Prospect Abirateronă Polisano 250 mg comprimate filmate
Producator: POLISANO PHARMACEUTICALS S.A.
Clasa ATC: terapie endocrină, alţi antagonişti hormonali şi substanţe
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15181/2023/01-02 Anexa 2
Rezumatul Caracteristicilor Produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Abirateronă Polisano 250 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine abirateronă acetat 250 mg care corespunde la abirateronă 223
mg.
Excipienţi cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine 126,6 mg lactoză monohidrat şi 5,88 mg sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate de formă ovală, de culoare albă până la aproape albă, netede pe ambele fețe, cu
dimensiuni de aproximativ 16 mm lungime și 8 mm lățime.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Abirateronă Polisano este indicat în asociere cu prednison sau prednisolon în:
• tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, sensibil la terapie hormonală (mHSPC,
metastatic hormone sensitive prostate cancer), cu risc crescut, diagnosticat recent la
bărbații adulți, în asociere cu o terapie de deprivare androgenică (ADT, androgen
deprivation therapy) (vezi pct. 5.1)
• tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, rezistent la castrare (mCRPC,
metastatic castration resistant prostate cancer), la bărbaţii adulţi asimptomatici sau
uşor simptomatici, după eşecul terapiei de deprivare androgenică şi la care
chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.1)
• tratamentul mCRPC la bărbaţii adulţi a căror boală a evoluat în timpul sau după
administrarea unei scheme de tratament chimioterapic pe bază pe docetaxel.
4.2 Doze şi mod de administrare
Acest medicament trebuie prescris de un profesionist din domeniul sănătății cu o
specializare corespunzătoare.
Doze
Doza recomandată este de 1000 mg (patru comprimate filmate de 250 mg) ca doză unică
zilnică şi nu trebuie administrată cu alimente (vezi mai jos „Mod de administrare”).
Administrarea comprimatelor filmate împreună cu alimentele creşte expunerea sistemică la
abirateronă (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Dozele de prednison sau prednisolon
Pentru mHSPC, Abirateronă Polisano se administrează zilnic în asociere cu doze de 5 mg de
prednison sau prednisolon.
Pentru mCRPC, Abirateronă Polisano se administrează zilnic în asociere cu doze de 10 mg de
prednison sau prednisolon.
La pacienţii la care nu s-a efectuat castrare chirurgicală, castrarea medicală cu analogi ai
hormonului eliberator de hormon luiteinizant (LHRH) trebuie continuată în timpul
tratamentului.
Monitorizare recomandată
Concentraţiile serice ale transaminazelor trebuie determinate înainte de iniţierea
tratamentului, la interval de două săptămâni în primele trei luni de tratament şi, ulterior,
lunar. De asemenea, trebuie monitorizate lunar tensiunea arterială, potasemia şi retenţia de
lichide. Cu toate acestea, pacienţii cu risc major de insuficienţă cardiacă congestivă trebuie
monitorizaţi la fiecare 2 săptămâni în timpul primelor trei luni de tratament şi apoi lunar
(vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu hipopotasemie pre-existentă sau la cei care dezvoltă hipopotasemie în timpul
tratamentului cu Abirateronă Polisano, trebuie avută în vedere menţinerea concentrației de
potasiu al pacientului la o valoare ≥ 4,0 mM.
La pacienţii care dezvoltă toxicităţi de Grad ≥ 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie,
edeme şi alte toxicităţi de tip non-mineralocorticoid, tratamentul trebuie întrerupt şi se va
institui atitudinea medicală adecvată. Tratamentul cu Abirateronă Polisano nu trebuie reiniţiat
până la remiterea simptomelor toxicităţii la Gradul 1 sau la nivelul iniţial.
În cazul în care se omite o doză zilnică pentru oricare dintre Abirateronă Polisano,
prednison sau prednisolon, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare, cu doza uzuală
zilnică.
Hepatotoxicitate
La pacienţii care dezvoltă hepatotoxicitate în timpul tratamentului (creşterea concentraţiilor
alaninaminotransferazei [ALT] sau creşterea concentraţiilor aspartataminotransferazei [AST]
de peste 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale [LSVN]), tratamentul trebuie
întrerupt imediat (vezi pct. 4.4). Reluarea tratamentului după revenirea testelor funcţionale
hepatice la valorile iniţiale se poate face cu o doză redusă de 500 mg (două comprimate) o dată
pe zi. Pentru pacienţii la care se reia tratamentul, concentraţiile serice ale transaminazelor
trebuie monitorizate cel puţin la interval de două săptămâni în primele trei luni şi, ulterior,
lunar. În cazul în care hepatotoxicitatea reapare la doza redusă de 500 mg pe zi, tratamentul
trebuie întrerupt.
Dacă, oricând în timpul tratamentului, pacienţii dezvoltă hepatotoxicitate severă (concentraţii
ale ALT sau ale AST de 20 ori mai mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt şi nu
trebuie reluat.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară preexistentă,
Clasa A conform clasificării Child-Pugh.
S-a dovedit că prezenţa insuficienţei hepatice moderate (Clasa B conform clasificării Child-
Pugh) creşte expunerea sistemică la abirateronă de aproximativ 4 ori după administrarea pe
cale orală de doze unice de 1000 mg abirateronă (vezi pct. 5.2). Nu există date privind
siguranţa clinică şi eficacitatea administrării de doze multiple de abirateronă acetat la pacienţii
cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (clasa B sau C conform clasificării Child-Pugh).
Nu se pot face recomandări privind ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată, administrarea Abirateronă Polisano trebuie evaluată cu atenţie, astfel ca beneficiile
să depăşească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Abirateronă Polisano nu trebuie utilizat la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Cu
toate acestea, nu există experienţă clinică la pacienţii cu neoplasm de prostată şi insuficienţă
renală severă. Se recomandă prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Utilizarea Abirateronă Polisano nu este indicată la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Abirateronă Polisano se administrează pe cale orală.
Comprimatele trebuie administrate ca doză unică o dată pe zi, pe stomacul gol. Abirateronă
Polisano trebuie administrat la cel puțin două ore după masă, iar alimentele nu trebuie
consumate timp de cel puțin o oră după ce ați luat Abirateronă Polisano. Abirateronă
Polisano trebuie înghiţite întregi, cu apă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.
- Femei care sunt sau ar putea fi gravide (vezi pct. 4.6).
- Insuficienţă hepatică severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh [vezi pct. 4.2, 4.4 şi
5.2]).
- Abirateronă Polisano în asociere cu prednison sau prednisolon este contraindicat
pentru administrare concomitentă cu Ra-223.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipertensiune arterială, hipopotasemie, retenţie de lichide şi insuficienţă cardiacă apărută ca
urmare a excesului de mineralocorticoizi
Abirateronă Polisano poate provoca hipertensiune arterială, hipopotasemie şi retenţie de lichide
(vezi pct. 4.8) ca urmare a concentraţiei crescute de mineralocorticoizi ce rezultă din inhibarea
CYP17 (vezi pct. 5.1). Administrarea concomitentă a unui corticosteroid inhibă secreţia
hormonului adrenocorticotrop (ACTH), determinând reducerea incidenţei şi severităţii acestor
reacţii adverse. Este necesară prudenţă în tratamentul pacienţilor a căror afecţiuni medicale
preexistente ar putea fi agravate de creşterea tensiunii arteriale, hipopotasemiei (de exemplu
pacienţii trataţi cu glicozide cardiace) sau de retenţia de lichide (de exemplu pacienţii cu
insuficienţă cardiacă, angină pectorală severă sau instabilă, infarct miocardic recent sau aritmie
ventriculară şi cei cu insuficienţă renală severă).
Abirateronă Polisano trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de afecţiuni
cardiovasculare. Studiile de fază 3 efectuate cu Abirateronă acetat au exclus pacienţii cu
hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, cu afecţiuni cardiace clinic semnificative cum
sunt infarctul miocardic sau evenimentele trombotice arteriale în ultimele 6 luni, angina
pectorală severă sau instabilă, sau insuficienţa cardiacă clasa III sau IV conform New York
Heart Association (NYHA) (studiul 301) sau insuficienţa cardiacă clasa II până la IV (studiile
3011 și 302) sau cu valori ale fracţiei de ejecţie cardiacă < 50%. Pacienţii cu fibrilaţie atrială
sau cu alte aritmii cardiace care necesită tratament medical au fost excluşi din studiile 3011 și
302. Nu a fost stabilită siguranţa la pacienţii cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) <
50% sau cu insuficienţă cardiacă clasa III sau IV conform NYHA (în studiul 301) sau cu
insuficienţă cardiacă clasa II până la IV conform NYHA (în studiile 3011 și 302) (vezi pct. 4.8
şi 5.1).
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie luată în considerare obţinerea unei evaluări a funcţiei
cardiace (de exemplu ecocardiogramă) la pacienţii cu risc major de insuficinţă cardiacă
congestivă (de exemplu pacienţi cu istoric de insuficinţă cardiacă, hipertensiune arterială
necontrolată, evenimente cardiace cum sunt afecţiunile cardiace ischemice). Înaintea
tratamentului cu Abirateronă Polisano, insuficienţa cardiacă trebuie tratată şi funcţia cardiacă
optimizată. Hipertensiunea arterială, hipopotasemia şi retenţia de lichide trebuie corectate şi
controlate. În timpul tratamentului, tensiunea arterială, potasemia şi retenţia de lichide
(creşterea greutăţii corporale, edeme periferice), dar şi semnele şi simptomele insuficienţei
cardiace congestive trebuie monitorizate cel puţin la fiecare 2 săptămâni timp de 3 luni, apoi
lunar ulterior, iar eventualele anomalii trebuie corectate. La pacienții care dezvoltă
hipopotasemie în urma tratamentului cu Abirateronă acetat a fost observată prelungirea
intervalului QT. În cazul în care se observă o reducere a funcției cardiace, semnificativă din
punct de vedere clinic, evaluați funcția cardiacă așa cum este indicat din punct de vedere clinic,
instituiți atitudinea medicală adecvată și luați în considerare întreruperea acestui tratament (vezi
pct. 4.2).
Hepatotoxicitate şi insuficienţă hepatică
În cadrul studiilor clinice controlate au fost observate creşteri semnificative ale enzimelor
hepatice care au determinat întreruperea tratamentului sau modificarea dozei (vezi pct. 4.8).
Concentraţiile serice ale transaminazelor hepatice trebuie determinate înainte de iniţierea
tratamentului, la interval de două săptămâni în primele trei luni de tratament şi, ulterior, lunar.
Dacă apar semne sau simptome clinice care sugerează hepatotoxicitate, trebuie determinate
imediat concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice. În cazul în care, în orice
moment, valorile ALT sau AST cresc de peste 5 ori faţă de LSVN, tratamentul trebuie întrerupt
imediat şi funcţia hepatică trebuie monitorizată cu atenţie. Reluarea tratamentului se poate face
numai după revenirea testelor funcţionale hepatice la valorile iniţiale ale pacientului şi numai
cu o doză redusă (vezi pct. 4.2).
Dacă oricând în timpul tratamentului pacienţii dezvoltă hepatotoxicitate severă (ALT sau
AST de 20 de ori mai mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat.
Pacienţii cu hepatită virală activă sau simptomatică au fost excluşi din studiile clinice; ca
urmare, nu există date care să susţină utilizarea Abirateronă acetat la aceşti pacienţi.
Nu există date privind siguranţa clinică şi eficacitatea administrării de doze multiple de
abirateronă acetat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (clasa B sau C
conform clasificării
Child-Pugh). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, administrarea Abirateronă Polisano
trebuie evaluată cu atenţie, astfel ca beneficiile să depăşească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 şi
5.2). Abirateronă Polisano nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct.
4.2, 4.3 şi 5.2).
Au fost raportate rareori, după punerea pe piaţă, cazuri de insuficienţă hepatică acută şi
hepatită fulminantă, unele dintre acestea cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8).
Întreruperea administrării corticosteroizilor şi abordarea terapeutică a situaţiilor de stres
Se recomandă prudenţă şi monitorizarea insuficienţei corticosuprarenale care ar putea să apară
la pacienţii la care se întrerupe tratamentul cu prednison sau prednisolon. Dacă tratamentul cu
Abirateronă Polisano este continuat după întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienţii
trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de exces de mineralocorticoizi (vezi
informaţiile de mai sus).
La pacienţii trataţi cu prednison sau prednisolon, care sunt expuşi unor situaţii de stres
neobişnuite, poate fi indicată creşterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul şi după
situaţia stresantă.
Densitate minerală osoasă
Reducerea densităţii minerale osoase poate apărea la bărbaţii cu neoplasm de prostată
metastatic în stadiu avansat. Utilizarea Abirateronă Polisano în asociere cu glucocorticoizi
poate accentua acest efect.
Utilizare anterioară de ketoconazol
La pacienţii trataţi anterior cu ketoconazol pentru neoplasm de prostată pot fi anticipate
rate de răspuns mai mici.
Hiperglicemie
Utilizarea glucocorticoizilor poate determina hiperglicemie, prin urmare, glicemia trebuie
măsurată frecvent la pacienţii cu diabet.
Hipoglicemie
Au fost raportate cazuri de hipoglicemie atunci când Abiraterona acetat a fost administrat
concomitent cu prednison/prednisolon la pacienții cu diabet zaharat pre-existent la care s-a
administrat pioglitazonă sau repaglinidă (vezi pct. 4.5); prin urmare, glicemia trebuie
monitorizată la pacienții cu diabet zaharat.
Utilizare împreună cu chimioterapia
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea utilizării concomitente a Abirateronă
Polisano cu chimioterapie citotoxică (vezi pct. 5.1).
Intoleranţă la excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit total de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament. De asemenea, acest medicament conţine sodiu mai mult
de 1 mmol (sau 23,52 mg) per doza de 4 comprimate. Acest lucru trebuie avut în vedere la
pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Riscuri potenţiale
Anemia şi disfuncţii sexuale pot apare la bărbaţii cu neoplasm de prostată metastatic, inclusiv la
cei aflaţi în tratament cu Abirateronă Polisano.
Efecte asupra muşchilor scheletici
Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză la pacienţii trataţi cu Abirateronă Polisano.
Majoritatea cazurilor au apărut în perioada primelor 6 luni de tratament şi s-au remis după
întreruperea tratamentului cu Abirateronă Polisano. Se recomandă atenţie la pacienţii trataţi
concomitent cu medicamente cunoscute a fi asociate cu miopatie/rabdomioliză.
Interacţiuni cu alte medicamente
În timpul tratamentului se recomandă evitarea inductorilor puternici ai CYP3A4, cu excepţia
cazului în care nu există o altă alternativă terapeutică, din cauza riscului de scădere a
expunerii la abirateronă (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de abirateronă şi prednison/prednisolon cu Ra-223
Tratamentul cu abirateronă şi prednison/prednisolon administrat concomitent cu Ra-223 este
contraindicat (vezi pct. 4.3), din cauza unui risc crescut de fracturi şi a unei tendinţe de
creştere a mortalităţii în rândul pacienţilor cu neoplasm de prostată asimptomatici sau cu
simptome minore, aşa cum a fost observat în studiile clinice.
Este recomandat ca tratamentul ulterior cu Ra-223 să nu fie iniţiat pentru cel puţin 5 zile după
ultima administrare a Abirateronă Polisano în asociere cu prednison/prednisolon.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul alimentelor asupra abirateronei
Administrarea împreună cu alimente creşte în mod semnificativ absorbţia abirateronei acetat.
Eficacitatea şi siguranţa în contextul administrării împreună cu alimente nu au fost stabilite,
prin urmare, acest medicament nu trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 4.2 şi
5.2).
Interacţiuni cu alte medicamente
Potenţialul altor medicamente de a influenţa expunerile abirateronei
În cadrul unui studiu clinic privind interacţiunile farmacocinetice la subiecţi sănătoşi trataţi
anterior cu un inductor puternic al izoenzimei CYP3A4, rifampicina, administrată în doză de
600 mg zilnic timp de 6 zile, urmată de o doză unică de acetat de abirateronă 1000 mg, valoarea
plasmatică medie a ASC∞ pentru abirateronă a scăzut cu 55%.
În timpul tratamentului, se recomandă evitarea inductorilor puternici ai izoenzimei
CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, rifabutină, rifapentină,
fenobarbital, sunătoare [Hypericum perforatum]), cu excepţia cazului în care nu există o
altă alternativă terapeutică.
În cadrul unui studiu clinic separat privind interacţiunile farmacocinetice, efectuat la subiecţi
sănătoşi, administrarea concomitentă de ketoconazol, un inhibitor puternic al izoenzimei
CYP3A4 nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii abirateronei.
Potenţialul de influenţare a expunerii altor medicamente
Abiraterona este un inhibitor al enzimelor hepatice CYP2D6 şi CYP2C8 cu rol în
metabolizarea medicamentelor.
Într-un studiu pentru stabilirea efectelor abirateronei acetat (în asociere cu prednison) cu o
doză unică de dextrometorfan, un substrat pentru CYP2D6, expunerea sistemică (ASC) la
dextrometorfan a crescut de aproximativ 2,9 ori. ASC pentru dextrorfan, metabolitul activ al
24 h
dextrometorfanului, a crescut cu aproximativ 33%.
Se recomandă prudenţă la administrarea în asociere cu medicamente care sunt activate sau
metabolizate de către CYP2D6, în special cu medicamente cu indice terapeutic îngust. Trebuie
luată în considerare reducerea dozei de medicamente cu indice terapeutic îngust care sunt
metabolizate de CYP2D6. Exemple de medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6
includ metoprolol, propranolol, desipramină, venlafaxină, haloperidol, risperidonă,
propafenonă, flecainidă, codeină, oxicodonă şi tramadol (ultimele trei medicamente necesită
CYP2D6 pentru a forma metaboliţii analgezici activi).
Într-un studiu efectuat la subiecți sănătoși pentru evaluarea interacțiunilor medicamentoase
asupra CYP2C8, ASC-ul pioglitazonei a crescut cu 46%, iar ASC-ul pentru M-III și M-IV,
metaboliții activi ai pioglitazonei, a scăzut fiecare cu 10% atunci când pioglitazona a fost
administrată împreună cu o doză unică de abirateronă acetat 1000 mg. Pacienții trebuie
monitorizați pentru semne de toxicitate asociate unui substrat al izoenzimei CYP2C8 cu un
indice terapeutic îngust dacă se utilizează concomitent. Printre medicamentele metabolizate de
CYP2C8 se află pioglitazona și repaglinida (vezi pct. 4.4).
In vitro, s-a demonstrat că metaboliţii principali abirateronă sulfat şi N-oxidul abirateronei
sulfat inhibă transportorul recaptării hepatice OATP1B1 şi astfel poate rezulta o creştere a
concentraţiei medicamentelor eliminate de către OATP1B1. Nu sunt disponibile date
clinice care să confirme interacţiunea pe baza transportorului.
Utilizare împreună cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT
Deoarece tratamentul de deprivare de androgeni poate prelungi intervalul QT, se recomandă
prudență în cazul administrării Abirateronă Polisano cu medicamente cunoscute a prelungi
intervalul QT sau cu medicamente ce pot induce torsada vârfurilor, cum sunt medicamentele
antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidină, disopiramidă) sau din clasa III (de exemplu
amiodaronă, sotalol, dofetilid, ibutilida) sau metadona, moxifloxacina, antipsihoticele, etc.
Utilizarea împreună cu spironolactona
Spironolactona se leagă de receptorul androgenic şi poate creşte valorile antigenului
specific al prostatei (PSA). Nu este recomandată utilizarea împreună cu Abirateronă
Polisano (vezi pct. 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Nu există date la om privind utilizarea Abirateronă Polisano în timpul sarcinii şi acest
medicament nu este destinat utilizării la femeile aflate la vârsta fertilă.
Contracepţia la bărbaţi şi femei
Nu se cunoaşte dacă abiraterona sau metaboliţii săi sunt prezenţi în materialul seminal. Se
recomandă folosirea prezervativului dacă pacientul are contact sexual cu o gravidă. Dacă
pacientul are contact sexual cu o femeie aflată la vârsta fertilă, este necesară folosirea
prezervativului împreună cu o altă metodă contraceptivă eficace. Studiile la animale au arătat
toxicitate reproductivă (vezi pct. 5.3).
Sarcina
Abirateronă Polisano nu este destinat utilizării la femei şi este contraindicată la gravide sau
femeile care pot fi gravide (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptarea
Abirateronă Polisano nu este destinat utilizării la femei.
Fertilitatea
Abiraterona acetat a afectat fertilitatea la masculii şi femelele de şobolani, dar aceste efecte
au fost complet reversibile (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Abirateronă Polisano nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a
conduce vehicule și de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În cadrul unei analize a reacțiilor adverse manifestate în studii agregate de fază 3 cu Abirateronă
acetat, reacțiile adverse observate la ≥10% dintre pacienți au fost edeme periferice,
hipopotasemie, hipertensiune arterială, infecţii ale tractului urinar și creştere a valorilor serice ale
alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei.
Alte reacţii adverse importante includ afecţiuni cardiace, hepatotoxicitate, fracturi şi alveolită
alergică.
Ca o consecinţă farmacodinamică a mecanismului său de acţiune, Abirateronă Polisano poate
provoca hipertensiune arterială, hipopotasemie şi retenţie de lichide. În studiile de fază 3, reacţiile
adverse de tip mineralocorticoid anticipate au fost observate mai frecvent la pacienţii trataţi cu
abirateronă acetat comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo: hipopotasemie 18%
comparativ cu 8%, hipertensiune arterială 22% comparativ cu 16% şi, respectiv retenţie de lichide
(edeme periferice) 23% comparativ cu 17%. În cazul pacienților trataţi cu abirateronă acetat
comparativ cu pacienți tratați cu placebo: s-au observat hipopotasemie gradele 3 şi 4 conform
CTCAE (versiunea 4.0) la 6% comparativ cu 1%, dintre pacienți, hipertensiune arterială gradele 3
şi 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) la 7% comparativ cu 5% dintre pacienţi și respectiv, retenție
de lichide (edeme periferice) gradele 3 și 4 la 1% comparativ cu 1% dintre pacienți. În general,
reacţiile de tip mineralocorticoid au fost tratate medical cu succes. Utilizarea concomitentă a unui
corticosteroid reduce incidenţa şi severitatea acestor reacţii adverse (vezi pct. 4.4).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
În studiile efectuate la pacienţi cu neoplasm de prostată metastazat, în stadiu avansat, care
utilizau un analog LHRH sau care au fost trataţi anterior prin orhiectomie, Abirateronă acetat a
fost administrat în doză de 1000 mg pe zi în asociere cu doze mici de prednison sau
prednisolon (5 sau 10 mg pe zi, în funcție de indicaţie).
Reacţiile adverse observate în timpul studiilor clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă
sunt enumerate mai jos pe categorii de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite după
cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥
1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000) şi cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse identificate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă
Aparate, sisteme, organe Reacții adverse și frecvenţa
Infecţii şi infestări foarte frecvente: infecţii ale tractului urinar
frecvente: sepsis
Tulburări ale sistemului imunitar cu frecvenţă necunoscută: reacţii anafilactice
Tulburări endocrine mai puţin frecvente: insuficienţă suprarenală
Tulburări metabolice şi de nutriţie foarte frecvente: hipopotasemie
frecvente: hipertrigliceridemie
Tulburări cardiace frecvente: insuficienţă cardiacă*, angină
pectorală, fibrilaţie atrială, tahicardie
mai puțin frecvente: alte tipuri de aritmie
cu frecvenţă necunoscută: infarct miocardic,
prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 și 4.5)
Tulburări vasculare foarte frecvente: hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale rare: alveolită alergicăa
Tulburări gastro-intestinale foarte frecvente: diaree
frecvente: dispepsie
Tulburări hepatobiliare foarte frecvente: creştere a valorilor serice ale
alaninaminotransferazei și/sau creştere a
valorilor serice ale aspartataminotransferazeib
rare: hepatită fulminantă, insuficienţă hepatică
acută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat frecvente: erupţii cutanate tranzitorii
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului mai puţin frecvente: miopatie, rabdomioliză
conjunctiv
Tulburări renale şi ale căilor urinare frecvente: hematurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de foarte frecvente: edeme periferice
administrare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de frecvente: fracturi**
manevre procedurale
* Insuficienţa cardiacă include şi insuficienţa cardiacă congestivă, disfuncţia ventriculară stânga şi scăderea fracţiei de
ejecţie a ventriculului stâng
** Fracturile includ osteoporoza și toate tipurile de fracturi cu excepţia fracturilor pe os patologic
a Raportări spontane din experienţa de după punerea pe piaţă
b Creșterea valorilor serice ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei include
creșterea ALT, creșterea AST și disfuncție hepatică.
Următoarele reacţii adverse de gradul 3 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la pacienţii trataţi
cu abirateronă acetat: hipopotasemie (5%), infecţii ale tractului urinar (2%), valori serice crescute ale
alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei (4%), hipertensiune arterială (6%), fracturi
(2%); edeme periferice (1%), insuficienţă cardiacă (1%) şi fibrilaţie atrială (1%).
Hipertrigliceridemia de gradul 3 și angina pectorală şi conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la
< 1% dintre pacienţi. Infecţiile tractului urinar, valori serice crescute ale alaninaminotransferazei
și/sau aspartataminotransferazei, hipopotasemia, insuficienţa cardiacă, fibrilaţia atrială şi fracturile
de gradul 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la < 1% dintre pacienţi.
O incidență mai mare a hipertensiunii arteriale și a hipopotasemiei a fost observată în cazul
populației sensibile la terapia hormonală (studiul 3011). Hipertensiunea arterială a fost
raportată la 36,7% dintre pacienți în cazul populației sensibile la terapia hormonală (studiul
3011) comparativ cu 11,8% și 20,2% în studiul 301 şi, respectiv, 302.
Hipopotasemia a fost observată la 20,4% dintre pacienţii din cadrul populației sensibile la
terapia hormonală (studiul 3011) comparativ cu 19,2% și 14,9% în studiul 301 şi, respectiv,
302.
Incidența și severitatea evenimentelor adverse au fost mai crescute în subgrupul de pacienți cu
Gradul 2 al statusului de performanță ECOG la momentul inițial și, de asemenea, în cazul
pacienților vârstnici (≥75 de ani).
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reacţii cardiovasculare
Cele 3 studii de fază 3 au exclus pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic,
afecţiuni cardiace clinic semnificative, precum infarct miocardic, sau evenimente trombotice
arteriale în ultimele 6 luni, angină pectorală severă sau instabilă, sau insuficienţă cardiacă clasa
III sau IV conform NYHA (studiul 301) sau insuficienţă cardiacă clasa II până la IV (studiile
3011 și 302) sau cu fracţia de ejecţie < 50%. Toţi pacienţii incluşi în studiu (atât pacienţii trataţi
cu substanţa activă cât şi cei la care s-a administrat placebo) au fost trataţi concomitent cu
terapie de deprivare androgenică, în principal prin utilizarea de analogi ai LHRH, care a fost
asociată cu diabet zaharat, infarct miocardic, accident vascular cerebral şi moarte subită de
cauză cardiacă. În studiile de fază 3, incidenţa reacţiilor adverse cardiovasculare, la pacienţii la
care s-a administrat abirateronă acetat în comparaţie cu pacienţii la care s-a administrat placebo
au fost după cum urmează: fibrilaţie atrială 2,6% în comparaţie cu 2,0%, tahicardie 1,9% în
comparaţie cu 1,0%, angină pectorală 1,7% în comparaţie cu 0,8%, insuficienţă cardiacă 0,7%
în comparaţie cu 0,2%, şi aritmii 0,7% în comparaţie cu 0,5%.
Hepatotoxicitate
La pacienţii trataţi cu abirateronă acetat a fost raportată hepatotoxicitate manifestată prin
concentraţii crescute ale ALT, AST şi bilirubinei totale. La nivelul studiilor clinice de fază 3, la
aproximativ 6% dintre pacienţii la care s-a administrat abirateronă acetat a fost raportată
hepatoxicitate de gradul 3 și 4 (de exemplu, creşterea ALT sau AST de > 5 x LSVN sau creşteri
ale bilirubinemiei de > 1,5 x LSVN), în mod caracteristic în primele 3 luni după iniţierea
tratamentului. În cadrul studiului 3011, la 8,4% dintre pacienții tratați cu Abirateronă acetat s-a
observat o hepatotoxicitate de grad 3 sau 4. Zece pacienți cărora li s-a administrat Abirateronă
acetat au întrerupt tratamentul ca urmare a hepatotoxicității; doi au prezentat hepatotoxicitate de
grad 2, șase au prezentat hepatotoxicitate de grad 3, iar alți doi hepatotoxicitate de grad 4. În
cadrul studiului 3011 nu a decedat niciun pacient din cauza hepatotoxicității. În cadrul studiilor
de fază 3, pacienţii care aveau valori iniţiale crescute ale ALT sau AST au fost mai predispuşi
să prezinte creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice comparativ cu pacienţii care aveau
iniţial valori normale. Atunci când au fost observate creşteri ale concentraţiilor ALT sau AST >
5 x LSVN, sau creşteri ale bilirubinemiei > 3 x LSVN, tratamentul cu abirateronă acetat a fost
întrerupt sau oprit.
În două cazuri s-au produs creşteri semnificative ale valorilor testelor funcţionale hepatice (vezi
pct. 4.4). Aceşti doi pacienţi cu funcţie hepatică iniţial normală au prezentat creşteri ale ALT
sau AST de 15 pînă la 40 x LSVN şi creşteri ale bilirubinemiei de 2 până la 6 x LSVN. După
întreruperea tratamentului, la ambii pacienţi s-a înregistrat normalizarea valorilor testelor
funcţionale hepatice şi la un pacient s-a reluat tratamentul fără reapariţia acestor creşteri. În
studiul 302, creşteri de gradul 3 sau 4 ale concentraţiilor ALT sau AST au fost observate la 35
(6,5%) dintre pacienţii trataţi cu abirateronă acetat. Creşterile concentraţiilor
aminotransferazelor s-au remis la toţi pacienţii cu excepţia a 3 cazuri (2 cu metastaze hepatice
multiple de novo şi 1 cu creşterea concentraţiei AST la aproximativ 3 săptămâni după
administrarea ultimei doze de abirateronă acetat). În cadrul studiilor clinice de fază 3,
întreruperile tratamentului din cauza creşterii concentraţiilor ALT şi AST sau a tulburărilor
funcției hepatice au fost raportate la 1,1% din pacienţii trataţi cu abirateronă acetat şi 0,6% din
pacienţii trataţi cu placebo; nu s-au raportat decese cauzate de evenimentele de
hepatotoxicitate.
În studiile clinice, riscul de hepatotoxicitate a fost atenuat prin excluderea pacienţilor cu
hepatită sau cu anomalii semnificative ale valorilor testelor funcţiei hepatice la momentul
iniţial. Din studiul 3011 au fost excluși pacienții cu valori inițiale ale ALT şi AST > 2,5 x
LSVN și ale bilirubinei > 1,5 x LSVN sau cei cu hepatită virală activă sau simptomatică sau cu
afecțiuni hepatice cronice, care prezintă ascită sau tulburări hemoragice secundare disfuncției
hepatice. Pacienţii cu valori iniţiale ale ALT şi AST ≥ 2,5 x LSVN în absenţa metastazelor
hepatice şi > 5 x LSVN în prezenţa metastazelor hepatice au fost excluşi din studiul 301.
Pacienţii cu metastaze hepatice care nu au fost eligibili şi pacienţii cu valori iniţiale ale ALT şi
AST ≥ 2,5 x LSVN au fost excluşi din studiul 302. Apariţia valorilor modificate ale testelor
funcţionale hepatice la pacienţii care au participat în studiile clinice a fost gestionată prompt
prin solicitarea întreruperii tratamentului și permiterea reluării acestuia numai după revenirea la
valorile iniţiale ale testelor funcţionale hepatice (vezi pct. 4.2). Tratamentul nu a fost reluat la
pacienţii cu creşteri ale ALT sau AST > 20 x LSVN. Siguranţa reluării tratamentului la aceşti
pacienţi nu este cunoscută. Mecanismul de apariţie al hepatotoxicităţii nu este înţeles.
Raportarea reacţiilor adverse
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Experienţa cu privire la cazurile de supradozaj cu Abirateronă acetat la om este limitată.
Nu există un antidot specific. În caz de supradozaj administrarea trebuie întreruptă şi se vor
institui măsuri suportive generale, inclusiv monitorizare pentru apariţia aritmiilor,
hipopotasemiei şi a semnelor şi simptomelor retenţiei de lichide. De asemenea, trebuie
evaluată funcţia hepatică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, alţi antagonişti hormonali şi substanţe
înrudite, codul ATC: L02BX03.
Mecanism de acţiune
Abiraterona acetat este convertită in vivo în abirateronă, un inhibitor al biosintezei
androgenilor. Concret, abiraterona inhibă selectiv enzima 17α-hidroxilază/C17,20-liaza
(CYP17). Această enzimă este exprimată şi este necesară pentru biosinteza hormonilor
androgeni în testicule, suprarenale şi țesuturile tumorale de la nivelul prostatei. CYP17
catalizează conversia pregnenolonei şi progesteronului la precursorii testosteronului, DHEA
şi androstenediona, respectiv prin 17α-hidroxilarea şi clivajul legăturii C17,20. De asemenea,
inhibarea CYP17 determină creşterea producţiei de mineralocorticoizi de către glandele
suprarenale (vezi pct. 4.4).
Carcinoamele de prostată sensibile la androgeni răspund la tratamentul care scade concentraţiile
de androgeni. Terapiile de deprivare androgenică, precum tratamentul cu analogi ai LHRH sau
orhiectomia, scad producţia testiculară de androgen, dar nu influenţează producţia de androgeni
de către glandele suprarenale sau la nivelul tumorii. Tratamentul cu Abirateronă acetat scade
concentraţiile serice de testosteron la valori nedetectabile (folosind teste comerciale), atunci când
se administrează în asociere cu analogi ai LHRH (sau orhiectomie).
Efecte farmacodinamice
Abiraterona acetat scade concentraţia serică a testosteronului şi a altor androgeni sub valorile
obţinute prin utilizarea de analogi ai LHRH în monoterapie sau prin orhiectomie. Acest efect
rezultă din inhibarea selectivă a enzimei CYP17 necesară pentru biosinteza de androgeni. PSA
are rol de biomarker la pacienţii cu neoplasm de prostată. În cadrul unui studiu clinic de fază 3
la pacienţi la care chimioterapia anterioară cu taxani a eşuat, 38% dintre pacienţii trataţi cu
abirateronă acetat au înregistrat o scădere de minimum 50% din valoarea iniţială a valorilor
PSA comparativ cu 10% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea a fost stabilită în trei studii clinice de fază 3, randomizate, controlate cu placebo,
multicentrice (studiile 3011, 302 şi 301) care au inclus pacienţi cu mHSPC și mCRPC. Studiul
3011 a înrolat pacienți diagnosticați recent (în primele 3 luni de la randomizare) cu mHSPC,
care prezentau factori de prognostic cu risc crescut. Prognosticul cu risc rcrescut a fost definit
ca prezenţa a cel puțin 2 dintre următorii 3 factori de risc: (1) scor Gleason ≥ 8; (2) prezența a
3 sau mai multe leziuni pe scintigrafia osoasă; (3) prezența unei metastaze viscerale
cuantificabile (excluzând modificări la nivelul ganglionilor limfatici). În brațul de studiu cu
tratament activ, Abirateronă acetat a fost administrat în doze zilnice de 1000 mg, în asociere cu
doze zilnice scăzute de 5 mg de prednison, pe lângă ADT (agonist al LHRH sau orhiectomie),
ca standard terapeutic. Pacienților din grupul martor li s-au administrat ADT și placebo, atât
pentru Abirateronă acetat, cât și pentru prednison. Studiul 302 a inclus pacienţi care nu au fost
trataţi anterior cu docetaxel, în timp ce studiul 301 a inclus pacienţi care au fost trataţi anterior
cu docetaxel. Pacienţii au utilizat un analog al LHRH sau au fost trataţi anterior prin
orhiectomie. În braţul de tratament activ, Abirateronă acetat a fost administrat la o doză de
1000 mg pe zi în asociere cu doze mici de prednison sau prednisolon, de 5 mg de două ori pe
zi. Pacienţilor din grupul de control li s-a administrat placebo şi doze mici de prednison sau
prednisolon, de 5 mg de două ori pe zi.
Modificările concentraţiei serice de PSA luate independent nu oferă o predicţie de beneficiu
clinic. Prin urmare, în toate studiile s-a recomandat ca pacienţii să fie trataţi în continuare cu
medicamentele din studiu până la întrunirea criteriilor de întrerupere a tratamentului, după cum
este menţionat mai jos pentru fiecare studiu.
În toate studiile, utilizarea spironolactonei nu a fost permisă, din moment ce spironolactona se
leagă de receptorul androgenic şi poate creşte valorile PSA.
Studiul 3011 (pacienți diagnosticați recent cu mHSPC cu risc ridicat)
Valoarea mediană a vârstei pacienților înrolați în studiul 3011 (n=1199) a fost de 67 ani.
Numărul de pacienţi trataţi cu Abirateronă acetat în funcţie de rasă a fost de 832 caucazieni
(69,4%), 246 asiatici (20,5%), 25 negri sau afro-americani (2,1%), 80 (6,7%) de altă rasă, 13
(1,1%) de rasă necunoscută/neraportată şi 3 (0,3%) amerindieni sau nativi din Alaska. Statusul
de performanță ECOG a fost 0 sau 1 pentru 97% dintre pacienți. Au fost excluși pacienții cu
metastaze cerebrale diagnosticate, hipertensiune arterială necontrolată, cardiopatie
semnificativă sau insuficiență cardiacă clasele II-IV NYHA. Pacienţii care au beneficiat
anterior de tratament farmacologic, radioterapie sau tratament chirurgical pentru neoplasmul de
prostată au fost excluşi din studiu, cu excepţia administrării de ADT timp de până la 3 luni sau
1 cură de radioterapie paliativă sau tratament chirurgical pentru a trata simptomele care apar ca
urmare a bolii metastatice. Criteriile finale principale coroborate de evaluare a eficacității au
fost supravieţuirea globală (SG) şi supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică
(SFPr). Valoarea mediană a scorului pentru durere la momentul inițial, cuantificat cu ajutorul
formei abreviate a Inventarului Prescurtat pentru Durere (Brief Pain Inventory Short Form,
BPI-SF) a fost 2,0, atât în grupul cu tratament activ, cât și în grupul cu placebo. În plus faţă de
parametrii de cuantificare a criteriilor finale principale de evaluare coroborate, beneficiul a fost
estimat și din punct de vedere al intervalului de timp până la producerea evenimentului asociat
sistemului osos (SRE, skeletal-related event), al intervalului de timp până la inițierea terapiei
subsecvente pentru neoplasmul de prostată, al intervalului de timp până la iniţierea
chimioterapiei, al intervalului de timp până la progresia durerii și al intervalului de timp până
la progresia PSA. Tratamentul a continuat până la progresia bolii, retragerea consimțământului,
atingerea unui nivel de toxicitate inacceptabil sau deces.
Supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică (SFPr) a fost definită ca intervalul
de timp de la randomizare și până la producerea progresiei radiologice sau a decesului din orice
cauză.
Progresia radiologică a inclus progresia potrivit scintigrafiei osoase (în conformitate cu
criteriile PCWG2 – Prostate Cancer Working Group-2 modificate) sau progresia
leziunilor de țesuturi moi potrivit TC sau IRM (în conformitate cu criteriile RECIST 1.1).
A fost observată o diferență semnificativă între grupurile de tratament din perspectiva
SFPr (vezi Tabelul 2 și Figura 1).
Tabelul 2: Supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică – analiză
stratificată; Populația în Intenție de Tratament (Studiul PCR3011)
AA-P Placebo
Subiecţi randomizaţi 597 602
Eveniment 239 (40,0%) 354 (58,8%)
Cenzurat 358 (60,0%) 248 (41,2%)
Intervalul de timp până la eveniment (luni)
Mediana (IÎ 95%) 33,02 (29,57, NE) 14,78 (14,69, 18,27)
Interval (0,0+, 41,0+) (0,0+, 40,6+)
Valoarea pa < 0,0001
Indice de risc (IÎ 95%)b 0,466 (0,394, 0,550)
Notă: + = observație cenzurată, NE = nu s-a estimat. Progresia radiologică și decesul sunt luate în considerare în
definirea evenimentului SFPr. AA-P = subiecți cărora li s-a administrat abirateronă acetat și prednison.
a
Valoarea p este obţinută în cadrul unui test log-rank stratificat în funcţie de scorul PS ECOG (0/1 sau 2) și cel
al leziunilor viscerale (absent sau prezent).
b
Indicele de risc (HR) provine dintr-un model stratificat al riscului proporţional. Indice de risc <1
favorizează AA-P.
Figura 1: Curba Kaplan Meier privind supraviețuirea în absența semnelor de progresie
radiologică;
Populația în Intenție de Tratament (Studiul PCR3011)
O îmbunătățirea semnificativă statistic a supraviețuirii globale, în favoarea AA-P plus ADT, a
fost observată în condițiile unei reduceri cu 34% a riscului de deces comparativ cu placebo
plus ADT (HR
= 0,66; IÎ 95%: 0,56, 0,78; p < 0,0001), (vezi Tabelul 3 și Figura 2).
Tabelul 3: Supraviețuirea globală a pacienților tratați cu Abirateronă acetat sau Placebo în
Studiul PCR3011 (analiză în Intenție de Tratament)
Supraviețuirea globală Abirateronă acetat cu Prednison Placebo
(N=597) (N=602)
Decese (%) 275 (46%) 343 (57%)
Supravieţuirea mediană (luni) 53,3 36,5
(IÎ 95%) (48,2, NE) (33,5, 40,0)
Indice de risc (IÎ 95%)1 0,66 (0,56, 0,78)
NE= nu s-a estimat
1 Indicele de risc provine dintr-un model stratificat al riscului proporţional. Indice de risc <1 este în favoarea
Abirateronă acetat cu prednison.
Figura 2: Curba Kaplan Meier privind supravieţuirea globală; Populația în Intenție de
tratament (din analiza Studiului PCR3011)
Analizele subgrupelor favorizează în mod constant tratamentul cu Abirateronă acetat. Efectul
tratamentului AA-P asupra SFPr și a supraviețuirii globale, la nivelul subgrupelor
prespecificate, a fost favorabil pentru și în concordanță cu populația totală inclusă în studiu,
cu excepția subgrupului cu scor ECOG egal cu 2, în care nu s-a observat nicio tendință către
beneficiu terapeutic; totuși, dimensiunea redusă a eșantionului (n=40) restricționează
obținerea unei concluzii relevante.
Pe lângă îmbunătățirile observate în supraviețuirea globală și SFPr, s-a demonstrat existența
unui beneficiu terapeutic aferent tratamentului cu Abirateronă acetat, comparativ cu
administrarea de placebo, din perspectiva tuturor parametrilor de cuantificare a criteriului
secundar de evaluare definit prospectiv.
Studiul 302 (pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie)
Acest studiu a inclus pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie şi care au fost
asimptomatici sau uşor simptomatici şi la care chimioterapia nu a fost indicată din punct de
vedere clinic. Un scor de 0-1 în Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) de agravare a
durerii în ultimele 24 de ore a fost considerat asimptomatic, iar un scor de 2-3 a fost
considerat uşor simptomatic.
În studiul 302 (n=1088), vârsta mediană a pacienţilor incluşi a fost de 71 de ani pentru
pacienţii trataţi cu Abirateronă acetat plus prednison sau prednisolon şi de 70 de ani pentru
pacienţii la care s-a administrat placebo plus prednison sau prednisolon. Numărul de pacienţi
trataţi cu Abirateronă acetat în funcţie de grupul rasial a fost de 520 (95,4%) caucazieni, 15
(2,8%) negrii, 4 (0,7%) asiatici şi 6 (1,1%) altă rasă. Statusul de performanţă al Grupului Estic
de Cooperare în Oncologie (ECOG) a fost 0 pentru 76% dintre pacienţi şi 1 pentru 24% dintre
pacienţii din ambele braţe de tratament. Cincizeci la sută dintre pacienţi prezentau numai
metastaze osoase, un procent suplimentar de 31% dintre pacienţi prezentau metastaze osoase şi
ale ţesuturilor moi sau ale ganglionilor limfatici, iar 19% dintre pacienţi aveau doar metastaze
ale ţesuturilor moi sau ale ganglionilor limfatici. Pacienţii cu metastaze viscerale au fost
excluşi. Obiectivele finale co-principale cu privire la eficacitate au fost supravieţuirea globală
şi supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică (SFPr). În plus faţă de evaluarea
obiectivelor finale co-principale, beneficiul a fost de asemenea evaluat din punct de vedere al
intervalului de timp până la utilizarea opioidelor pentru durerea din cancer, al intervalului de
timp până la iniţierea chimioterapiei citotoxice, al intervalului de timp până la deteriorarea
scorului de performanţă ECOG cu ≥ 1 punct şi al intervalului de timp până la progresia PSA pe
baza criteriilor Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). Tratamentele din studiu au fost
întrerupte la momentul progresiei clinice confirmate. De asemenea, tratamentele puteau fi
întrerupte la momentul progresiei radiologice confirmate, la discreţia investigatorului.
Supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică (SFPr) a fost evaluată utilizând
studii de imagistică secvenţială după cum sunt definite de criteriile PCWG2 (pentru leziuni
osoase) şi criteriile modificate RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)
(pentru leziuni ale ţesuturilor moi). Analiza SFPr a utilizat evaluarea radiologică a progresiei
revizuită central.
La analiza planificată a SFPr au existat 401 evenimente, 150 (28%) dintre pacienţii trataţi cu
Abirateronă acetat şi 251 (46%) dintre pacienţii la care s-a administrat cu placebo prezentau
dovezi radiologice ale progresiei sau decedaseră. S-a observat o diferenţă semnificativă între
grupurile de tratament în ceea ce priveşte SFPr (vezi Tabelul 4 şi Figura 3).
Tabelul 4: Studiul 302: Supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică la
pacienţii la care s-a administrat fie Abirateronă acetat fie placebo în asociere
cu prednison sau prednisolon plus analogi ai LHRH sau cu orhiectomie
anterioară
Abirateronă acetat Placebo
(N = 546) (N = 542)
Supraviețuirea în absența semnelor de
progresie radiologică
(SFPr)
Progresie sau deces 150 (28%) 251 (46%)
Mediana SFPr exprimată în luni Nu s-a atins 8.3
(IÎ 95%) (11.66; NE) (8.12; 8.54)
Valoarea p* < 0.0001
Indice de risc** (IÎ 95%) 0.425 (0.347; 0.522)
NE= Nu s-a estimat
* Valoarea p este obţinută dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG la momentul iniţial (0 sau 1)
** Indice de risc < 1 este în favoarea Abirateronă acetat
Figura 3: Curbele Kaplan Meier privind supraviețuirea în absența semnelor de
progresie radiologică la pacienţii la care s-a administrat fie Abirateronă
acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament
cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară
AA= Abirateronă acetat
Cu toate acestea, datele subiecţilor s-au colectat în continuare până la data celei de-a doua
analize interimare privind supravieţuirea globală (SG). Analiza radiologică a SFPr efectuată de
investigator ca analiză de urmărire a sensibilităţii este prezentată în Tabelul 5 şi Figura 4.
Şase sute şapte (607) subiecţi prezentau progresie radiologică sau decedaseră: 271 (50%) din
grupul de tratament cu abirateronă acetat şi 336 (62%) din grupul placebo. Tratamentul cu
abirateronă acetat a redus riscul de progresie radiologică sau deces cu 47% în comparaţie cu
placebo (HR=0,530; IÎ 95%: [0,451; 0,623], p<0,0001). Mediana SFPr a fost de 16,5 luni în
grupul de tratament cu abirateronă acetat şi de 8,3 luni la grupul placebo.
Tabelul 5: Studiul 302: Supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică la
pacienţii la care s-a administrat fie Abirateronă acetat, fie placebo, în asociere
cu prednison sau prednisolon plus analogi ai LHRH sau cu orhiectomie
anterioară (la a doua analiză interimară a SG- Analiza Investigatorului)
Abirateronă acetat Placebo
(N = 546) (N = 542)
Supraviețuirea în absența semnelor
de progresie radiologică (SFPr)
Progresie sau deces 271 (50%) 336 (62%)
Mediana SFPr exprimată în luni 16.5 8.3
(IÎ 95%) (13,80; 16,79) (8,05; 9,43)
Valoarea p* < 0.0001
Indice de risc** 0,530 (0,451; 0,623)
(IÎ 95%)
* Valoarea p este obţinută dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG la momentul iniţial (0 sau 1)
** Indice de risc < 1 este în favoarea Abirateronă acetat
Figura 4: Curbele Kaplan Meier privind supraviețuirea în absența semnelor de
progresie radiologică la pacienţii la care s-a administrat fie Abirateronă
acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament
cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară (la a doua analiză
interimară a SG – Analiza Investigatorului)
AA= Abirateronă acetat
O analiză interimară (AI) planificată privind SG s-a efectuat după ce au fost observate 333 de
decese. S-a renunţat la caracterul orb al studiului pe baza magnitudinii beneficiului clinic
observat, iar pacienţilor din grupul placebo li s-a administrat tratament cu Abirateronă acetat.
Supravieţuirea globală a fost mai mare pentru Abirateronă acetat decât pentru placebo, cu o
reducere de 25% a riscului de deces (Rata de risc = 0,752; IÎ 95%: [0,606; 0,934], p=0.0097),
dar SG nu a fost matură şi rezultatele interimare nu au întrunit valoarea pre-specificată de
oprire pentru semnificaţie statistică (vezi Tabelul 4). A continuat să fie urmărită supravieţuirea
şi după această AI.
Analiza finală planificată pentru SG s-a efectuat după ce au fost observate 741 decese
(urmărirea mediană a fost de 49 luni). Au decedat 65% (354 din 546) dintre pacienţii trataţi
cu Abirateronă acetat comparativ cu 71% (387 din 542) dintre pacienţii trataţi cu placebo. A
fost demonstrat un beneficiu semnificativ statistic al SG în favoarea grupului tratat cu
Abirateronă acetat printr-o reducere cu 19,4% a riscului de deces (Rata de risc=0,806; IÎ
95%; [0,697; 0,931], p=0,0033) şi o îmbunătăţire a SG mediane de 4,4 luni (34,7 luni pentru
Abirateronă acetat şi 30,3 luni pentru placebo) (vezi Tabelul 6 şi Figura 5). Această
îmbunătăţire a fost demonstrată chiar dacă la 44% dintre pacienţii din braţul placebo au
primit Abirateronă acetat ca tratament ulterior.
Tabelul 6: Studiul 302: Supravieţuirea globală la pacienţii la care s-a administrat
fie Abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau
prednisolon plus analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară
Abiraterone acetate Placebo
(N = 546) (N = 542)
Analiza interimară a supravieţuirii
Decese (%) 147 (27%) 186 (34%)
Mediana supravieţuirii (luni) Nu s-a atins 27.2
(IÎ 95%) (NE; NE) (25.95; NE)
Valoarea p* 0.0097
Indice de risc** 0.752
(IÎ 95%) (0.606; 0.934)
Analiza finală a supravieţuirii
Decese 354 (65%) 387 (71%)
Supravieţuirea globală mediană 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3)
în luni (IÎ 95%)
Valoare p* 0,0033
Indice de risc**(IÎ 95%) 0,806 (0,697; 0,931)
NE=Nu s-a estimat
* Valoarea p este obţinută dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG la momentul iniţial (0 sau 1)
** Indice de risc < 1 în favoarea Abirateronă acetat
Figura 5: Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea la pacienţii la care s-a
administrat fie Abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau
prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară,
analiza finală
AA = Abirateronă acetat
În plus faţă de îmbunătăţirile observate în ceea ce priveşte supravieţuirea globală şi SFPr,
beneficiul Abirateronă acetat a fost demonstrat în comparaţie cu tratamentul cu placebo pentru
toate măsurile obiectivelor finale secundare, după cum urmează:
Durata de timp până la progresia PSA pe baza criteriilor PCWG2: Mediana intervalului de
timp până la progresia PSA a fost de 11,1 luni pentru pacienţii la care a fost administrat
Abirateronă acetat şi de 5,6 luni pentru pacienţii la care a fost administrat placebo
(HR=0,488; IÎ 95%: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Durata de timp până la progresia PSA a fost
aproximativ dublă în cazul tratamentului cu Abirateronă acetat (HR=0,488). Proporţia
subiecţilor cu un răspuns confirmat PSA a fost mai mare în grupul Abirateronă acetat în
comparaţie cu grupul placebo (62% comparativ cu 24%; p < 0,0001). La subiecţii cu boală
măsurabilă a ţesuturilor moi, valori semnificativ crescute ale răspunsurilor tumorale complete
şi parţiale au fost observate în cazul tratamentului cu Abirateronă acetat.
Intervalul de timp până la utilizarea opiaceelor pentru durerea din cancer: Mediana intervalului
de timp până utilizarea opiaceelor pentru durerea asociată neoplasmului de prostată la
momentul analizei finale a fost de 33,4 luni pentru pacienţii la care s-a administrat Abirateronă
acetat şi a fost de 23,4 luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR=0,721; IÎ 95%:
[0,614; 0,846], p<0,0001).
Intervalul de timp până la iniţierea chimioterapiei citotoxice: Mediana intervalului de timp până
la iniţierea chimioterapiei citotoxice a fost de 25,2 luni pentru pacienţii la care s-a administrat
Abirateronă acetat şi de 16,8 luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR=0,580; IÎ
95%: [0,487; 0,691], p < 0,0001).
Intervalul de timp până la deteriorarea scorului de performanţă ECOG cu ≥ 1 punct: Mediana
intervalului de timp până la deteriorarea scorului de performanţă ECOG cu ≥ 1 punct a fost de
12,3 luni pentru pacienţii la care s-a administrat Abirateronă acetat şi de 10,9 pentru pacienţii
la care s-a administrat placebo (HR=0,821; IÎ 95%: [0,714; 0,943], p=0,0053).
Următoarele obiective finale ale studiului au demonstrat un avantaj statistic semnificativ în
favoarea tratamentului cu Abirateronă acetat:
Răspuns obiectiv: Răspunsul obiectiv a fost definit ca procentul de subiecţi cu boală
măsurabilă care au obţinut un răspuns complet sau parţial în conformitate cu criteriile RECIST
(dimensiunea nodulilor limfatici la momentul iniţial trebuia să fie ≥ 2 cm pentru a fi consideraţi
o leziune ţintă). Procentul de subiecţi cu boală măsurabilă la momentul iniţial care au
înregistrat un răspuns obiectiv a fost de 36% în grupul Abirateronă acetat şi de 16% în grupul
placebo (p < 0,0001).
Durere: Tratamentul cu Abirateronă acetat a redus semnificativ riscul de progresie a mediei
intensităţii durerii cu 18% în comparaţie cu placebo (p=0,0490). Mediana intervalului de timp
până la progresie a fost de 26,7 luni în grupul Abirateronă acetat şi de 18,4 luni în grupul
placebo.
Intervalul de timp până la scăderea scorului FACT-P (Scor total): Tratamentul cu Abirateronă
acetat a redus riscul de scădere a scorului FACT-P (Scor total) cu 22% în comparţie cu placebo
(p=0,0028). Mediana intervalului de timp până la scăderea scorului FACT-P (Scor total) a fost
de 12,7 luni în grupul Abirateronă acetat şi de 8,3 luni în grupul placebo.
Studiul 301 (pacienţi care au primit anterior chimioterapie)
Studiul 301 a inclus pacienţi la care a fost administrat anterior docetaxel. Nu a fost necesară
demonstrarea progresiei bolii sub docetaxel, deoarece toxicitatea apărută în urma acestei
chimioterapii ar fi putut determina întreruperea tratamentului.
Pacienţii au continuat tratamentele din studiu până la înregistrarea unei progresii a valorilor
PSA (creştere confirmată de 25% faţă de valoarea iniţială a pacientului/limita inferioară),
împreună cu progresia radiologică şi progresia simptomatică sau clinică definite prin
protocol. Pacienţii trataţi anterior cu ketoconazol pentru neoplasm de prostată au fost excluşi
din acest studiu.Obiectivul final principal de evaluare a eficacității a fost supravieţuirea
generală.
Vârsta mediană a pacienţilor incluşi în studiu a fost de 69 de ani (interval 39-95 ani).
Numărul pacienţilor trataţi cu Abirateronă acetat pe distribuţia rasială a fost de 737 (93,2%)
de pacienţi caucazieni, 28 (3,5%) de pacienţi de culoare, 11 (1,4%) pacienţi asiatici şi 14
(1,8%) pacienţi aparţinând altor rase. Unsprezece la sută dintre pacienţii incluşi în studiu au
avut un scor de performanţă ECOG de 2; 70% au avut dovezi radiologice de progresie a bolii,
cu sau fără progresie a PSA; la 70% s-a administrat anterior un singur regim de chimioterapie
citotoxică iar la 30% s-au administrat două astfel de regimuri chimioterapice. Metastazele
hepatice au fost prezente la 11% dintre pacienţii trataţi cu Abirateronă acetat.
Într-o analiză planificată efectuată după ce au fost constatate 552 de decese, 42% (333 din 797)
dintre pacienţii trataţi cu Abirateronă acetat decedaseră, comparativ cu 55% (219 din 398)
dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. La pacienţii trataţi cu Abirateronă acetat s-a
observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale mediane (vezi Tabelul
7).
Tabelul 7: Supravieţuirea generală la pacienţii la care s-a administrat fie Abirateronă
acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus
tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară
Abirateronă acetat Placebo
(N = 797) (N = 398)
Analiza principală privind supravieţuirea
Decese (%) 333 (42%) 219 (55%)
Supravieţuirea mediană (luni) 14,8(14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)
(IÎ 95%)
Valoarea pa < 0.0001
b 0,646 (0,543; 0,768)
Indice de risc (IÎ 95%)
Analiza actualizată privind supravieţuirea
Decese (%) 501 (63%) 274 (69%)
Supravieţuirea mediană (luni)
15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1)
(IÎ 95%)
b
Indice de risc (IÎ 95%) 0,740 (0,638, 0,859)
a Valoarea p provine dintr-un test logaritmic stratificat în funcţie de scorul statusului de performanţă conform
ECOG (0- 1 faţă de 2), scorul pentru durere (absentă faţă de prezentă), numărul de tratamente chimioterapice
anterioare (1 faţă de 2), şi tipul de progresie a bolii (numai PSA faţă de radiografică).
b Indicele de risc provine dintr-un model de riscuri proporţionale stratificate. indice de risc 1 este în favoarea
Abirateronă acetat
La toate punctele din timp la care s-a realizat evaluarea după primele câteva luni de la
iniţierea tratamentului, un procent mai mare de pacienţi trataţi cu Abirateronă acetat au
rămas în viaţă, comparativ cu procentul de pacienţi la care s-a administrat placebo (vezi
Figura 6).
Figura 6: Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea pacienţilor la care s-a
administrat fie Abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau
prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară
AA = Abirateronă acetat
Analizele privind supravieţuirea pe subgrupe au demonstrat un beneficiu semnificativ
privind supravieţuirea pentru tratatmentul cu Abirateronă acetat (vezi Figura 7).
Figura 7: Supravieţuirea generală pe subgrupe: indice de risc şi interval de încredere 95%
IÎ 95%
AA = Abirateronă acetat; BPI = brief pain inventory (formularul de evaluare a durerii); IÎ = interval de încredere;
ECOG = scor de performanţă conform Eastern Cooperative Oncology Group; HR=indice de risc; NE =
neevaluabil.
În plus faţă de îmbunătăţirea observată în ceea ce priveşte supravieţuirea globală, toate
criteriile de evaluare finale secundare ale studiului au favorizat Abirateronă acetat şi au fost
semnificative statistic după ajustarea pentru teste multiple, după cum urmează:
Pacienţii cărora li s-a administrat Abirateronă acetat au demonstrat o rată totală de răspuns a
PSA (definită ca o reducere de ≥ 50% faţă de valoarea iniţială) semnificativ mai mare
comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, 38% faţă de 10%, p < 0,0001.
Durata mediană de progresie a PSA a fost de 10,2 luni pentru pacienţii trataţi cu
Abirateronă acetat şi de 6,6 luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR =
0,580; IÎ 95%: [0,462;0,728], p < 0,0001).
Supravietuirea mediană fără progresie radiologică a fost de 5,6 luni pentru pacienţii trataţi cu
Abirateronă acetat şi de 3,6 luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR = 0,673; IÎ
95%: [0,585; 0,776], p < 0,0001).
Durerea
Procentul de pacienţi care au resimţit ameliorarea durerii a fost semnificativ statistic mai mare
în grupul tratat cu Abirateronă acetat comparativ cu grupul placebo (44% faţă de 27%, p =
0,0002). Pacienţii care au răspuns la tratament, adică la care durerea s-a ameliorat au fost
definiţi ca pacienţi care au înregistrat în ultimele 24 ore o reducere de minimum 30% faţă de
valoarea iniţială a celui mai mare scor BPI-SF de evaluare a intensităţii durerii, fără nicio
creştere a scorului de utilizare a analgezicelor, observată la două evaluări consecutive efectuate
la interval de patru săptămâni. Numai pacienţii cu un scor de durere iniţial ≥ 4 şi cei cu cel
puţin încă un scor de evaluare a durerii după valoarea iniţială (N = 512) au fost evaluaţi în ceea
ce priveşte ameliorarea durerii.
La 6 luni (22% faţă de 28%), 12 luni (30% faţă de 38%) şi 18 luni (35% faţă de 46%) un
procent mai mic de pacienţi trataţi cu Abirateronă acetat au înregistrat o progresie a durerii
comparativ cu pacienţii la care s- a administrat placebo. Progresia durerii a fost definită ca o
creştere în ultimele 24 ore a celui mai mare scor BPI-SF de evaluare a intensităţii durerii ≥ 30%
faţă de valoarea iniţială, fără nicio scădere a scorului de utilizare a analgezicelor, observată la
două evaluări consecutive, sau o creştere ≥ 30% a scorului de utilizare a analgezicelor observată
la două vizite consecutive. Timpul până la progresia durerii la percentila 25 a fost de 7,4 luni în
grupul tratat cu Abirateronă acetat, comparativ cu 4,7 luni în grupul placebo.
Evenimente osoase asociate
La un procent mai mic de pacienţi din grupul tratat cu Abirateronă acetat s-au înregistrat
evenimente osoase, comparativ cu grupul placebo la 6 luni (18% faţă de 28%), 12 luni (30%
faţă de 40%) şi la 18 luni (35% faţă de 40%). Timpul până la primul eveniment musculo-
scheletic la percentila 25 din grupul tratat cu Abirateronă acetat fost dublu faţă de grupul de
control, şi anume 9,9 luni comparativ cu 4,9 luni. Un eveniment osos a fost definit ca fiind o
fractură patologică, compresie medulară, radioterapie paleativă la nivelul osului, sau intervenţii
chirurgicale la nivel osos.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
rezultatelor studiilor efectuate cu Abirateronă acetat la toate subgrupele de copii şi adolescenţi
cu neoplasm de prostată în stadiu avansat.Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la
copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea de abirateronă acetat, farmacocinetica abirateronei a fost studiată la
subiecţi sănătoşi, la pacienţi cu neoplasm de prostată metastatic în stadiu avansat şi la subiecţi
fără neoplazii dar cu insuficienţă hepatică sau renală. Abiraterona acetat este rapid convertită
in vivo în abirateronă, un inhibitor al biosintezei de androgeni (vezi pct. 5.1).
Absorbţie
După administrarea orală de abirateronă acetat în condiţii de repaus alimentar, timpul până la
atingerea concentraţiei plasmatice maxime de abirateronă este de aproximativ 2 ore.
Administrarea de abirateronă acetat împreună cu alimente, în comparaţie cu administrarea în
condiţii de repaus alimentar, are ca rezultat o creştere de până la de 10 ori (ASC) şi de până la
de 17 ori (C ) a expunerii sistemice medii la abirateronă, în funcţie de conţinutul în grăsimi al
max
alimentelor. Având în vedere variaţia normală a conţinutului şi compoziţiei alimentelor la o
masă, administrarea de Abirateronă Polisano în timpul mesei poate determina expuneri foarte
variabile. Prin urmare, Abirateronă Polisano nu trebuie administrat împreună cu alimente.
Abirateronă Polisano comprimate trebuie administrat ca doză unică o dată pe zi, pe stomacul
gol. Abirateronă Polisano trebuie administrat la cel puțin două ore după masă, iar alimentele nu
trebuie consumate timp de cel puțin o oră după ce ați luat Abirateronă Polisano. Comprimatele
trebuie înghiţite întregi, cu apă (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
La om, legarea abiraterei marcată cu 14C de proteinele plasmatice este de 99,8%. Volumul
aparent de distribuţie este de aproximativ 5630 l, sugerând că abiraterona se distribuie în
proporţie mare în ţesuturile periferice.
Metabolizare
După administrarea orală de abirateronă acetat marcată cu 14C, sub formă de capsule,
abiraterona acetat este hidrolizată la abirateronă, care este supusă ulterior metabolizării,
incluzând sulfatare, hidroxilare şi oxidare, în principal la nivel hepatic. Majoritatea
radioactivităţii circulante (aproximativ 92%) se găseşte sub formă de metaboliţi ai abirateronei.
Din 15 metaboliţi detectabili, doi metaboliţi principali, abiraterona sulfat şi N-oxidul
abirateronei sulfat, fiecare reprezintă aproximativ 43% din radioactivitatea totală.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a abirateronei este de aproximativ 15
ore pe baza datelor provenite de la subiecţi sănătoşi. După administrarea orală a 1000 mg
abirateronă acetat marcată cu 14C, aproximativ 88% din doza radioactivă se regăseşte în
materiile fecale şi aproximativ 5% în urină. Principalii compuşi prezenţi în materiile fecale
sunt abiraterona acetat şi abiraterona nemodificate (aproximativ 55% şi, respectiv 22% din
doza administrată).
Insuficienţă hepatică
Farmacocinetica abirateronei acetat a fost studiată la subiecţi cu insuficienţă hepatică, uşoară
sau moderată (Clasa A şi respectiv B conform clasificării Child-Pugh) preexistentă şi la
subiecţii sănătoşi încluşi în grupul de control. Expunerea sistemică la abirateronă după
administrarea unei doze orale unice de 1000 mg a crescut cu aproximativ 11% şi 260% la
subiecţii cu insuficienţă hepatică preexistentă uşoară şi, respectiv, moderată. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare a abirateronei este prelungit la aproximativ 18 ore la
subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la aproximativ 19 ore la subiecţii cu insuficienţă
hepatică moderată.
În cadrul unui alt studiu clinic a fost evaluat profilul farmacocinetic al abirateronei la subiecţii
cu insuficienţă hepatică severă preexistentă (n=8) (Clasa C conform clasificării Child-Pugh) şi
la 8 subiecţi sănătoşi, martori cu funcţie hepatică normală. ASC la abirateronă a crescut cu
aproximativ 600%, iar fracţia liberă a medicamentului a crescut cu 80% la subiecţii cu
insuficienţă hepatică severă comparativ cu subiecţii care au prezentat funcţie hepatică normală.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară preexistentă.
Utilizarea abirateronei acetat trebuie evaluată cu atenţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată astfel ca beneficiile să depăşească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Abiraterona
acetat nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
La pacienţii care dezvoltă hepatotoxicitate în timpul tratamentului, poate fi necesară
întreruperea tratamentului şi ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă renală
Farmacocinetica abirateronei acetat a fost comparată la pacienţii cu boală renală în stadiu
terminal incluşi într-un program stabil de hemodializă cu farmacocinetica la subiecţii cu funcţie
renală normală, incluşi în grupul de control. După administrarea unei doze orale unice de 1000
mg, expunerea sistemică la abirateronă nu a crescut la subiecţii cu boală renală în stadiu
terminal care efectuează şedinţe de dializă. Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală,
inclusiv insuficienţă renală severă, nu necesită reducerea dozei (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea,
nu există experienţă clinică la pacienţii cu neoplasm de prostată şi insuficienţă renală severă. Se
recomandă prudenţă la aceşti pacienţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În toate studiile privind evaluarea toxicităţii la animale, concentraţiile de testosteron circulant
au fost reduse semnificativ. Ca urmare, s-a observat scăderea în greutate a organelor şi
modificări morfologice şi/sau histopatologice la nivelul organelor de reproducere şi al
glandelor suprarenale, hipofizei şi glandei mamare. Toate modificările au demonstrat
reversibilitate completă sau parţială. Modificările la nivelul organelor de reproducere şi
organelor sensibile la androgeni sunt în concordanţă cu farmacologia abirateronei. Toate
modificările hormonale asociate tratamentului au dispărut ori s-au rezolvat după o perioadă
de recuperare de 4 săptămâni.
În cadrul studiilor pentru evaluarea fertilităţii atât la masculi cât şi la femele de şobolan,
abiraterona acetat a avut un efect de reducere a fertilităţii, care a fost complet reversibil după
4 – 16 săptămâni de la oprirea tratamentului cu abiraterona acetat.
În cadrul unui studiu privind evaluarea toxicităţii asupra dezvoltării la şobolan, abiraterona
acetat a afectat sarcina, inclusiv a redus greutatea fetală şi supravieţuirea. Cu toate că au fost
observate efecte asupra organelor genitale externe, abiraterona acetat nu a fost teratogen.
În toate aceste studii privind toxicitatea asupra fertilităţii şi dezvoltării efectuate la
şobolan, toate efectele au fost corelate cu activitatea farmacologică a abirateronei.
Cu excepţia modificărilor la nivelul organelor de reproducere observate în toate studiile privind
evaluarea toxicităţii la animale, datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe
baza studiilor farmacologice convenţionale privind evaluarea siguranţei, toxicităţii după doze
repetate, genotoxicităţii și a potențialului carcinogen. Abiraterona acetat nu a prezentat un potențial
carcinogenic într-un studiu cu durata de 6 luni la şoareci transgenici (Tg.rasH2). Într-un studiu
privind carcinogenicitatea cu durata de 24 luni la şobolan, abiraterona acetat a crescut incidenţa
neoplasmelor celulelor interstiţiale de la nivelul testiculelor. Se consideră că acest rezultat este
asociat cu acţiunea farmacologică a abirateronei şi specifică şobolanului. Abiraterona acetat nu a
fost carcinogenetică la femelele şobolan.
Substanța activă, abiraterona, prezintă un risc pentru mediul acvatic, în special pentru pești.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză 2910 (15 mPa.s)
Laurilsulfat de sodiu
Celuloză microcristalină silicifiată
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic parțial hidrolizat
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
Perioada de valabilitate după prima deschidere
pentru flaconul din PEÎD: 60 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 6 blistere transparente din PVC-PE-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate fiecare.
Cutie cu un flacon din PEÎD închis cu sistem de închidere securizat pentru copii, din polipropilenă
de culoare albă, care conține 120 de comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Din cauza mecanismului său de acţiune, acest medicament poate dăuna fătului în curs de
dezvoltare; ca urmare, gravidele sau femeile care ar putea fi gravide nu trebuie să-l
manipuleze fără protecţie, de exemplu mănuşi.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale. Acest medicament poate reprezenta un risc pentru mediul acvatic (vezi
pct. 5.3).
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
POLISANO PHARMACEUTICALS S.A.
Șos. Alba Iulia, Nr. 156, cod 550052, Sibiu, Jud Sibiu
România.
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15181/2023/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2023
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2023