Prospect Zifex complex ovule
Producator:
Clasa ATC: Antiinfecţioase şi antiseptice ginecologice, Antiinfecţioase/antiseptice în
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14626/2022/01-02-03-04 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zifex complex ovule
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Un ovul conține metronidazol 500 mg, nistatină 100000 UI, sulfat de neomicină 65000 UI și acetat de
hidrocortizon 15 mg.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Ovul
Ovule de culoare alb-gălbui până la galben, de formă ovoidă, cu suprafaţa netedă onctuoasă şi aspect
omogen în secţiune.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Zifex complex este indicat în tratamentul local al vaginitelor bacteriene, trichomoniazice şi micotice
cauzate de germeni sensibili, precum și în tratamentul local al vaginitelor nespecifice cu germeni sensibili.
Medicamentul este destinat exclusiv pacientelor adulte.
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de 1 ovul Zifex complex, o dată pe zi.
Durata tratamentului: 7 -10 zile.
Mod de administrare:
Zifex complex este un medicament indicat pacientelor adulte.
Ovulul se introduce intravaginal profund, preferabil seara la culcare.
În timpul administrării de Zifex complex se recomandă:
- tratamentul concomitent al partenerului cu medicamente specifice, chiar dacă acesta este asimptomatic
sau prezintă cultură negativă pentru Trichomonas vaginalis;
- măsuri suplimentare de igienă intimă a ambilor parteneri;
- folosirea lenjeriei de bumbac, evitarea duşurilor vaginale;
- evitarea contactului sexual, deoarece infecţia s-ar putea transmite partenerului, iar eficacitatea şi siguranţa
utilizării produselor contraceptive din latex (cum sunt prezervative, diafragme) poate fi redusă (vezi pct.
4.4.)
Zifex complex nu se administrează în timpul ciclului menstrual; se recomandă finalizarea tratamentului
înaintea de începerea unui nou ciclu menstrual.
Copii și adolescenți
La copii se va administra forma farmaceutică adecvată vârstei, iar la adolescenți se va administra doar la
recomandarea medicului specialist.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la metronidazol, nistatină, sulfat de neomicină și acetat de hidrocortizonă sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Atenționări în legătură cu metronidazolul
Tratamentul cu metronidazol nu trebuie prescris pe o perioadă mai lungă de 10 zile și nu trebuie să se repete
mai mult de 2-3 ori pe an.
În cazul tratamentului prelungit trebuie urmărită apariţia reacţiilor adverse de tip neuropatie centrală sau
periferică (parestezii, ataxie, vertij, convulsii). Deşi nu s-au raportat astfel de reacţii în cazul acestui
medicament, tratamentul trebuie întrerupt în cazul apariţiei manifestărilor de tip ataxie, vertij sau confuzie.
Deşi absorbţia sistemică a metronidazolului din medicament este redusă, pentru a preveni eventualitatea
apariţiei reacţiilor de tip disulfiram, pacientele trebuie avertizate să nu consume alcool etilic sau
medicamente care conţin alcool etilic în timpul tratamentului şi timp de 48 de ore după întreruperea
tratamentului. (vezi pct 4.5).
Cazuri de hepatotoxicitate severă/insuficiență hepatică acută, inclusiv cazuri cu final letal, cu debut foarte
rapid după inițierea tratamentului au fost raportate la pacienții cu sindrom Cockayne, în cazul administrării
de medicamente care conțin metronidazol pentru uz sistemic. Din acest motiv, la acești pacienți,
metronidazolul trebuie administrat după o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc și doar dacă nu este
disponibil niciun tratament alternativ. Trebuie efectuate teste ale funcției ficatului chiar înainte de începerea
tratamentului, pe parcursul și după încheierea tratamentului, până când valorile parametrilor funcţiei
hepatice sunt în limite normale sau până când sunt atinse valorile iniţiale. Dacă valorile testelor funcției
hepatice devin mult mai mari în timpul tratamentului, administrarea medicamentului trebuie întreruptă.
Pacienții cu sindrom Cockayne trebuie sfătuiți să raporteze imediat medicului lor orice simptome ale unei
posibile afectări a ficatului și să întrerupă utilizarea tratamentului cu metronidazol.
Precauții de utilizare
În cazul existenţei unor antecedente de tulburări hematologice şi/sau tratament prelungit, se recomandă
efectuarea periodică de teste sanguine, în special controlul hemoleucogramei. Deşi nu s-au raportat astfel
de reacţii în cazul acestui medicament, orice eventuală scădere a numărului de hematii, leucocite sau/şi
trombocite impune oprirea tratamentului.
Nu se recomandă administrarea a mai mult de 2-3 cure de tratament pe an.
În cazul tratamentului concomitent cu metronidazol administrat pe cale orală se recomandă să se ia în
considerare atenţionările, precauţiile, contraindicaţiile şi reacţiile adverse ale acestui medicament.
În timpul tratamentului este contraindicată utilizarea prezervativelor datorită riscului de rupere a acestora.
Nu se recomandă administrarea concomitent cu spermicide (orice tratament local vaginal poate inactiva
spermicidele). Se recomandă utilizarea altor măsuri contraceptive pe durata tratamentului şi încă 5 zile după
întreruperea acestuia.
Deoarece infecţia cu Trichomonas vaginalis este frecvent asociată cu infecţia cu gonococ, se recomandă
evaluarea infecţiei cu gonococ şi administrarea terapiei adecvate.
Perioada de tratament trebuie limitată datorită riscului de apariţie a germenilor rezistenţi.
Tratamentul cu medicamente care contin metronidazol poate determina o coloraţie mai închisă a urinii.
Copii
Administrarea de Zifex complex ovule la copii este contraindicată.
Sportivi
Acest medicament conţine hidrocortizonă care poate determina pozitivarea testelor antidoping.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Interacţiuni determinate de metronidazol
Disulfiram: au fost raportate reacţii psihotice la pacientele care au utilizat concomitent metronidazol şi
disulfiram.
Nu se recomandă administrarea disulfiramului în timpul tratamentului cu Zifex complex ovule (asocierea
disulfiramului cu metronidazolul poate duce la apariţia unor reacţii de tip psihotic – accese delirante, stări
confuzionale).
Alcool: băuturile alcoolice și medicamentele care conțin alcool nu trebuie utilizate în timpul tratamentului
cu Zifex complex și cel puțin două zile după întreruperea tratamentului, datorită posibilității de apariție a
reacțiilor de tip disulfiram-like: senzație de căldură, eritem facial, vărsături, tahicardie.
Anticoagulante orale (de tipul warfarinei): metronidazolul inhibă metabolizarea acestora la nivel hepatic,
ducând la creşterea concentraţiilor plasmatice şi a efectului şi implicit a riscului de apariţie a hemoragiilor;
se recomandă măsurarea mai frecventă a timpului de protrombină şi INR şi eventual ajustarea dozei de
anticoagulant în timpul administrării de metronidazol şi/sau cloramfenicol şi 8 zile după întreruperea
acesteia; nu există interacţiuni în cazul heparinei.
Ciclosporină: metronidazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei; se
recomandă monitorizarea creatininemiei şi a concentraţiei plasmatice a ciclosporinei.
Săruri de litiu: metronidazolul poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale litiului; în timpul
administrării de metronidazol se recomandă monitorizarea creatininemiei şi a concentraţiilor plasmatice ale
litiului şi electroliţilor.
Fenitoină sau fenobarbital: în cazul asocierii cu barbiturice sau fenitoină eficacitatea metronidazolului
scade. Fenobarbitalul creşte viteza de metabolizare a metronidazolului. Ca urmare, timpul de înjumătăţire
scade la aproximativ 3 ore.
5-fluorouracil: metronidazolul reduce clearance-ul de 5-fluorouracil, ceea ce determină creşterea toxicităţii
5-fluorouracil.
Interacţiuni cu examene paraclinice: metronidazolul poate imobiliza treponemele şi de aceea, poate
determina o reacţie fals pozitivă la testul Nelson-Mayer.
Interacţiuni determinate de neomicină
Acarboză: neomicina creşte efectul acarbozei.
Acenocumarol: neomicina creşte uneori efectul acenocumarolului.
Digoxină: neomicina poate scădea nivelul seric al digoxinei.
Metotrexat: neomicina poate scădea absorbţia de metotrexat.
Retinol: neomicina scade concentraţia serică de retinol.
Vitamina A: neomicina scade concentraţia serică de vitamina A.
Warfarină: neomicina creşte efectele warfarinei.
Interacţiuni determinate de nistatină
Nu se cunosc.
Interacţiuni determinate de acetatul de hidrocortizonă
Nu se cunosc.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii, dezvoltării embrionare şi fetale,
naşterii şi dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Având în vedere prezența în compoziţia acestui medicament a unui aminoglicozid, neomicina, care are risc
de ototoxicitate, și eventualitatea unei absorbții sistemice a acesteia, nu se recomandă administrarea la
femeile gravide.
Alăptarea
Nu există date privind evaluarea cantitativă a eliminării substanţelor active din Zifex complex în laptele
matern. În absenţa acestor date, nu se recomandă administrarea acestui medicament pe perioada alăptării
sau se recomandă întreruperea alăptării pe perioada tratamentului.
Fertilitatea
Nu există date privind modul în care utilizarea acestui medicament afectează fertilitatea la femei.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
În cazul conducătorilor de vehicule și a persoanelor care folosesc utillaje trebuie avută în vedere
posibilitatea apariției vertijului, confuziei sau crizelor convulsive.
4.8 Reacții adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este
definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1>
frecvente (≥1/1000 şi <1>
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacţii de hipersensibilitate.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte rare: înţepături, iritaţie locală mai ales în timpul primelor zile de tratament.
Mai puţin frecvente: eritem, prurit, senzaţie de arsură locală în timpul primelor zile ale tratamentului, dar
şi în cazul tratamentului prelungit.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte rare: parestezii, ataxie, vertij, convulsii.
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: neutropenie reversibilă (leucopenie), trombocitopenie reversibilă.
Tulburări psihice
Foarte rare: confuzie.
Tulburări hepatobiliare
Rare: colestază și icter.
Investigaţii diagnostice
Rare: culoare închisă a urinei cauzată de metabolitul metronidazolului, fără importanță clinică, creştere a
valorilor enzimelor hepatice .
Ca pentru orice medicament cu acţiune locală, există posibilitatea absorbţiei limitate a substanţelor active
din compoziţia acestuia.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Deoarece absorbţia sistemică după administrarea vaginală a acestui medicament este mică, este puţin
probabil să apară supradozaj.
În caz de ingestie accidentală, simptomele determinate de supradozaj constau în vărsături, ataxie şi
dezorientare uşoară.
Nu există antidot specific. În caz de supradozaj masiv, tratamentul este simptomatic şi de susţinere a
funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antiinfecţioase şi antiseptice ginecologice, Antiinfecţioase/antiseptice în
combinaţie cu corticosteroizi, Antibiotice şi corticosteroizi, Codul ATC: G01BA.
Spectru de activitate antimicrobian
Metronidazolul este un chimioterapic de sinteză, derivat de 5-nitroimidazol.
Pătrunde în celule prin difuziune, apoi este activat printr-un proces de reducere enzimatică propriu
microorganismelor anaerobe.
Se formează compuşi intermediari reactivi labili, care acţionează prin afectarea structurii ADN-ului,
proteinelor şi membranelor.
Rezistenţa la metronidazol apare prin multiple mecanisme: diminuarea captării metronidazolului,
diminuarea activării metronidazolului sau modificarea ţintei, supraexpresia pompelor de eflux.
Metronidazolul are acţiune bactericidă/trichomonacidă/amoebicidă.
In vitro omoară în decurs de 24 ore E. histolytica, la concentraţii de 1-2 μg/ml şi T. vaginalis la concentraţii
de 2,5 μg/ml. In vivo este foarte eficace asupra trofozoiţilor mobili, mai puţin asupra chisturilor amoebiene.
Nistatina este un antibiotic polienic activ mai ales faţă de levurile aparţinând genului Candida. Acţiunea
este datorată legării de sterolii membranei celulare, cu permeabilizarea acesteia. Nistatina are acţiune
fungistatică sau fungicidă (în funcţie de concentraţie).
Rezistenţa la nistatină este rară şi apare prin alterarea biosintezei ergosterolului membranar cu reducerea
afinităţii nistatinei pentru sterolii membranari. In vitro, concentraţia minimă inhibitorie în cazul Candida
albicans şi al altor fungi/levuri sensibili se situează în intervalul 1,56 – 6,25 μg/ml.
Nistatina are un spectru de acţiune relativ îngust, incluzând levuri şi fungi implicaţi în micoze superficiale:
Candida albicans şi alte specii de Candida spp., Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum,
Microsporum audouini, Epidermophyton spp., Tricophyton spp.
Unele tulpini de Candida glabrata sunt relativ rezistente la nistatină.
Sulfatul de neomicină este un antibiotic aminoglicozidic cu spectru larg, eficace faţă de germeni Gram-
pozitiv şi Gram-negativ, cel mai frecvent întâlniţi în infecţiile cutanate. Sulfatul de neomicină este obţinut
din tulpini selecţionate de Streptomyces fradiae.
Rezistenţa la neomicină apare prin mecanisme diferite, incluzând: modificarea subunităţii ribozomale,
interferenţa căii de transport intracelular a nistatinei, inactivarea enzimelor de adenilare, acetilare şi
fosforilare. Informaţii genetice despre producţia de enzime inhibitorii pot exista în cromozomii bacterieni
sau plasmide.
Acetatul de hidrocortizonă este un glucocorticoid derivat de la cortizon, acţiunea sa fiind mediată de
receptorii pentru glucocorticoizi.
Glucocorticoizii acţionează la nivelul unor receptori specifici care fac parte din categoria receptorilor
nucleari. Receptorii au o porţiune specifică conferită de 3 domenii funcţionale: domeniul de legare a
moleculelor de glucocorticoizi, domeniul prin care receptorul activat se leagă de ADN şi domeniul de
reglare a transcripţiei genice.
Complexul glucocorticoid-receptor intră în nucleu şi se fixează de ADN la nivelul unui situs specific
denumit element care răspunde la glucocorticoid – GRE („glucocorticoid responsive element”).
Acetatul de hidrocortizonă are acţiune antiinflamatoare şi de retenţie hidrosalină, împiedică procesul
exudativ, micşorează infiltraţia celulară, reduce dilataţia capilară şi inhibă proliferarea.
Specii sensibile:
-aerobi Gram-pozitiv: Corynebacterium, Listeria monocytogenes, Staphylococcus meticilino-sensibil;
-aerobi Gram-negativ: Acinetobacter, in special Acinetobacter baumannii (50-75%), Branhamella
catarrhalis, Campylobacter, Citrobacter freundii (20-25%), Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes,
Enterobacter cloacae, Escherichia coli (15-25%), Haemophilus influenzae (25-35%), Klebsiella (10-15%),
Morganella morganii (10-20%), Proteus mirabilis (20-50%), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri,
Salmonella, Serratia, Shigella, Yersinia.
Specii moderat sensibile (in vitro de sensibilitate intermediară):
-aerobi Gram-negativ: Pasteurella, Alcaligenes denitrificans, Burkholderia, Flavobacterium sp.,
Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia;
-aerobi Gram-pozitiv: enterococi, Nocardia asteroides, Staphylococcus meticilino-rezistent,
Streptococcus;
-bacterii strict anaerobe;
-altele: Chlamydia sp, Mycoplasma sp., Rickettsia sp.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia sistemică după administrarea pe cale vaginală a 500 mg metronidazol conţinut în ovule a fost de
25% conform unui studiu farmacocinetic. Valoarea medie a C a fost de 2124 ng/ml, iar a T de 16 ore.
max max
Rezultatele altor studii au evidenţiat că după administrarea pe cale vaginală a unei doze de 500 mg
metronidazol valoarea C a fost de 1900 ng/ml iar T a fost de 7,7 ore. Biodisponibilitatea relativă, în
max max
comparaţie cu administrarea pe cale orală, a fost în acest caz de 25%.
Nistatina administrată intravaginal este eficace numai local, deoarece absorbţia nistatinei în circulaţia
sistemică după aplicarea pe mucoase este neglijabilă.
Nu sunt disponibile date privind absorbția neomicinei.
Absorbţia sistemică după administrarea pe cale vaginală a 15 mg acetat de hidrocortizon este practic nulă.
Distribuţie
Metronidazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 5-20%. După administrarea pe cale orală,
volumul aparent de distribuţie este semnificativ, de aproximativ 40 l (corespunzător la 0,65 l/kg). Distribuţia
este rapidă, atingându-se concentraţii similare cu cele plasmatice în plămâni, rinichi, ficat, tegument, bilă,
lichid cefalorahidian, creier, salivă, lichid seminal, secreţii vaginale, abcese.
Metronidazolul traversează bariera feto-placentară şi se excretă în laptele uman.
Metabolizare
Metronidazolul este metabolizat predominant hepatic, prin oxidare, rezultând doi compuşi principali:
- metabolitul „alcool”, metabolit principal, având o activitate bactericidă asupra microorganismelor
anaerobe de aproximativ 30% din cea a metronidazolului şi timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
de aproximativ 11 ore;
- metabolitul „acid”, în cantitate mică, având o activitate bactericidă de aproximativ 5% din cea a
metronidazolului. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 8 până la 10 ore.
Eliminare
Metronidazolul este eliminat în mică măsură prin fecale. Eliminarea este predominant urinară,
metronidazolul şi metaboliţii oxidaţi excretaţi prin urină reprezintă aproximativ 35-65% din doza
administrată.
5.3 Date preclinice de siguranță
S-a dovedit că metronidazolul are efect carcinogen la şoarece şi şobolan. Studiile similare efectuate la
hamster au avut rezultate negative, iar studii epidemiologice ample efectuate la om, nu au evidenţiat un risc
carcinogen crescut pentru om.
Metronidazolul s-a dovedit a avea efecte mutagene la bacterii, in vitro. În studii efectuate in vitro, pe celule
de mamifer sau in vivo, la rozătoare şi om, dovezile unui efect mutagen al metronidazolului au fost
insuficiente.
Acetatul de hidrocortizonă s-a dovedit a fi teratogen la hamster şi şobolan.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Gliceride de semisinteză
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original, pentru a fi ferit de lumină.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Cutie cu 1 folie termosudată din PVC/PE a 7 ovule.
Cutie cu 1 folie termosudată din PVC a 7 ovule.
Cutie cu 2 folii termosudate din PVC/PE a câte 7 ovule.
Cutie cu 2 folii termosudate din PVC a câte 7 ovule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor <și alte instrucțiuni de manipulare>
Fără cerințe speciale
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Antibiotice SA
Str. Valea Lupului nr.1,
707410 Iași
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
14626/2022/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie, 2023
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.