Prospect Zulin 30 mg comprimate orodispersabile
Producator: Antibiotice SA
Clasa ATC: alte antidepresive, codul ATC: N06AX11.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11586/2019/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zulin 30 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat orodispersabil conţine mirtazapină 30 mg.
Excipient cu efect cunoscut: aspartam 6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat orodispersabil.
Comprimate orodispersabile rotunde, de culoare albă până la aproape albă, imprimate cu “37” pe una
din feţe, iar pe cealaltă faţă cu “A” şi o margine circulară.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul episoadelor de depresie majoră la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Doza zilnică eficace este, de obicei, cuprinsă între 15 şi 45 mg; doza de iniţiere este de 15 sau 30 mg.
Mirtazapina începe să-şi exercite efectele, în general, după 1-2 săptămâni de tratament. Tratamentul cu
o doză adecvată trebuie să inducă un răspuns pozitiv în 2-4 săptămâni. În cazul unui răspuns
insuficient, doza poate fi crescută până la nivelul dozei maxime. Dacă nu se obţine un răspuns după
alte 2-4 săptămâni, tratamentul trebuie întrerupt.
Vârstnici
Doza recomandată este aceeaşi ca pentru adulţi. La pacienţii vârstnici, creşterea dozei trebuie efectuată
sub atenta supraveghere, pentru obţinerea unui răspuns adecvat şi în condiţii de siguranţă.
Copii şi adolescenţi
Zulin nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
Clearance-ul mirtazapinei poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă
(clearance-ul creatininei < 40 ml/min). Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se prescrie
Zulin la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Clearance-ul mirtazapinei poate fi scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Acest lucru trebuie luat
în considerare atunci când se prescrie Zulin la această categorie de pacienţi, în special cu insuficienţă
hepatică severă, deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost investigaţi (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Mirtazapina are un timp de înjumătăţire prin eliminare de 20-40 ore şi, de aceea, Zulin este indicat
pentru administrare o dată pe zi. Este de preferat să fie administrat într-o singură doză seara la culcare.
De asemenea, mirtazapina poate fi administrată în două prize pe parcursul zilei (o dată dimineaţa şi o
dată seara, doza mai mare trebuind administrată seara).
Comprimatele trebuie administrate oral. Comprimatul se dezintegrează rapid şi poate fi înghiţit fără
apă.
Este de preferat ca tratamentul să fie continuat până când pacientului îi dispar complet simptomele,
timp de 4-6 luni.
Se recomandă întreruperea treptată a tratamentului cu mirtazapină pentru evitarea simptomelor de
întrerupere (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1..
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Copii şi adolescenţi
Zulin nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Comportamente
asociate cu suicidul (tentativă de suicid şi ideaţie suicidară) şi ostilitate (predominant agresiune,
comportament opoziţional şi furie) au fost mai frecvent observate în studiile clinice la copii şi
adolescenţi trataţi cu antidepresive comparativ cu cei trataţi cu placebo. Dacă, pe baza necesităţii
clinice, este luată totuşi decizia de tratament, pacientul trebuie să fie atent monitorizat pentru apariţia
simptomelor suicidare. În plus, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung pentru copii şi adolescenţi,
în ceea ce priveşte creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală.
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente
legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind
posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că
riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări
semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de
ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul
tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate placebo efectuate cu
medicamente antidepresive la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc accentuat de comportament
suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta sub 25 de
ani.
Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să
fie însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după
modificarea dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la
necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii
cu tentă de suicid precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor
astfel de simptome.
Având în vedere riscul de suicid, în special la iniţierea tratamentului, trebuie să-i fie încredinţate
pacientului numai un număr limitat de comprimate orodispersabile de Zulin
Deprimarea funcţiei măduvei osoase
Deprimarea măduvei osoase, apărând de obicei sub formă de granulocitopenie sau agranulocitoză, a
fost raportată în timpul tratamentului cu Zulin. Agranulocitoza reversibilă a fost raportată ca o apariţie
rară în studiile clinice cu mirtazapina În perioada de după punerea pe piaţă a mirtazapina au fost
raportate cazuri foarte rare de agranulocitoză, majoritatea reversibile, uneori letale. Aproape toate
cazurile letale au fost la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani. Medicul trebuie să fie atent la apariţia de
simptome ca febra, dureri în gât, stomatită sau alte semne de infecţie; când apar asemenea simptome,
tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie efectuată hemoleucograma.
Icter
Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare icterul.
Situaţii care necesită supraveghere
Este necesară o stabilire atentă a dozei, precum şi o monitorizare periodică la pacienţii cu:
- epilepsie sau sindrom organic cerebral: deşi experienţa clinică indică rare crize epileptice în timpul
tratamentului cu mirtazapină, similar altor antidepresive, tratamentul cu mirtazapină trebuie iniţiat cu
precauţie la pacienţi cu antecedente de crize convulsive. Tratamentul trebuie întrerupt la orice pacient
la care apar convulsii, sau dacă frecvenţa convulsiilor creşte.
- insuficienţă hepatică: după o doză orală unică de 15 mg mirtazapină, clearance-ul mirtazapinei a fost
scăzut cu aproximativ 35% la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, comparativ
cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a crescut cu
aproximativ 55%.
- insuficienţă renală: după o doză orală unică de 15 mg mirtazapină, clearance-ul mirtazapinei a scăzut
cu aproximativ 30% şi 50% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei < 40
ml/min), respectiv severă (clearance-ul creatininei < 10 ml/min), comparativ cu subiecţii cu funcţie
renală normală. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a crescut cu aproximativ 55% şi
respectiv 115%. Nu au fost observate diferenţe semnificative la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
(clearance-ul creatininei < 80 ml/min) comparativ cu grupul de control.
- boli cardiace, de exemplu tulburări de conducere, angină pectorală şi infarct miocardic recent, care
necesită precauţii uzuale în cazul utilizării concomitente a altor medicamente;
- tensiune arterială scăzută;
- diabet zaharat: la pacienţii cu diabet zaharat, antidepresivele pot afecta controlul glicemiei.
Poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină şi/sau a antidiabeticelor orale şi se recomandă o
monitorizare atentă.
Similar altor antidepresive, trebuie avute în vedere următoarele:
- Agravarea simptomelor psihotice poate apărea când antidepresivele sunt administrate la pacienţii cu
schizofrenie sau alte tulburări psihotice; pot fi intensificate ideile paranoide.
- Când este tratată faza depresivă a tulburării bipolare, aceasta poate trece în faza maniacală. Pacienţii
cu antecedente de manie/hipomanie trebuie atent monitorizaţi. Mirtazapina trebuie întreruptă la orice
pacient care intră în faza maniacală.
- Cu toate că mirtazapina nu produce dependenţă, experienţa de după punerea pe piaţă arată că
întreruperea bruscă a tratamentului după o administrare timp îndelungat poate produce uneori
simptome de întrerupere. Majoritatea acestor reacţii sunt uşoare şi autolimitate. Printre simptomele
diverse ale sindromului de întrerupere, au fost raportate cel mai frecvent ameţeli, agitaţie, anxietate,
cefalee şi greaţă. Cu toate că au fost raportate ca simptome de întrerupere, trebuie considerată şi
posibilitatea că simptomele pot fi legate de boala de bază a pacientului. Aşa cum se recomandă şi la
pct. 4.2, tratamentul cu mirtazapină va fi întrerupt gradat.
- Este necesară prudenţă la pacienţii cu tulburări de micţiune, ca în cazul hipertrofiei de prostată şi la
pacienţii cu glaucom acut cu unghi închis şi presiune intraoculară crescută (deşi există şanse mici
datorită acţiunii anticolinergice slabe a Zulin).
Sindrom serotoninergic
Interacţiunea cu substanţele active serotoninergice: sindromul serotoninergic poate apărea când
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt utilizaţi concomitent cu alte substanţe active
serotoninergice (vezi pct. 4.5). Simptome ale sindromului serotoninergic pot fi hipertermie, rigiditate,
mioclonii, instabilitate a sistemului nervos vegetativ cu posibile variaţii rapide ale parametrilor vitali,
modificări ale statusului mental care includ confuzie, iritabilitate şi agitaţie extremă progresând către
delir şi comă. Din experienţa după punerea pe piaţă se pare că sindromul serotoninergic apare foarte
rar la pacienţii trataţi cu mirtazapină în monoterapie (vezi punctul. 4.8).
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici sunt adesea mai sensibili, în special în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale
antidepresivelor. În timpul cercetării clinice cu mirtazapină efectele nedorite nu au fost raportate mai
frecvent la pacienţii vârstnici decât la celelalte grupe de vârstă.
Aspartam
Zulin conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător pentru pacienţii cu fenilcetonurie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
- Mirtazapina nu trebuie administrată concomitent cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) sau
timp de două săptămâni după întreruperea terapiei cu IMAO. Similar, trebuie aşteptat aproximativ
două săptămâni pentru tratamentul cu IMAO la pacienţii trataţi cu mirtazapină. În plus, ca în cazul
ISRS, administrarea concomitentă cu alte medicamente serotoninergice (L-triptofan, triptani,
tramadol, linezolid, ISRS, venlafaxin, litiu şi preparate cu sunătoare – Hypericum perforatum poate
duce la apariţia efectelor asociate serotoninei (sindrom serotoninergic; vezi pct. 4.4). Se recomandă
precauţie şi monitorizare clinică atentă atunci când aceste medicamente sunt asociate cu mirtazapina.
- Mirtazapina poate creşte proprietăţile sedative ale benzodiazepinelor şi ale altor sedative (în special
majoritatea antipsihoticelor, antagoniştii histaminergici H , opiacee). Se recomandă precauţie când
sunt prescrise astfel de medicamente împreună cu mirtazapina.
- Mirtazapina poate creşte efectul alcoolului de deprimare a SNC. Prin urmare, pacienţii trebuie
sfătuiţi să evite băuturile alcoolice în timpul tratamentului cu mirtazapină.
- Mirtazapina în doze de 30 mg o dată pe zi determină creşteri mici dar semnificative statistic ale
raportului normalizat internaţional (INR) la subiecţii trataţi cu warfarină. Deoarece la doze mai mari
de mirtazapină nu poate fi exclus un efect mai pronunţat, este recomandată monitorizarea INR-ului în
cazul utilizării concomitente a warfarinei cu mirtazapină.
Interacţiuni farmacocinetice
- Carbamazepina şi fenitoina, inductori ai CYP3A4, cresc clearance-ul mirtazapinei de aproape două
ori, ceea ce conduce la o scădere cu 60% şi respectiv 45% a concentraţiilor medii plasmatice ale
mirtazapinei. Când este adăugată la terapia cu mirtazapină, carbamazepina sau alt inductor al
metabolizării hepatice (cum este rifampicina), poate fi necesară creşterea dozei de mirtazapină. Dacă
este întrerupt tratamentul cu astfel de medicamente, poate fi necesară reducerea dozei de mirtazapină.
- Administrarea concomitentă a ketoconazolului, inhibitor puternic al CYP3A4, creşte concentraţia
plasmatică maximă şi ASC ale mirtazapinei cu aproximativ 40%, respectiv 50%. Se recomandă
prudenţă la administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4, inhibitori de protează,
antifungice azolice, eritromicină sau nefazodonă.
-Nu sunt aşteptate interacţiuni farmacocinetice semnificative între mirtazapină şi alte substanţe active
psihotrope, deoarece majoritatea substanţelor active psihotrope sunt metabolizate de multiple
izoenzime ale citocromului P450 (CYP) şi o cale metabolică o va compensa pe alta în cazul inhibării
uneia sau mai multor izoenzime CYP. Mirtazapina nu induce sau inhibă semnificativ izoenzimele
CYP.
-Studiile de interacţiune nu au arătat niciun efect farmacocinetic relevant în cazul administrării
concomitente a mirtazapinei cu paroxetină, amitriptilină, risperidonă sau litiu.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Date epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei
(ISRS) în sarcină, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii
arteriale pulmonare persistente la nou-născut. Deşi nu există studii care să fi investigat asocierea între
hipertensiunea arterială pulmonară persistentă la nou-născut şi tratamentul cu mirtazapină, acest risc
potenţial nu poate fi exclus, luându-se în considerare mecanismul de acţiune înrudit (creşterea
concentraţiei de serotonină).
Datele limitate ale utilizării mirtazapinei la femeile gravide nu au indicat un risc crescut pentru
malformaţii congenitale. Studiile la animale nu au arătat niciun efect teratogen cu relevanţă clinică,
totuşi s-a observat toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Medicamentul nu trebuie prescris decât
cu prudenţă la gravidă. Dacă se utilizează Zulin până, sau cu scurt timp înaintea naşterii, se recomandă
monitorizarea postnatală a nou-născutului pentru a detecta efectele posibile ale întreruperii.
Alăptarea
Studiile la animale şi datele limitate disponibile la om au arătat că mirtazapina se excretă în laptele
matern în cantităţi foarte mici. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe
terapia cu Zulin trebuie să fie luată ţinând cont de beneficiile alăptării la sân pentru copil şi de
beneficiile terapiei cu Zulin pentru femeie.
Fertilitatea
Studiile non-clinice de toxicitate asupra reproducerii la animale nu au indicat niciun efect asupra
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Zulin are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Zulin poate afecta concentrarea şi atenţia (în special în faza iniţială a tratamentului).
Pacienţii trebuie să evite activităţile potenţial periculoase, care necesită atenţie şi o bună concentrare,
cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu depresie prezintă un număr de simptome care sunt asociate bolii de fond. De aceea, uneori
este dificil să se diferenţieze simptomele care se datorează afecţiunii de bază de cele care sunt
determinate de tratamentul cu mirtazapină.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, care apar la mai mult de 5% din pacienţii trataţi cu Zulin
în studii clinice randomizate controlate cu placebo (vezi mai jos) sunt somnolenţă, sedare, xerostomie,
creşterea greutăţii corporale, creşterea apetitului alimentar, ameţeli şi astenie.
Toate studiile clinice randomizate controlate cu placebo la pacienţi (incluzând şi alte indicaţii decât
tulburarea depresivă majoră), au fost evaluate pentru reacţiile adverse ale Zulin. S-a efectuat o meta-
analiză a 20 de studii, cu o durată planificată a tratamentului de până la 12 săptămâni, cu 1501 de
pacienţi (134 de persoane-ani) cărora li s-au administrat doze de mirtazapină de până la 60 mg şi la
850 de pacienţi (79 persoane-ani) cărora li s-a administrat placebo. Fazele de prelungire ale acestor
studii au fost excluse pentru a menţine comparaţia cu placebo.
Tabelul 1 arată incidenţa pe categorii a reacţiilor adverse care au apărut în studiile clinice mai frecvent
semnificativ statistic în timpul tratamentului cu mirtazapină comparativ cu placebo, şi la care s-au
adăugat reacţiile adverse raportate spontan. Frecvenţele reacţiilor adverse raportate spontan sunt
bazate pe rata de raportare a respectivelor evenimente în studiile clinice. Frecvenţele reacţiilor adverse
raportate spontan fără corespondent în studiile clinice randomizate controlat cu placebo la pacienţi au
fost clasificate ca „frecvenţă necunoscută”.
Tabel 1. Reacţii adverse ale Zulin
Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă
sisteme şi frecvente (≥1/100 şi frecvente (≥1/10000 şi necunoscută
organe (≥1/10) <1>
<1>
Investigaţii 1Greutate
diagnostice crescută
Tulburări Deprimarea
hematologice funcţiei măduvei
şi limfatice osoase
hematogene
(granulocitopenie,
agranulocitoză,
anemie aplastică,
trombocitopenie)
Eozinofilie
Tulburări ale Somnolenţă1,4 Letargie1 Parestezie2 Mioclonie Convulsii
sistemului Sedare1,4 Ameţeli Picioare Sindrom
nervos Cefalee2 Tremor neliniştite serotoninergic
Sincopă Parestezie orală
Tulburări Xerostomie Greaţă3 Hipoestezie Pancreatită Edem la nivelul
gastro- Diaree2 orală gurii
intestinale Vărsături2
Afecţiuni Exantem2
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Tulburări Artralgie
musculo- Mialgie
scheletice şi Dorsalgie1
ale ţesutului
conjunctiv
Tulburări Creşterea Hiponatremie
metabolice şi apetitului
de nutriţie alimentar1
Tulburări Hipotensiune Hipotensiune
vasculare arterială arterială2
ortostatică
Tulburări Edem
generale şi la periferic1
nivelul Astenie
locului de
administrare
Tulburări Creşterea
hepatobiliare activităţii
transaminazelor
serice
Tulburări Vise Coşmaruri2 Ideaţie suicidară6
psihice anormale Manie Comportament
Confuzie Agitaţie2 suicidar6
Anxietate2,5 Halucinaţii
Insomnie3,5 Nelinişte
psihomototie,
(inclusive
acatizie,
hiperchinezie)
Tulburări Secreţie
endocrine inadecvată de
hormon
antidiuretic
1 în studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul
tratamentului cu mirtazaină, faţă de placebo.
2 în studiile clinice aceste evenimente au apărut mai frecvent în timpul tratamentului cu placebo faţă de
mirtazapină, totuşi fără a avea semnificaţie statistică.
3 în studiile clinice aceste evenimente au apărut statistic semnificativ mai frecvent în timpul
tratamentului cu placebo faţă de mirtazapină.
4 N.B. reducerea dozei în general nu conduce la reducerea somnolenţei/sedării dar poate compromite
eficacitatea antidepresivă.
5 în timpul tratamentului cu antidepresive în general, pot să apară sau să se agraveze anxietatea şi
insomnia (care pot fi simptome ale depresiei). A fost raportată apariţia sau agravarea anxietăţii şi
insomniei în timpul tratamentului cu mirtazapină.
6 au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul terapiei cu
mirtazapină sau imediat după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
În investigaţiile diagnostice din studiile clinice a fost observată o creştere temporară a transaminazelor
şi gama-glutamiltransferazelor (totuşi evenimentele adverse asociate nu au fost raportate statistic
semnificativ mai frecvent pentru Zulin decât pentru placebo).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesoniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 – RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: + 4 0213 163 497
e-mail: [email protected]
4.9 Supradozaj
Experienţa acumulată până în prezent referitoare la supradozajul cu mirtazapină administrată în
monoterapie indică faptul că simptomele sunt, de obicei, uşoare. A fost raportată deprimarea
sistemului nervos central, cu dezorientare şi sedare prelungită, asociată cu tahicardie şi hiper- sau
hipotensiune arterială uşoară. Cu toate acestea, există posibilitatea unor evoluţii mai grave (inclusiv
deces) la doze mult mai mari decât doza terapeutică, în special în cazurile de supradozaj
polimedicamentos.
Cazurile de supradozaj trebuie să beneficieze de tratamente adecvate simptomatice şi de susţinere a
funcţiilor vitale. Trebuie, de asemenea, să se ia în considerare utilizarea cărbunelui activat şi a
lavajului gastric.
Copii şi adolescenţi
În cazul unei supradoze la copii şi adolescenţi trebuie luate măsuri corespunzătoare aşa cum sunt
descrise pentru adulţi.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antidepresive, codul ATC: N06AX11.
Mecanism de acţiune/efecte farmacodinamice
Mirtazapina este un antagonist-α presinaptic activ central, care favorizează neurotransmisia centrală
noradrenergică şi serotoninergică. Creşterea neurotransmisiei serotoninergice este mediată specific
prin receptorii 5-HT , deoarece mirtazapina blochează atât receptorii 5-HT cât şi receptorii 5-HT . Se
1 2 3
presupune că ambii enantiomeri ai mirtazapinei contribuie la activitatea antidepresivă, enantiomerul
S(+) prin blocarea receptorilor α şi 5-HT şi enantiomerul R(-) prin blocarea receptorilor 5-HT .
2 2 3
Eficacitate şi siguranţă clinică
Activitatea antagonistă a mirtazapinei faţă de receptorii histaminici H este asociată cu proprietăţile
sedative. Se poate considera că practic nu are activitate anticolinergică la doze terapeutice.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală de mirtazapină, substanţa activă este rapid şi bine absorbită
(biodisponibilitatea ≈ 50 %) atingând concentraţia plasmatică maximă după aproximativ două ore.
Ingestia de alimente nu are efect asupra farmacocineticii mirtazapinei.
Distribuţie
Legarea mirtazapinei de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%.
Metabolizare
Căile principale de biotransformare sunt demetilarea şi oxidarea, urmate de conjugare. Datele in vitro
de la microzomii hepatici umani indică faptul că enzimele CYP2D6 şi CYP1A2 ale citocromului P450
sunt implicate în formarea metabolitului 8-hidroxi al mirtazapinei, în timp ce CYP3A4 este
considerată a fi responsabilă pentru formarea metaboliţilor N-dimetil şi N-oxid. Metabolitul dimetil
este activ farmacologic şi pare a avea acelaşi profil farmacocinetic cu compusul de bază.
Eliminare
Mirtazapina este metabolizată în proporţie mare şi eliminată pe cale urinară şi prin fecale în câteva
zile. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 20-40 de ore; timpi de
înjumătăţire plasmatică mai mari de până la 65 de ore au fost înregistraţi ocazional, iar timpi de
înjumătăţire plasmatică mai mici au fost observaţi la bărbaţii tineri. Timpul de înjumătăţire plasmatică
este suficient pentru a justifica administrarea dozei o dată pe zi. Starea de echilibru este atinsă în 3-4
zile, după care nu mai există acumulare.
Liniaritate/Non-liniaritate
Mirtazapina prezintă o farmacocinetică liniară în limita dozelor recomandate.
Populaţii speciale
Clearance-ul mirtazapinei poate scădea ca rezultat al insuficienţei renale sau hepatice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea sau
genotoxicitatea. Nu au fost observate efecte teratogene la şobolani şi iepuri, în cadrul studiilor privind
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. La expuneri sistemice de două ori mai mari comparativ cu
expunerea maximă la om, s-a constatat o creştere a numărului pierderilor embrionilor post-nidare, o
scădere a greutăţii corporale la naştere şi o reducere a duratei de supravieţuire a puilor pe timpul
primelor trei zile de alăptare, la şobolan.
Mirtazapina nu a fost genotoxică într-o serie de teste de evidenţiere a mutaţiilor genetice sau a
defectelor cromozomiale şi ale ADN-ului. Tumorile glandei tiroide constatate în cadrul unui studiu de
carcinogenitate la şobolan şi neoplasmele hepatice constatate în cadrul unui studiu de carcinogenitate
la şoarece, sunt considerate ca fiind răspunsuri, non-genotoxice, cu specificitate de specie, asociate cu
tratamentul pe termen lung cu doze mari de inductori ai enzimelor hepatice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Intragranular
Crospovidonă (tip B)
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină (Avicel PH 101)
Extragranular:
Crospovidonă (tip B)
Celuloză microcristalină (Avicel PH 112)
Aspartam (E 951)
Aromă de căpşuni și guarana (maltodextrină, propilenglicol, aromă artificială, acid acetic)
Aromă de mentă (aromă artificială, amidon de porumb modificat)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister din PA-AL-PVC/Al-poliester-hârtie a câte 6 comprimate orodispersabile.
Cutie cu 5 blistere din PA-AL-PVC/Al- poliester-hârtie a câte 6 comprimate orodispersabile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice SA
Str. Valea Lupului, nr. 1, 707410, Iaşi
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
11586/2019/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2019
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2019