Prospect Abirateronă Dr. Reddy’s 500 mg comprimate filmate
Producator: Dr. Reddy’s Laboratories România S.R.L.
Clasa ATC: terapie endocrină, alţi antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, codul ATC:
AUTORIZAȚIE DE PUNERE PE PIAȚĂ NR. 13895/2021/01-02-03-04-05 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Abirateronă Dr. Reddy’s 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine abirateronă acetat 500 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut
Fiecare comprimat conţine lactoză 241 mg și sodiu 12 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate ovale, de culoare violet, de aproximativ 19 mm lungime și 11 mm lățime, marcate cu
„A7TN” pe una dintre feţe și cu „500” pe cealaltă față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Abirateronă Dr. Reddy’s este indicat în asociere cu prednison sau prednisolon în:
- tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, sensibil la terapie hormonală (mHSPC, metastatic
hormone sensitive prostate cancer), cu risc crescut, diagnosticat recent la bărbații adulți, în asociere cu
o terapie de deprivare androgenică (ADT, androgen deprivation theapy) (vezi pct. 5.1)
- tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, rezistent la castrare (mCRPC, metastatic castration
resistant prostate cancer), la bărbaţii adulţi asimptomatici sau uşor simptomatici, după eşecul terapiei
de deprivare androgenică şi la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic (vezi
pct. 5.1)
- tratamentul mCRPC la bărbaţii adulţi a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei
scheme de tratament chimioterapic pe bază pe docetaxel.
4.2 Doze şi mod de administrare
Acest medicament trebuie prescris de un profesionist din domeniul sănătății cu o specializare corespunzătoare.
Doze
Doza recomandată este de 1000 mg (două comprimate de 500 mg) ca doză unică zilnică şi nu trebuie administrată
cu alimente (vezi mai jos „Mod de administrare”). Administrarea comprimatelor împreună cu alimentele creşte
expunerea sistemică la abirateronă (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
Dozele de prednison sau prednisolon
Pentru mHSPC, Abirateronă Dr. Reddy’s se administrează zilnic în asociere cu doze de 5 mg de
prednison sau prednisolon.
Pentru mCRPC, Abirateronă Dr. Reddy’s se administrează zilnic în asociere cu doze de 10 mg de prednison sau
prednisolon.
La pacienţii la care nu s-a efectuat castrare chirurgicală, castrarea medicală cu analogi ai hormonului eliberator
de hormon luiteinizant (LHRH) trebuie continuată în timpul tratamentului.
Monitorizare recomandată
Concentraţiile serice ale transaminazelor trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului, la interval de două
săptămâni în primele trei luni de tratament şi, ulterior, lunar. De asemenea, trebuie monitorizate lunar tensiunea
arterială, potasemia şi retenţia de lichide. Cu toate acestea, pacienţii cu risc major de insuficienţă cardiacă
congestivă trebuie monitorizaţi la fiecare 2 săptămâni în timpul primelor trei luni de tratament şi apoi lunar (vezi
pct. 4.4).
La pacienţii cu hipopotasemie pre-existentă sau la cei care dezvoltă hipopotasemie în timpul tratamentului cu
Abirateronă Dr. Reddy’s, trebuie avută în vedere menţinerea nivelului de potasiu al pacientului la o valoare ≥ 4,0
mM.
La pacienţii care dezvoltă toxicităţi de Grad ≥ 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie, edeme şi alte
toxicităţi de tip non-mineralocorticoid, tratamentul trebuie întrerupt şi se va institui abordarea medicală adecvată.
Tratamentul cu Abirateronă Dr. Reddy’s nu trebuie reiniţiat până când simptomelor toxicităţii nu s-au remis până
la Gradul 1 sau la valoarea iniţială.
În cazul în care se omite o doză zilnică pentru oricare dintre Abirateronă Dr. Reddy’s, prednison sau prednisolon,
tratamentul trebuie reluat în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică.
Hepatotoxicitate
La pacienţii care dezvoltă hepatotoxicitate în timpul tratamentului (creşterea concentraţiilor
alaninaminotransferazei [ALT] sau creşterea concentraţiilor aspartataminotransferazei [AST] de peste 5 ori faţă
de limita superioară a valorilor normale [LSVN]), tratamentul trebuie întrerupt imediat (vezi pct. 4.4). Reluarea
tratamentului după revenirea testelor funcţionale hepatice la valorile iniţiale se poate face cu o doză redusă de
500 mg (un comprimat) o dată pe zi. Pentru pacienţii la care se reia tratamentul, concentraţiile serice ale
transaminazelor trebuie monitorizate cel puţin la interval de două săptămâni în primele trei luni şi, ulterior, lunar.
În cazul în care hepatotoxicitatea reapare la doza redusă de 500 mg pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.
Dacă, oricând în timpul tratamentului, pacienţii dezvoltă hepatotoxicitate severă (concentraţii ale ALT sau ale
AST de 20 ori mai mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară preexistentă, Clasa A conform
clasificării Child-Pugh.
S-a dovedit că prezenţa insuficienţei hepatice moderate (Clasa B conform clasificării Child-Pugh) creşte
expunerea sistemică la abirateronă de aproximativ 4 ori după administrarea pe cale orală de doze unice de 1000
mg abirateronă (vezi pct. 5.2). Nu există date privind siguranţa clinică şi eficacitatea administrării de doze
multiple de abirateronă acetat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (clasa B sau C conform
clasificării Child-Pugh). Nu se pot face recomandări privind ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată, administrarea Abirateronă Dr. Reddy’s trebuie evaluată cu atenţie, astfel ca beneficiile să depăşească
posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Abirateronă Dr. Reddy’s nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, nu există
experienţă clinică la pacienţii cu neoplasm de prostată şi insuficienţă renală severă. Se recomandă prudenţă la
aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Utilizarea Abirateronă Dr. Reddy’s nu este indicată la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Abirateronă Dr. Reddy’s se administrează pe cale orală.
Comprimatele trebuie administrate cu cel puţin o oră înainte sau la cel puțin două ore după masă. Acestea trebuie
înghiţite întregi, cu apă.
4.3 Contraindicaţii
• – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1
• – Femei care sunt sau ar putea fi gravide (vezi pct. 4.6)
• – Insuficienţă hepatică severă [Clasa C conform clasificării Child-Pugh (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2)]
• – Abirateronă Dr. Reddy’s în asociere cu prednison sau prednisolon este contraindicat pentru administrare
concomitentă cu Ra-223.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipertensiune arterială, hipopotasemie, retenţie de lichide şi insuficienţă cardiacă apărută ca urmare a excesului
de mineralocorticoizi
Abirateronă Dr. Reddy’s poate provoca hipertensiune arterială, hipopotasemie şi retenţie de lichide (vezi pct. 4.8)
ca urmare a concentraţiei crescute de mineralocorticoizi ce rezultă din inhibarea CYP17 (vezi pct. 5.1).
Administrarea concomitentă a unui corticosteroid inhibă secreţia hormonului adrenocorticotrop (ACTH),
determinând reducerea incidenţei şi severităţii acestor reacţii adverse. Este necesară prudenţă în tratamentul
pacienţilor a căror afecţiuni medicale preexistente ar putea fi agravate de creşterea tensiunii arteriale,
hipopotasemiei (de exemplu pacienţii trataţi cu glicozide cardiace) sau de retenţia de lichide (de exemplu
pacienţii cu insuficienţă cardiacă, angină pectorală severă sau instabilă, infarct miocardic recent sau aritmie
ventriculară şi cei cu insuficienţă renală severă).
Abirateronă Dr. Redy’s trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de afecţiuni cardiovasculare.
Studiile de fază 3 efectuate cu abirateronă acetat au exclus pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată
terapeutic, cu afecţiuni cardiace clinic semnificative cum sunt infarctul miocardic sau evenimentele trombotice
arteriale în ultimele 6 luni, angina pectorală severă sau instabilă sau insuficienţa cardiacă clasa III sau IV conform
New York Heart Association (NYHA) (studiul 301) sau insuficienţa cardiacă clasa II până la IV (studiile 3011 și
302) sau cu valori ale fracţiei de ejecţie cardiacă < 50%. Pacienţii cu fibrilaţie atrială sau cu alte aritmii cardiace
care necesită tratament medical au fost excluşi din studiile 3011 și 302. Nu a fost stabilită siguranţa la pacienţii
cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) < 50% sau cu insuficienţă cardiacă clasa III sau IV conform
NYHA (în studiul 301) sau cu insuficienţă cardiacă clasa II până la IV conform NYHA (în studiile 3011 și 302)
(vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie luată în considerare obţinerea unei evaluări a funcţiei cardiace (de exemplu
ecocardiogramă) la pacienţii cu risc major de insuficinţă cardiacă congestivă (de exemplu pacienţi cu istoric de
insuficinţă cardiacă, hipertensiune arterială necontrolată, evenimente cardiace cum sunt afecţiunile cardiace
ischemice). Înaintea tratamentului cu Abirateronă Dr. Reddy’s, insuficienţa cardiacă trebuie tratată şi funcţia
cardiacă optimizată. Hipertensiunea arterială, hipopotasemia şi retenţia de lichide trebuie corectate şi controlate.
În timpul tratamentului, tensiunea arterială, potasemia şi retenţia de lichide (creşterea greutăţii corporale, edeme
periferice), dar şi semnele şi simptomele insuficienţei cardiace congestive trebuie monitorizate cel puţin la fiecare
2 săptămâni timp de 3 luni, ulterior lunar, iar eventualele anomalii trebuie corectate. La pacienții care dezvoltă
hipopotasemie în urma tratamentului cu abirateronă acetat a fost observată prelungirea intervalului QT. În cazul
în care se observă o reducere a funcției cardiace, semnificativă din punct de vedere clinic, evaluați funcția
cardiacă așa cum este indicat din punct de vedere clinic, instituiți abordarea medicală adecvată și luați în
considerare întreruperea acestui tratament (vezi pct. 4.2).
Hepatotoxicitate şi insuficienţă hepatică
În cadrul studiilor clinice controlate au fost observate creşteri semnificative ale enzimelor hepatice care au
determinat întreruperea tratamentului sau modificarea dozei (vezi pct. 4.8). Concentraţiile serice ale
transaminazelor hepatice trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului, la interval de două săptămâni în
primele trei luni de tratament şi, ulterior, lunar. Dacă apar semne sau simptome clinice care sugerează
hepatotoxicitate, trebuie determinate imediat concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice. În cazul în
care, în orice moment, valorile ALT sau AST cresc de peste 5 ori faţă de LSVN, tratamentul trebuie întrerupt
imediat şi funcţia hepatică trebuie monitorizată cu atenţie. Reluarea tratamentului se poate face numai după
revenirea testelor funcţionale hepatice la valorile iniţiale ale pacientului şi numai cu o doză redusă (vezi pct. 4.2).
Dacă oricând în timpul tratamentului pacienţii dezvoltă hepatotoxicitate severă (ALT sau AST de 20 de ori mai
mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat.
Pacienţii cu hepatită virală activă sau simptomatică au fost excluşi din studiile clinice; ca urmare, nu există date
care să susţină utilizarea abirateronei acetat la aceşti pacienţi.
Nu există date privind siguranţa clinică şi eficacitatea administrării de doze multiple de abirateronă acetat la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (clasa B sau C conform clasificării Child-Pugh). La
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, administrarea abirateronei acetat trebuie evaluată cu atenţie, astfel
ca beneficiile să depăşească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Abirateronă nu trebuie utilizată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Au fost raportate rareori, după punerea pe piaţă, cazuri de insuficienţă hepatică acută şi hepatită fulminantă, unele
dintre acestea cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8).
Întreruperea administrării corticosteroizilor şi abordarea terapeutică a situaţiilor de stres
Se recomandă prudenţă şi monitorizarea insuficienţei corticosuprarenale care ar putea să apară la pacienţii la care
se întrerupe tratamentul cu prednison sau prednisolon. Dacă tratamentul cu Abirateronă Dr. Reddy’s este
continuat după întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia
simptomelor de exces de mineralocorticoizi (vezi informaţiile de mai sus).
La pacienţii trataţi cu prednison sau prednisolon, care sunt expuşi unor situaţii de stres neobişnuite, poate fi
indicată creşterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul şi după situaţia stresantă.
Densitate minerală osoasă
Reducerea densităţii minerale osoase poate apărea la bărbaţii cu neoplasm de prostată metastatic în stadiu avansat.
Utilizarea abirateronei acetat în asociere cu glucocorticoizi poate accentua acest efect.
Utilizare anterioară de ketoconazol
La pacienţii trataţi anterior cu ketoconazol pentru neoplasm de prostată pot fi anticipate rate de răspuns mai mici.
Hiperglicemie
Utilizarea glucocorticoizilor poate determina hiperglicemie, prin urmare, glicemia trebuie măsurată frecvent la
pacienţii cu diabet.
Hipoglicemia
Au fost raportate cazuri de hipoglicemie atunci când abirateronă acetat a fost administrat concomitent cu
prednison/prednisolon la pacienții cu diabet zaharat pre-existent la care s-a administrat pioglitazonă sau
repaglinidă (vezi pct. 4.5); prin urmare, glicemia trebuie monitorizată la pacienții cu diabet zaharat.
Utilizare împreună cu chimioterapia
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea utilizării concomitente a abirateronei acetat cu chimioterapie citotoxică
(vezi pct. 5.1).
Riscuri potenţiale
Anemia şi disfuncţii sexuale pot apare la bărbaţii cu neoplasm de prostată metastatic, inclusiv cei aflaţi în
tratament cu Abirateronă Dr. Reddy’s.
Efecte asupra muşchilor scheletici
Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză la pacienţii trataţi cu abirateronă acetat. Majoritatea cazurilor
au apărut în perioada primelor 6 luni de tratament şi s-au remis după întreruperea tratamentului cu abirateronă.
Se recomandă precauție la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente cunoscute a fi asociate cu
miopatie/rabdomioliză.
Interacţiuni cu alte medicamente
În timpul tratamentului se recomandă evitarea inductorilor puternici ai CYP3A4, cu excepţia cazului în care nu
există o altă alternativă terapeutică, din cauza riscului de scădere a expunerii la abirateronă (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de abirateronă şi prednison/prednisolon cu Ra-223
Tratamentul cu abirateronă şi prednison/prednisolon administrat concomitent cu Ra-223 este contraindicat (vezi
pct. 4.3) din cauza unui risc crescut de fracturi şi a unei tendinţe de creştere a mortalităţii în rândul pacienţilor cu
neoplasm de prostată asimptomatici sau cu simptome minore, aşa cum a fost observat în studiile clinice.
Este recomandat ca tratamentul ulterior cu Ra-223 să nu fie iniţiat pentru cel puţin 5 zile după ultima administrare
a abirateronei în asociere cu prednison/prednisolon.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total
de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conține 24 mg sodiu per doza de 2 comprimate filmate a 500 mg, echivalent cu 1% din doza
maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodium pentru un adult.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul alimentelor asupra abirateronei acetat
Administrarea împreună cu alimente creşte în mod semnificativ absorbţia abirateronei acetat. Eficacitatea şi
siguranţa în contextul administrării împreună cu alimente nu au fost stabilite, prin urmare, acest medicament nu
trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Interacţiuni cu alte medicamente
Potenţialul altor medicamente de a influenţa expunerile abirateronei
În cadrul unui studiu clinic privind interacţiunile farmacocinetice la subiecţi sănătoşi trataţi anterior cu un
inductor puternic al izoenzimei CYP3A4, rifampicina, administrată în doză de 600 mg zilnic timp de 6 zile,
urmată de o doză unică de acetat de abirateronă 1000 mg, valoarea plasmatică medie a ASC pentru abirateronă
∞
a scăzut cu 55%.
În timpul tratamentului, se recomandă evitarea inductorilor puternici ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu,
fenitoină, carbamazepină, rifampicină, rifabutină, rifapentină, fenobarbital, sunătoare [Hypericum perforatum]),
cu excepţia cazului în care nu există o altă alternativă terapeutică.
În cadrul unui studiu clinic separat privind interacţiunile farmacocinetice, efectuat la subiecţi sănătoşi,
administrarea concomitentă de ketoconazol, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4, nu a avut niciun efect
clinic semnificativ asupra farmacocineticii abirateronei.
Potenţialul de influenţare a expunerii altor medicamente
Abiraterona este un inhibitor al enzimelor hepatice CYP2D6 şi CYP2C8 cu rol în metabolizarea medicamentelor.
Într-un studiu pentru stabilirea efectelor abirateronei acetat (în asociere cu prednison) cu o doză unică de
dextrometorfan, un substrat pentru CYP2D6, expunerea sistemică (ASC) la dextrometorfan a crescut de
aproximativ 2,9 ori. ASC pentru dextrorfan, metabolitul activ al dextrometorfanului, a crescut cu aproximativ
24h
33%.
Se recomandă prudenţă la administrarea în asociere cu medicamente care sunt activate sau metabolizate de către
CYP2D6, în special cu medicamente cu indice terapeutic îngust. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de
medicamente cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate de CYP2D6. Exemple de medicamente
metabolizate de izoenzima CYP2D6 includ metoprolol, propranolol, desipramină, venlafaxină, haloperidol,
risperidonă, propafenonă, flecainidă, codeină, oxicodonă şi tramadol (ultimele trei medicamente necesită
CYP2D6 pentru a forma metaboliţii analgezici activi).
Într-un studiu efectuat la subiecți sănătoși pentru evaluarea interacțiunilor medicamentoase asupra CYP2C8,
ASC-ul pioglitazonei a crescut cu 46%, iar ASC-ul pentru M-III și M-IV, metaboliții activi ai pioglitazonei, a
scăzut fiecare cu 10% atunci când pioglitazona a fost administrată împreună cu o doză unică de abirateronă acetat
1000 mg. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne de toxicitate asociate unui substrat al izoenzimei CYP2C8
cu un indice terapeutic îngust dacă se utilizează concomitent. Printre medicamentele metabolizate de CYP2C8
se află pioglitazona și repaglinida (vezi pct. 4.4).
In vitro, s-a demonstrat că metaboliţii principali, abirateronă sulfat şi N-oxidul abirateronei sulfat, inhibă
transportorul recaptării hepatice OATP1B1 şi astfel poate rezulta o creştere a concentraţiei medicamentelor
eliminate de către OATP1B1. Nu sunt disponibile date clinice care să confirme interacţiunea pe baza
transportorului.
Utilizare împreună cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT
Deoarece tratamentul de deprivare de androgeni poate prelungi intervalul QT, se recomandă prudență în cazul
administrării Abirateronă Dr. Reddy’s cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT sau cu medicamente
ce pot induce torsada vârfurilor, cum sunt medicamentele antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidină,
disopiramidă) sau din clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilid, ibutilida) sau metadona,
moxifloxacina, antipsihoticele, etc.
Utilizarea împreună cu spironolactona
Spironolactona se leagă de receptorul androgenic şi poate creşte valorile antigenului specific al prostatei (PSA).
Nu este recomandată utilizarea împreună cu Abirateronă Dr. Reddy’s (vezi pct. 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Nu există date la om privind utilizarea abirateronei în timpul sarcinii şi acest medicament nu este destinatutilizării
la femeile aflate la vârsta fertilă.
Contracepţia la bărbaţi şi femei
Nu se cunoaşte dacă abiraterona sau metaboliţii săi sunt prezenţi în materialul seminal. Se recomandă folosirea
prezervativului dacă pacientul are contact sexual cu o gravidă. Este necesară folosirea prezervativului împreună
cu o altă metodă contraceptivă eficace dacă pacientul are contact sexual cu o femeie aflată la vârsta fertilă.
Studiile la animale au arătat toxicitate reproductivă (vezi pct. 5.3).
Sarcina
Abirateronă Dr. Reddy’s nu este destinată utilizării la femei şi este contraindicată la gravide sau femeile care pot
fi gravide (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptarea
Abirateronă Dr. Reddy’s nu este destinată utilizării la femei.
Fertilitatea
Abiraterona a afectat fertilitatea la masculii şi femelele de şobolani, dar aceste efecte au fost complet reversibile
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Abirateronă Dr. Reddy’s nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule și de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În cadrul unei analize a reacțiilor adverse manifestate în studii agregate de fază 3 cu abirateronă acetat, reacțiile
adverse observate la ≥10% dintre pacienți au fost edeme periferice, hipopotasemie, hipertensiune arterială,
infecţii ale tractului urinar și creştere a valorilor serice ale alaninaminotransferazei și/sau
aspartataminotransferazei.
Alte reacţii adverse importante includ afecţiuni cardiace, hepatotoxicitate, fracturi şi alveolită alergică.
Abirateronă poate provoca hipertensiune arterială, hipopotasemie şi retenţie de lichide, ca o consecinţă
farmacodinamică a mecanismului său de acţiune. În studiile de fază 3, reacţiile adverse de tip mineralocorticoid
anticipate au fost observate mai frecvent la pacienţii trataţi cu abirateronă acetat comparativ cu pacienţii la care
s-a administrat placebo: hipopotasemie 18% comparativ cu 8%, hipertensiune arterială 22% comparativ cu 16%
şi, respectiv, retenţie de lichide (edeme periferice) 23% comparativ cu 17%. În cazul pacienților trataţi cu
abirateronă acetat comparativ cu pacienți tratați cu placebo: s-au observat hipopotasemie gradele 3 şi 4 conform
CTCAE (versiunea 4.0) la 6% comparativ cu 1% dintre pacienți, hipertensiune arterială gradele 3 şi 4 conform
CTCAE (versiunea 4.0) la 7% comparativ cu 5% dintre pacienţi și, respectiv, retenție de lichide (edeme
periferice) gradele 3 și 4 la 1% comparativ cu 1% dintre pacienți. În general, reacţiile de tip mineralocorticoid
au fost tratate medical cu succes. Utilizarea concomitentă a unui corticosteroid reduce incidenţa şi severitatea
acestor reacţii adverse (vezi pct. 4.4).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
În studiile efectuate la pacienţi cu neoplasm de prostată metastazat, în stadiu avansat, care utilizau un analog
LHRH sau care au fost trataţi anterior prin orhiectomie, abirateronă acetat a fost administrată în doză de 1000
mg pe zi în asociere cu doze mici de prednison sau prednisolon (5 sau 10 mg pe zi, în funcție de indicaţie).
Reacţiile adverse observate în timpul studiilor clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă sunt enumerate
mai jos pe categorii de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥
1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte
rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse identificate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă
Aparate, sisteme, organe Reacții adverse și frecvenţa
Infecţii şi infestări foarte frecvente: infecţii ale tractului urinar
frecvente:sepsis
Tulburări ale sistemului imunitar cu frecvenţă necunoscută: reacţii anafilactice
Tulburări endocrine mai puţin frecvente: insuficienţă suprarenală
Tulburări metabolice şi de nutriţie foarte frecvente: hipopotasemie
frecvente:hipertrigliceridemie
Tulburări cardiace frecvente: insuficienţă cardiacă*, angină pectorală,
fibrilaţie atrială, tahicardie mai puțin frecvente: alte
tipuri de aritmie
cu frecvenţă necunoscută: infarct miocardic,
prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 și 4.5)
Tulburări vasculare foartefrecvente:hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale rare:alveolităalergicăa
Tulburări gastro-intestinale foarte frecvente: diaree
frecvente:dispepsie
Tulburări hepatobiliare foarte frecvente: creştere a valorilor serice al
alaninaminotransferazei și/sau creştere a valorilor
serice ale aspartataminotransferazeib rare:
hepatităfulminantă,insuficienţă hepaticăacută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat frecvente:erupţiicutanate tranzitorii
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului mai puţin frecvente: miopatie, rabdomioliză
conjunctiv
Tulburări renale şi ale căilor urinare frecvente:hematurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de foarte frecvente: edeme periferice
administrare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de frecvente: fracturi**
manevre procedurale
* Insuficienţa cardiacă include şi insuficienţa cardiacă congestivă, disfuncţia ventriculară stânga şi scăderea fracţiei de ejecţie a
ventriculului stâng
** Fracturile includ osteoporoza și toate tipurile de fracturi cu excepţia fracturilor pe os patologic
a
a. Raportări spontane din experienţa de după punerea pe piaţă
b
b. Creșterea valorilor serice ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei include creșterea ALT, creșterea AST și
disfuncție hepatică.
Următoarele reacţii adverse de gradul 3 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la pacienţii trataţi cu
abirateronă acetat: hipopotasemie (5%), infecţii ale tractului urinar (2%), valori serice crescute ale
alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei (4%), hipertensiune arterială (6%), fracturi (2%);
edeme periferice, insuficienţă cardiacă şi fibrilaţie atrială, fiecare câte 1%. Hipertrigliceridemia de gradul 3 și
angina pectorală şi conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la < 1% dintre pacienţi. Infecţiile tractului urinar,
valori serice crescute ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei, hipopotasemia, insuficienţa
cardiacă, fibrilaţia atrială şi fracturile de gradul 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la < 1% dintre
pacienţi.
O incidență mai mare a hipertensiunii arteriale și a hipopotasemiei a fost observată în cazul populației sensibile
la terapia hormonală (studiul 3011). Hipertensiunea arterială a fost raportată la 36,7% dintre pacienți în cazul
populației sensibile la terapia hormonală (studiul 3011) comparativ cu 11,8% și 20,2% în studiul 301 şi respectiv,
302. Hipopotasemia a fost observată la 20,4% dintre pacienţii din cadrul populației sensibile la terapia hormonală
(studiul 3011) comparativ cu 19,2% și 14,9% în studiul 301 şi, respectiv, 302.
Incidența și severitatea evenimentelor adverse au fost mai crescute în subgrupul de pacienți cu Gradul 2 al
statusului de performanță ECOG la momentul inițial și, de asemenea, în cazul pacienților vârstnici (≥75 de ani).
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reacţii cardiovasculare
Cele 3 studii de fază 3 au exclus pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, afecţiuni cardiace
clinic semnificative, precum infarct miocardic sau evenimente trombotice arteriale în ultimele 6 luni, angină
pectorală severă sau instabilă sau insuficienţă cardiacă clasa III sau IV conform NYHA (studiul 301) sau
insuficienţă cardiacă clasa II până la IV (studiile 3011 și 302) sau cu fracţia de ejecţie < 50%. Toţi pacienţii
incluşi în studiu (atât pacienţii trataţi cu substanţa activă cât şi cei la care s-a administrat placebo) au fost trataţi
concomitent cu terapie de deprivare androgenică, în principal prin utilizarea de analogi ai LHRH, care a fost
asociată cu diabet zaharat, infarct miocardic, accident vascular cerebral şi moarte subită de cauză cardiacă. În
studiile de fază 3, incidenţa reacţiilor adverse cardiovasculare, la pacienţii la care s-a administrat abirateronă
acetat în comparaţie cu pacienţii la care s-a administrat placebo au fost după cum urmează: fibrilaţie atrială 2,6%
în comparaţie cu 2,0%, tahicardie 1,9% în comparaţie cu 1,0%, angină pectorală 1,7% în comparaţie cu 0,8%,
insuficienţă cardiacă 0,7% în comparaţie cu 0,2% şi aritmii 0,7% în comparaţie cu 0,5%.
Hepatotoxicitate
La pacienţii trataţi cu abirateronă acetat a fost raportată hepatotoxicitate manifestată prin concentraţii crescute
ale ALT, AST şi bilirubinei totale. La nivelul studiilor clinice de fază 3, la aproximativ 6% dintre pacienţii la care
s-a administrat abirateronă acetat a fost raportată hepatoxicitate de gradul 3 și 4 (de exemplu, creşterea ALT sau
AST de > 5 x LSVN sau creşteri ale bilirubinemiei de > 1,5 x LSVN), în mod caracteristic în primele 3 luni după
iniţierea tratamentului. În cadrul studiului 3011, la 8,4% dintre pacienții tratați cu abirateronă acetat s-a observat
o hepatotoxicitate de grad 3 sau 4. Zece pacienți cărora li s-a administrat abirateronă acetat au întrerupt
tratamentul ca urmare a hepatotoxicității; doi au prezentat hepatotoxicitate de grad 2, șase au prezentat
hepatotoxicitate de grad 3, iar alți doi hepatotoxicitate de grad 4. În cadrul studiului 3011 nu a decedat niciun
pacient din cauza hepatotoxicității. În cadrul studiilor de fază 3, pacienţii care aveau valori iniţiale crescute ale
ALT sau AST au fost mai predispuși să prezinte creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice comparativ cu
pacienţii care aveau iniţial valori normale. Atunci când au fost observate creşteri ale concentraţiilor ALT sau AST
> 5 x LSVN sau creşteri ale bilirubinemiei > 3 x LSVN, tratamentul cu abirateronă acetat a fost întrerupt sau
oprit.
În două cazuri s-au produs creşteri semnificative ale valorilor testelor funcţionale hepatice (vezi pct. 4.4). Aceşti
doi pacienţi cu funcţie hepatică iniţial normală au prezentat creşteri ale ALT sau AST de 15 până la 40 ori LSVN
şi creşteri ale bilirubinemiei de 2 până la 6 ori LSVN. După întreruperea tratamentului, la ambii pacienţi s-a
înregistrat normalizarea valorilor testelor funcţionale hepatice şi la un pacient s-a reluat tratamentul fără
reapariţia acestor creşteri. În studiul 302, creşteri de gradul 3 sau 4 ale concentraţiilor ALT sau AST au fost
observate la 35 (6,5%) dintre pacienţii trataţi cu abirateronă acetat. Creşterile concentraţiilor aminotransferazelor
s-au remis la toţi pacienţii cu excepţia a 3 cazuri (2 cu metastaze hepatice multiple de novo şi 1 cu creşterea
concentraţiei AST la aproximativ 3 săptămâni după administrarea ultimei doze de abirateronă acetat). În cadrul
studiilor clinice de fază 3, întreruperile tratamentului din cauza creşterii concentraţiilor ALT şi AST sau a
tulburărilor funcției hepatice au fost raportate la 1,1% din pacienţii trataţi cu abirateronă acetat şi 0,6% din
pacienţii cu administrare de placebo; nu s-au raportat decese cauzate de evenimentele de hepatotoxicitate.
În studiile clinice, riscul de hepatotoxicitate a fost atenuat prin excluderea pacienţilor cu hepatită sau cu anomalii
semnificative ale valorilor testelor funcţiei hepatice la momentul iniţial. Din studiul 3011 au fost excluși pacienții
cu valori inițiale ale ALT şi AST > 2,5 x LSVN și ale bilirubinei > 1,5 x LSVN sau cei cu hepatită virală activă
sau simptomatică sau cu afecțiuni hepatice cronice, care prezintă ascită sau tulburări hemoragice secundare
disfuncției hepatice. Pacienţii cu valori iniţiale ale ALT şi AST ≥ 2,5 x LSVN în absenţa metastazelor hepatice
şi > 5 x LSVN în prezenţa metastazelor hepatice au fost excluşi din studiul 301. Pacienţii cu metastaze hepatice
care nu au fost eligibili şi pacienţii cu valori iniţiale ale ALT şi AST ≥ 2,5 x LSVN au fost excluşi din studiul
302. Apariţia valorilor modificate ale testelor funcţionale hepatice la pacienţii care au participat în studiile clinice
a fost gestionată prompt prin solicitarea întreruperii tratamentului și permiterea reluării acestuia numai după
revenirea la valorile iniţiale ale testelor funcţionale hepatice (vezi pct. 4.2). Tratamentul nu a fost reluat la
pacienţii cu creşteri ale ALT sau AST > 20 x LSVN. Siguranţa reluării tratamentului la aceşti pacienţi nu este
cunoscută. Mecanismul de apariţie al hepatotoxicităţii nu este înţeles.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt
rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare ale cărui
detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din
România http:/www.anm.ro/.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected]
4.9 Supradozaj
Experienţa la om cu privire la cazurile de supradozaj cu abirateronă acetat este limitată.
Nu există un antidot specific. În caz de supradozaj administrarea trebuie întreruptă şi se vor institui măsuri
suportive generale, inclusiv monitorizare pentru apariţia aritmiilor, hipopotasemiei şi a semnelor şi simptomelor
retenţiei de lichide. De asemenea, trebuie evaluată funcţia hepatică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, alţi antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, codul ATC:
L02BX03.
Mecanism de acţiune
Abirateronă acetat (Abirateronă Dr. Reddy’s) este convertită in vivo în abirateronă, un inhibitor al biosintezei
androgenilor. Concret, abiraterona inhibă selectiv enzima 17α-hidroxilază/C17,20-liaza (CYP17). Această
enzimă este exprimată şi este necesară pentru biosinteza hormonilor androgeni în testicule, suprarenale şi
țesuturile tumorale de la nivelul prostatei. CYP17 catalizează conversia pregnenolonei și progesteronului la
precursorii testosteronului, DHEA şi androstenediona, respectiv prin 17α-hidroxilarea şi clivajul legăturii
C17,20. De asemenea, inhibarea CYP17 determină creşterea producţiei de mineralocorticoizi de către glandele
suprarenale (vezi pct. 4.4).
Carcinoamele de prostată sensibile la androgeni răspund la tratamentul care scade concentraţiile de androgeni.
Terapiile de deprivare androgenică, precum tratamentul cu analogi ai LHRH sau orhiectomia, scad producţia
testiculară de androgen, dar nu influenţează producţia de androgeni de către glandele suprarenale sau la nivelul
tumorii. Tratamentul cu Abirateronă Dr. Reddy’s scade concentraţiile serice de testosteron la valori nedetectabile
(folosind teste comerciale), atunci când se administrează în asociere cu analogi ai LHRH (sau orhiectomie).
Efecte farmacodinamice
Abirateronă Dr. Reddy’s scade concentraţia serică a testosteronului şi a altor androgeni sub valorile obţinute prin
utilizarea de analogi ai LHRH în monoterapie sau prin orhiectomie. Acest efect rezultă din inhibarea selectivă a
enzimei CYP17 necesară pentru biosinteza de androgeni. PSA are rol de biomarker la pacienţii cu neoplasm de
prostată. În cadrul unui studiu clinic de fază 3 la pacienţi la care chimioterapia anterioară cu taxani a eşuat, 38%
dintre pacienţii trataţi cu abirateronă acetat au înregistrat o scădere de minimum 50% din valoarea iniţială a
valorilor PSA comparativ cu 10% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea a fost stabilită în trei studii clinice de fază 3, randomizate, controlate cu placebo, multicentrice
(studiile 3011, 302 şi 301) care au inclus pacienţi cu mHSPC și mCRPC. Studiul 3011 a înrolat pacienți
diagnosticați recent (în primele 3 luni de la randomizare) cu mHSPC, care prezentau factori de prognostic cu risc
crescut. Prognosticul cu risc crescut a fost definit ca prezenţa a cel puțin 2 dintre următorii 3 factori de risc: (1)
scor Gleason ≥ 8; (2) prezența a 3 sau mai multe leziuni pe scintigrafia osoasă; (3) prezența unei metastaze
viscerale cuantificabile (excluzând modificări la nivelul ganglionilor limfatici). În brațul de studiu cu tratament
activ, abirateronă acetat a fost administrat în doze zilnice de 1000 mg în asociere cu doze zilnice scăzute de 5 mg
de prednison, pe lângă ADT (agonist al LHRH sau orhiectomie), ca standard terapeutic. Pacienților din grupul
martor li s-au administrat ADT și placebo atât pentru abirateronă acetat, cât și pentru prednison. Studiul 302 a
inclus pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel, în timp ce studiul 301 a inclus pacienţi care au fost
trataţi anterior cu docetaxel. Pacienţii au utilizat un analog al LHRH sau au fost trataţi anterior prin orhiectomie.
În braţul de tratament activ, abirateronă acetat a fost administrat la o doză de 1000 mg pe zi în asociere cu doze
mici de prednison sau prednisolon de 5 mg de două ori pe zi. Pacienţilor din grupul de control li s-a administrat
placebo şi doze mici de prednison sau prednisolon de 5 mg de două ori pe zi.
Modificările concentraţiei serice de PSA luate independent nu oferă o predicţie de beneficiu clinic. Prin urmare,
în toate studiile s-a recomandat ca pacienţii să fie trataţi în continuare cu medicamentele din studiu până la
întrunirea criteriilor de întrerupere a tratamentului, după cum este menţionat mai jos pentru fiecare studiu.
În toate studiile, utilizarea spironolactonei nu a fost permisă, din moment ce spironolactona se leagă de receptorul
androgenic şi poate creşte valorile PSA.
Studiul 3011 (pacienți diagnosticați recent cu mHSPC cu risc ridicat)
Valoarea mediană a vârstei pacienților înrolați în studiul 3011 (n=1199) a fost de 67 ani. Numărul de pacienţi
trataţi cu abirateronă în funcţie de rasă a fost de 832 (69,4%) caucazieni, 246 (20,5%) asiatici, 25 (2,1%) negri
sau afro-americani, 80 (6,7%) de altă rasă, 13 (1,1%) de rasă necunoscută/neraportată şi 3 (0,3%). amerindieni
sau nativi din Alaska. Statusul de performanță ECOG a fost 0 sau 1 pentru 97% dintre pacienți. Au fost excluși
pacienții cu metastaze cerebrale diagnosticate, hipertensiune arterială necontrolată, cardiopatie semnificativă sau
insuficiență cardiacă clasele II-IV NYHA. Pacienţii care au beneficiat anterior de tratament farmacologic,
radioterapie sau tratament chirurgical pentru neoplasmul de prostată au fost excluşi din studiu, cu excepţia
administrării de ADT timp de până la 3 luni sau 1 cură de radioterapie paliativă sau tratament chirurgical pentru
a trata simptomele care apar ca urmare a bolii metastatice. Criteriile finale principale coroborate de evaluare a
eficacității au fost supravieţuirea globală (SG) şi supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică
(SFPr). Valoarea mediană a scorului pentru durere la momentul inițial, cuantificat cu ajutorul formei abreviate a
Inventarului Prescurtat pentru Durere (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF) a fost 2,0, atât în grupul cu
tratament activ, cât și în grupul cu placebo. În plus faţă de parametrii de cuantificare a criteriilor finale principale
de evaluare coroborate, beneficiul a fost estimat și din punct de vedere al intervalului de timp până la producerea
evenimentului asociat sistemului osos (SRE, skeletal-related event), al intervalului de timp până la inițierea
terapiei subsecvente pentru neoplasmul de prostată, al intervalului de timp până la iniţierea chimioterapiei, al
intervalului de timp până la progresia durerii și al intervalului de timp până la progresia PSA. Tratamentul a
continuat până la progresia bolii, retragerea consimțământului, atingerea unui nivel de toxicitate inacceptabil sau
deces.
Supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică (SFPr) a fost definită ca intervalul de timp de la
randomizare și până la producerea progresiei radiologice sau a decesului din orice cauză.
Progresia radiologică a inclus progresia potrivit scintigrafiei osoase (în conformitate cu criteriile PCWG2 –
Prostate Cancer Working Group-2 modificate) sau progresia leziunilor de țesuturi moi potrivit TC sau IRM (în
conformitate cu criteriile RECIST 1.1).
A fost observată o diferență semnificativă între grupurile de tratament din perspectiva SFPr (vezi Tabelul 2 și
Figura 1).
Tabelul 2: Supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică – analiză stratificată;
populația în intenție de tratament (Studiul PCR3011)
Abirateronă acetat Placebo
prednison (AA-P)
Subiecţi randomizaţi 597 602
Eveniment 239(40,0%) 354 (58,8%)
Cenzurat 358(60,0%) 248 (41,2%)
Intervalul de timp până la eveniment (lun
Mediana (IÎ 95%) 33,02 (29,57, NE) 14,78 (14,69, 18,27)
Interval (0,0+,41,0+) (0,0+, 40,6+)
Valoarea pa < 0,0001
Indice de risc (IÎ 95%)b 0,466 (0,394, 0,550)
Notă: + = observație cenzurată, NE = nu s-a estimat. Progresia radiologică și decesul sunt luate în considerare în definirea
evenimentului SFPr. AA-P = subiecți cărora li s-a administrat abirateronă acetat și prednison.
a
• Valoarea p este obţinută în cadrul unui test log-rank stratificat în funcţie de scorul PS ECOG (0/1 sau 2) și cel al
leziunilor viscerale (absent sau prezent).
b
• Indicele de risc (HR) provine dintr-un model stratificat al riscului proporţional. Indice de risc <1 favorizează AA-P.
Figura 1: Curba Kaplan Meier privind supraviețuirea în absența semnelor de progresie
radiologică; populația în intenție de tratament (Studiul PCR3011)
O îmbunătățirea semnificativă statistic a supraviețuirii globale, în favoarea AA-P plus ADT, a fost observată
în condițiile unei reduceri cu 34% a riscului de deces comparativ cu placebo plus ADT (HR = 0,66; IÎ 95%:
0,56, 0,78; p < 0,0001), (vezi Tabelul 3 și Figura 2).
Tabelul 3: Supraviețuirea globală a pacienților tratați cu abirateronă acetat sau placebo în Studiul
PCR3011 (analiză în intenție de tratament)
Supraviețuirea globală abirateronă acetatcuprednison placebo
(N=597) (N=602)
Decese (%) 275(46%) 343 (57%)
Supravieţuirea mediană 53,3 36,5
(luni) (48,2,NE) (33,5, 40,0)
(IÎ 95%)
Indice de risc (IÎ 95%)1 0,66 (0,56, 0,78)
NE= nu s-a estimat
1 Indicele de risc provine dintr-un model stratificat al riscului proporţional. Indice de risc <1 este în favoarea Abirateronă
acetat cu prednison.
Figura 2: Curba Kaplan Meier privind supravieţuirea globală; populația în intenție de
tratament (din analiza Studiului PCR3011)
Analizele subgrupelor favorizează în mod constant tratamentul cu abirateronă acetat. Efectul tratamentului AA-
P asupra SFPr și a supraviețuirii globale, la nivelul subgrupelor prespecificate a fost favorabil pentru și în
concordanță cu populația totală inclusă în studiu, cu excepția subgrupului cu scor ECOG egal cu 2, în care nu
s-a observat nicio tendință către beneficiu terapeutic; cu toate acestea, dimensiunea redusă a eșantionului (n=40)
restricționează obținerea unei concluzii relevante.
Pe lângă îmbunătățirile observate în supraviețuirea globală și SFPr, s-a demonstrat existența unui beneficiu
terapeutic aferent tratamentului cu abirateronă acetat, comparativ cu administrarea de placebo, din perspectiva
tuturor parametrilor de cuantificare a criteriului secundar de evaluare definit prospectiv.
Studiul 302 (pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie)
Acest studiu a inclus pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie şi care au fost asimptomatici sau
uşor simptomatici şi la care chimioterapia nu a fost indicată din punct de vedere clinic. Un scor de 0-1 în Brief
Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) de agravare a durerii în ultimele 24 de ore a fost considerat asimptomatic,
iar un scor de 2-3 a fost considerat uşor simptomatic.
În studiul 302 (n=1088), vârsta mediană a pacienţilor incluşi a fost de 71 de ani pentru pacienţii trataţi cu
abirateronă acetat plus prednison sau prednisolon şi de 70 de ani pentru pacienţii la care s-a administrat placebo
plus prednison sau prednisolon. Numărul de pacienţi trataţi cu abirateronă acetat în funcţie de grupul rasial a fost
de 520 (95,4%) caucazieni, 15 (2,8%) negrii, 4 (0,7%) asiatici şi 6 (1,1%) altă rasă.
Statusul de performanţă al Grupului Estic de Cooperare în Oncologie (ECOG) a fost 0 pentru 76% dintre pacienţi
şi 1 pentru 24% dintre pacienţii din ambele braţe de tratament. Cincizeci la sută dintre pacienţi prezentau numai
metastaze osoase, un procent suplimentar de 31% dintre pacienţi prezentau metastaze osoase şi ale ţesuturilor
moi sau ale ganglionilor limfatici, iar 19% dintre pacienţi aveau doar metastaze ale ţesuturilor moi sau ale
ganglionilor limfatici. Pacienţii cu metastaze viscerale au fost excluşi. Criteriile finale principale coroborate de
evaluare a eficacității au fost supravieţuirea globală şi supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică
(SFPr). În plus faţă de evaluarea criteriilor finale principale, beneficiul a fost de asemenea evaluat din punct de
vedere al intervalului de timp până la utilizarea opioidelor pentru durerea din cancer, al intervalului de timp până
la iniţierea chimioterapiei citotoxice, al intervalului de timp până la deteriorarea scorului de performanţă ECOG
cu ≥ 1 punct şi al intervalului de timp până la progresia PSA pe baza criteriilor Prostate Cancer Working Group-
2 (PCWG2). Tratamentele din studiu au fost întrerupte la momentul progresiei clinice confirmate. De asemenea,
tratamentele puteau fi întrerupte la momentul progresiei radiologice confirmate, la discreţia investigatorului.
Supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică (SFPr) a fost evaluată utilizând studii de imagistică
secvenţială după cum sunt definite de criteriile PCWG2 (pentru leziuni osoase) şi criteriile modificate RECIST
(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (pentru leziuni ale ţesuturilor moi). Analiza SFPr a utilizat
evaluarea radiologică a progresiei revizuită central.
La analiza planificată a SFPr au existat 401 evenimente, 150 (28%) dintre pacienţii trataţi cu abirateronă acetatşi
251 (46%) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo prezentau dovezi radiologice ale progresiei sau
decedaseră. S-a observat o diferenţă semnificativă între grupurile de tratament în ceea ce priveşte SFPr (vezi
Tabelul 4 şi Figura 3).
Tabelul 4: Studiul 302: Supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică la pacienţii la
care s-a administrat fie abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednisone sau
prednisolon plus analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară
Abirateronă acetat Placebo
(N = 546) (N = 542)
Supraviețuirea în absența semnelor
progresie radiologică (SFPr)
Progresie sau deces 150 (28%) 251 (46%)
Mediana SFPr exprimată în luni Nu s-a atins 8,3
(ÎI 95% ) (11,66;NE) (8,12;8,54)
valoarea p* < 0,0001
Indie de risc** (ÎI 95% ) 0,425 (0,347;0,522)
NE= Nu s-a estimat
* Valoarea p este obţinută dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG la momentul iniţial (0 sau 1)
** Indice de risc < 1 este în favoarea NE = Not estimated
Figura 3: Curbele Kaplan Meier privind supraviețuirea în absența semnelor de progresie
radiologică la pacienţii la care s-a administrat fie abirateronă acetat, fie placebo, în
asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu
orhiectomie anterioară
AA= abirateronă acetat
Cu toate acestea, datele subiecţilor s-au colectat în continuare până la data celei de-a doua analize interimare
privind supravieţuirea globală (SG). Analiza radiologică a SFPr efectuată de investigator ca analiză de urmărire
a sensibilităţii este prezentată în Tabelul 5 şi Figura 4.
Şase sute şapte (607) subiecţi prezentau progresie radiologică sau decedaseră: 271 (50%) din grupul de tratament
cu abirateronă acetat şi 336 (62%) din grupul placebo. Tratamentul cu abirateronă acetat a redus riscul de
progresie radiologică sau deces cu 47% în comparaţie cu placebo (HR=0,530; IÎ 95%: [0,451; 0,623], p<0,0001).
Mediana SFPr a fost de 16,5 luni în grupul de tratament cu abirateronă acetat şi de 8,3 luni la grupul placebo.
Tabelul 5: Studiul 302: Supraviețuirea în absența semnelor de progresie radiologică la pacienţii
la care s-a administrat fie abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau
prednisolon plus analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară (la a doua analiză
interimară a SG- Analiza Investigatorului)
Abirateronă acetat Placebo
(N = 546) (N = 542)
Supraviețuirea în absența
semnelor de progresie
radiologică (SFPr)
Progresie sau deces 271 (50%) 336 (62%)
Mediana SFPr exprimată în luni 16,5 8,3
(IÎ 95%) (13,80; 16,79) (8,05; 9,43)
Valoarea p* < 0,0001
Indice de risc** (IÎ 95%) 0,530(0,451;0,623)
* Valoarea p este obţinută dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG la momentul iniţial (0 sau 1)
** Indice de risc < 1 este în favoarea ZYTIGA
Figura 4: Curbele Kaplan Meier privind supraviețuirea în absența semnelor de progresie
radiologică la pacienţii la care s-a administrat fie abirateronă acetat, fie placebo, în
asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu
orhiectomie anterioară (la a doua analiză interimară a SG – Analiza Investigatorului)
AA= abirateronă acetat
O analiză interimară (AI) planificată privind SG s-a efectuat după ce au fost observate 333 de decese. S-a renunţat
la caracterul orb al studiului pe baza magnitudinii beneficiului clinic observat, iar pacienţilor din grupul placebo
li s-a administrat tratament cu abirateronă acetat. Supravieţuirea globală a fost mai mare pentru abirateronă acetat
decât pentru placebo, cu o reducere de 25% a riscului de deces (Rata de risc = 0,752; IÎ 95%: [0,606; 0,934],
p=0.0097), dar SG nu a fost matură şi rezultatele interimare nu au întrunit valoarea pre-specificată de oprire
pentru semnificaţie statistică (vezi Tabelul 4). A continuat să fie urmărită supravieţuirea şi după această AI.
Analiza finală planificată pentru SG s-a efectuat după ce au fost observate 741 decese (urmărirea mediană a fost
de 49 luni). Au decedat 65% (354 din 546) dintre pacienţii trataţi cu abirateronă acetat comparativ cu 71% (387
din 542) dintre pacienţii trataţi cu placebo. A fost demonstrat un beneficiu semnificativ statistic al SG în favoarea
grupului tratat cu abirateronă acetat printr-o reducere cu 19,4% a riscului de deces (Rata de risc=0,806; IÎ 95%;
[0,697; 0,931], p=0,0033) şi o îmbunătăţire a SG mediane de 4,4 luni (34,7 luni pentru abirateronă acetat şi 30,3
luni pentru placebo) (vezi Tabelul 6 şi Figura 5). Această îmbunătăţire a fost demonstrată chiar dacă la 44% dintre
pacienţii din braţul placebo au primit abirateronă acetat ca tratament ulterior.
Tabelul 6 Studiul 302: Supravieţuirea globală la pacienţii la care s-a administrat fie abirateronă acetat,
fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus analogi ai LHRH sau cu orhiectomie
anterioară
Abirateronă acetat Placebo
(N = 546) (N = 542)
Analiză interimară a supraviețuirii
Decese (%) 147 (27%) 186 (34%)
Mediana supraviețuirii (luni) Nu s-a atins 27.2
(IÎ 95%) (NE;NE) (2,95; NE)
Valoarea p* 0,0097
Indice de risc** (IÎ 95%) 0,752 (0,606;0,934)
Analiză finală a supraviețuirii
Decese (%) 354 (65%) 387 (71%)
Supraviețuirea globală mediană în luni (IÎ 95%) 34,7 (32,7;36,8) 30,3 (28,7; 33,3)
Valoarea p* 0,0033
Indice de risc** (IÎ 95%) 0,806 (0,697;0,931)
NE = Nu s-a estimat
* Valoarea p este obţinută dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG la momentul iniţial (0 sau 1)
** Indice de risc < 1 în favoarea abirateronă acetat
Figura 5: Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea la pacienţii la care s-a administrat fie
abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai
LHRH sau cu orhiectomie anterioară, analiza finală
AA= abirateronă acetat
În plus faţă de îmbunătăţirile observate în ceea ce priveşte supravieţuirea globală şi SFPr, beneficiul abirateronei
acetat a fost demonstrat în comparaţie cu tratamentul cu placebo pentru toate măsurile obiectivelor finale
secundare, după cum urmează
Durata de timp până la progresia PSA pe baza criteriilor PCWG2: mediana intervalului de timp până la progresia
PSA a fost de 11,1 luni pentru pacienţii la care a fost administrat abirateronă acetat şi de 5,6 luni pentru pacienţii
la care a fost administrat placebo (HR=0,488; IÎ 95%: [0,420; 0,568], p < 0,0001).
Durata de timp până la progresia PSA a fost aproximativ dublă în cazul tratamentului cu abirateronă acetat
(HR=0,488). Proporţia subiecţilor cu un răspuns confirmat PSA a fost mai mare în grupul abirateronă acetat în
comparaţie cu grupul placebo (62% comparativ cu 24%; p < 0,0001). La subiecţii cu boală măsurabilă a
ţesuturilor moi, valori semnificativ crescute ale răspunsurilor tumorale complete şi parţiale au fost observate în
cazul tratamentului cu abirateronă acetat.
Intervalul de timp până la utilizarea opiaceelor pentru durerea din cancer: mediana intervalului de timp până
utilizarea opiaceelor pentru durerea asociată neoplasmului de prostată la momentul analizei finale a fost de 33,4
luni pentru pacienţii la care s-a administrat abirateronă acetat şi a fost de 23,4 luni pentru pacienţii la care s-a
administrat placebo (HR=0,721; IÎ 95%: [0,614; 0,846], p<0,0001).
Intervalul de timp până la iniţierea chimioterapiei citotoxice: mediana intervalului de timp până la iniţierea
chimioterapiei citotoxice a fost de 25,2 luni pentru pacienţii la care s-a administrat abirateronă acetat şi de 16,8
luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR=0,580; IÎ 95%: [0,487; 0,691], p < 0,0001).
Intervalul de timp până la deteriorarea scorului de performanţă ECOG cu ≥ 1 punct: mediana intervalului de timp
până la deteriorarea scorului de performanţă ECOG cu ≥ 1 punct a fost de 12,3 luni pentru pacienţii la care s-a
administrat abirateronă acetat şi de 10,9 pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR=0,821; IÎ 95%:
[0,714; 0,943], p=0,0053).
Următoarele obiective finale ale studiului au demonstrat un avantaj statistic semnificativ în favoarea
tratamentului cu abirateronă acetat:
Răspuns obiectiv: răspunsul obiectiv a fost definit ca procentul de subiecţi cu boală măsurabilă care au obţinut
un răspuns complet sau parţial în conformitate cu criteriile RECIST (dimensiunea nodulilor limfatici la momentul
iniţial trebuia să fie ≥ 2 cm pentru a fi consideraţi o leziune ţintă). Procentul de subiecţi cu boală măsurabilă la
momentul iniţial care au înregistrat un răspuns obiectiv a fost de 36% în grupul abirateronă acetat şi de 16% în
grupul placebo (p < 0,0001).
Durere: tratamentul cu abirateronă acetat a redus semnificativ riscul de progresie a mediei intensităţii durerii cu
18% în comparaţie cu placebo (p=0,0490). Mediana intervalului de timp până la progresie a fost de 26,7 luni în
grupul abirateronă acetat şi de 18,4 luni în grupul placebo.
Intervalul de timp până la scăderea scorului FACT-P (Scor total): Tratamentul cu abirateronă acetat a redus riscul
de scădere a scorului FACT-P (Scor total) cu 22% în comparaţie cu placebo (p=0,0028). Mediana intervalului de
timp până la scăderea scorului FACT-P (Scor total) a fost de 12,7 luni în grupul abirateronă acetat şi de 8,3 luni
în grupul placebo.
Studiul 301 (pacienţi care au primit anterior chimioterapie)
Studiul 301 a inclus pacienţi la care a fost administrat anterior docetaxel. Nu a fost necesară demonstrarea
progresiei bolii sub docetaxel, deoarece toxicitatea apărută în urma acestei chimioterapii ar fi putut determina
întreruperea tratamentului.
Pacienţii au continuat tratamentele din studiu până la înregistrarea unei progresii a valorilor PSA (creştere
confirmată de 25% faţă de valoarea iniţială a pacientului/limita inferioară), împreună cu progresia radiologică şi
progresia simptomatică sau clinică definite prin protocol. Pacienţii trataţi anterior cu ketoconazol pentru
neoplasm de prostată au fost excluşi din acest studiu. Obiectivul final principal de evaluare a eficacității a fost
supravieţuirea generală.
Vârsta mediană a pacienţilor incluşi în studiu a fost de 69 de ani (interval 39-95 ani). Numărul pacienţilor trataţi
cu abirateronă acetat pe distribuţia rasială a fost de 737 (93,2%) pacienţi caucazieni, 28 (3,5%) pacienţi de
culoare, 11 (1,4%) pacienţi asiatici şi 14 (1,8%) pacienţi aparţinând altor rase. Unsprezece la sută dintre pacienţii
incluşi în studiu au avut un scor de performanţă ECOG de 2; 70% au avut dovezi radiologice de progresie a bolii,
cu sau fără progresie a PSA; la 70% s-a administrat anterior un singur regim de chimioterapie citotoxică iar la
30% s-au administrat două astfel de regimuri chimioterapice. Metastazele hepatice au fost prezente la 11% dintre
pacienţii trataţi cu abirateronă acetat.
Într-o analiză planificată efectuată după ce au fost constatate 552 de decese, 42% (333 din 797) dintre pacienţii
trataţi cu abirateronă acetat decedaseră, comparativ cu 55% (219 din 398) dintre pacienţii la care s-a administrat
placebo. La pacienţii trataţi cu abirateronă acetat s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a
supravieţuirii globale mediane (vezi Tabelul 7).
Tabelul 7: Supravieţuirea generală la pacienţii la care s-a administrat fie abirateronă acetat, fie
placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH
sau cu orhiectomie anterioară
abirateronă acetat Placebo
(N = 797) (N = 398)
Analiza principală privind
supravieţuirea
Decese (%) 333 (42%) 219 (55%)
Supravieţuirea mediană (luni) 14,8 10,9
(IÎ 95%) (14,1; 15,4) (10,2; 12,0)
Valoarea pa 0,0001
Indice de risc (IÎ 95%)b 0,646 (0,543;0,768)
Analiza actualizatăprivind
supravieţuirea
Decese (%) 501(63%) 274 (69%)
Supravieţuirea mediană (luni) 15,8 11,2
(IÎ 95%) (14,8; 17,0) (10,4; 13,1)
Indice de risc (IÎ 95%)b 0,740 (0,638,0,859)
Valoarea p provine dintr-un test logaritmic stratificat în funcţie de scorul statusului de performanţă conform ECOG (0- 1 faţă de
a
2), scorul pentru durere (absentă faţă de prezentă), numărul de tratamente chimioterapice anterioare (1 faţă de 2), şi tipul de
progresie a bolii (numai PSA faţă de radiografică).
Indicele de risc provine dintr-un model de riscuri proporţionale stratificate. indice de risc 1 este în favoarea abirateronă acetat
b
La toate punctele din timp la care s-a realizat evaluarea după primele câteva luni de la iniţierea tratamentului, un
procent mai mare de pacienţi trataţi cu abirateronă acetat au rămas în viaţă, comparativ cu procentul de pacienţi
la care s-a administrat placebo (vezi Figura 6).
Figura 6: Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea pacienţilor la care s-a administrat fie
abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament
cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară
AA= abirateronă acetat
Analizele privind supravieţuirea pe subgrupe au demonstrat un beneficiu semnificativ privind supravieţuirea
pentru tratatmentul cu abirateronă acetat (vezi Figura 7).
Figura 7: Supravieţuirea generală pe subgrupe: indice de risc şi interval de încredere 95%
IÎ95%
AA = abirateronă acetat; BPI = brief pain inventory (formularul de evaluare a durerii); IÎ = interval de încredere; ECOG =
scor de performanţă conform Eastern Cooperative Oncology Group; HR=indice de risc; NE = neevaluabil.
În plus faţă de îmbunătăţirea observată în ceea ce priveşte supravieţuirea globală, toate criteriile de evaluare
finale secundare ale studiului au favorizat abirateronă acetat şi au fost semnificative statistic după ajustarea pentru
teste multiple, după cum urmează:
Pacienţii cărora li s-a administrat abirateronă acetat au demonstrat o rată totală de răspuns a PSA (definită ca o
reducere de ≥ 50% faţă de valoarea iniţială) semnificativ mai mare comparativ cu pacienţii la care s-a administrat
placebo, 38% faţă de 10%, p < 0,0001.
Durata mediană de progresie a PSA a fost de 10,2 luni pentru pacienţii trataţi cu abirateronă acetat şi de 6,6 luni
pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR = 0,580; IÎ 95%: [0,462;0,728], p < 0,0001).
Supravietuirea mediană fără progresie radiologică a fost de 5,6 luni pentru pacienţii trataţi cu abirateronă acetat
şi de 3,6 luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR = 0,673; IÎ 95%: [0,585; 0,776], p < 0,0001).
Durerea
Procentul de pacienţi care au resimţit ameliorarea durerii a fost semnificativ statistic mai mare în grupul tratat cu
abirateronă acetat comparativ cu grupul placebo (44% comparative cu 27%, p = 0,0002). Pacienţii care au răspuns
la tratament, adică la care durerea s-a ameliorat au fost definiţi ca pacienţi care au înregistrat în ultimele 24 ore
o reducere de minimum 30% faţă de valoarea iniţială a celui mai mare scor BPI-SF de evaluare a intensităţii
durerii, fără nicio creştere a scorului de utilizare a analgezicelor, observată la două evaluări consecutive efectuate
la interval de patru săptămâni. Numai pacienţii cu un scor de durere iniţial ≥ 4 şi cei cu cel puţin încă un scor de
evaluare a durerii după valoarea iniţială (N = 512) au fost evaluaţi în ceea ce priveşte ameliorarea durerii.
Un procent mai mic de pacienţi trataţi cu abirateronă acetat au înregistrat o progresie a durerii comparativ cu
pacienţii la care s- a administrat placebo la 6 luni (22% faţă de 28%), 12 luni (30% faţă de 38%) şi 18 luni (35%
faţă de 46%). Progresia durerii a fost definită ca o creştere în ultimele 24 ore a celui mai mare scor BPI-SF de
evaluare a intensităţii durerii ≥ 30% faţă de valoarea iniţială, fără nicio scădere a scorului de utilizare a
analgezicelor, observată la două evaluări consecutive sau o creştere ≥ 30% a scorului de utilizare a analgezicelor
observată la două vizite consecutive. Timpul până la progresia durerii la percentila 25 a fost de 7,4 luni în grupul
tratat cu abirateronă acetat, comparativ cu 4,7 luni în grupul placebo.
Evenimente osoase asociate
La un procent mai mic de pacienţi din grupul tratat cu abirateronă acetat s-au înregistrat evenimente osoase,
comparativ cu grupul placebo la 6 luni (18% faţă de 28%), 12 luni (30% faţă de 40%) şi la 18 luni (35% faţă de
40%). Timpul până la primul eveniment musculo-scheletic la percentila 25 din grupul tratat cu abirateronă acetat
fost dublu faţă de grupul de control şi anume 9,9 luni comparativ cu 4,9 luni. Un eveniment osos a fost definit ca
fiind o fractură patologică, compresie medulară, radioterapie paleativă la nivelul osului sau intervenţii
chirurgicale la nivel osos.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu abirateronă acetat la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu neoplasm de prostată în stadiu
avansat. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea de abirateronă acetat, farmacocinetica abirateronei şi abirateronei acetat a fost studiată la
subiecţi sănătoşi, la pacienţi cu neoplasm de prostată metastatic în stadiu avansat şi la subiecţi fără neoplazii dar
cu insuficienţă hepatică sau renală. Abiraterona acetat este rapid convertită in vivo în abirateronă, un inhibitor al
biosintezei de androgeni (vezi pct. 5.1).
Absorbţie
După administrarea orală de abirateronă acetat în condiţii de repaus alimentar, timpul până la atingerea
concentraţiei plasmatice maxime de abirateronă este de aproximativ 2 ore.
Administrarea de abirateronă acetat împreună cu alimente, în comparaţie cu administrarea în condiţii de repaus
alimentar are ca rezultat o creştere de până la de 10 ori (ASC) şi de până la de 17 ori (C ) a expunerii sistemice
max
medii la abirateronă, în funcţie de conţinutul în grăsimi al alimentelor. Având în vedere variaţia normală a
conţinutului şi compoziţiei alimentelor la o masă, administrarea de abirateronă acetat în timpul mesei poate
determina expuneri foarte variabile. Prin urmare, abirateronă acetat nu trebuie administrat împreună cu alimente.
Aceasta trebuie administrat cu cel puțin o oră înainte sau la cu cel puţin două ore după masă. Comprimatele
trebuie înghiţite întregi, cu apă (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
La om, legarea abirateronei marcată cu 14C de proteinele plasmatice este de 99,8%. Volumul aparent de distribuţie
este de aproximativ 5630 l, sugerând că abiraterona se distribuie în proporţie mare în ţesuturile periferice.
Metabolizare
După administrarea orală de abirateronă acetat marcată cu 14C sub formă de capsule, abirateronă acetat este
hidrolizată la abirateronă, care este supusă ulterior metabolizării, incluzând sulfatare, hidroxilare şi oxidare, în
principal la nivel hepatic. Majoritatea radioactivităţii circulante (aproximativ 92%) se găseşte sub formă de
metaboliţi ai abirateronei. Din 15 metaboliţi detectabili, 2 metaboliţi principali, abiraterona sulfat şi N-oxidul
abirateronei sulfat, fiecare reprezintă aproximativ 43% din radioactivitatea totală.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a abirateronei este de aproximativ 15 ore pe baza datelor
provenite de la subiecţi sănătoşi. După administrarea orală a 1000 mg abirateronă acetat marcată cu 14C,
aproximativ 88% din doza radioactivă se regăseşte în materiile fecale şi aproximativ 5% în urină. Principalii
compuşi prezenţi în materiile fecale sunt abiraterona acetat şi abiraterona nemodificate (aproximativ 55% și,
respectiv 22% din doza administrată).
Insuficienţă hepatică
Farmacocinetica abirateronei acetat a fost studiată la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Clasa
A şi respectiv B conform clasificării Child-Pugh) preexistentă şi la subiecţii sănătoşi încluşi în grupul de control.
Expunerea sistemică la abirateronă după administrarea unei doze orale unice de 1000 mg a crescut cu aproximativ
11% şi 260% la subiecţii cu insuficienţă hepatică preexistentă uşoară şi, respectiv, moderată. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare a abirateronei este prelungit la aproximativ 18 ore la subiecţii cu
insuficienţă hepatică uşoară şi la aproximativ 19 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată.
În cadrul unui alt studiu clinic a fost evaluat profilul farmacocinetic al abirateronei la subiecţii cu insuficienţă
hepatică severă preexistentă (n=8) (Clasa C conform clasificării Child-Pugh) şi la 8 subiecţi sănătoşi, martori cu
funcţie hepatică normală. ASC la abirateronă a crescut cu aproximativ 600%, iar fracţia liberă a medicamentului
a crescut cu 80% la subiecţii cu insuficienţă hepatică severă comparativ cu subiecţii care au prezentat funcţie
hepatică normală.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară preexistentă. Utilizarea abirateronei
acetat trebuie evaluată cu atenţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată astfel ca beneficiile să depăşească
posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Abirateronă acetat nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
La pacienţii care dezvoltă hepatotoxicitate în timpul tratamentului, poate fi necesară întreruperea tratamentului
şi ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă renală
Farmacocinetica abirateronei acetat a fost comparată la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal incluşi într-
un program stabil de hemodializă cu farmacocinetica la subiecţii cu funcţie renală normală, incluşi în grupul de
control. După administrarea unei doze orale unice de 1000 mg, expunerea sistemică la abirateronă nu a crescut
la subiecţii cu boală renală în stadiu terminal care efectuează şedinţe de dializă. Administrarea la pacienţii cu
insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă renală severă, nu necesită reducerea dozei (vezi pct. 4.2). Cu toate
acestea, nu există experienţă clinică la pacienţii cu neoplasm de prostată şi insuficienţă renală severă. Se
recomandă prudenţă la aceşti pacienţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În toate studiile privind evaluarea toxicităţii la animale, concentraţiile de testosteron circulant au fost reduse
semnificativ. Ca urmare, s-a observat scăderea în greutate a organelor şi modificări morfologice şi/sau
histopatologice la nivelul organelor de reproducere şi al glandelor suprarenale, hipofizei şi glandei mamare. Toate
modificările au demonstrat reversibilitate completă sau parţială. Modificările la nivelul organelor de reproducere
şi organelor sensibile la androgeni sunt în concordanţă cu farmacologia abirateronei. Toate modificările
hormonale asociate tratamentului au dispărut ori s-au rezolvat după o perioadă de recuperare de 4 săptămâni.
În cadrul studiilor pentru evaluarea fertilităţii atât la masculi cât şi la femele de şobolan, abirateronă acetat a avut
un efect de reducere a fertilităţii, care a fost complet reversibil după 4 – 16 săptămâni de la oprirea tratamentului
cu abirateronă acetat.
În cadrul unui studiu privind evaluarea toxicităţii asupra dezvoltării la şobolan, abirateronă acetat a afectat
sarcina, inclusiv a redus greutatea fetală şi supravieţuirea. Cu toate că au fost observate efecte asupra organelor
genitale externe, abirateronă acetat nu a fost teratogen.
În toate aceste studii privind toxicitatea asupra fertilităţii şi dezvoltării efectuate la şobolan, toate efectele au fost
corelate cu activitatea farmacologică a abirateronei.
Cu excepţia modificărilor la nivelul organelor de reproducere observate în toate studiile privind evaluarea
toxicităţii la animale, datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor
farmacologice convenţionale privind evaluarea siguranţei, toxicităţii după doze repetate, genotoxicităţii și a
potențialului carcinogen. Abirateronă acetat nu a prezentat un potenţial carcinogenic într-un studiu cu durata de
6 luni la şoareci transgenici (Tg.rasH2). Într-un studiu privind carcinogenicitatea cu durata de 24 luni la şobolan,
abirateronă acetat a crescut incidenţa neoplasmelor celulelor interstiţiale de la nivelul testiculelor. Se consideră
că acest rezultat este asociat cu acţiunea farmacologică a abirateronei şi specifică şobolanului. Abirateronă acetat
nu a fost carcinogenetică la femelele şobolan.
Substanța activă, abirateronă, prezintă un risc pentru mediul acvatic, în special pentru pești.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză
Laurilsulfat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film (Opadry II 85F90093 violet)
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol
Talc
Oxid roșu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere PVC-PVDC/Al
Fiecare cutie conține blistere cu 56, 56 x 1, 60 sau 60 x 1 comprimate filmate.
sau
flacoane din PEÎD, rotunde, de culoare albă, închise cu un sistem de închidere din polipropilenă securizat pentru
copii . Fiecare cutie conţine un flacon cu 60 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Din cauza mecanismului său de acţiune, acest medicament poate dăuna fătului în curs de dezvoltare; ca urmare,
gravidele sau femeile care ar putea fi gravide nu trebuie să-l manipuleze fără protecţie, de exemplu, mănuşi.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Acest
medicament poate reprezenta un risc pentru mediul acvatic (vezi pct. 5.3).
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories România S.R.L.
Str. Nicolae Caramfil, nr. 71-73, etaj 5, spațiul 10, Sector 1
București, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
13895/2021/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2021
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2021