Prospect Abirateronă Pharmazac 250 mg comprimate
Producator:
Clasa ATC: terapie endocrină, alţi antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, codul
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13898/2021/01 Anexa 2
13899/2021/01-02-03-04-05
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Abirateronă Pharmazac 250 mg comprimate
Abirateronă Pharmazac 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine acetat de abirateronă 250 mg.
Excipienți cu efect cunoscut
Fiecare comprimat conţine lactoză 180 mg.
Fiecare comprimat conţine acetat de abirateronă 500 mg.
Excipienți cu efect cunoscut
Fiecare comprimat conţine lactoză 241 mg şi sodiu 12 mg.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate ovale, de culoare albă până la aproape albă, cu aproximativ 16 mm lungime x 9,5 mm
lățime, marcate cu “ATN” pe o faţă și “250” pe cealaltă faţă.
Comprimat filmat
Comprimate filmate de formă ovală, de culoare violet, cu aproximativ 20 mm lungime și 10 mm
lățime, marcate cu “A7TN” pe una din feţe și cu “500” pe cealaltă față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Abirateronă Pharmazac este indicat în asociere cu prednison sau prednisolon în:
- tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, sensibil la terapie hormonală (mHSPC), cu risc
crescut, diagnosticat recent la bărbații adulți, în asociere cu o terapie de deprivare androgenică
(ADT) (vezi pct. 5.1)
- tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, rezistent la castrare (mCRPC) la bărbaţii adulţi
asimptomatici sau uşor simptomatici, după eşecul terapiei de deprivare androgenică şi la care
chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.1)
- tratamentul mCRPC la bărbaţii adulţi a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea
unei scheme de tratament chimioterapic pe bază pe docetaxel.
4.2 Doze și mod de administrare
Acest medicament trebuie prescris de un profesionist din domeniul sănătății cu o specializare
corespunzătoare.
Doze
Doza recomandată este de 1000 mg (patru comprimate de 250 mg sau două comprimate de 500 mg) ca
doză unică zilnică şi nu trebuie administrată cu alimente (vezi mai jos „Mod de administrare”).
Administrarea comprimatelor împreună cu alimentele creşte expunerea sistemică la abirateronă (vezi
pct. 4.5 şi 5.2).
Dozele de prednison sau prednisolon
Pentru mHSPC, Abirateronă Pharmazac se administrează zilnic în asociere cu doze de 5 mg de
prednison sau prednisolon.
Pentru mCRPC, Abirateronă Pharmazac se administrează zilnic în asociere cu doze de 10 mg de
prednison sau prednisolon.
La pacienţii la care nu s-a efectuat castrare chirurgicală, castrarea medicală cu analogi ai hormonului
eliberator de hormon luiteinizant (LHRH) trebuie continuată în timpul tratamentului.
Monitorizare recomandată
Concentraţiile serice ale transaminazelor trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului, la
interval de două săptămâni în primele trei luni de tratament şi, ulterior, lunar. De asemenea, trebuie
monitorizate lunar tensiunea arterială, potasemia şi retenţia de lichide. Cu toate acestea, pacienţii cu
risc major de insuficienţă cardiacă congestivă trebuie monitorizaţi la fiecare 2 săptămâni în timpul
primelor trei luni de tratament şi apoi lunar (vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu hipopotasemie pre-existentă sau la cei care dezvoltă hipopotasemie în timpul
tratamentului cu Abirateronă Pharmazac, trebuie avută în vedere menţinerea nivelului de potasiu al
pacientului la o valoare ≥ 4,0 mM.
La pacienţii care dezvoltă toxicităţi de Grad ≥ 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie, edeme
şi alte toxicităţi de tip non-mineralocorticoid, tratamentul trebuie întrerupt şi se va institui atitudinea
medicală adecvată. Tratamentul cu Abirateronă Pharmazac nu trebuie reiniţiat până la remiterea
simptomelor toxicităţii la Gradul 1 sau la nivelul iniţial.
În cazul în care se omite o doză zilnică pentru oricare dintre Abirateronă Pharmazac, prednison sau
prednisolon, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică.
Hepatotoxicitate
La pacienţii care dezvoltă hepatotoxicitate în timpul tratamentului (creşterea concentraţiilor
alaninaminotransferazei [ALT] sau creşterea concentraţiilor aspartataminotransferazei [AST] de peste
5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale [LSVN]), tratamentul trebuie întrerupt imediat (vezi
pct. 4.4). Reluarea tratamentului după revenirea testelor funcţionale hepatice la valorile iniţiale se
poate face cu o doză redusă de 500 mg (două comprimate de 250 mg sau un comprimat de 500 mg) o
dată pe zi. Pentru pacienţii la care se reia tratamentul, concentraţiile serice ale transaminazelor trebuie
monitorizate cel puţin la interval de două săptămâni în primele trei luni şi, ulterior, lunar. În cazul în
care hepatotoxicitatea reapare la doza redusă de 500 mg pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.
Dacă, oricând în timpul tratamentului, pacienţii dezvoltă hepatotoxicitate severă (concentraţii ale ALT
sau ale AST de 20 ori mai mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară preexistentă, Clasa A
conform clasificării Child-Pugh.
S-a dovedit că prezenţa insuficienţei hepatice moderate (Clasa B conform clasificării Child-Pugh)
creşte expunerea sistemică la acetat de abirateronă de aproximativ 4 ori după administrarea pe cale
orală de doze unice de 1000 mg acetat de abirateronă (vezi pct. 5.2). Nu există date privind siguranţa
clinică şi eficacitatea administrării de doze multiple de acetat de abirateronă la pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată sau severă (clasa B sau C conform clasificării Child-Pugh). Nu se pot face
recomandări privind ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, administrarea
Abirateronă Pharmazac trebuie evaluată cu atenţie, astfel ca beneficiile să depăşească posibilele riscuri
(vezi pct. 4.2 şi 5.2). Abirateronă Pharmazac nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Cu toate
acestea, nu există experienţă clinică la pacienţii cu neoplasm de prostată şi insuficienţă renală severă.
Se recomandă prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Abirateronă Pharmazac nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.
Mod de administrare
Abirateronă Pharmazac se administrează pe cale orală.
Comprimatele trebuie administrate ca doză unică o dată pe zi, pe stomacul gol. Abirateronă Pharmazac
trebuie administrat la cel puțin două ore după masă, iar alimentele nu trebuie consumate timp de cel
puțin o oră după ce se administrează Abirateronă Pharmazac. Comprimatele Abirateronă Pharmazac
trebuie înghiţite întregi, cu apă.
4.3 Contraindicații
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
- Femei care sunt sau ar putea fi gravide (vezi pct. 4.6)
- Insuficienţă hepatică severă [Clasa C conform clasificării Child-Pugh (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2)]
- Abirateronă Pharmazac în asociere cu prednison sau prednisolon este contraindicat pentru
administrare concomitentă cu Ra-223.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Hipertensiune arterială, hipopotasemie, retenţie de lichide şi insuficienţă cardiacă apărută ca urmare a
excesului de mineralocorticoizi
Abirateronă Pharmazac poate provoca hipertensiune arterială, hipopotasemie şi retenţie de lichide
(vezi pct. 4.8) ca urmare a concentraţiei crescute de mineralocorticoizi ce rezultă din inhibarea CYP17
(vezi pct. 5.1). Administrarea concomitentă a unui corticosteroid inhibă secreţia hormonului
adrenocorticotrop (ACTH), determinând reducerea incidenţei şi severităţii acestor reacţii adverse. Este
necesară prudenţă în tratamentul pacienţilor a căror afecţiuni medicale preexistente ar putea fi agravate
de creşterea tensiunii arteriale, hipopotasemiei (de exemplu pacienţii trataţi cu glicozide cardiace) sau
de retenţia de lichide (de exemplu pacienţii cu insuficienţă cardiacă, angină pectorală severă sau
instabilă, infarct miocardic recent sau aritmie ventriculară şi cei cu insuficienţă renală severă).
Abirateronă Pharmazac trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de afecţiuni
cardiovasculare. Studiile de fază 3 efectuate cu Abirateronă Pharmazac au exclus pacienţii cu
hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, cu afecţiuni cardiace clinic semnificative cum sunt
infarctul miocardic sau evenimentele trombotice arteriale în ultimele 6 luni, angina pectorală severă
sau instabilă, sau insuficienţa cardiacă clasa III sau IV conform New York Heart Association (NYHA)
(studiul 301) sau insuficienţa cardiacă clasa II până la IV (studiile 3011 și 302) sau cu valori ale
fracţiei de ejecţie cardiacă < 50%. Pacienţii cu fibrilaţie atrială sau cu alte aritmii cardiace care
necesită tratament medical au fost excluşi din studiile 3011 și 302. Nu a fost stabilită siguranţa la
pacienţii cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) < 50% sau cu insuficienţă cardiacă clasa III
sau IV conform NYHA (în studiul 301) sau cu insuficienţă cardiacă clasa II până la IV conform
NYHA (în studiile 3011 și 302) (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie luată în considerare obţinerea unei evaluări a funcţiei cardiace
(de exemplu ecocardiogramă) la pacienţii cu risc major de insuficinţă cardiacă congestivă (de exemplu
pacienţi cu istoric de insuficinţă cardiacă, hipertensiune arterială necontrolată, evenimente cardiace
cum sunt afecţiunile cardiace ischemice). Înaintea tratamentului cu Abirateronă Pharmazac,
insuficienţa cardiacă trebuie tratată şi funcţia cardiacă optimizată. Hipertensiunea arterială,
hipopotasemia şi retenţia de lichide trebuie corectate şi controlate. În timpul tratamentului, tensiunea
arterială, potasemia şi retenţia de lichide (creşterea greutăţii corporale, edeme periferice), dar şi
semnele şi simptomele insuficienţei cardiace congestive trebuie monitorizate cel puţin la fiecare 2
săptămâni timp de 3 luni, apoi lunar ulterior, iar eventualele anomalii trebuie corectate. La pacienții
care dezvoltă hipopotasemie în urma tratamentului cu Abirateronă Pharmazac a fost observată
prelungirea intervalului QT. În cazul în care se observă o reducere a funcției cardiace, semnificativă
din punct de vedere clinic, evaluați funcția cardiacă așa cum este indicat din punct de vedere clinic,
instituiți atitudinea medicală adecvată și luați în considerare întreruperea acestui tratament (vezi pct.
4.2).
Hepatotoxicitate şi insuficienţă hepatică
În cadrul studiilor clinice controlate au fost observate creşteri semnificative ale enzimelor hepatice
care au determinat întreruperea tratamentului sau modificarea dozei (vezi pct. 4.8). Concentraţiile
serice ale transaminazelor hepatice trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului, la interval de
două săptămâni în primele trei luni de tratament şi, ulterior, lunar. Dacă apar semne sau simptome
clinice care sugerează hepatotoxicitate, trebuie determinate imediat concentraţiile plasmatice ale
transaminazelor hepatice. În cazul în care, în orice moment, valorile ALT sau AST cresc de peste 5 ori
faţă de LSVN, tratamentul trebuie întrerupt imediat şi funcţia hepatică trebuie monitorizată cu atenţie.
Reluarea tratamentului se poate face numai după revenirea testelor funcţionale hepatice la valorile
iniţiale ale pacientului şi numai cu o doză redusă (vezi pct. 4.2).
Dacă oricând în timpul tratamentului pacienţii dezvoltă hepatotoxicitate severă (ALT sau AST de 20
de ori mai mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat.
Pacienţii cu hepatită virală activă sau simptomatică au fost excluşi din studiile clinice; ca urmare, nu
există date care să susţină utilizarea Abirateronă Pharmazac la aceşti pacienţi.
Nu există date privind siguranţa clinică şi eficacitatea administrării de doze multiple de acetat de
abirateronă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (clasa B sau C conform
clasificării Child-Pugh). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, administrarea Abirateronă
Pharmazac trebuie evaluată cu atenţie, astfel ca beneficiile să depăşească posibilele riscuri (vezi pct.
4.2 şi 5.2). Abirateronă Pharmazac nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi
pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Au fost raportate rareori, după punerea pe piaţă, cazuri de insuficienţă hepatică acută şi hepatită
fulminantă, unele dintre acestea cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8).
Întreruperea administrării corticosteroizilor şi abordarea terapeutică a situaţiilor de stres
Se recomandă prudenţă şi monitorizarea insuficienţei corticosuprarenale care ar putea să apară la
pacienţii la care se întrerupe tratamentul cu prednison sau prednisolon. Dacă tratamentul cu
Abirateronă Pharmazac este continuat după întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienţii
trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de exces de mineralocorticoizi (vezi informaţiile de
mai sus).
La pacienţii trataţi cu prednison sau prednisolon, care sunt expuşi unor situaţii de stres neobişnuite,
poate fi indicată creşterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul şi după situaţia stresantă.
Densitate minerală osoasă
Reducerea densităţii minerale osoase poate apărea la bărbaţii cu neoplasm de prostată metastatic în
stadiu avansat. Utilizarea Abirateronă Pharmazac în asociere cu glucocorticoizi poate accentua acest
efect.
Utilizare anterioară de ketoconazol
La pacienţii trataţi anterior cu ketoconazol pentru neoplasm de prostată pot fi anticipate rate de
răspuns mai mici.
Hiperglicemie
Utilizarea glucocorticoizilor poate determina hiperglicemie, prin urmare, glicemia trebuie măsurată
frecvent la pacienţii cu diabet zaharat.
Hipoglicemie
Au fost raportate cazuri de hipoglicemie atunci când Abirateronă Pharmazac a fost administrat
concomitent cu prednison/prednisolon la pacienții cu diabet zaharat pre-existent la care s-a administrat
pioglitazonă sau repaglinidă (vezi pct. 4.5); prin urmare, glicemia trebuie monitorizată la pacienții cu
diabet zaharat.
Utilizare împreună cu chimioterapia
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea utilizării concomitente a Abirateronă Pharmazac cu
chimioterapie citotoxică (vezi pct. 5.1).
Riscuri potenţiale
Anemia şi disfuncţii sexuale pot apare la bărbaţii cu neoplasm de prostată metastatic, inclusiv cei aflaţi
în tratament cu Abirateronă Pharmazac.
Efecte asupra muşchilor scheletici
Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză la pacienţii trataţi cu Abirateronă Pharmazac.
Majoritatea cazurilor au apărut în perioada primelor 6 luni de tratament şi s-au remis după întreruperea
tratamentului cu Abirateronă Pharmazac. Se recomandă atenţie la pacienţii trataţi concomitent cu
medicamente cunoscute a fi asociate cu miopatie/rabdomioliză.
Interacţiuni cu alte medicamente
În timpul tratamentului se recomandă evitarea inductorilor puternici ai CYP3A4, cu excepţia cazului
în care nu există o altă alternativă terapeutică, din cauza riscului de scădere a expunerii la abirateronă
(vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de abirateronă şi prednison/prednisolon cu Ra-223
Tratamentul cu abirateronă şi prednison/prednisolon administrat concomitent cu Ra-223 este
contraindicat (vezi pct. 4.3), din cauza unui risc crescut de fracturi şi a unei tendinţe de creştere a
mortalităţii în rândul pacienţilor cu neoplasm de prostată asimptomatici sau cu simptome minore, aşa
cum a fost observat în studiile clinice.
Este recomandat ca tratamentul ulterior cu Ra-223 să nu fie iniţiat pentru cel puţin 5 zile după ultima
administrare a Abirateronă Pharmazac în asociere cu prednison/prednisolon.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Abirateronă Pharmazac 250 mg comprimate
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doza de patru comprimate de 250
mg, adică practic „nu conţine sodiu”.
Abirateronă Pharmazac 500 mg comprimate filmate
Acest medicament conține 24 mg sodiu pe fiecare doză de două comprimate filmate de 500 mg,
echivalent cu 1% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Efectul alimentelor asupra abirateronei
Administrarea împreună cu alimente creşte în mod semnificativ absorbţia abirateronei.
Eficacitatea şi siguranţa în contextul administrării împreună cu alimente nu au fost stabilite, prin
urmare, acest medicament nu trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Interacţiuni cu alte medicamente
Potenţialul altor medicamente de a influenţa expunerile abirateronei
În cadrul unui studiu clinic privind interacţiunile farmacocinetice la subiecţi sănătoşi trataţi anterior cu
un inductor puternic al izoenzimei CYP3A4, rifampicina, administrată în doză de 600 mg zilnic timp
de 6 zile, urmată de o doză unică de acetat de abirateronă 1000 mg, valoarea plasmatică medie a ASC
∞
pentru abirateronă a scăzut cu 55%.
În timpul tratamentului, se recomandă evitarea inductorilor puternici ai izoenzimei CYP3A4 (de
exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, rifabutină, rifapentină, fenobarbital, sunătoare
[Hypericum perforatum]), cu excepţia cazului în care nu există o altă alternativă terapeutică.
În cadrul unui studiu clinic separat privind interacţiunile farmacocinetice, efectuat la subiecţi sănătoşi,
administrarea concomitentă de ketoconazol, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 nu a avut
niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii abirateronei.
Potenţialul de influenţare a expunerii altor medicamente
Abiraterona este un inhibitor al enzimelor hepatice CYP2D6 şi CYP2C8 cu rol în metabolizarea
medicamentelor.
Într-un studiu pentru stabilirea efectelor acetatului de abirateronă (în asociere cu prednison) cu o doză
unică de dextrometorfan, un substrat pentru CYP2D6, expunerea sistemică (ASC) la dextrometorfan a
crescut de aproximativ 2,9 ori. ASC pentru dextrorfan, metabolitul activ al dextrometorfanului, a
24 h
crescut cu aproximativ 33%.
Se recomandă prudenţă la administrarea în asociere cu medicamente care sunt activate sau
metabolizate de către CYP2D6, în special cu medicamente cu indice terapeutic îngust. Trebuie luată în
considerare reducerea dozei de medicamente cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate de
CYP2D6. Exemple de medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6 includ metoprolol,
propranolol, desipramină, venlafaxină, haloperidol, risperidonă, propafenonă, flecainidă, codeină,
oxicodonă şi tramadol (ultimele trei medicamente necesită CYP2D6 pentru a forma metaboliţii
analgezici activi).
Într-un studiu efectuat la subiecți sănătoși pentru evaluarea interacțiunilor medicamentoase asupra
CYP2C8, ASC-ul pioglitazonei a crescut cu 46%, iar ASC-ul pentru M-III și M-IV, metaboliții activi
ai pioglitazonei, a scăzut fiecare cu 10% atunci când pioglitazona a fost administrată împreună cu o
doză unică de acetat de abirateronă 1000 mg. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne de toxicitate
asociate unui substrat al izoenzimei CYP2C8 cu un indice terapeutic îngust dacă se utilizează
concomitent. Printre medicamentele metabolizate de CYP2C8 se află pioglitazona și repaglinida (vezi
pct. 4.4).
In vitro, s-a demonstrat că metaboliţii principali abirateronă sulfat şi N-oxidul abirateronei sulfat
inhibă transportorul recaptării hepatice OATP1B1 şi astfel poate rezulta o creştere a concentraţiei
medicamentelor eliminate de către OATP1B1. Nu sunt disponibile date clinice care să confirme
interacţiunea pe baza transportorului.
Utilizare împreună cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT
Deoarece tratamentul de deprivare de androgeni poate prelungi intervalul QT, se recomandă prudență
în cazul administrării Abirateronă Pharmazac cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT sau
cu medicamente ce pot induce torsada vârfurilor, cum sunt medicamentele antiaritmice din clasa IA
(de exemplu, chinidină, disopiramidă) sau din clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilid,
ibutilidă) sau metadonă, moxifloxacină, antipsihoticele, etc.
Utilizarea împreună cu spironolactona
Spironolactona se leagă de receptorul androgenic şi poate creşte valorile antigenului specific al
prostatei (PSA). Nu este recomandată utilizarea împreună cu Abirateronă Pharmazac (vezi pct. 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Nu există date la om privind utilizarea Abirateronă Pharmazac în timpul sarcinii şi acest medicament
nu este destinat utilizării la femeile aflate la vârsta fertilă.
Contracepţia la bărbaţi şi femei
Nu se cunoaşte dacă abiraterona sau metaboliţii săi sunt prezenţi în materialul seminal. Se recomandă
folosirea prezervativului dacă pacientul are contact sexual cu o gravidă. Dacă pacientul are contact
sexual cu o femeie aflată la vârsta fertilă, este necesară folosirea prezervativului împreună cu o altă
metodă contraceptivă eficace. Studiile la animale au arătat toxicitate reproductivă (vezi pct. 5.3).
Sarcina
Abirateronă Pharmazac nu este destinat utilizării la femei şi este contraindicată la gravide sau femeile
care pot fi gravide (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptarea
Abirateronă Pharmazac nu este destinat utilizării la femei.
Fertilitatea
Abiraterona acetat a afectat fertilitatea la masculii şi femelele de şobolani, dar aceste efecte au fost
complet reversibile (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Abirateronă Pharmazac nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În cadrul unei analize a reacțiilor adverse manifestate în studii agregate de fază 3 cu acetat de
abirateronă, reacțiile adverse observate la ≥10% dintre pacienți au fost edeme periferice,
hipopotasemie, hipertensiune arterială, infecţii ale tractului urinar și creştere a valorilor serice ale
alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei.
Alte reacţii adverse importante includ afecţiuni cardiace, hepatotoxicitate, fracturi şi alveolită alergică.
Ca o consecinţă farmacodinamică a mecanismului său de acţiune, Abirateronă Pharmazac poate
provoca hipertensiune arterială, hipopotasemie şi retenţie de lichide. În studiile de fază 3, reacţiile
adverse de tip mineralocorticoid anticipate au fost observate mai frecvent la pacienţii trataţi cu acetat
de abirateronă comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo: hipopotasemie 18% comparativ
cu 8%, hipertensiune arterială 22% comparativ cu 16% şi, respectiv retenţie de lichide (edeme
periferice) 23% comparativ cu 17%. În cazul pacienților trataţi cu acetat de abirateronă comparativ cu
pacienți tratați cu placebo: s-au observat hipopotasemie gradele 3 şi 4 conform CTCAE (versiunea
4.0) la 6% comparativ cu 1%, dintre pacienți, hipertensiune arterială gradele 3 şi 4 conform CTCAE
(versiunea 4.0) la 7% comparativ cu 5% dintre pacienţi și respectiv, retenție de lichide (edeme
periferice) gradele 3 și 4 la 1% comparativ cu 1% dintre pacienți.
În general, reacţiile de tip mineralocorticoid au fost tratate medical cu succes. Utilizarea concomitentă
a unui corticosteroid reduce incidenţa şi severitatea acestor reacţii adverse (vezi pct. 4.4).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
În studiile efectuate la pacienţi cu neoplasm de prostată metastazat, în stadiu avansat, care utilizau un
analog LHRH sau care au fost trataţi anterior prin orhiectomie, acetatul de abirateronă a fost
administrat în doză de 1000 mg pe zi în asociere cu doze mici de prednison sau prednisolon (5 sau 10
mg pe zi, în funcție de indicaţie).
Reacţiile adverse observate în timpul studiilor clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă sunt
enumerate mai jos pe categorii de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează:
foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse identificate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă
Aparate, sisteme, organe Reacții adverse și frecvenţa
Infecţii şi infestări foarte frecvente: infecţii ale tractului urinar
frecvente: sepsis
Tulburări ale sistemului imunitar cu frecvenţă necunoscută: reacţii anafilactice
Tulburări endocrine mai puţin frecvente: insuficienţă suprarenală
Tulburări metabolice şi de nutriţie foarte frecvente: hipopotasemie
frecvente: hipertrigliceridemie
Tulburări cardiace frecvente: insuficienţă cardiacă*, angină
pectorală, fibrilaţie atrială, tahicardie
mai puțin frecvente: alte tipuri de aritmie
cu frecvenţă necunoscută: infarct miocardic,
prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 și 4.5)
Tulburări vasculare foarte frecvente: hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi rare: alveolită alergicăa
mediastinale
Tulburări gastro-intestinale foarte frecvente: diaree
frecvente: dispepsie
Tulburări hepatobiliare foarte frecvente: creştere a valorilor serice ale
alaninaminotransferazei și/sau creştere a
valorilor serice ale aspartataminotransferazeib
rare: hepatită fulminantă, insuficienţă hepatică acută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat frecvente: erupţii cutanate tranzitorii
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului mai puţin frecvente: miopatie, rabdomioliză
conjunctiv
Tulburări renale şi ale căilor urinare frecvente: hematurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de foarte frecvente: edeme periferice
administrare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de frecvente: fracturi **
manevre procedurale
* Insuficienţa cardiacă include şi insuficienţa cardiacă congestivă, disfuncţia ventriculară stânga şi scăderea
fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng
** Fracturile includ osteoporoza și toate tipurile de fracturi cu excepţia fracturilor pe os patologic
a Raportări spontane din experienţa de după punerea pe piaţă
b Creșterea valorilor serice ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei include creșterea
ALT, creșterea AST și disfuncție hepatică.
Următoarele reacţii adverse de gradul 3 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la pacienţii trataţi
cu acetat de abirateronă: hipopotasemie (5%), infecţii ale tractului urinar (2%), valori serice crescute
ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei (4%), hipertensiune arterială (6%),
fracturi (2%); edeme periferice, insuficienţă cardiacă şi fibrilaţie atrială, fiecare câte 1%.
Hipertrigliceridemia de gradul 3 și angina pectorală şi conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la
<1% dintre pacienţi. Infecţiile tractului urinar, valori serice crescute ale alaninaminotransferazei și/sau
aspartataminotransferazei, hipopotasemia, insuficienţa cardiacă, fibrilaţia atrială şi fracturile de gradul
4 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la < 1% dintre pacienţi.
O incidență mai mare a hipertensiunii arteriale și a hipopotasemiei a fost observată în cazul populației
sensibile la terapia hormonală (studiul 3011). Hipertensiunea arterială a fost raportată la 36,7% dintre
pacienți în cazul populației sensibile la terapia hormonală (studiul 3011) comparativ cu 11,8% și
20,2% în studiul 301 şi, respectiv, 302. Hipopotasemia a fost observată la 20,4% dintre pacienţii din
cadrul populației sensibile la terapia hormonală (studiul 3011) comparativ cu 19,2% și 14,9% în
studiul 301 şi, respectiv, 302.
Incidența și severitatea evenimentelor adverse au fost mai crescute în subgrupul de pacienți cu Gradul
2 al statusului de performanță ECOG la momentul inițial și, de asemenea, în cazul pacienților vârstnici
(≥75 de ani).
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reacţii cardiovasculare
Cele 3 studii de fază 3 au exclus pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, afecţiuni
cardiace clinic semnificative, precum infarct miocardic, sau evenimente trombotice arteriale în
ultimele 6 luni, angină pectorală severă sau instabilă, sau insuficienţă cardiacă clasa III sau IV
conform NYHA (studiul 301) sau insuficienţă cardiacă clasa II până la IV (studiile 3011 și 302) sau cu
fracţia de ejecţie < 50%. Toţi pacienţii incluşi în studiu (atât pacienţii trataţi cu substanţa activă cât şi
cei la care s-a administrat placebo) au fost trataţi concomitent cu terapie de deprivare androgenică, în
principal prin utilizarea de analogi ai LHRH, care a fost asociată cu diabet zaharat, infarct miocardic,
accident vascular cerebral şi moarte subită de cauză cardiacă. În studiile de fază 3, incidenţa reacţiilor
adverse cardiovasculare, la pacienţii la care s-a administrat acetat de abirateronă în comparaţie cu
pacienţii la care s-a administrat placebo au fost după cum urmează: fibrilaţie atrială 2,6% în
comparaţie cu 2,0%, tahicardie 1,9% în comparaţie cu 1,0%, angină pectorală 1,7% în comparaţie cu
0,8%, insuficienţă cardiacă 0,7% în comparaţie cu 0,2%, şi aritmii 0,7% în comparaţie cu 0,5%.
Hepatotoxicitate
La pacienţii trataţi cu acetat de abirateronă a fost raportată hepatotoxicitate manifestată prin
concentraţii crescute ale ALT, AST şi bilirubinei totale. La nivelul studiilor clinice de fază 3, la
aproximativ 6% dintre pacienţii la care s-a administrat acetat de abirateronă a fost raportată
hepatoxicitate de gradul 3 și 4 (de exemplu, creşterea ALT sau AST de > 5 x LSVN sau creşteri ale
bilirubinemiei de > 1,5 x LSVN), în mod caracteristic în primele 3 luni după iniţierea tratamentului. În
cadrul studiului 3011, la 8,4% dintre pacienții tratați cu acetat de abirateronă s-a observat o
hepatotoxicitate de grad 3 sau 4. Zece pacienți cărora li s-a administrat acetat de abirateronă au
întrerupt tratamentul ca urmare a hepatotoxicității; doi au prezentat hepatotoxicitate de grad 2, șase au
prezentat hepatotoxicitate de grad 3, iar alți doi hepatotoxicitate de grad 4. În cadrul studiului 3011 nu
a decedat niciun pacient din cauza hepatotoxicității. În cadrul studiilor de fază 3, pacienţii care aveau
valori iniţiale crescute ale ALT sau AST au fost mai predispuşi să prezinte creşteri ale valorilor
testelor funcţionale hepatice comparativ cu pacienţii care aveau iniţial valori normale. Atunci când au
fost observate creşteri ale concentraţiilor ALT sau AST > 5 x LSVN, sau creşteri ale bilirubinemiei >
3 x LSVN, tratamentul cu acetat de abirateronă a fost întrerupt sau oprit. În două cazuri s-au produs
creşteri semnificative ale valorilor testelor funcţionale hepatice (vezi pct. 4.4). Aceşti doi pacienţi cu
funcţie hepatică iniţial normală au prezentat creşteri ale ALT sau AST de 15 până la 40 x LSVN şi
creşteri ale bilirubinemiei de 2 până la 6 x LSVN. După întreruperea tratamentului, la ambii pacienţi s-
a înregistrat normalizarea valorilor testelor funcţionale hepatice şi la un pacient s-a reluat tratamentul
fără reapariţia acestor creşteri. În studiul 302, creşteri de gradul 3 sau 4 ale concentraţiilor ALT sau
AST au fost observate la 35 (6,5%) dintre pacienţii trataţi cu acetat de abirateronă.
Creşterile concentraţiilor aminotransferazelor s-au remis la toţi pacienţii cu excepţia a 3 cazuri (2 cu
metastaze hepatice multiple de novo şi 1 cu creşterea concentraţiei AST la aproximativ 3 săptămâni
după administrarea ultimei doze de acetat de abirateronă). În cadrul studiilor clinice de fază 3,
întreruperile tratamentului din cauza creşterii concentraţiilor ALT şi AST sau a tulburărilor funcției
hepatice au fost raportate la 1,1% din pacienţii trataţi cu acetat de abirateronă şi 0,6% din pacienţii cu
administrare de placebo; nu s-au raportat decese cauzate de evenimentele de hepatotoxicitate.
În studiile clinice, riscul de hepatotoxicitate a fost atenuat prin excluderea pacienţilor cu hepatită sau
cu anomalii semnificative ale valorilor testelor funcţiei hepatice la momentul iniţial. Din studiul 3011
au fost excluși pacienții cu valori inițiale ale ALT şi AST > 2,5 x LSVN și ale bilirubinei > 1,5 x
LSVN sau cei cu hepatită virală activă sau simptomatică sau cu afecțiuni hepatice cronice, care
prezintă ascită sau tulburări hemoragice secundare disfuncției hepatice. Pacienţii cu valori iniţiale ale
ALT şi AST ≥ 2,5 x LSVN în absenţa metastazelor hepatice şi > 5 x LSVN în prezenţa metastazelor
hepatice au fost excluşi din studiul 301. Pacienţii cu metastaze hepatice care nu au fost eligibili şi
pacienţii cu valori iniţiale ale ALT şi AST ≥ 2,5 x LSVN au fost excluşi din studiul 302. Apariţia
valorilor modificate ale testelor funcţionale hepatice la pacienţii care au participat în studiile clinice a
fost gestionată prompt prin solicitarea întreruperii tratamentului și permiterea reluării acestuia numai
după revenirea la valorile iniţiale ale testelor funcţionale hepatice (vezi pct. 4.2). Tratamentul nu a fost
reluat la pacienţii cu creşteri ale ALT sau AST > 20 x LSVN. Siguranţa reluării tratamentului la aceşti
pacienţi nu este cunoscută. Mecanismul de apariţie al hepatotoxicităţii nu este înţeles.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Experienţa cu privire la cazurile de supradozaj cu acetat de abirateronă la om este limitată.
Nu există un antidot specific. În caz de supradozaj administrarea trebuie întreruptă şi se vor institui
măsuri suportive generale, inclusiv monitorizare pentru apariţia aritmiilor, hipopotasemiei şi a
semnelor şi simptomelor retenţiei de lichide. De asemenea, trebuie evaluată funcţia hepatică.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, alţi antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, codul
ATC: L02BX03.
Mecanism de acțiune
Acetat de abirateronă (Abirateronă Pharmazac) este convertită in vivo în abirateronă, un inhibitor al
biosintezei androgenilor. Concret, abiraterona inhibă selectiv enzima 17α-hidroxilază/C17,20-liaza
(CYP17).
Această enzimă este exprimată şi este necesară pentru biosinteza hormonilor androgeni în testicule,
suprarenale şi țesuturile tumorale de la nivelul prostatei. CYP17 catalizează conversia pregnenolonei
şi progesteronului la precursorii testosteronului, DHEA şi androstenediona, respectiv prin 17α-
hidroxilarea şi clivajul legăturii C17,20. De asemenea, inhibarea CYP17 determină creşterea
producţiei de mineralocorticoizi de către glandele suprarenale (vezi pct. 4.4).
Carcinoamele de prostată sensibile la androgeni răspund la tratamentul care scade concentraţiile de
androgeni. Terapiile de deprivare androgenică, precum tratamentul cu analogi ai LHRH sau
orhiectomia, scad producţia testiculară de androgen, dar nu influenţează producţia de androgeni de
către glandele suprarenale sau la nivelul tumorii. Tratamentul cu Abirateronă Pharmazac scade
concentraţiile serice de testosteron la valori nedetectabile (folosind teste comerciale), atunci când se
administrează în asociere cu analogi ai LHRH (sau orhiectomie).
Efecte farmacodinamice
Abirateronă Pharmazac scade concentraţia serică a testosteronului şi a altor androgeni sub valorile
obţinute prin utilizarea de analogi ai LHRH în monoterapie sau prin orhiectomie. Acest efect rezultă
din inhibarea selectivă a enzimei CYP17 necesară pentru biosinteza de androgeni. PSA are rol de
biomarker la pacienţii cu neoplasm de prostată. În cadrul unui studiu clinic de fază 3 la pacienţi la care
chimioterapia anterioară cu taxani a eşuat, 38% dintre pacienţii trataţi cu acetat de abirateronă au
înregistrat o scădere de minimum 50% din valoarea iniţială a valorilor PSA comparativ cu 10% dintre
pacienţii la care s-a administrat placebo.
Eficacitate și siguranță clinică
Eficacitatea a fost stabilită în trei studii clinice de fază 3, randomizate, controlate cu placebo,
multicentrice (studiile 3011, 302 şi 301) care au inclus pacienţi cu mHSPC și mCRPC. Studiul 3011 a
înrolat pacienți diagnosticați recent (în primele 3 luni de la randomizare) cu mHSPC, care prezentau
factori de prognostic cu risc crescut. Prognosticul cu risc crescut a fost definit ca prezenţa a cel puțin 2
dintre următorii 3 factori de risc: (1) scor Gleason ≥ 8; (2) prezența a 3 sau mai multe leziuni pe
scintigrafia osoasă; (3) prezența unei metastaze viscerale cuantificabile (excluzând modificări la
nivelul ganglionilor limfatici). În brațul de studiu cu tratament activ, acetatul de abirateronă a fost
administrat în doze zilnice de 1000 mg, în asociere cu doze zilnice scăzute de 5 mg de prednison, pe
lângă ADT (agonist al LHRH sau orhiectomie), ca standard terapeutic. Pacienților din grupul martor li
s-au administrat ADT și placebo, atât pentru acetatul de abirateronă, cât și pentru prednison. Studiul
302 a inclus pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel, în timp ce studiul 301 a inclus
pacienţi care au fost trataţi anterior cu docetaxel. Pacienţii au utilizat un analog al LHRH sau au fost
trataţi anterior prin orhiectomie. În braţul de tratament activ, acetatul de abirateronă a fost administrat
la o doză de 1000 mg pe zi în asociere cu doze mici de prednison sau prednisolon, de 5 mg de două ori
pe zi. Pacienţilor din grupul de control li s-a administrat placebo şi doze mici de prednison sau
prednisolon, de 5 mg de două ori pe zi.
Modificările concentraţiei serice de PSA luate independent nu oferă o predicţie de beneficiu clinic.
Prin urmare, în toate studiile s-a recomandat ca pacienţii să fie trataţi în continuare cu medicamentele
din studiu până la întrunirea criteriilor de întrerupere a tratamentului, după cum este menţionat mai jos
pentru fiecare studiu.
În toate studiile, utilizarea spironolactonei nu a fost permisă, din moment ce spironolactona se leagă de
receptorul androgenic şi poate creşte valorile PSA.
Studiul 3011 (pacienți diagnosticați recent cu mHSPC cu risc ridicat)
Valoarea mediană a vârstei pacienților înrolați în studiul 3011 (n=1199) a fost de 67 ani. Numărul de
pacienţi trataţi cu acetat de abirateronă în funcţie de rasă a fost de 832 caucazieni (69,4%), 246 asiatici
(20,5%), 25 negri sau afro-americani (2,1%), 80 (6,7%) de altă rasă, 13 (1,1%) de rasă
necunoscută/neraportată şi 3 (0,3%) amerindieni sau nativi din Alaska. Statusul de performanță ECOG
a fost 0 sau 1 pentru 97% dintre pacienți. Au fost excluși pacienții cu metastaze cerebrale
diagnosticate, hipertensiune arterială necontrolată, cardiopatie semnificativă sau insuficiență cardiacă
clasele II-IV NYHA. Pacienţii care au beneficiat anterior de tratament farmacologic, radioterapie sau
tratament chirurgical pentru neoplasmul de prostată au fost excluşi din studiu, cu excepţia
administrării de ADT timp de până la 3 luni sau 1 cură de radioterapie paliativă sau tratament
chirurgical pentru a trata simptomele care apar ca urmare a bolii metastatice. Criteriile finale
principale coroborate cu evaluarea eficacității au fost supravieţuirea globală (SG) şi supravieţuirea în
absenţa semnelor de progresie radiologică (SFPr). Valoarea mediană a scorului pentru durere la
momentul inițial, cuantificat cu ajutorul formei abreviate a Inventarului Prescurtat pentru Durere
(Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF) a fost 2,0, atât în grupul cu tratament activ, cât și în grupul
cu placebo. În plus faţă de parametrii de cuantificare a criteriilor finale principale de evaluare
coroborate, beneficiul a fost estimat și din punct de vedere al intervalului de timp până la producerea
evenimentului asociat sistemului osos (SRE, skeletal-related event), al intervalului de timp până la
inițierea terapiei subsecvente pentru neoplasmul de prostată, al intervalului de timp până la iniţierea
chimioterapiei, al intervalului de timp până la progresia durerii și al intervalului de timp până la
progresia PSA. Tratamentul a continuat până la progresia bolii, retragerea consimțământului, atingerea
unui nivel de toxicitate inacceptabil sau deces.
Supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică (SFPr) a fost definită ca intervalul de timp
de la randomizare și până la producerea progresiei radiologice sau a decesului din orice cauză.
Progresia radiologică a inclus progresia potrivit scintigrafiei osoase (în conformitate cu criteriile
PCWG2 – Prostate Cancer Working Group-2 modificate) sau progresia leziunilor de țesuturi moi
potrivit TC sau IRM (în conformitate cu criteriile RECIST 1.1).
A fost observată o diferență semnificativă între grupurile de tratament din perspectiva SFPr (vezi
Tabelul 2 și Figura 1).
Tabelul 2 Supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică – analiză stratificată;
Populația în Intenție de Tratament (Studiul PCR3011)
Acetat de abirateronă cu Placebo
Prednison (AA-P)
Subiecţi randomizaţi 597 602
Eveniment 239 (40,0%) 354 (58,8%)
Cenzurat 358 (60,0%) 248 (41,2%)
Intervalul de timp până la
eveniment (luni)
Mediana (IÎ 95%) 33,02 (29,57, NE) 14,78 (14,69, 18,27)
Interval (0,0+, 41,0+) (0,0+, 40,6+)
Valoarea pa < 0,0001
Indice de risc (IÎ 95%)b 0,466 (0,394, 0,550)
Notă: + = observație cenzurată, NE = nu s-a estimat. Progresia radiologică și decesul sunt luate în considerare în
definirea evenimentului SFPr. AA-P = subiecți cărora li s-a administrat acetat de abirateronă și prednison.
a Valoarea p este obţinută în cadrul unui test log-rank stratificat în funcţie de scorul PS ECOG (0/1 sau 2)
și cel al leziunilor viscerale (absent sau prezent).
b Indicele de risc (HR) provine dintr-un model stratificat al riscului proporţional. Indice de risc <1
favorizează AA-P.
Figura 1 Curba Kaplan Meier privind supraviețuirea în absența semnelor de progresie
radiologică; Populația în Intenție de Tratament (Studiul PCR3011)
O îmbunătățirea semnificativă statistic a supraviețuirii globale, în favoarea AA-P plus ADT, a fost
observată în condițiile unei reduceri cu 34% a riscului de deces comparativ cu placebo plus ADT (HR
= 0,66; IÎ 95%: 0,56, 0,78; p < 0,0001), (vezi Tabelul 3 și Figura 2).
Tabelul 3 Supraviețuirea globală a pacienților tratați cu acetat de abirateronă sau placebo în
Studiul PCR3011 (analiză în Intenție de Tratament)
Supraviețuirea globală Acetat de abirateronă cu Placebo
Prednison (N=597) (N=602)
Decese (%) 275 (46%) 343 (57%)
Supravieţuirea mediană (luni) 53,3 36,5
(IÎ 95%) (48,2, NE) (33,5, 40,0)
Indice de risc (IÎ 95%) 1 0,66 (0,56, 0,78)
NE = nu s-a estimat
1 Indicele de risc provine dintr-un model stratificat al riscului proporţional. Indice de risc <1 este în favoarea
acetatului de abirateronă cu prednison.
Figura 2 Curba Kaplan Meier privind supravieţuirea globală; Populația în Intenție de
tratament (din analiza Studiului PCR3011)
Analizele subgrupelor favorizează în mod constant tratamentul cu acetat de abirateronă. Efectul
tratamentului AA-P asupra SFPr și a supraviețuirii globale, la nivelul subgrupelor prespecificate, a fost
favorabil pentru și în concordanță cu populația totală inclusă în studiu, cu excepția subgrupului cu scor
ECOG egal cu 2, în care nu s-a observat nicio tendință către beneficiu terapeutic; cu toate acestea,
dimensiunea redusă a eșantionului (n=40) restricționează obținerea unei concluzii relevante.
Pe lângă îmbunătățirile observate în supraviețuirea globală și SFPr, s-a demonstrat existența unui
beneficiu terapeutic aferent tratamentului cu acetat de abirateronă, comparativ cu administrarea de
placebo, din perspectiva tuturor parametrilor de cuantificare a criteriului secundar de evaluare definit
prospectiv.
Studiul 302 (pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie)
Acest studiu a inclus pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie şi care au fost
asimptomatici sau uşor simptomatici şi la care chimioterapia nu a fost indicată din punct de vedere
clinic. Un scor de 0-1 în Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) de agravare a durerii în ultimele
24 de ore a fost considerat asimptomatic, iar un scor de 2-3 a fost considerat uşor simptomatic.
În studiul 302 (n=1088), vârsta mediană a pacienţilor incluşi a fost de 71 de ani pentru pacienţii trataţi
cu acetat de abirateronă plus prednison sau prednisolon şi de 70 de ani pentru pacienţii la care s-a
administrat placebo plus prednison sau prednisolon. Numărul de pacienţi trataţi cu acetat de
abirateronă în funcţie de grupul rasial a fost de 520 (95,4%) caucazieni, 15 (2,8%) negrii, 4 (0,7%)
asiatici şi 6 (1,1%) altă rasă. Statusul de performanţă al Grupului Estic de Cooperare în Oncologie
(ECOG) a fost 0 pentru 76% dintre pacienţi şi 1 pentru 24% dintre pacienţii din ambele braţe de
tratament. Cincizeci la sută dintre pacienţi prezentau numai metastaze osoase, un procent suplimentar
de 31% dintre pacienţi prezentau metastaze osoase şi ale ţesuturilor moi sau ale ganglionilor limfatici,
iar 19% dintre pacienţi aveau doar metastaze ale ţesuturilor moi sau ale ganglionilor limfatici.
Pacienţii cu metastaze viscerale au fost excluşi. Obiectivele finale co-principale cu privire la
eficacitate au fost supravieţuirea globală şi supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică
(SFPr). În plus faţă de evaluarea obiectivelor finale co-principale, beneficiul a fost de asemenea
evaluat din punct de vedere al intervalului de timp până la utilizarea opioidelor pentru durerea din
cancer, al intervalului de timp până la iniţierea chimioterapiei citotoxice, al intervalului de timp până
la deteriorarea scorului de performanţă ECOG cu ≥ 1 punct şi al intervalului de timp până la progresia
PSA pe baza criteriilor Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). Tratamentele din studiu au fost
întrerupte la momentul progresiei clinice confirmate. De asemenea, tratamentele puteau fi întrerupte la
momentul progresiei radiologice confirmate, la discreţia investigatorului.
Supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică (SFPr) a fost evaluată utilizând studii de
imagistică secvenţială după cum sunt definite de criteriile PCWG2 (pentru leziuni osoase) şi criteriile
modificate RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (pentru leziuni ale ţesuturilor
moi). Analiza SFPr a utilizat evaluarea radiologică a progresiei revizuită central.
La analiza planificată a SFPr au existat 401 evenimente, 150 (28%) dintre pacienţii trataţi cu acetat de
abirateronă şi 251 (46%) dintre pacienţii la care s-a administrat cu placebo prezentau dovezi
radiologice ale progresiei sau decedaseră. S-a observat o diferenţă semnificativă între grupurile de
tratament în ceea ce priveşte SFPr (vezi Tabelul 4 şi Figura 3).
Tabelul 4 Studiul 302: Supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică la
pacienţii la care s-a administrat fie acetat de abirateronă fie placebo în asociere cu
prednison sau prednisolon plus analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară
Acetat de abirateronă Placebo
(N = 546) (N = 542)
Supraviețuirea în absența semnelor de progresie
radiologică (SFPr)
Progresie sau deces 150 (28%) 251 (46%)
Mediana SFPr exprimată în luni Nu s-a atins 8,3
(IÎ 95%) (11,66; NE) (8,12; 8,54)
Valoarea p* < 0,0001
Indice de risc** (IÎ 95%) 0,425 (0,347; 0,522)
NE = Nu s-a estimat
* Valoarea p este obţinută dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG la momentul iniţial
(0 sau 1)
** Indice de risc < 1 este în favoarea acetatului de abirateronă
Figura 3 Curbele Kaplan Meier privind supraviețuirea în absența semnelor de progresie
radiologică la pacienţii la care s-a administrat fie acetat de abirateronă, fie placebo,
în asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu
orhiectomie anterioară
AA= acetat de abirateronă
Cu toate acestea, datele subiecţilor s-au colectat în continuare până la data celei de-a doua analize
interimare privind supravieţuirea globală (SG). Analiza radiologică a SFPr efectuată de investigator ca
analiză de urmărire a sensibilităţii este prezentată în Tabelul 5 şi Figura 4.
Şase sute şapte (607) subiecţi prezentau progresie radiologică sau decedaseră: 271 (50%) din grupul de
tratament cu acetat de abirateronă şi 336 (62%) din grupul placebo. Tratamentul cu acetat de
abirateronă a redus riscul de progresie radiologică sau deces cu 47% în comparaţie cu placebo
(HR=0,530; IÎ 95%: [0,451; 0,623], p<0,0001). Mediana SFPr a fost de 16,5 luni în grupul de
tratament cu acetat de abirateronă şi de 8,3 luni la grupul placebo.
Tabelul 5 Studiul 302: Supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică la
pacienţii la care s-a administrat fie acetat de abirateronă, fie placebo, în asociere cu
prednison sau prednisolon plus analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară (la a
doua analiză interimară a SG- Analiza Investigatorului)
Acetat de abirateronă Placebo
(N = 546) (N = 542)
Supraviețuirea în absența semnelor de progresie
radiologică (SFPr)
Progresie sau deces 271 (50%) 336 (62%)
Mediana SFPr exprimată în luni 16,5 8,3
(IÎ 95%) (13,80; 16,79) (8,05; 9,43)
Valoarea p* < 0,0001
Indice de risc ** (IÎ 95%) 0,530 (0,451; 0,623)
* Valoarea p este obţinută dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG la momentul iniţial
(0 sau 1)
** Indice de risc < 1 este în favoarea acetatului de abirateronă
Figura 4 Curbele Kaplan Meier privind supraviețuirea în absența semnelor de progresie
radiologică la pacienţii la care s-a administrat fie acetat de abirateronă, fie placebo,
în asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu
orhiectomie anterioară (la a doua analiză interimară a SG – Analiza
Investigatorului)
AA= acetat de abirateronă
O analiză interimară (AI) planificată privind SG s-a efectuat după ce au fost observate 333 de decese.
S-a renunţat la caracterul orb al studiului pe baza magnitudinii beneficiului clinic observat, iar
pacienţilor din grupul placebo li s-a administrat tratament cu acetat de abirateronă. Supravieţuirea
globală a fost mai mare pentru acetatul de abirateronă decât pentru placebo, cu o reducere de 25% a
riscului de deces (Rata de risc = 0,752; IÎ 95%: [0,606; 0,934], p=0.0097), dar SG nu a fost matură şi
rezultatele interimare nu au întrunit valoarea pre-specificată de oprire pentru semnificaţie statistică
(vezi Tabelul 4). A continuat să fie urmărită supravieţuirea şi după această AI.
Analiza finală planificată pentru SG s-a efectuat după ce au fost observate 741 decese (urmărirea
mediană a fost de 49 luni). Au decedat 65% (354 din 546) dintre pacienţii trataţi cu acetat de
abirateronă comparativ cu 71% (387 din 542) dintre pacienţii trataţi cu placebo. A fost demonstrat un
beneficiu semnificativ statistic al SG în favoarea grupului tratat cu acetat de abirateronă printr-o
reducere cu 19,4% a riscului de deces (Rata de risc=0,806; IÎ 95%; [0,697; 0,931], p=0,0033) şi o
îmbunătăţire a SG mediane de 4,4 luni (34,7 luni pentru acetatul de abirateronă şi 30,3 luni pentru
placebo) (vezi Tabelul 6 şi Figura 5). Această îmbunătăţire a fost demonstrată chiar dacă la 44% dintre
pacienţii din braţul placebo au primit acetat de abirateronă ca tratament ulterior.
Tabelul 6 Studiul 302: Supravieţuirea globală la pacienţii la care s-a administrat fie
acetat de abirateronă, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus
analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară
Acetat de abirateronă Placebo
(N = 546) (N = 542)
Analiza interimară a supravieţuirii
Decese (%) 147 (27%) 186 (34%)
Mediana supravieţuirii (luni) Nu s-a atins 27,2
(IÎ 95%) (NE; NE) (25,95; NE)
Valoarea p* 0,0097
Indice de risc ** (IÎ 95%) 0,752 (0,606; 0,934)
Analiza finală a supravieţuirii
Decese (%) 354 (65%) 387 (71%)
Supravieţuirea globală mediană (IÎ 95%) 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3)
Valoare p* 0,0033
Indice de risc ** (IÎ 95%) 0,806 (0,697; 0,931)
NE = Nu s-a estimat
* Valoarea p este obţinută dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG la momentul iniţial
(0 sau 1)
** Indice de risc < 1 în favoarea acetatului de abirateronă
Figura 5 Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea la pacienţii la care s-a administrat fie
acetat de abirateronă, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus
tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară, analiza finală
AA= acetat de abirateronă
În plus faţă de îmbunătăţirile observate în ceea ce priveşte supravieţuirea globală şi SFPr, beneficiul
acetatului de abirateronă a fost demonstrat în comparaţie cu tratamentul cu placebo pentru toate
măsurile obiectivelor finale secundare, după cum urmează:
Durata de timp până la progresia PSA pe baza criteriilor PCWG2: Mediana intervalului de timp până
la progresia PSA a fost de 11,1 luni pentru pacienţii la care a fost administrat acetat de abirateronă şi
de 5,6 luni pentru pacienţii la care a fost administrat placebo (HR=0,488; IÎ 95%: [0,420; 0,568], p <
0,0001). Durata de timp până la progresia PSA a fost aproximativ dublă în cazul tratamentului cu
acetat de abirateronă (HR=0,488). Proporţia subiecţilor cu un răspuns confirmat PSA a fost mai mare
în grupul tratat cu acetat de abirateronă în comparaţie cu grupul placebo (62% comparativ cu 24%; p <
0,0001). La subiecţii cu boală măsurabilă a ţesuturilor moi, valori semnificativ crescute ale
răspunsurilor tumorale complete şi parţiale au fost observate în cazul tratamentului cu acetat de
abirateronă.
Intervalul de timp până la utilizarea opiaceelor pentru durerea din cancer: Mediana intervalului de
timp până la utilizarea opiaceelor pentru durerea asociată neoplasmului de prostată la momentul
analizei finale a fost de 33,4 luni pentru pacienţii la care s-a administrat acetat de abirateronă şi a fost
de 23,4 luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR=0,721; IÎ 95%: [0,614; 0,846],
p<0,0001).
Intervalul de timp până la iniţierea chimioterapiei citotoxice: Mediana intervalului de timp până la
iniţierea chimioterapiei citotoxice a fost de 25,2 luni pentru pacienţii la care s-a administrat acetat de
abirateronă şi de 16,8 luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR=0,580; IÎ 95%: [0,487;
0,691], p < 0,0001).
Intervalul de timp până la deteriorarea scorului de performanţă ECOG cu ≥ 1 punct: Mediana
intervalului de timp până la deteriorarea scorului de performanţă ECOG cu ≥ 1 punct a fost de 12,3
luni pentru pacienţii la care s-a administrat acetat de abirateronă şi de 10,9 pentru pacienţii la care s-a
administrat placebo (HR=0,821; IÎ 95%: [0,714; 0,943], p=0,0053).
Următoarele obiective finale ale studiului au demonstrat un avantaj statistic semnificativ în favoarea
tratamentului cu acetat de abirateronă:
Răspuns obiectiv: Răspunsul obiectiv a fost definit ca procentul de subiecţi cu boală măsurabilă care
au obţinut un răspuns complet sau parţial în conformitate cu criteriile RECIST (dimensiunea nodulilor
limfatici la momentul iniţial trebuia să fie ≥ 2 cm pentru a fi consideraţi o leziune ţintă). Procentul de
subiecţi cu boală măsurabilă la momentul iniţial care au înregistrat un răspuns obiectiv a fost de 36%
în grupul acetat de abirateronă şi de 16% în grupul placebo (p < 0,0001).
Durere: Tratamentul cu acetat de abirateronă a redus semnificativ riscul de progresie a mediei
intensităţii durerii cu 18% în comparaţie cu placebo (p=0,0490). Mediana intervalului de timp până la
progresie a fost de 26,7 luni în grupul acetat de abirateronă şi de 18,4 luni în grupul placebo.
Intervalul de timp până la scăderea scorului FACT-P (Scor total): Tratamentul cu acetat de abirateronă
a redus riscul de scădere a scorului FACT-P (Scor total) cu 22% în comparţie cu placebo (p=0,0028).
Mediana intervalului de timp până la scăderea scorului FACT-P (Scor total) a fost de 12,7 luni în
grupul acetat de abirateronă şi de 8,3 luni în grupul placebo.
Studiul 301 (pacienţi care au primit anterior chimioterapie)
Studiul 301 a inclus pacienţi la care a fost administrat anterior docetaxel. Nu a fost necesară
demonstrarea progresiei bolii sub docetaxel, deoarece toxicitatea apărută în urma acestei chimioterapii
ar fi putut determina întreruperea tratamentului. Pacienţii au continuat tratamentele din studiu până la
înregistrarea unei progresii a valorilor PSA (creştere confirmată de 25% faţă de valoarea iniţială a
pacientului/limita inferioară), împreună cu progresia radiologică şi progresia simptomatică sau clinică
definite prin protocol. Pacienţii trataţi anterior cu ketoconazol pentru neoplasm de prostată au fost
excluşi din acest studiu. Obiectivul final principal de evaluare a eficacității a fost supravieţuirea
generală.
Vârsta mediană a pacienţilor incluşi în studiu a fost de 69 de ani (interval 39-95 ani). Numărul
pacienţilor trataţi cu acetat de abirateronă pe distribuţia rasială a fost de 737 (93,2%) de pacienţi
caucazieni, 28 (3,5%) de pacienţi de culoare, 11 (1,4%) pacienţi asiatici şi 14 (1,8%) pacienţi
aparţinând altor rase. Unsprezece la sută dintre pacienţii incluşi în studiu au avut un scor de
performanţă ECOG de 2; 70% au avut dovezi radiologice de progresie a bolii, cu sau fără progresie a
PSA; la 70% s-a administrat anterior un singur regim de chimioterapie citotoxică iar la 30% s-au
administrat două astfel de regimuri chimioterapice. Metastazele hepatice au fost prezente la 11%
dintre pacienţii trataţi cu acetat de abirateronă.
Într-o analiză planificată efectuată după ce au fost constatate 552 de decese, 42% (333 din 797) dintre
pacienţii trataţi cu acetat de abirateronă decedaseră, comparativ cu 55% (219 din 398) dintre pacienţii
la care s-a administrat placebo. La pacienţii trataţi cu acetat de abirateronă s-a observat o îmbunătăţire
semnificativă statistic a supravieţuirii globale mediane (vezi Tabelul 7).
Tabelul 7 Supravieţuirea generală la pacienţii la care s-a administrat fie acetat de abirateronă,
fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai
LHRH sau cu orhiectomie anterioară
Acetat de abirateronă Placebo
(N = 797) (N = 398)
Analiza principală privind supravieţuirea
Decese (%) 333 (42%) 219 (55%)
Supravieţuirea mediană (luni) 14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)
(IÎ 95%)
Valoarea pa < 0,0001
Indice de risc (IÎ 95%)b 0,646 (0,543; 0,768)
Analiza actualizată privind supravieţuirea
Decese (%) 501 (63%) 274 (69%)
Supravieţuirea mediană (luni) (IÎ 95%) 15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1)
Indice de risc (IÎ 95%)b 0,740 (0,638; 0,859)
a Valoarea p provine dintr-un test logaritmic stratificat în funcţie de scorul statusului de performanţă
conform ECOG (0-1 faţă de 2), scorul pentru durere (absentă faţă de prezentă), numărul de tratamente
chimioterapice anterioare (1 faţă de 2), şi tipul de progresie a bolii (numai PSA faţă de radiografică).
b Indicele de risc provine dintr-un model de riscuri proporţionale stratificate. Indice de risc < 1 este în
favoarea acetatului de abirateronă.
La toate punctele din timp la care s-a realizat evaluarea după primele câteva luni de la iniţierea
tratamentului, un procent mai mare de pacienţi trataţi cu acetat de abirateronă au rămas în viaţă,
comparativ cu procentul de pacienţi la care s-a administrat placebo (vezi Figura 6).
Figura 6 Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea pacienţilor la care s-a administrat fie
acetat de abirateronă, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus
tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară
AA= acetat de abirateronă
Analizele privind supravieţuirea pe subgrupe au demonstrat un beneficiu semnificativ privind
supravieţuirea pentru tratatmentul cu acetat de abirateronă (vezi Figura 7).
Figura 7 Supravieţuirea generală pe subgrupe: indice de risc şi interval de încredere 95%
AA = acetat de abirateronă; BPI = brief pain inventory (formularul de evaluare a durerii); IÎ = interval de
încredere; ECOG = scor de performanţă conform Eastern Cooperative Oncology Group; HR=indice de risc;
NE = neevaluabil
În plus faţă de îmbunătăţirea observată în ceea ce priveşte supravieţuirea globală, toate criteriile de
evaluare finale secundare ale studiului au favorizat acetatul de abirateronă şi au fost semnificative
statistic după ajustarea pentru teste multiple, după cum urmează:
Pacienţii cărora li s-a administrat acetat de abirateronă au demonstrat o rată totală de răspuns a PSA
(definită ca o reducere de ≥ 50% faţă de valoarea iniţială) semnificativ mai mare comparativ cu
pacienţii la care s-a administrat placebo, 38% faţă de 10%, p < 0,0001.
Durata mediană de progresie a PSA a fost de 10,2 luni pentru pacienţii trataţi cu acetat de abirateronă
şi de 6,6 luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR = 0,580; IÎ 95%: [0,462; 0,728], p <
0,0001).
Supravieţuirea mediană fără progresie radiologică a fost de 5,6 luni pentru pacienţii trataţi cu acetat de
abirateronă şi de 3,6 luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR = 0,673; IÎ 95%: [0,585;
0,776], p < 0,0001).
Durerea
Procentul de pacienţi care au resimţit ameliorarea durerii a fost semnificativ statistic mai mare în
grupul tratat cu acetat de abirateronă comparativ cu grupul placebo (44% faţă de 27%, p = 0,0002).
Pacienţii care au răspuns la tratament, adică la care durerea s-a ameliorat au fost definiţi ca pacienţi
care au înregistrat în ultimele 24 ore o reducere de minimum 30% faţă de valoarea iniţială a celui mai
mare scor BPI-SF de evaluare a intensităţii durerii, fără nicio creştere a scorului de utilizare a
analgezicelor, observată la două evaluări consecutive efectuate la interval de patru săptămâni. Numai
pacienţii cu un scor de durere iniţial ≥ 4 şi cei cu cel puţin încă un scor de evaluare a durerii după
valoarea iniţială (N = 512) au fost evaluaţi în ceea ce priveşte ameliorarea durerii.
La 6 luni (22% faţă de 28%), 12 luni (30% faţă de 38%) şi 18 luni (35% faţă de 46%) un procent mai
mic de pacienţi trataţi cu acetat de abirateronă au înregistrat o progresie a durerii comparativ cu
pacienţii la care s-a administrat placebo. Progresia durerii a fost definită ca o creştere în ultimele 24
ore a celui mai mare scor BPI-SF de evaluare a intensităţii durerii ≥ 30% faţă de valoarea iniţială, fără
nicio scădere a scorului de utilizare a analgezicelor, observată la două evaluări consecutive, sau o
creştere ≥ 30% a scorului de utilizare a analgezicelor observată la două vizite consecutive. Timpul
până la progresia durerii la percentila 25 a fost de 7,4 luni în grupul tratat cu acetat de abirateronă,
comparativ cu 4,7 luni în grupul placebo.
Evenimente osoase asociate
La un procent mai mic de pacienţi din grupul tratat cu acetat de abirateronă s-au înregistrat evenimente
osoase, comparativ cu grupul placebo la 6 luni (18% faţă de 28%), 12 luni (30% faţă de 40%) şi la 18
luni (35% faţă de 40%). Timpul până la primul eveniment musculo-scheletic la percentila 25 din
grupul tratat cu acetat de abirateronă a fost dublu faţă de grupul de control, şi anume 9,9 luni
comparativ cu 4,9 luni. Un eveniment osos a fost definit ca fiind o fractură patologică, compresie
medulară, radioterapie paleativă la nivelul osului, sau intervenţii chirurgicale la nivel osos.
Copii și adolescenți
Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține acetat de abirateronă la toate subgrupele
de copii și adolescenți cu neoplasm de prostată în stadiu avansat. Vezi pct. 4.2 pentru informații
privind utilizarea la copii și adolescenți.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea acetatului de abirateronă, farmacocinetica abirateronei a fost studiată la subiecţi
sănătoşi, la pacienţi cu neoplasm de prostată metastatic în stadiu avansat şi la subiecţi fără neoplazii
dar cu insuficienţă hepatică sau renală. Acetatul de abirateronă este rapid convertit in vivo în
abirateronă, un inhibitor al biosintezei de androgeni (vezi pct. 5.1).
Absorbție
După administrarea orală de acetat de abirateronă în condiţii de repaus alimentar, timpul până la
atingerea concentraţiei plasmatice maxime de abirateronă este de aproximativ 2 ore.
Administrarea de acetat de abirateronă împreună cu alimente, în comparaţie cu administrarea în
condiţii de repaus alimentar, are ca rezultat o creştere de până la de 10 ori (ASC) şi de până la de 17
ori (C ) a expunerii sistemice medii la abirateronă, în funcţie de conţinutul în grăsimi al alimentelor.
max
Având în vedere variaţia normală a conţinutului şi compoziţiei alimentelor la o masă, administrarea de
acetat de abirateronă în timpul mesei poate determina expuneri foarte variabile. Prin urmare,
Abirateronă Pharmazac nu trebuie administrat împreună cu alimente. Abirateronă Pharmazac
comprimate trebuie administrat ca doză unică o dată pe zi, pe stomacul gol. Abirateronă Pharmazac
trebuie administrat la cel puțin două ore după masă, iar alimentele nu trebuie consumate timp de cel
puțin o oră după ce se administrează Abirateronă Pharmazac. Comprimatele trebuie înghiţite întregi,
cu apă (vezi pct. 4.2).
Distribuție
La om, legarea abirateronei marcată cu 14C de proteinele plasmatice este de 99,8%. Volumul aparent
de distribuţie este de aproximativ 5630 l, sugerând că abiraterona se distribuie în proporţie mare în
ţesuturile periferice.
Metabolizare
După administrarea orală de acetat de abirateronă marcat cu 14C, sub formă de capsule, acetatul de
abirateronă este hidrolizată la abirateronă, care este supusă ulterior metabolizării, incluzând sulfatare,
hidroxilare şi oxidare, în principal la nivel hepatic. Majoritatea radioactivităţii circulante (aproximativ
92%) se găseşte sub formă de metaboliţi ai abirateronei. Din 15 metaboliţi detectabili, doi metaboliţi
principali, sulfat de abirateronă şi sulfat de abirateronă-N-oxid, fiecare reprezintă aproximativ 43% din
radioactivitatea totală.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a abirateronei este de aproximativ 15 ore pe
baza datelor provenite de la subiecţi sănătoşi. După administrarea orală a 1000 mg acetat de
abirateronă marcat cu 14C, aproximativ 88% din doza radioactivă se regăseşte în materiile fecale şi
aproximativ 5% în urină. Principalii compuşi prezenţi în materiile fecale sunt acetatul de abirateronă şi
abirateronă nemodificate (aproximativ 55% şi, respectiv 22% din doza administrată).
Insuficienţă hepatică
Farmacocinetica acetatului de abirateronă a fost studiată la subiecţi cu insuficienţă hepatică, uşoară sau
moderată (Clasa A şi respectiv B conform clasificării Child-Pugh) preexistentă şi la subiecţii sănătoşi
încluşi în grupul de control. Expunerea sistemică la abirateronă după administrarea unei doze orale
unice de 1000 mg a crescut cu aproximativ 11% şi 260% la subiecţii cu insuficienţă hepatică
preexistentă uşoară şi, respectiv, moderată. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a
abirateronei este prelungit la aproximativ 18 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la
aproximativ 19 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată.
În cadrul unui alt studiu clinic a fost evaluat profilul farmacocinetic al abirateronei la subiecţii cu
insuficienţă hepatică severă preexistentă (n=8) (Clasa C conform clasificării Child-Pugh) şi la 8
subiecţi sănătoşi, martori cu funcţie hepatică normală. ASC la abirateronă a crescut cu aproximativ
600%, iar fracţia liberă a medicamentului a crescut cu 80% la subiecţii cu insuficienţă hepatică severă
comparativ cu subiecţii care au prezentat funcţie hepatică normală.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară preexistentă. Utilizarea
acetatului de abirateronă trebuie evaluată cu atenţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată
astfel ca beneficiile să depăşească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Acetatul de abirateronă nu
trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
La pacienţii care dezvoltă hepatotoxicitate în timpul tratamentului, poate fi necesară întreruperea
tratamentului şi ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă renală
Farmacocinetica acetatului de abirateronă a fost comparată la pacienţii cu boală renală în stadiu
terminal incluşi într-un program stabil de hemodializă cu farmacocinetica la subiecţii cu funcţie renală
normală, incluşi în grupul de control. După administrarea unei doze orale unice de 1000 mg,
expunerea sistemică la abirateronă nu a crescut la subiecţii cu boală renală în stadiu terminal care
efectuează şedinţe de dializă. Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă
renală severă, nu necesită reducerea dozei (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, nu există experienţă clinică
la pacienţii cu neoplasm de prostată şi insuficienţă renală severă. Se recomandă prudenţă la aceşti
pacienţi.
5.3 Date preclinice de siguranță
În toate studiile privind evaluarea toxicităţii la animale, concentraţiile de testosteron circulant au fost
reduse semnificativ. Ca urmare, s-a observat scăderea în greutate a organelor şi modificări
morfologice şi/sau histopatologice la nivelul organelor de reproducere şi al glandelor suprarenale,
hipofizei şi glandei mamare. Toate modificările au demonstrat reversibilitate completă sau parţială.
Modificările la nivelul organelor de reproducere şi organelor sensibile la androgeni sunt în
concordanţă cu farmacologia abirateronei. Toate modificările hormonale asociate tratamentului au
dispărut ori s-au rezolvat după o perioadă de recuperare de 4 săptămâni.
În cadrul studiilor pentru evaluarea fertilităţii atât la masculi cât şi la femele de şobolan, acetatul de
abirateronă a avut un efect de reducere a fertilităţii, care a fost complet reversibil după 4 – 16
săptămâni de la oprirea tratamentului cu acetat de abirateronă.
În cadrul unui studiu privind evaluarea toxicităţii asupra dezvoltării la şobolan, acetatul de abirateronă
a afectat sarcina, inclusiv a redus greutatea fetală şi supravieţuirea. Cu toate că au fost observate efecte
asupra organelor genitale externe, acetatul de abirateronă nu a fost teratogen.
În toate aceste studii privind toxicitatea asupra fertilităţii şi dezvoltării efectuate la şobolan, toate
efectele au fost corelate cu activitatea farmacologică a abirateronei.
Cu excepţia modificărilor la nivelul organelor de reproducere observate în toate studiile privind
evaluarea toxicităţii la animale, datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe
baza studiilor farmacologice convenţionale privind evaluarea siguranţei, toxicităţii după doze repetate,
genotoxicităţii și a potențialului carcinogen. Acetatul de abirateronă nu a prezentat un potenţial
carcinogenic într-un studiu cu durata de 6 luni la şoareci transgenici (Tg.rasH2). Într-un studiu privind
carcinogenicitatea cu durata de 24 luni la şobolan, acetatul de abirateronă a crescut incidenţa
neoplasmelor celulelor interstiţiale de la nivelul testiculelor. Se consideră că acest rezultat este asociat
cu acţiunea farmacologică a abirateronei şi specifică şobolanului. Acetatul de abirateronă nu a fost
carcinogenetic la femelele şobolan.
Substanța activă, abiraterona, prezintă un risc pentru mediul acvatic, în special pentru pești.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Abirateronă Pharmazac 250 mg comprimate
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Povidonă
Laurilsulfat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Abirateronă Pharmazac 500 mg comprimate filmate
Nucleul comprimatului
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză
Laurilsulfat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Învelișul comprimatului (Opadry II 85F90093 Purple)
Polivinil alcool
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol
Talc
Oxid roșu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Abirateronă Pharmazac 250 mg comprimate
Flacoane din PEÎD, rotunde, de culoare albă, închise cu un sistem de închidere securizat pentru copii
din polipropilenă. Fiecare cutie conţine un flacon cu 120 comprimate.
Abirateronă Pharmazac 500 mg comprimate filmate
Blistere din PVC-PVDC/aluminiu.
Fiecare cutie pentru blister conţine 56, 56×1, 60 or 60×1 comprimate filmate.
Sau
Flacoane din PEÎD, rotunde, de culoare albă, închise cu un sistem de închidere securizat pentru copii
din polipropilenă. Fiecare cutie conţine un flacon cu 60 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Din cauza mecanismului său de acţiune, acest medicament poate dăuna fătului în curs de dezvoltare;
ca urmare, gravidele sau femeile care ar putea fi gravide nu trebuie să-l manipuleze fără protecţie, de
exemplu mănuşi.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale. Acest medicament poate reprezenta un risc pentru mediul acvatic (vezi pct. 5.3).
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Pharmazac S.A.
Naousis 31st str.,
104 47 Atena
Grecia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
13898/2021/01
13899/2021/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Mai 2021
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2024