale
* Insuficienţa cardiacă include şi insuficienţa cardiacă congestivă, disfuncţia ventriculară stânga şi
scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng
** Fracturile includ osteoporoza și toate tipurile de fracturi cu excepţia fracturilor patologice pe os
a Raportări spontane din experienţa de după punerea pe piaţă
b Creșterea valorilor serice ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei include
creșterea ALT, creșterea AST și disfuncție hepatică.
Următoarele reacţii adverse de gradul 3 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la pacienţii trataţi
cu abirateronă acetat: hipopotasemie (5%), infecţii ale tractului urinar (2%), valori serice crescute ale
alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei (4%), hipertensiune arterială (6%), fracturi
(2%); edeme periferice, insuficienţă cardiacă şi fibrilaţie atrială, fiecare câte 1%. Hipertrigliceridemia
de gradul 3 și angina pectorală şi conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la < 1% dintre pacienţi.
Infecţiile tractului urinar, valori serice crescute ale alaninaminotransferazei și/sau
aspartataminotransferazei, hipopotasemia, insuficienţa cardiacă, fibrilaţia atrială şi fracturile de gradul
4 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la < 1% dintre pacienţi.
O incidență mai mare a hipertensiunii arteriale și a hipopotasemiei a fost observată în cazul populației
sensibile la terapia hormonală (studiul 3011). Hipertensiunea arterială a fost raportată la 36,7% dintre
pacienți în cazul populației sensibile la terapia hormonală (studiul 3011) comparativ cu 11,8% și
20,2% în studiul 301 şi, respectiv, 302. Hipopotasemia a fost observată la 20,4% dintre pacienţii din
cadrul populației sensibile la terapia hormonală (studiul 3011) comparativ cu 19,2% și 14,9% în
studiul 301 şi, respectiv, 302.
Incidența și severitatea evenimentelor adverse au fost mai crescute în subgrupul de pacienți cu Gradul
2 al statusului de performanță ECOG la momentul inițial și, de asemenea, în cazul pacienților
vârstnici (≥ 75 de ani).
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reacţii cardiovasculare
Cele 3 studii de fază 3 au exclus pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, afecţiuni
cardiace clinic semnificative, precum infarct miocardic, sau evenimente trombotice arteriale în
ultimele 6 luni, angină pectorală severă sau instabilă, sau insuficienţă cardiacă clasa III sau IV
conform NYHA (studiul 301) sau insuficienţă cardiacă clasa II până la IV (studiile 3011 și 302) sau
cu fracţia de ejecţie < 50%. Toţi pacienţii incluşi în studiu (atât pacienţii trataţi cu substanţa activă cât
şi cei la care s-a administrat placebo) au fost trataţi concomitent cu terapie de deprivare androgenică,
în principal prin utilizarea de analogi ai LHRH, care a fost asociată cu diabet zaharat, infarct
miocardic, accident vascular cerebral şi moarte subită de cauză cardiacă. În studiile de fază 3,
incidenţa reacţiilor adverse cardiovasculare, la pacienţii la care s-a administrat abirateronă acetat în
comparaţie cu pacienţii la care s-a administrat placebo au fost după cum urmează: fibrilaţie atrială
2,6% în comparaţie cu 2,0%, tahicardie 1,9% în comparaţie cu 1,0%, angină pectorală 1,7% în
comparaţie cu 0,8%, insuficienţă cardiacă 0,7% în comparaţie cu 0,2%, şi aritmii 0,7% în comparaţie
cu 0,5%.
Hepatotoxicitate
La pacienţii trataţi cu abirateronă acetat a fost raportată hepatotoxicitate manifestată prin concentraţii
crescute ale ALT, AST şi bilirubinei totale. La nivelul studiilor clinice de fază 3, la aproximativ 6%
dintre pacienţii la care s-a administrat abirateronă acetat a fost raportată hepatoxicitate de gradul 3 și
4 (de exemplu, creşterea ALT sau AST de > 5 x LSVN sau creşteri ale bilirubinemiei de > 1,5 x
LSVN), în mod caracteristic în primele 3 luni după iniţierea tratamentului. În cadrul studiului 3011, la
8,4% dintre pacienții tratați cu abirateronă s-a observat o hepatotoxicitate de grad 3 sau 4. Zece
pacienți cărora li s-a administrat abirateronă au întrerupt tratamentul ca urmare a hepatotoxicității; doi
au prezentat hepatotoxicitate de grad 2, șase au prezentat hepatotoxicitate de grad 3, iar alți doi
hepatotoxicitate de grad 4. În cadrul studiului 3011 nu a decedat niciun pacient din cauza
hepatotoxicității. În cadrul studiilor de fază 3, pacienţii care aveau valori iniţiale crescute ale ALT sau
AST au fost mai predispuşi să prezinte creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice comparativ
cu pacienţii care aveau iniţial valori normale. Atunci când au fost observate creşteri ale concentraţiilor
ALT sau AST > 5 x LSVN, sau creşteri ale bilirubinemiei > 3 x LSVN, tratamentul cu abirateronă
acetat a fost întrerupt sau oprit.
În două cazuri s-au produs creşteri semnificative ale valorilor testelor funcţionale hepatice (vezi
pct. 4.4). Aceşti doi pacienţi cu funcţie hepatică iniţial normală au prezentat creşteri ale ALT sau AST
de 15 pînă la 40 x LSVN şi creşteri ale bilirubinemiei de 2 până la 6 x LSVN. După întreruperea
tratamentului, la ambii pacienţi s-a înregistrat normalizarea valorilor testelor funcţionale hepatice şi la
un pacient s-a reluat tratamentul fără reapariţia acestor creşteri. În studiul 302, creşteri de gradul 3 sau
4 ale concentraţiilor ALT sau AST au fost observate la 35 (6,5%) dintre pacienţii trataţi cu
abirateronă acetat. Creşterile concentraţiilor aminotransferazelor s-au remis la toţi pacienţii cu
excepţia a 3 cazuri (2 cu metastaze hepatice multiple de novo şi 1 cu creşterea concentraţiei AST la
aproximativ 3 săptămâni după administrarea ultimei doze de abirateronă acetat). În cadrul studiilor
clinice de fază 3, întreruperile tratamentului din cauza creşterii concentraţiilor ALT şi AST sau a
tulburărilor funcției hepatice au fost raportate la 1,1% din pacienţii trataţi cu abirateronă acetat şi
0,6% din pacienţii trataţi cu placebo; nu s-au raportat decese cauzate de evenimentele de
hepatotoxicitate.
În studiile clinice, riscul de hepatotoxicitate a fost atenuat prin excluderea pacienţilor cu hepatită sau
cu anomalii semnificative ale valorilor testelor funcţiei hepatice la momentul iniţial. Din studiul 3011
au fost excluși pacienții cu valori inițiale ale ALT şi AST > 2,5 x LSVN și ale bilirubinei > 1,5 x
LSVN sau cei cu hepatită virală activă sau simptomatică sau cu afecțiuni hepatice cronice, care
prezintă ascită sau tulburări hemoragice secundare disfuncției hepatice. Pacienţii cu valori iniţiale ale
ALT şi AST ≥ 2,5 x LSVN în absenţa metastazelor hepatice şi > 5 x LSVN în prezenţa metastazelor
hepatice au fost excluşi din studiul 301. Pacienţii cu metastaze hepatice care nu au fost eligibili şi
pacienţii cu valori iniţiale ale ALT şi AST ≥ 2,5 x LSVN au fost excluşi din studiul 302. Apariţia
valorilor modificate ale testelor funcţionale hepatice la pacienţii care au participat în studiile clinice a
fost gestionată prompt prin solicitarea întreruperii tratamentului și permiterea reluării acestuia numai
după revenirea la valorile iniţiale ale testelor funcţionale hepatice (vezi pct. 4.2). Tratamentul nu a
fost reluat la pacienţii cu creşteri ale ALT sau AST > 20 x LSVN. Siguranţa reluării tratamentului la
aceşti pacienţi nu este cunoscută. Mecanismul de apariţie al hepatotoxicităţii nu este înţeles.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Experienţa cu privire la cazurile de supradozaj cu abirateronă la om este limitată.
Nu există un antidot specific. În caz de supradozaj administrarea trebuie întreruptă şi se vor institui
măsuri suportive generale, inclusiv monitorizare pentru apariţia aritmiilor, hipopotasemiei şi a
semnelor şi simptomelor retenţiei de lichide. De asemenea, trebuie evaluată funcţia hepatică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, alţi antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, codul
ATC: L02BX03.
Mecanism de acţiune
Abiraterona acetat este convertită in vivo în abirateronă, un inhibitor al biosintezei androgenilor.
Concret, abiraterona inhibă selectiv enzima 17α-hidroxilază/C17,20-liaza (CYP17). Această enzimă
este exprimată şi este necesară pentru biosinteza hormonilor androgeni în testicule, suprarenale şi
țesuturile tumorale de la nivelul prostatei. CYP17 catalizează conversia pregnenolonei şi
progesteronului la precursorii testosteronului, DHEA şi androstenediona, respectiv prin 17α-
hidroxilarea şi clivajul legăturii C17,20. De asemenea, inhibarea CYP17 determină creşterea
producţiei de mineralocorticoizi de către glandele suprarenale (vezi pct. 4.4).
Carcinoamele de prostată sensibile la androgeni răspund la tratamentul care scade concentraţiile de
androgeni. Terapiile de deprivare androgenică, precum tratamentul cu analogi ai LHRH sau
orhiectomia, scad producţia testiculară de androgen, dar nu influenţează producţia de androgeni de
către glandele suprarenale sau la nivelul tumorii. Tratamentul cu abirateronă scade concentraţiile
serice de testosteron la valori nedetectabile (folosind teste comerciale), atunci când se administrează
în asociere cu analogi ai LHRH (sau orhiectomie).
Efecte farmacodinamice
Abiraterona scade concentraţia serică a testosteronului şi a altor androgeni sub valorile obţinute prin
utilizarea de analogi ai LHRH în monoterapie sau prin orhiectomie. Acest efect rezultă din inhibarea
selectivă a enzimei CYP17 necesară pentru biosinteza de androgeni. PSA are rol de biomarker la
pacienţii cu neoplasm de prostată. În cadrul unui studiu clinic de fază 3 la pacienţi la care
chimioterapia anterioară cu taxani a eşuat, 38% dintre pacienţii trataţi cu abirateronă acetat au
înregistrat o scădere de minimum 50% din valoarea iniţială a valorilor PSA comparativ cu 10% dintre
pacienţii la care s-a administrat placebo.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea a fost stabilită în trei studii clinice de fază 3, randomizate, controlate cu placebo,
multicentrice (studiile 3011, 302 şi 301) care au inclus pacienţi cu mHSPC și mCRPC. Studiul 3011 a
înrolat pacienți diagnosticați recent (în primele 3 luni de la randomizare) cu mHSPC, care prezentau
factori de prognostic cu risc crescut. Prognosticul cu risc crescut a fost definit ca prezenţa a cel puțin
2 dintre următorii 3 factori de risc: (1) scor Gleason ≥ 8; (2) prezența a 3 sau mai multe leziuni pe
scintigrafia osoasă; (3) prezența unei metastaze viscerale cuantificabile (excluzând modificări la
nivelul ganglionilor limfatici). În brațul de studiu cu tratament activ, abirateronă a fost administrat în
doze zilnice de 1000 mg, în asociere cu doze zilnice scăzute de 5 mg de prednison, pe lângă ADT
(agonist al LHRH sau orhiectomie), ca standard terapeutic. Pacienților din grupul martor li s-au
administrat ADT și placebo, atât pentru abirateronă , cât și pentru prednison. Studiul 302 a inclus
pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel, în timp ce studiul 301 a inclus pacienţi care au
fost trataţi anterior cu docetaxel. Pacienţii au utilizat un analog al LHRH sau au fost trataţi anterior
prin orhiectomie. În braţul de tratament activ, abiraterona a fost administrată la o doză de 1000 mg pe
zi în asociere cu doze mici de prednison sau prednisolon, de 5 mg de două ori pe zi. Pacienţilor din
grupul de control li s-a administrat placebo şi doze mici de prednison sau prednisolon, de 5 mg de
două ori pe zi.
Modificările concentraţiei serice de PSA luate independent nu oferă o predicţie de beneficiu clinic.
Prin urmare, în toate studiile s-a recomandat ca pacienţii să fie trataţi în continuare cu medicamentele
din studiu până la întrunirea criteriilor de întrerupere a tratamentului, după cum este menţionat mai
jos pentru fiecare studiu.
În toate studiile, utilizarea spironolactonei nu a fost permisă, din moment ce spironolactona se leagă
de receptorul androgenic şi poate creşte valorile PSA.
Studiul 3011 (pacienți diagnosticați recent cu mHSPC cu risc ridicat)
Valoarea mediană a vârstei pacienților înrolați în studiul 3011 (n=1199) a fost de 67 ani. Numărul de
pacienţi trataţi cu abirateronă în funcţie de rasă a fost de 832 caucazieni (69,4%), 246 asiatici
(20,5%), 25 negri sau afro-americani (2,1%), 80 (6,7%) de altă rasă, 13 (1,1%) de rasă
necunoscută/neraportată şi 3 (0,3%) amerindieni sau nativi din Alaska. Statusul de performanță
ECOG a fost 0 sau 1 pentru 97% dintre pacienți. Au fost excluși pacienții cu metastaze cerebrale
diagnosticate, hipertensiune arterială necontrolată, cardiopatie semnificativă sau insuficiență cardiacă
clasele II-IV NYHA. Pacienţii care au beneficiat anterior de tratament farmacologic, radioterapie sau
tratament chirurgical pentru neoplasmul de prostată au fost excluşi din studiu, cu excepţia
administrării de ADT timp de până la 3 luni sau 1 cură de radioterapie paliativă sau tratament
chirurgical pentru a trata simptomele care apar ca urmare a bolii metastatice. Criteriile finale
principale coroborate de evaluare a eficacității au fost supravieţuirea globală (SG) şi supravieţuirea în
absenţa semnelor de progresie radiologică (SFPr). Valoarea mediană a scorului pentru durere la
momentul inițial, cuantificat cu ajutorul formei abreviate a Inventarului Prescurtat pentru Durere
(Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF) a fost 2,0, atât în grupul cu tratament activ, cât și în grupul
cu placebo. În plus faţă de parametrii de cuantificare a criteriilor finale principale de evaluare
coroborate, beneficiul a fost estimat și din punct de vedere al intervalului de timp până la producerea
evenimentului asociat sistemului osos (SRE, skeletal-related event), al intervalului de timp până la
inițierea terapiei subsecvente pentru neoplasmul de prostată, al intervalului de timp până la iniţierea
chimioterapiei, al intervalului de timp până la progresia durerii și al intervalului de timp până la
progresia PSA. Tratamentul a continuat până la progresia bolii, retragerea consimțământului,
atingerea unui nivel de toxicitate inacceptabil sau deces.
Supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică (SFPr) a fost definită ca intervalul de
timp de la randomizare și până la producerea progresiei radiologice sau a decesului din orice cauză.
Progresia radiologică a inclus progresia potrivit scintigrafiei osoase (în conformitate cu criteriile
PCWG2 – Prostate Cancer Working Group-2 modificate) sau progresia leziunilor de țesuturi moi
potrivit TC sau IRM (în conformitate cu criteriile RECIST 1.1).
A fost observată o diferență semnificativă între grupurile de tratament din perspectiva SFPr (vezi
Tabelul 2 și Figura 1).
Tabelul 2: Supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică – analiză stratificată;
Populația în Intenție de Tratament (Studiul PCR3011)
AA-P Placebo
Subiecţi randomizaţi 597 602
Eveniment 239 (40,0%) 354 (58,8%)
Cenzurat 358 (60,0%) 248 (41,2%)
Intervalul de timp până la eveniment (luni)
Mediana (IÎ 95%) 33,02 (29,57, NE) 14,78 (14,69, 18,27)
Interval (0,0+, 41,0+) (0,0+, 40,6+)
Valoarea pa < 0,0001
Indice de risc (IÎ 95%)b 0,466 (0,394, 0,550)
Notă: + = observație cenzurată, NE = nu s-a estimat. Progresia radiologică și decesul sunt luate în considerare în
definirea evenimentului SFPr. AA-P = subiecți cărora li s-a administrat abirateronă acetat și prednison.
a Valoarea p este obţinută în cadrul unui test log-rank stratificat în funcţie de scorul PS ECOG (0/1 sau 2)
și cel al leziunilor viscerale (absent sau prezent).
b Indicele de risc (HR) provine dintr-un model stratificat al riscului proporţional. Indice de risc <1 favorizează AA-P.
Figura 1: Curba Kaplan Meier privind supraviețuirea în absența semnelor de progresie
radiologică; Populația în Intenție de Tratament (Studiul PCR3011)
O îmbunătățire semnificativă statistic a supraviețuirii globale, în favoarea AA-P plus ADT, a fost
observată în condițiile unei reduceri cu 34% a riscului de deces comparativ cu placebo plus ADT (HR
= 0,66; IÎ 95%: 0,56, 0,78; p < 0,0001), (vezi Tabelul 3 și Figura 2).
Tabelul 3: Supraviețuirea globală a pacienților tratați cu Abirateronă sau Placebo în
Studiul PCR3011 (analiză în Intenție de Tratament)
Supraviețuirea globală Abirateronă cu Prednison Placebo
(N=597) (N=602)
Decese (%) 275 (46%) 343 (57%)
Supravieţuirea mediană (luni) 53,3 36,5
(IÎ 95%) (48,2, NE) (33,5, 40,0)
Indice de risc (IÎ 95%)1 0,66 (0,56, 0,78)
NE = nu s-a estimat
1 Indicele de risc provine dintr-un model stratificat al riscului proporţional. Indice de risc <1 este în favoarea
abirateronei cu prednison.
Figura 2: Curba Kaplan Meier privind supravieţuirea globală; Populația în Intenție de
tratament (din analiza Studiului PCR3011)
Analizele subgrupelor favorizează în mod constant tratamentul cu abirateronă. Efectul tratamentului
AA-P asupra SFPr și a supraviețuirii globale, la nivelul subgrupelor prespecificate, a fost favorabil
pentru și în concordanță cu populația totală inclusă în studiu, cu excepția subgrupului cu scor ECOG
egal cu 2, în care nu s-a observat nicio tendință către beneficiu terapeutic; totuși, dimensiunea redusă
a eșantionului (n=40) restricționează obținerea unei concluzii relevante.
Pe lângă îmbunătățirile observate în supraviețuirea globală și SFPr, s-a demonstrat existența unui
beneficiu terapeutic aferent tratamentului cu abirateronă, comparativ cu administrarea de placebo, din
perspectiva tuturor parametrilor de cuantificare a criteriului secundar de evaluare definit prospectiv.
Studiul 302 (pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie)
Acest studiu a inclus pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie şi care au fost
asimptomatici sau uşor simptomatici şi la care chimioterapia nu a fost indicată din punct de vedere
clinic. Un scor de 0-1 în Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) de agravare a durerii în ultimele
24 de ore a fost considerat asimptomatic, iar un scor de 2-3 a fost considerat uşor simptomatic.
În studiul 302 (n=1088), vârsta mediană a pacienţilor incluşi a fost de 71 de ani pentru pacienţii trataţi
cu abirateronă plus prednison sau prednisolon şi de 70 de ani pentru pacienţii la care s-a administrat
placebo plus prednison sau prednisolon. Numărul de pacienţi trataţi cu abirateronă în funcţie de
grupul rasial a fost de 520 (95,4%) caucazieni, 15 (2,8%) negrii, 4 (0,7%) asiatici şi 6 (1,1%) altă
rasă.
Statusul de performanţă al Grupului Estic de Cooperare în Oncologie (ECOG) a fost 0 pentru 76%
dintre pacienţi şi 1 pentru 24% dintre pacienţii din ambele braţe de tratament. Cincizeci la sută dintre
pacienţi prezentau numai metastaze osoase, un procent suplimentar de 31% dintre pacienţi prezentau
metastaze osoase şi ale ţesuturilor moi sau ale ganglionilor limfatici, iar 19% dintre pacienţi aveau
doar metastaze ale ţesuturilor moi sau ale ganglionilor limfatici. Pacienţii cu metastaze viscerale au
fost excluşi. Obiectivele finale co-principale cu privire la eficacitate au fost supravieţuirea globală şi
supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică (SFPr). În plus faţă de evaluarea
obiectivelor finale co-principale, beneficiul a fost de asemenea evaluat din punct de vedere al
intervalului de timp până la utilizarea opioidelor pentru durerea din cancer, al intervalului de timp
până la iniţierea chimioterapiei citotoxice, al intervalului de timp până la deteriorarea scorului de
performanţă ECOG cu ≥ 1 punct şi al intervalului de timp până la progresia PSA pe baza criteriilor
Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). Tratamentele din studiu au fost întrerupte la momentul
progresiei clinice confirmate. De asemenea, tratamentele puteau fi întrerupte la momentul progresiei
radiologice confirmate, la discreţia investigatorului.
Supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică (SFPr) a fost evaluată utilizând studii de
imagistică secvenţială după cum sunt definite de criteriile PCWG2 (pentru leziuni osoase) şi criteriile
modificate RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (pentru leziuni ale ţesuturilor
moi). Analiza SFPr a utilizat evaluarea radiologică a progresiei revizuită central.
La analiza planificată a SFPr au existat 401 evenimente, 150 (28%) dintre pacienţii trataţi cu
abirateronă şi 251 (46%) dintre pacienţii la care s-a administrat cu placebo prezentau dovezi
radiologice ale progresiei sau decedaseră. S-a observat o diferenţă semnificativă între grupurile de
tratament în ceea ce priveşte SFPr (vezi Tabelul 4 şi Figura 3)
Tabelul 4: Studiul 302: Supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică la pacienţii la care s-
a administrat fie abirateronă fie placebo în asociere cu prednison sau prednisolon plus analogi ai LHRH
sau cu orhiectomie anterioară
ABIRATERONĂ PLACEBO
(N=546) (N=542)
Supraviețuirea în absența semnelor
de progresie radiologică (SFPr)
Progresie sau deces 150 (28%) 251 (46%)
Mediana SFPr exprimată în luni Nu s-a atins 8,3
(IÎ 95%) (11,66; NE) (8,12; 8,54)
Valoarea p* < 0,0001
Indice de risc** (IÎ 95%) 0,425 (0,347; 0,522)
NE = Nu s-a estimat
* Valoarea p este obţinută dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG la momentul
iniţial (0 sau 1)
** Indice de risc < 1 este în favoarea Abirateronei
Figura 3: Curbele Kaplan Meier privind supraviețuirea în absența semnelor de progresie
radiologică la pacienţii la care s-a administrat fie abirateronă, fie placebo, în
asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu
orhiectomie anterioară
AA = Abirateronă
Cu toate acestea, datele subiecţilor s-au colectat în continuare până la data celei de-a doua analize
interimare privind supravieţuirea globală (SG). Analiza radiologică a SFPr efectuată de investigator
ca analiză de urmărire a sensibilităţii este prezentată în Tabelul 5 şi Figura 4.
Şase sute şapte (607) subiecţi prezentau progresie radiologică sau decedaseră: 271 (50%) din grupul de
tratament cu abirateronă acetat şi 336 (62%) din grupul placebo. Tratamentul cu abirateronă acetat a
redus riscul de progresie radiologică sau deces cu 47% în comparaţie cu placebo (HR=0,530; IÎ 95%:
[0,451; 0,623], p<0,0001). Mediana SFPr a fost de 16,5 luni în grupul de tratament cu abirateronă
acetat şi de 8,3 luni la grupul placebo.
Tabelul 5 Studiul 302: Supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică la
pacienţii la care s-a administrat fie abirateronă, fie placebo, în asociere cu
prednison sau prednisolon plus analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară (la
a doua analiză interimară a SG – Analiza Investigatorului)
ABIRATERONĂ PLACEBO
(N=546) (N=542)
Supraviețuirea în absența semnelor
de progresie radiologică (SFPr)
Progresie sau deces 271 (50%) 336 (62%)
Mediana SFPr exprimată în luni 16,5 8,3
(IÎ 95%) (13,80; 16,79) (8,05; 9,43)
Valoarea p* < 0,0001
Indice de risc** (IÎ 95%)b 0,530 (0,451; 0,623)
* Valoarea p este obţinută dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG la momentul iniţial (0 sau 1)
** Indice de risc < 1 este în favoarea abirateronei
Figura 4: Curbele Kaplan Meier privind supraviețuirea în absența semnelor de progresie
radiologică la pacienţii la care s-a administrat fie abirateronă, fie placebo, în
asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu
orhiectomie anterioară (la a doua analiză interimară a SG – Analiza
Investigatorului)
AA = Abirateronă
O analiză interimară (AI) planificată privind SG s-a efectuat după ce au fost observate 333 de decese.
S-a renunţat la caracterul orb al studiului pe baza magnitudinii beneficiului clinic observat, iar
pacienţilor din grupul placebo li s-a administrat tratament cu abirateronă. Supravieţuirea globală a
fost mai mare pentru abirateronă decât pentru placebo, cu o reducere de 25% a riscului de deces (Rata
de risc = 0,752; IÎ 95%: [0,606; 0,934], p=0.0097), dar SG nu a fost matură şi rezultatele interimare
nu au întrunit valoarea pre-specificată de oprire pentru semnificaţie statistică (vezi Tabelul 4). A
continuat să fie urmărită supravieţuirea şi după această AI.
Analiza finală planificată pentru SG s-a efectuat după ce au fost observate 741 decese (urmărirea
mediană a fost de 49 luni). Au decedat 65% (354 din 546) dintre pacienţii trataţi cu abirateronă
comparativ cu 71% (387 din 542) dintre pacienţii trataţi cu placebo. A fost demonstrat un beneficiu
semnificativ statistic al SG în favoarea grupului tratat cu abirateronă printr-o reducere cu 19,4% a
riscului de deces (Rata de risc=0,806; IÎ 95%; [0,697; 0,931], p=0,0033) şi o îmbunătăţire a SG
mediane de 4,4 luni (34,7 luni pentru abirateronă şi 30,3 luni pentru placebo) (vezi Tabelul 6 şi Figura
5). Această îmbunătăţire a fost demonstrată chiar dacă la 44% dintre pacienţii din braţul placebo au
primit abirateronă ca tratament ulterior.
Tabelul 6 Studiul 302: Supravieţuirea globală la pacienţii la care s-a administrat fie
abirateronă, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus analogi ai
LHRH sau cu orhiectomie anterioară
ABIRATERONĂ PLACEBO
(N=546) (N=542)
Analiza interimară a
supravieţuirii
Decese (%) 147 (27%) 186 (34%)
Mediana supravieţuirii (luni) Nu s-a atins 27,2
(IÎ 95%) (NE; NE) (25,95; NE)
Valoarea p* 0,0097
Indice de risc** (IÎ 95%) 0.752 (0.606; 0.934)
Analiza finală a supravieţuirii
Decese (%) 354 (65 %) 387 (71 %)
Supravieţuirea globală mediană 34.7 (32.7; 36.8) 30.3 (28.7; 33.3)
în luni (IÎ 95%)
Valoarea p* 0,0033
Indice de risc** (IÎ 95%) 0,806 (0,697; 0,931)
NE=Nu s-a estimat
* Valoarea p este obţinută dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG la momentul iniţial (0 sau 1)
** Indice de risc < 1 în favoarea abirateronei
Figura Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea la pacienţii la care s-a
5: administrat fie abirateronă, fie placebo, în asociere cu prednison sau
prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie
anterioară, analiza finală
AA = Abirateronă
În plus faţă de îmbunătăţirile observate în ceea ce priveşte supravieţuirea globală şi SFPr, beneficiul
abirateronă a fost demonstrat în comparaţie cu tratamentul cu placebo pentru toate măsurile
obiectivelor finale secundare, după cum urmează:
Durata de timp până la progresia PSA pe baza criteriilor PCWG2: Mediana intervalului de timp până
la progresia PSA a fost de 11,1 luni pentru pacienţii la care a fost administrată abirateronă şi de 5,6
luni pentru pacienţii la care a fost administrat placebo (HR=0,488; IÎ 95%: [0,420; 0,568], p <
0,0001).
Durata de timp până la progresia PSA a fost aproximativ dublă în cazul tratamentului cu abirateronă
(HR=0,488). Proporţia subiecţilor cu un răspuns confirmat PSA a fost mai mare în grupul abirateronă
în comparaţie cu grupul placebo (62% comparativ cu 24%; p < 0,0001). La subiecţii cu boală
măsurabilă a ţesuturilor moi, valori semnificativ crescute ale răspunsurilor tumorale complete şi
parţiale au fost observate în cazul tratamentului cu abirateronă.
Intervalul de timp până la utilizarea opiaceelor pentru durerea din cancer: Mediana intervalului de
timp până utilizarea opiaceelor pentru durerea asociată neoplasmului de prostată la momentul analizei
finale a fost de 33,4 luni pentru pacienţii la care s-a administrat abirateronă şi a fost de 23,4 luni
pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR=0,721; IÎ 95%: [0,614; 0,846], p<0,0001).
Intervalul de timp până la iniţierea chimioterapiei citotoxice: Mediana intervalului de timp până la
iniţierea chimioterapiei citotoxice a fost de 25,2 luni pentru pacienţii la care s-a administrat
abirateronă şi de 16,8 luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR=0,580; IÎ 95%: [0,487;
0,691], p < 0,0001).
Intervalul de timp până la deteriorarea scorului de performanţă ECOG cu ≥ 1 punct: Mediana
intervalului de timp până la deteriorarea scorului de performanţă ECOG cu ≥ 1 punct a fost de 12,3
luni pentru pacienţii la care s-a administrat abirateronă şi de 10,9 pentru pacienţii la care s-a
administrat placebo (HR=0,821; IÎ 95%: [0,714; 0,943], p=0,0053).
Următoarele obiective finale ale studiului au demonstrat un avantaj statistic semnificativ în favoarea
tratamentului cu abirateronă:
Răspuns obiectiv: Răspunsul obiectiv a fost definit ca procentul de subiecţi cu boală măsurabilă care
au obţinut un răspuns complet sau parţial în conformitate cu criteriile RECIST (dimensiunea
nodulilor limfatici la momentul iniţial trebuia să fie ≥ 2 cm pentru a fi consideraţi o leziune ţintă).
Procentul de subiecţi cu boală măsurabilă la momentul iniţial care au înregistrat un răspuns obiectiv a
fost de 36% în grupul abirateronă şi de 16% în grupul placebo (p < 0,0001).
Durere: Tratamentul cu abirateronă a redus semnificativ riscul de progresie a mediei intensităţii
durerii cu 18% în comparaţie cu placebo (p=0,0490). Mediana intervalului de timp până la progresie a
fost de 26,7 luni în grupul abirateronă şi de 18,4 luni în grupul placebo.
Intervalul de timp până la scăderea scorului FACT-P (Scor total): Tratamentul cu abirateronă a redus
riscul de scădere a scorului FACT-P (Scor total) cu 22% în comparţie cu placebo (p=0,0028).
Mediana intervalului de timp până la scăderea scorului FACT-P (Scor total) a fost de 12,7 luni în
grupul abirateronă şi de 8,3 luni în grupul placebo.
Studiul 301 (pacienţi care au primit anterior chimioterapie)
Studiul 301 a inclus pacienţi la care a fost administrat anterior docetaxel. Nu a fost necesară
demonstrarea progresiei bolii sub docetaxel, deoarece toxicitatea apărută în urma acestei
chimioterapii ar fi putut determina întreruperea tratamentului. Pacienţii au continuat tratamentele din
studiu până la înregistrarea unei progresii a valorilor PSA (creştere confirmată de 25% faţă de
valoarea iniţială a pacientului/limita inferioară), împreună cu progresia radiologică şi progresia
simptomatică sau clinică definite prin protocol. Pacienţii trataţi anterior cu ketoconazol pentru
neoplasm de prostată au fost excluşi din acest studiu. Obiectivul final principal de evaluare a
eficacității a fost supravieţuirea generală.
Vârsta mediană a pacienţilor incluşi în studiu a fost de 69 de ani (interval 39-95 ani). Numărul
pacienţilor trataţi cu abirateronă pe distribuţia rasială a fost de 737 (93,2%) de pacienţi caucazieni, 28
(3,5%) de pacienţi de culoare, 11 (1,4%) pacienţi asiatici şi 14 (1,8%) pacienţi aparţinând altor rase.
Unsprezece la sută dintre pacienţii incluşi în studiu au avut un scor de performanţă ECOG de 2; 70%
au avut dovezi radiologice de progresie a bolii, cu sau fără progresie a PSA; la 70% s-a administrat
anterior un singur regim de chimioterapie citotoxică iar la 30% s-au administrat două astfel de
regimuri chimioterapice. Metastazele hepatice au fost prezente la
11% dintre pacienţii trataţi cu abirateronă.
Într-o analiză planificată efectuată după ce au fost constatate 552 de decese, 42% (333 din 797) dintre
pacienţii trataţi cu abirateronă decedaseră, comparativ cu 55% (219 din 398) dintre pacienţii la care s-a
administrat placebo. La pacienţii trataţi cu abirateronă s-a observat o îmbunătăţire semnificativă
statistic a supravieţuirii globale mediane (vezi Tabelul 7).
Tabelul 7 Supravieţuirea generală la pacienţii la care s-a administrat fie abirateronă,
fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu
analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară
ABIRATERONĂ PLACEBO
(N=797) (N=398)
Analiza principală a supravieţuirii
Decese (%) 333 (42%) 219 (55%)
Mediana supravieţuirii (luni) 14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)
(IÎ 95%)
Valoarea pa < 0,0001
Indice de risc (IÎ 95%)b 0,646 (0,543; 0,768)
Analiza actualizată privind supravieţuirea
Decese (%) 501 (63%) 274 (69%)
Mediana supravieţuirii (luni) 15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1)
(IÎ 95%)
Indice de risc (IÎ 95%)b 0,740 (0,638; 0,859)
a Valoarea p provine dintr-un test logaritmic stratificat în funcţie de scorul statusului de
performanţă conform ECOG (0-1 faţă de 2), scorul pentru durere (absentă faţă de prezentă),
numărul de tratamente chimioterapice anterioare (1 faţă de 2) şi tipul de progresie a bolii (numai
PSA faţă de radiografică).
b Indicele de risc provine dintr-un model de riscuri proporţionale stratificate. Indice de risc <1 este
în favoarea abirateronei
La toate punctele din timp la care s-a realizat evaluarea după primele câteva luni de la iniţierea
tratamentului, un procent mai mare de pacienţi trataţi cu abirateronă au rămas în viaţă, comparativ cu
procentul de pacienţi la care s-a administrat placebo (vezi Figura 6).
Figura 6: Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea pacienţilor la care s-a
administrat fie abirateronă, fie placebo, în asociere cu prednison sau
prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie
anterioară
AA = Abirateronă
Analizele privind supravieţuirea pe subgrupe au demonstrat un beneficiu semnificativ privind
supravieţuirea pentru tratatmentul cu abirateronă (vezi Figura 7).
Figura 7: Supravieţuirea generală pe subgrupe: indice de risc şi interval de încredere 95%
IÎ 95%
AA = ABIRATERONĂ; BPI = brief pain inventory (formularul de evaluare a durerii); IÎ = interval de încredere;
ECOG = scor de performanţă conform Eastern Cooperative Oncology Group; HR=indice de risc; NE =
neevaluabil.
În plus faţă de îmbunătăţirea observată în ceea ce priveşte supravieţuirea globală, toate criteriile de
evaluare finale secundare ale studiului au favorizat abiraterona şi au fost semnificative statistic după
ajustarea pentru teste multiple, după cum urmează:
Pacienţii cărora li s-a administrat abirateronă au demonstrat o rată totală de răspuns a PSA (definită ca
o reducere de ≥ 50% faţă de valoarea iniţială) semnificativ mai mare comparativ cu pacienţii la care s-
a administrat placebo, 38% faţă de 10%, p < 0,0001.
Durata mediană de progresie a PSA a fost de 10,2 luni pentru pacienţii trataţi cu abirateronă şi de 6,6
luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR = 0,580; IÎ 95%: [0,462; 0,728], p < 0,0001).
Supraviețuirea mediană fără progresie radiologică a fost de 5,6 luni pentru pacienţii trataţi cu
abirateronă şi de 3,6 luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR = 0,673; IÎ 95%: [0,585;
0,776], p < 0,0001).
Durerea
Procentul de pacienţi care au resimţit ameliorarea durerii a fost semnificativ statistic mai mare în
grupul tratat cu abirateronă comparativ cu grupul placebo (44% faţă de 27%, p = 0,0002). Pacienţii
care au răspuns la tratament, adică la care durerea s-a ameliorat au fost definiţi ca pacienţi care au
înregistrat în ultimele 24 ore o reducere de minimum 30% faţă de valoarea iniţială a celui mai mare
scor BPI-SF de evaluare a intensităţii durerii, fără nicio creştere a scorului de utilizare a analgezicelor,
observată la două evaluări consecutive efectuate la interval de patru săptămâni. Numai pacienţii cu un
scor de durere iniţial ≥ 4 şi cei cu cel puţin încă un scor de evaluare a durerii după valoarea iniţială (N
= 512) au fost evaluaţi în ceea ce priveşte ameliorarea durerii.
La 6 luni (22% faţă de 28%), 12 luni (30% faţă de 38%) şi 18 luni (35% faţă de 46%) un procent mai
mic de pacienţi trataţi cu abirateronă au înregistrat o progresie a durerii comparativ cu pacienţii la
care s-a administrat placebo. Progresia durerii a fost definită ca o creştere în ultimele 24 ore a celui
mai mare scor BPI-SF de evaluare a intensităţii durerii ≥ 30% faţă de valoarea iniţială, fără nicio
scădere a scorului de utilizare a analgezicelor, observată la două evaluări consecutive, sau o creştere ≥
30% a scorului de utilizare a analgezicelor observată la două vizite consecutive. Timpul până la
progresia durerii la percentila 25 a fost de 7,4 luni în grupul tratat cu abirateronă, comparativ cu 4,7
luni în grupul placebo.
Evenimente osoase associate
La un procent mai mic de pacienţi din grupul tratat cu abirateronă s-au înregistrat evenimente osoase,
comparativ cu grupul placebo la 6 luni (18% faţă de 28%), 12 luni (30% faţă de 40%) şi la 18 luni
(35% faţă de 40%). Timpul până la primul eveniment musculo-scheletic la percentila 25 din grupul
tratat cu abirateronă a fost dublu faţă de grupul de control, şi anume 9,9 luni comparativ cu 4,9 luni.
Un eveniment osos a fost definit ca fiind o fractură patologică, compresie medulară, radioterapie
paliativă la nivelul osului, sau intervenţii chirurgicale la nivel osos.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
rezultatelor studiilor efectuate cu abirateronă la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu neoplasm
de prostată în stadiu avansat. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea de abirateronă acetat, farmacocinetica abirateronei şi abirateronei acetat a fost
studiată la subiecţi sănătoşi, la pacienţi cu neoplasm de prostată metastatic în stadiu avansat şi la
subiecţi fără neoplazii dar cu insuficienţă hepatică sau renală. Abiraterona acetat este rapid convertită
in vivo în abirateronă, un inhibitor al biosintezei de androgeni (vezi pct. 5.1).
Absorbţie
După administrarea orală de abirateronă acetat în condiţii de repaus alimentar, timpul până la atingerea
concentraţiei plasmatice maxime de abirateronă este de aproximativ 2 ore.
Administrarea de abirateronă acetat împreună cu alimente, în comparaţie cu administrarea în condiţii
de repaus alimentar, are ca rezultat o creştere de până la de 10 ori (ASC) şi de până la de 17 ori (C )
max
a expunerii sistemice medii la abirateronă, în funcţie de conţinutul în grăsimi al alimentelor. Având în
vedere variaţia normală a conţinutului şi compoziţiei alimentelor la o masă, administrarea de
abirateronă în timpul mesei poate determina expuneri foarte variabile. Prin urmare, Abirateronă
STADA nu trebuie administrat împreună cu alimente. Comprimatele de Abirateronă STADA trebuie
luate în doză unică o dată pe zi, pe stomacul gol. Comprimatele de Abirateronă STADA trebuie
administrate la cel puţin două ore după masă şi nu trebuie consumate alimente timp de cel puţin o oră
după administrarea Abirateronă STADA. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă (vezi pct.
4.2).
Distribuţie
La om, legarea abirateronei marcată cu 14C de proteinele plasmatice este de 99,8%. Volumul aparent
de distribuţie este de aproximativ 5630 l, sugerând că abiraterona se distribuie în proporţie mare în
ţesuturile periferice.
Metabolizare
După administrarea orală de abirateronă acetat marcată cu 14C, sub formă de capsule, abiraterona
acetat este hidrolizată la abirateronă, care este supusă ulterior metabolizării, incluzând sulfatare,
hidroxilare şi oxidare, în principal la nivel hepatic. Majoritatea radioactivităţii circulante (aproximativ
92%) se găseşte sub formă de metaboliţi ai abirateronei. Din 15 metaboliţi detectabili, doi metaboliţi
principali, abiraterona sulfat şi N-oxidul abirateronei sulfat, fiecare reprezintă aproximativ 43% din
radioactivitatea totală.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a abirateronei este de aproximativ 15 ore pe
baza datelor provenite de la subiecţi sănătoşi. După administrarea orală a 1000 mg abirateronă acetat
marcată cu 14C, aproximativ 88% din doza radioactivă se regăseşte în materiile fecale şi aproximativ
5% în urină. Principalii compuşi prezenţi în materiile fecale sunt abiraterona acetat şi abiraterona
nemodificate (aproximativ 55% şi, respectiv 22% din doza administrată).
Insuficienţă hepatică
Farmacocinetica abirateronei acetat a fost studiată la subiecţi cu insuficienţă hepatică, uşoară sau
moderată (Clasa A şi respectiv B conform clasificării Child-Pugh) preexistentă şi la subiecţii sănătoşi
încluşi în grupul de control. Expunerea sistemică la abirateronă după administrarea unei doze orale
unice de 1000 mg a crescut cu aproximativ 11% şi 260% la subiecţii cu insuficienţă hepatică
preexistentă uşoară şi, respectiv, moderată. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a
abirateronei este prelungit la aproximativ 18 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la
aproximativ 19 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată.
În cadrul unui alt studiu clinic a fost evaluat profilul farmacocinetic al abirateronei la subiecţii cu
insuficienţă hepatică severă preexistentă (n=8) (Clasa C conform clasificării Child-Pugh) şi la 8
subiecţi sănătoşi, martori cu funcţie hepatică normală. ASC la abirateronă a crescut cu aproximativ
600%, iar fracţia liberă a medicamentului a crescut cu 80% la subiecţii cu insuficienţă hepatică severă
comparativ cu subiecţii care au prezentat funcţie hepatică normală.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară preexistentă. Utilizarea
abirateronei acetat trebuie evaluată cu atenţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată astfel ca
beneficiile să depăşească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Abiraterona acetat nu trebuie utilizată
la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
La pacienţii care dezvoltă hepatotoxicitate în timpul tratamentului, poate fi necesară întreruperea
tratamentului şi ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă renală
Farmacocinetica abirateronei acetat a fost comparată la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal
incluşi într-un program stabil de hemodializă cu farmacocinetica la subiecţii cu funcţie renală
normală, incluşi în grupul de control. După administrarea unei doze orale unice de 1000 mg,
expunerea sistemică la abirateronă nu a crescut la subiecţii cu boală renală în stadiu terminal care
efectuează şedinţe de dializă. Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă
renală severă, nu necesită reducerea dozei (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, nu există experienţă
clinică la pacienţii cu neoplasm de prostată şi insuficienţă renală severă. Se recomandă prudenţă la
aceşti pacienţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În toate studiile privind evaluarea toxicităţii la animale, concentraţiile de testosteron circulant au fost
reduse semnificativ. Ca urmare, s-a observat scăderea în greutate a organelor şi modificări
morfologice şi/sau histopatologice la nivelul organelor de reproducere şi al glandelor suprarenale,
hipofizei şi glandei mamare. Toate modificările au demonstrat reversibilitate completă sau parţială.
Modificările la nivelul organelor de reproducere şi organelor sensibile la androgeni sunt în
concordanţă cu farmacologia abirateronei. Toate modificările hormonale asociate tratamentului au
dispărut ori s-au rezolvat după o perioadă de recuperare de 4 săptămâni.
În cadrul studiilor pentru evaluarea fertilităţii atât la masculi cât şi la femele de şobolan, abiraterona
acetat a avut un efect de reducere a fertilităţii, care a fost complet reversibil după 4 – 16 săptămâni de
la oprirea tratamentului cu abirateronă acetat.
În cadrul unui studiu privind evaluarea toxicităţii asupra dezvoltării la şobolan, abiraterona acetat a
afectat sarcina, inclusiv a redus greutatea fetală şi supravieţuirea. Cu toate că au fost observate efecte
asupra organelor genitale externe, abiraterona acetat nu a fost teratogen.
În toate aceste studii privind toxicitatea asupra fertilităţii şi dezvoltării efectuate la şobolan, toate
efectele au fost corelate cu activitatea farmacologică a abirateronei.
Cu excepţia modificărilor la nivelul organelor de reproducere observate în toate studiile privind
evaluarea toxicităţii la animale, datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe
baza studiilor farmacologice convenţionale privind evaluarea siguranţei, toxicităţii după doze
repetate, genotoxicităţii și a potențialului carcinogen. Abiraterona acetat nu a prezentat un potenţial
carcinogenic într-un studiu cu durata de 6 luni la şoareci transgenici (Tg.rasH2). Într-un studiu
privind carcinogenicitatea cu durata de 24 luni la şobolan, abiraterona acetat a crescut incidenţa
neoplasmelor celulelor interstiţiale de la nivelul testiculelor. Se consideră că acest rezultat este asociat
cu acţiunea farmacologică a abirateronei şi specifică şobolanului. Abiraterona acetat nu a fost
carcinogenetică la femelele şobolan.
Evaluarea riscurilor de mediu (ERM)
Substanța activă, abiraterona, prezintă un risc pentru mediul acvatic, în special pentru pești.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Croscarmeloză sodică
Laurilsulfat de sodiu
Povidonă (E1201)
Celuloză microcristalină (E460)
Lactoză monohidrat
Silice, coloidal anhidru (E551)
Stearat de magneziu (E470b)
Film
Alcool polivinilic (E1203)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol (E1521)
Talc (E553b)
Doar pentru 500 mg
Oxid roșu de fier (E172)
Oxid negru de fier (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele filmate sunt furnizate în:
250 mg:
- Blistere din Al-OPA / Alu / PVC sau AL-PVC / PE / PVDC conținând 10, 14, 112 și 120 comprimate
filmate.
- Blistere perforate unidoză din AL-OPA / Alu / PVC sau AL-PVC / PE / PVDC care conțin 10×1, 14×1,
112×1 și 120×1 comprimate filmate.
500mg:
- Blistere din Al-OPA / Alu / PVC sau AL-PVC / PE / PVDC conținând 10, 14, 56, 60 și 112 comprimate
filmate.
- Blistere perforate unidoză din AL-OPA / Alu / PVC sau AL-PVC / PE / PVDC care conțin 10×1, 14×1,
56×1, 60×1 și 112×1 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale. Acest medicament poate reprezenta un risc pentru mediul acvatic (vezi pct. 5.3).
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA M&D SRL
Strada Sfântul Elefterie, nr. 18,
Parte A, Etaj 1, Sector 5, București,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Abirateronă STADA 250 mg comprimate filmate
14049/2021/01-16
Abirateronă STADA 500 mg comprimate filmate
14050/2021/01-20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: Iulie 2021
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2025