Prospect ZETOVAR 10 mg/10 mg comprimate
Producator: ZENTIVA, k.s.
Clasa ATC: medicamente hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei asociați cu alte
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15632/2024/01-02-03-04 Anexa 2
15633/2024/01-02-03-04
15634/2024/01-02-03-04
15635/2024/01-02-03-04
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ZETOVAR 10 mg/10 mg comprimate
ZETOVAR 10 mg/20 mg comprimate
ZETOVAR 10 mg/40 mg comprimate
ZETOVAR 10 mg/80 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine ezetimib 10 mg şi atorvastatină 10, 20, 40 sau 80 mg (sub formă de atorvastatină
calcică trihidrat).
Excipient cu efect cunoscut
ZETOVAR 10 mg/10 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine lactoză 145 mg.
ZETOVAR 10 mg/20 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine lactoză 170 mg.
ZETOVAR 10 mg/40 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine lactoză 219 mg.
ZETOVAR 10 mg/80 mg comprimate: Fiecare comprimat conţine lactoză 317 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
ZETOVAR 10 mg/10 mg: comprimat în formă de capsulă, de culoare albă până la aproape albă, cu
dimensiuni de 12,7 mm x 5,1 mm, marcat cu „1” pe una din feţe.
ZETOVAR 10 mg/20 mg: comprimat în formă de capsulă, de culoare albă până la aproape albă, cu
dimensiuni de 14,5 mm x 5,8 mm, marcat cu „2” pe una din feţe.
ZETOVAR 10 mg/40 mg: comprimat în formă de capsulă, de culoare albă până la aproape albă, cu
dimensiuni de 16,4 mm x 6,3 mm, marcat cu „3” pe una din feţe.
ZETOVAR 10 mg/80 mg: comprimat în formă de capsulă, de culoare albă până la aproape albă, cu
dimensiuni de 17,0 mm x 8,0 mm, marcat cu „4” pe una din feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
ZETOVAR este indicat în plus față de regimul alimentar ca tratament de substituţie pentru tratamentul
adulţilor cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă sau homozigotă, familială şi non-familială) sau
hiperlipidemie mixtă deja controlată sub tratament cu atorvastatină şi ezetimib administrate concomitent în
aceleaşi doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de ZETOVAR este de 1 comprimat pe zi.
Doza maximă recomandată de ZETOVAR este de 10 mg/80 mg pe zi.
Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar corespunzător de scădere a lipidelor și trebuie să continue
acest regim în timpul tratamentului cu ZETOVAR.
ZETOVAR nu este indicat pentru iniţierea tratamentului. Iniţierea tratamentului sau ajustarea dozelor, dacă
este necesară, trebuie efectuate numai cu medicamentele individuale şi după stabilirea dozelor adecvate este
posibilă schimbarea la combinaţia cu doză fixă în concentraţia corespunzătoare.
Vârstnici
Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranța și eficacitatea ZETOVAR la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite (vezi pct. 5.2). Nu sunt
disponibile date.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
ZETOVAR nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (Child Pugh >7, vezi
pct. 4.4 și 5.2). ZETOVAR este contraindicat la pacienții cu afecțiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
Administrare concomitentă cu chelatori ai acizilor biliari
Administrarea ZETOVAR trebuie efectuată fie cu ≥2 ore înainte sau cu ≥4 ore după administrarea unui
medicament chelator de acizi biliari.
Administrarea concomitentă cu alte medicamente
La pacienții cărora li se administrează elbasvir/grazoprevir, medicamente antivirale pentru infecția cu
hepatita C sau letermovir pentru profilaxia infecţiei cu citomegalovirus, concomitent cu atorvastatină, doza
de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienţii tratați cu letermovir administrat concomitent cu
ciclosporină (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Mod de administrare
ZETOVAR se administrează pe cale orală. Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid
(de exemplu un pahar cu apă).
ZETOVAR poate fi administrat în doză unică în orice moment al zilei (dar de preferat mereu în același
moment), cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Tratamentul cu ZETOVAR este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării și la femeile aflate în perioada
fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
ZETOVAR este contraindicat la pacienții cu afecțiune hepatică activă sau creșteri persistente inexplicabile
ale transaminazelor serice de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) şi la pacienții tratați
cu glecaprevir/pibrentasvir, medicamente antivirale utilizate pentru tratamentul hepatitei C.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Miopatie/Rabdomioliză
În cadrul experienţei acumulate după punerea pe piaţă a ezetimibului, au fost raportate cazuri de miopatie și
rabdomioliză. Majoritatea pacienților care au dezvoltat rabdomioliză, au luat o statină concomitent cu
ezetimib. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportată foarte rar în monoterapia cu ezetimib și foarte rar
după adăugarea ezetimibului la alte medicamente cunoscute a fi asociate cu un risc ridicat de rabdomioliză.
Atorvastatina, ca și alți inhibitori ai HMG-CoA reductazei, în cazuri rare poate să afecteze musculatura
scheletică și să cauzeze mialgie, miozită și miopatie, care pot progresa către rabdomioliză, o afecțiune care
poate pune viaţa în pericol, caracterizată prin creșterea semnificativă a valorii creatinfosfokinazei (CPK)
(>10 ori LSVN), mioglobinemie și mioglobinurie, care pot duce la insuficiență renală. Au fost raportate
foarte rar cazuri de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul sau după tratamentul cu unele
statine. MNMI se caracterizează clinic prin slăbiciune musculară proximală persistentă și concentrații serice
crescute de creatinkinază, care persistă și după întreruperea tratamentului cu statină.
Înainte de tratament
ZETOVAR trebuie prescris cu precauție la pacienții cu factori predispozanți pentru rabdomioliză. Valoarea
CPK trebuie măsurată înainte de inițierea tratamentului în următoarele situații:
• insuficiență renală
• hipotiroidism
• antecedente personale sau heredocolaterale de afecțiuni musculare ereditare
• antecedente de toxicitate musculară ca urmare a administrării unei statine sau a unui fibrat
• antecedente anterioare de boală hepatică și/sau în cazurile în care se consumă cantități substanțiale de
alcool etilic
• la vârstnici (>70 ani) trebuie luată în considerare necesitatea acestor măsurători în funcție de prezența
altor factori predispozanți pentru rabdomioliză
• situațiile în care pot apărea creșteri ale valorilor plasmatice, cum sunt interacțiunile medicamentoase
(vezi pct. 4.5) și la categoriile speciale de pacienți, cum sunt subpopulațiile genetice (vezi pct. 5.2)
În astfel de situații, riscul tratamentului trebuie analizat în relație cu posibilele beneficii și se recomandă
monitorizarea clinică.
Dacă valorile CPK sunt crescute semnificativ (>5 ori LSVN) la momentul inițial, tratamentul nu trebuie
inițiat.
Dozarea creatinfosfokinazei
Creatinfosfokinaza (CPK) nu trebuie determinată după efectuarea unui efort fizic intens sau în prezența unei
cauze alternative plauzibile de creștere a CPK, deoarece în aceste cazuri interpretarea valorilor va fi dificilă.
Dacă valorile CPK sunt crescute semnificativ la momentul inițial (>5 ori LSVN), valorile trebuie remăsurate
la 5-7 zile pentru a confirma rezultatele.
Miastenia gravis
În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo miastenia gravis sau agravează miastenia gravis
preexistentă sau miastenia oculară (vezi punctul 4.8). Administrarea ZETOVAR trebuie întreruptă în cazul
agravării simptomelor. S-au raportate recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una
diferită.
Monitorizare în timpul tratamentului
• Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat durerea musculară, crampele musculare sau slăbiciunea
musculară, mai ales dacă se asociază cu stare de rău sau febră sau dacă semnele și simptomele
musculare persistă și după întreruperea tratamentului cu ZETOVAR.
• Dacă aceste simptome apar în timp ce pacientul se află sub tratament cu ZETOVAR, atunci trebuie
măsurate valorile CPK. Dacă valorile CPK sunt semnificativ crescute (>5 ori LSVN), tratamentul
trebuie oprit.
• Dacă simptomele musculare sunt severe și produc disconfort, chiar dacă valorile CPK sunt crescute
dar ≤5 ori LSVN, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.
• Dacă simptomele se remit, iar valorile CPK revin la normal, atunci reintroducerea ZETOVAR sau
introducerea altui medicament care conține statină trebuie efectuată cu doza cea mai mică și sub
monitorizare atentă.
• Tratamentul cu ZETOVAR trebuie întrerupt dacă apar creșteri semnificative din punct de vedere clinic
ale valorilor CPK (>10 ori LSVN) sau dacă rabdomioliza este diagnosticată sau suspectată.
Tratament concomitent cu alte medicamente
Din cauza componentei de atorvastatină din ZETOVAR, riscul de rabdomioliză este ridicat atunci când
atorvastatina se administrează concomitent cu anumite medicamente, care pot crește concentrația plasmatică
a atorvastatinei, cum sunt inhibitorii potenți ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (de exemplu
ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol,
posaconazol, letermovir și inihibitori ai proteazei HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.). De asemenea, riscul miopatiei poate fi crescut de utilizarea
concomitentă a gemfibrozilului și a altor derivați de acid fibric, medicamente antivirale utilizate pentru
tratamentul infecției cu virusul hepatitic C (VHC) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir,
ledipasvir/sofosbuvir), eritromicină, niacină sau ezetimib. Dacă este posibil, trebuie considerate tratamente
alternative (care nu interacționează) în locul acestor medicamente.
În cazurile în care este necesară administrarea concomitentă a acestor medicamente cu ZETOVAR, trebuie
evaluat cu atenție beneficiul și riscul tratamentului asociat. Atunci când pacienților li se administrează
medicamente care cresc concentrația plasmatică a atorvastatinei, se recomandă o doză maximă mai mică de
ZETOVAR. În plus, în cazul inhibitorilor potenți ai CYP3A4, trebuie considerată o doză inițială mai mică de
ZETOVAR și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienți (vezi pct. 4.5).
ZETOVAR nu trebuie administrat concomitent cu acid fusidic administrat sistemic sau în decurs de 7 zile de
la oprirea tratamentului cu acid fusidic. În cazul pacienţilor pentru care utilizarea acidului fusidic administrat
sistemic este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu
acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (incluzând unele letale) la pacienţii cărora li s-au
administrat statine în asociere cu acid fusidic (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat
asistenţă medicală în cazul în care prezintă orice simptome de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după şapte zile de la ultima doză de acid fusidic.
În situaţii excepţionale, în care este necesar tratamentul de lungă durată cu acid fusidic, de exemplu, pentru
tratamentul infecţiilor severe, necesitatea administrării concomitente a ZETOVAR şi a acidului fusidic poate
fi luată în considerare numai pentru cazuri individuale, sub supraveghere medicală atentă.
Enzimele hepatice
În studiile controlate de administrare concomitentă, la pacienții care primesc ezetimib și o statină, s-au
observat creșteri consecutive ale transaminazelor (≥3 ori limita superioară a valorii normale (LSVN) (vezi
pct. 4.8).
Testele funcției hepatice trebuie efectuate înainte de începerea tratamentului și periodic după aceea. Pacienții
care dezvoltă orice semn sau simptom sugestiv pentru insuficiență hepatică, trebuie să efectueze teste ale
funcției hepatice. Pacienții care prezintă valori crescute ale transaminazelor, trebuie monitorizați până când
anomalia(iile) se remit(e). Dacă o creștere a transaminazelor de peste 3 ori LSVN persistă, se recomandă
reducerea dozei sau întreruperea ZETOVAR.
ZETOVAR trebuie utilizat cu prudență la pacienții care consumă cantități excesive de alcool etilic și/sau
prezintă antecedente de afecțiune hepatică.
Insuficiență hepatică
Ca urmare a efectelor necunoscute ale expunerii crescute la ezetimib, ZETOVAR nu este recomandat la
pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 5.2) .
Fibrați
Siguranța și eficacitatea ezetimibului administrat împreună cu fibrați nu au fost stabilite. Astfel, nu se
recomandă administrarea concomitentă de ZETOVAR și fibrați (vezi pct. 4.5).
Ciclosporină
Se recomandă precauție atunci când se inițiază tratamentul cu ZETOVAR pe fondul unui tratament cu
ciclosporină. Concentrația ciclosporinei trebuie monitorizată la pacienții care primesc ZETOVAR și
ciclosporină (vezi pct. 4.5).
Anticoagulante
Dacă ZETOVAR este adăugat la warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, trebuie monitorizat
corespunzător Raportul Internaţional Standardizat (INR) (vezi pct. 4.5).
Prevenirea accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului (SPARCL)
Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienții fără boală coronariană (BC),
care au prezentat recent un infarct sau un accident ischemic tranzitoriu (AIT), s-a observat o incidență mai
mare a accidentului vascular cerebral hemoragic la pacienții cărora li s-a inițiat tratamentul cu atorvastatină
80 mg comparativ cu placebo. Riscul crescut a fost observat în special la pacienții cu antecedente de accident
vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar la înrolarea în studiu. Pentru pacienții cu
antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar, raportul între riscurile și
beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg este incert și riscul potențial de accident vascular cerebral
hemoragic trebuie analizat cu atenție înainte de inițierea tratamentului (vezi pct 5.1).
Boală pulmonară interstițială
La unele statine au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstițială, mai ales în
tratamentele de lungă durată (vezi pct. 4.8). Caracteristicile prezente pot include dispnee, tuse neproductivă
și deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, pierdere în greutate și febră). Dacă se suspectează că un
pacient a dezvoltat boală pulmonară interstițială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Unele date sugerează că statinele, ca și clasă de medicamente, cresc glicemia, și la anumiți pacienți, cu risc
crescut de a dezvolta diabet zaharat, pot induce o valoare a hiperglicemiei pentru care se indică tratament
antidiabetic conform ghidurilor. Cu toate acestea, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului vascular
de către statine și astfel nu ar trebui să constituie un motiv pentru a opri tratamentul cu statine. Pacienții cu
risc (glicemia în condiții de repaus alimentar între 5,6 și 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, trigliceride crescute,
hipertensiune arterială) trebuie monitorizați atât clinic, cât și biochimic, conform ghidurilor naționale.
Excipienți
ZETOVAR conține lactoză.
Pacienții cu afecțiuni rare ereditare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de
malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
ZETOVAR conține sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine
sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Mecanisme multiple pot contribui la interacțiunile potențiale cu inhibitori ai HMG Co-A reductazei.
Medicamentele sau produsele pe bază de plante medicinale care inhibă anumite enzime (de exemplu,
CYP3A4) și/sau sisteme de transport (de exemplu, OATP1B) pot crește concentrațiile plasmatice ale
atorvastatinei și pot conduce la un risc crescut de miopatie/rabdomioliză.
Consultați informațiile de prescriere ale tuturor medicamentelor administrate concomitent, pentru a
obține informații suplimentare privind potențialele lor interacțiuni cu atorvastatina și/sau potențialul
de modificare a enzimelor sau a transportorilor și posibilele ajustări ale dozei și a schemelor de
administrare a acestora.
Interacțiuni farmacocinetice
Nu s-a observat nicio interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic atunci când ezetimibul a fost
administrat concomitent cu atorvastatina.
Efectele altor medicamente asupra ZETOVAR
Ezetimib
Antiacide: Administrarea concomitentă a antiacidelor scade viteza de absorbție a ezetimibului, dar fără efecte
asupra biodisponibilității ezetimibului. Această scădere a ratei de absorbție nu este considerată semnificativă
clinic.
Colestiramina: Administrarea concomitentă a colestiraminei scade media ariei de sub curba concentrației
plasmatice (ASC) a ezetimibului total (ezetimib + ezetimib glucuronid) cu aproximativ 55%. Scăderea
progresivă a colesterolului de tip lipoproteină cu densitate mică (LDL-colesterol) datorată adăugării de
ezetimib la colestiramină poate fi diminuată de către această interacțiune (vezi pct. 4.2).
Ciclosporina: Într-un studiu efectuat la opt pacienți la care s-a efectuat un transplant renal, cu clearance al
creatininei de >50 ml/min, tratați cu o doză fixă de ciclosporină, administrarea unei doze unice de 10 mg de
ezetimib a dus la o creștere de 3,4 ori (interval cuprins între 2,3 și 7,9) a mediei ASC pentru ezetimibul total,
comparativ cu lotul de control sănătos, dintr-un alt studiu (n=17), care a primit doar ezetimib. Într-un alt
studiu, un pacient cu transplant renal, cu insuficiență renală severă, care primea ciclosporină și multiple alte
medicamente, a prezentat o creștere de 12 ori a expunerii la ezetimibul total, comparativ cu grupul de control
care a primit doar ezetimib. Într-un studiu clinic încrucişat, efectuat pe două perioade de timp, la 12 subiecți
sănătoși, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib timp de 8 zile în asociere cu o doză unică de 100 mg
ciclosporină în ziua 7 a dus la o creștere medie de 15% a ASC pentru ciclosporină (interval minus 10% până
la plus 51%), comparativ cu monoterapia cu o doză unică de 100 mg de ciclosporină. Un studiu controlat
asupra efectului administrării concomitente a ezetimibului asupra expunerii la ciclosporină la pacienții cu
transplant renal nu a fost realizat. Se recomandă prudență atunci când se inițiază tratamentul cu ZETOVAR
pe fondul terapiei cu ciclosporină. Concentrațiile de ciclosporină trebuie monitorizate la pacienții cărora li se
administrează ZETOVAR și ciclosporină (vezi pct. 4.4).
Fibrați: Administrarea concomitentă a fenofibratului sau gemfibrozilului crește concentrațiile plasmatice ale
ezetimibului total cu aproximativ 1,5 și respectiv 1,7 ori. Cu toate că aceste creșteri nu sunt considerate
semnificative din punct de vedere clinic, administrarea concomitentă de ZETOVAR și fibrați nu este
recomandată.
Atorvastatina
Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) și este un substrat pentru proteinele de
transport hepatice, pentru polipeptidele transportoare de anioni organici 1B1 (OATP1B1) și pentru
transportorul 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei reprezintă substraturi pentru OATP1B1.
Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat pentru proteina 1 asociată cu rezistența la
medicamente multiple (MDR1 – multi-drug resistance protein 1) și pentru proteina asociată cu rezistența la
cancerul mamar (BCRP), care poate limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi
pct. 5.2). Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de
transport poate duce la creșterea concentrației plasmatice a atorvastatinei și un risc crescut de miopatie. De
asemenea, riscul poate fi crescut și prin administrarea concomitentă a atorvastatinei cu alte medicamente care
au potențial de a induce miopatie, cum sunt derivații de acid fibric și ezetimib (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Inhibitorii CYP3A4: S-a demonstrat că inhibitorii potenți CYP3A4 determină o creștere marcată a
concentrației de atorvastatină (vezi Tabelul 1 și informațiile specifice de mai jos). Dacă este posibil, trebuie
evitată administrarea concomitentă cu inhibitori potenți de CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele
medicamente antivirale utilizate în tratamentul infecției cu VHC (de exemplu, elbasvir/grazoprevir) și
inhibitori de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazurile în
care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate în
considerare doze inițiale și doze maxime mai mici pentru atorvastatină și se recomandă monitorizarea clinică
adecvată a pacienților (vezi Tabelul 1).
Inhibitorii moderați ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicina, diltiazem, verapamil și fluconazol) pot crește
concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie în cazul
utilizării eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacțiune care să evalueze
efectele amiodaronei sau ale verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona, cât și verapamilul sunt
cunoscute pentru a inhiba activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu ZETOVAR poate
determina o creștere a expunerii la atorvastatină. Astfel, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică
de ZETOVAR și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului, atunci când se administrează
concomitent inhibitori moderați ai CYP3A4. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după inițiere sau
după ajustări ulterioare ale dozei de inhibitor.
Inhibitori ai proteinelor asociate cu rezistența la cancerul mamar (BCRP): Administrarea concomitentă de
medicamente care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu elbasvir și grazoprevir) poate conduce la creșterea
concentrațiilor plasmatice ale atorvastatinei și la un risc crescut de apariție a miopatiei; prin urmare trebuie
luată în considerare ajustarea dozei de atorvastatină în funcție de doza prescrisă. Administrarea concomitentă
de elbasvir și grazoprevir cu atorvastatina crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei de 1,9 ori (vezi
tabelul 1); prin urmare, doza de ZETOVAR nu trebuie să depășească 10/20 mg zilnic la pacienții cărora li se
administrează concomitent medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Inductori ai citocromului P450 3A4: Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu inductori ai
citocromului P450 3A4 (de exemplu efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale
concentrației plasmatice de atorvastatină. Datorită mecanismului dual de interacțiune al rifampicinei
(inductor al citocromului P450 3A4 și inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se
recomandă administrarea simultană de atorvastatină și rifampicină, deoarece administrarea întârziată a
atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentrației
plasmatice a atorvastatinei. Efectul rifampicinei asupra concentrațiilor atorvastatinei în hepatocite este totuși
necunoscut și dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienții trebuie monitorizați cu atenție
pentru evaluarea eficacității.
Inhibitori ai transportorilor: Inhibitorii proteinelor de transport pot crește expunerea sistemică la
atorvastatină. Ciclosporina și letermovirul sunt ambii inhibitori ai transportorilor implicați în eliminarea
atorvastatinei, adică OATP1B/1B3, P-gp și BCRP, ducând la o expunere sistemică crescută la atorvastatină
(vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor de captare hepatocitară asupra expunerii la atorvastatină la
nivelul hepatocitelor nu este cunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă
reducerea dozei de ZETOVAR și monitorizarea clinică privind eficacitatea (vezi Tabelul 1).
Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienţii tratați cu letermovir administrat concomitent cu
ciclosporină (vezi pct. 4.4).
Gemfibrozil/derivați ai acidului fibric: Utilizarea fibraților în monoterapie se asociază ocazional cu reacții
adverse musculare, inclusiv rabdomioliză. Riscul acestor reacții adverse poate fi crescut în cazul utilizării
concomitente de derivați ai acidului fibric și atorvastatină.
Ezetimib: Utilizarea ezetimib în monoterapie se asociază cu reacții adverse musculare, inclusiv rabdomioliză.
Riscul acestor reacții adverse poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimib și atorvastatină. Se
recomandă monitorizarea clinică atentă a acestor pacienți.
Colestipol: Atunci când s-au administrat concomitent colestipol și atorvastatină, concentrațiile plasmatice ale
atorvastatinei și a metaboliților săi activi au fost mai mici (concentrația relativă de atorvastatină: 0,74). Cu
toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol și
atorvastatină, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.
Acid fusidic: Riscul apariţiei miopatiei, incluzând rabdomioliza poate fi crescut prin utilizarea concomitentă
a acidului fusidic administrat sistemic și statine. Mecanismul acestei interacțiuni (fie farmacodinamică sau
farmacocinetică, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele
letale) la pacienţii cărora li s-a administrat această combinaţie.
Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe toată durata
tratamentului cu acid fusidic. Vezi şi pct. 4.4.
Colchicină: Cu toate că nu au fost efectuate studii privind interacțiunea atorvastatinei cu colchicina, au fost
raportate cazuri de miopatie după administrarea concomitentă de atorvastatină și colchicină și se recomandă
prudență atunci când se prescrie atorvastatină și colchicină.
Boceprevir: Expunerea la atorvastatină a fost crescută atunci când a fost administrată concomitent cu
boceprevir. Atunci când este necesară administrarea concomitentă cu ZETOVAR, se ia în considerare
inițierea cu cea mai mică doză de ZETOVAR, cu creșterea progresivă a dozei până la obținerea efectului
clinic dorit, în timp ce se monitorizează pacientul pentru siguranță, fără a se depăși doza zilnică de 10/20 mg.
Pentru pacienții aflați în tratament cu ZETOVAR, doza de ZETOVAR nu trebuie să depășească o doză
zilnică de 10/20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir.
Efectele ZETOVAR asupra farmacocineticii altor medicamente
Ezetimib
În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu induce activitatea enzimelor citocromului P450 care
metabolizează medicamente. Nu s-a observat nicio interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic între
ezetimib și medicamente cunoscute a fi metabolizate de citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 și 3A4 sau N-
acetiltransferază.
În studiile clinice de interacţiune, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei,
dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol si levonorgestrel), glipizidei,
tolbutamidei sau midazolamului, în cazul administrării concomitente. Atunci când a fost administrată
împreună cu ezetimibul, cimetidina nu a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii ezetimibului.
Anticoagulante: Într-un studiu clinic efectuat la 12 adulți sănătoși de sex masculin, administrarea
concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect semnificativ asupra biodisponibilității
warfarinei și a timpului de protrombină. Cu toate acestea, după punerea pe piață au existat raportări de
creștere a raportului internaţional standardizat (INR) la pacienții cărora li s-a administrat ezetimib
concomitent cu warfarină sau fluindionă. În cazul în care ZETOVAR este administrat cu warfarină, un alt
anticoagulant cumarinic, sau fluindionă, atunci INR-ul trebuie monitorizat adecvat (vezi pct. 4.4).
Atorvastatină
Digoxină: Atunci când au fost administrate concomitent doze multiple de digoxină și atorvastatină 10 mg,
concentrațiile plasmatice la starea de echilibru a digoxinei au crescut ușor. Pacienții care primesc digoxină
trebuie monitorizați corespunzător.
Contraceptive orale: Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu un contraceptiv oral duce la creșterea
concentrațiilor plasmatice ale noretisteronei și ale etinilestradiolului.
Warfarină: Într-un studiu clinic efectuat la pacienți care urmează tratament cronic cu warfarină,
administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg zilnic și warfarină a determinat o scădere ușoară cu
aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de tratament, care a revenit la
normal în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină.
Cu toate că au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacțiuni semnificative clinic cu anticoagulantele,
timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea tratamentului cu atorvastatină la pacienții
cărora li se administrează anticoagulante cumarinice și în mod suficient de frecvent în perioada de început a
tratamentului, pentru a se asigura că nu apare nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină.
Odată ce s-a obținut un timp de protrombină stabil, timpii de protrombină pot fi determinați la intervalele
recomandate în mod obişnuit pentru pacienții tratați cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de
atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeași procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu
a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienții care nu utilizează
anticoagulante.
Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat concomitent Atorvastatină
şi schema terapeutică
Doza (mg) Modificare a Recomandare clinică#
ASC&
Tipranavir 500 mg de două ori pe zi 40 mg în ziua 1, 10 9,4 În cazurile în care este necesară
/Ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 8 mg în ziua 20 administrarea concomitentă de
zile (zilele 14 până la 21) atorvastatină, nu trebuie depășită
doza de 10 mg atorvastatină pe zi.
Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10 zile 20 mg, doză unică 7,9
Se recomandă monitorizarea clinică
Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, doză stabilă 10 mg o dată pe zi, 8,7
a acestor pacienți.
timp de 28 zile
Lopinavir 400 mg de două ori pe zi 20 mg o dată pe zi, 5,9 În cazurile în care administrarea
/Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 4 zile concomitentă cu atorvastatină este
14 zile necesară, se recomandă doze de
întreținere mai mici pentru
Claritromicină 500 mg de două ori pe 80 mg o dată pe zi, 4,5
atorvastatină. La doze de
zi, 9 zile timp de 8 zile
atorvastatină care depășesc 20 mg,
se recomandă monitorizarea clinică
a acestor pacienți.
Saquinavir 400 mg de două ori pe 40 mg o dată pe zi, 3,9 În cazurile în care administrarea
zi/Ritonavir 300 mg de două ori pe zi timp de 4 zile concomitentă cu atorvastatină este
(de la zilele 5-7, crește la 400 mg de necesară, se recomandă doze de
două ori pe zi în ziua 8), zilele 5-18, 30 întreținere mai mici pentru
min după administrarea atorvastatinei atorvastatină. La doze de
atorvastatină care depășesc 40 mg,
Darunavir 300 mg de două ori pe zi/ 10 mg o data pe zi 3,4
se recomandă monitorizarea clinică
Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 9 timp de 4 zile
a acestor pacienți.
zile
Itraconazol 200 mg o data pe zi, 4 zile 40 mg doză unică 3,3
Fosamprenavir 700 mg de două ori pe 10 mg o data pe zi 2,5
zi/ Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, pentru 4 zile
14 zile
Fosamprenavir 1400 mg de două ori pe 10 mg o dată pe zi, 2,3
zi, 14 zile timp de 4 zile
Nelfinavir 1250 mg de două ori pe zi, 10 mg o dată pe zi, 1,74 Fără recomandări specifice.
14 zile timp de 28 zile
Elbasvir 50 mg o dată pe zi/ 10 mg doză unică 1,95 Doza zilnică de atorvastatină nu
Grazoprevir 200 mg o dată pe zi, 13 trebuie să depăşească 20 mg în
zile timpul administrăii concomitente cu
medicamente care conţin elbasvir
sau grazoprevir.
Letermovir 480 mg o dată pe zi, 10 20 mg doză unică 3,29 Doza de atorvastatină nu trebuie să
zile depăşească o doză zilnică de 20 mg
în timpul administrării concomitente
cu medicamente care conţin
letermovir.
Glecaprevir 400 mg o dată pe zi/ 10 mg o dată pe zi 8,3 Este contraindicată administrarea
Pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, 7 timp de 7 zile concomitentă cu medicamente care
days conţin glecaprevir sau pibrentasvir
(vezi pct. 4.3).
Suc de grepfrut, 240 ml o dată pe zi* 40 mg doză unică 1,37 Nu este recomandată administrarea
concomitentă a atorvastatinei cu
cantităţi mari de suc de grepfrut.
Diltiazem 240 mg o dată pe zi, 28 zile 40 mg, doză unică 1,51 După inițierea tratamentului sau
după modificarea dozei de diltiazem,
se recomandă monitorizarea clinică
corespunzătoare a acestor pacienți.
Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 10 mg doză unică 1,33 Se recomandă doze maxime mai
7 zile mici și monitorizarea clinică a
acestor pacienți.
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză unică 1,18 Fără recomandări specifice.
Cimetidină 300 mg de patru ori pe zi, 10 mg o dată pe zi, 1,00 Fără recomandări specifice.
2 săptămâni timp de 2 săptămâni
Colestipol 10 g de două ori pe zi, 24 40 mg o dată pe zi 0,74** Fără recomandări specifice.
săptămâni timp de 8 săptămâni
Suspensie antiacidă de hidroxid de 10 mg o dată pe zi, 0,66 Fără recomandări specifice.
magneziu și hidroxid de aluminiu, 30 timp de 15 zile
ml de patru ori pe zi, 17 zile
Efavirenz 600 mg o dată pe zi, 14 zile 10 mg timp de 3 zile 0,59 Fără recomandări specifice.
Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 7 zile 40 mg doză unică 1,12 Dacă administrarea concomitentă nu
(administrată concomitent) poate fi evitată, se recomandă
administrarea simultană de
Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 5 zile 40 mg doză unică 0,20
atorvastatină și rifampicină sub
(doze separate)
monitorizare clinică.
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 40 mg doză unică 1,35 Se recomandă o doză inițială mai
7 zile mică și monitorizarea clinică a
acestor pacienți.
Fenofibrat 160 mg o dată pe zi, 7 zile 40 mg doză unică 1,03 Se recomandă o doză inițială mai
mică și monitorizarea clinică a
acestor pacienți.
Boceprevir 800 mg de trei ori pe zi, 7 40 mg doză unică 2,3 Se recomandă o doză inițială mai
zile mică și monitorizarea clinică a
acestor pacienți. Doza de
atorvastatină nu trebuie să
depășească o doză zilnică de 20 mg
pe parcursul administrării
concomitente cu boceprevir.
& Reprezintă modificarea procentuală a tratamentelor (medicamentul administrat concomitent cu
atorvastatină fată de atorvastatina în monoterapie).
# Vezi pct. 4.4 și 4.5 pentru semnificația clinică.
* Conține una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 și poate crește concentrațiile plasmatice ale
medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar de 240 ml suc
de grepfrut a determinat o scădere a ASC de 20,4% pentru metabolitul orto-hidroxi activ. Cantitățile mari de
suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au crescut ASC a atorvastatinei de 2,5 ori și ASC a
componentelor active (atorvastatină și metaboliți) inhibitorii de HMG-CoA reductază 1,3 ori.
** Raport pe baza unei singure doze luate la 8-16 ore după dozare.
Tabelul 2. Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de atorvastatină Medicament administrat concomitent
și schema de
Medicament/Doză (mg) Modificarea Recomandare clinică
administrare ASC&
80 mg o dată pe zi, Digoxină 0,25 mg o dată pe zi, 20 zile 1,15 Pacienții care primesc digoxină trebuie
timp de 10 zile monitorizați corespunzător.
40 mg o dată pe zi Contraceptive orale o dată pe zi, 2 luni 1,28 Fără recomandare specifică.
timp de 22 zile -noretisteron 1 mg 1,19
-etinilestradiol 35 μg
80 mg o dată pe zi, * Fenazonă, 600 mg doză unică 1,03 Fără recomandare specifică.
timp de 15 zile
10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg de două ori pe 1,08 Fără recomandare specifică.
zi/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 7
zile
10 mg, o dată pe zi, Fosamprenavir 1400 mg de două ori pe 0,73 Fără recomandare specifică.
timp de 4 zile zi, 14 zile
10 mg, o dată pe zi, Fosamprenavir 700 mg de două ori pe 0,99 Fără recomandare specifică.
timp de 4 zile zi/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14
zile
& Reprezintă modificarea procentuală a tratamentelor (medicamentul administrat concomitent cu
atorvastatină fată de atorvastatina în monoterapie).
* Administrarea concomitentă a unor doze multiple de atorvastatină și fenazonă a determinat un efect mic
sau nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi
pct. 4.3).
Sarcina
ZETOVAR este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date clinice cu privire la
utilizarea ZETOVAR în timpul sarcinii.
Atorvastatină
Nu a fost stabilită siguranța la femeile gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină
la femeile gravide. Au fost raportate cazuri rare de anomalii congenitale ca urmare a expunerii intrauterine la
inhibitorii de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidențiat toxicitate asupra funcției de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Tratamentul matern cu atorvastatină poate să reducă concentraţiile fetale de mevalonat care este un precursor
al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea uzuală a medicamentelor
hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact minor asupra riscului pe termen lung asociat cu
hipercolesterolemia primară.
Ezetimib
Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea ezetimibului în cursul sarcinii.
Administrarea concomitentă de ezetimib și atorvastatină la femelele de șobolan gestante a indicat existența
unui articol legat de testul de creștere a variației scheletale “reducere a osificării sternale” în grupul cu doza
mare de ezetimib/atorvastatină. Acest lucru poate fi legat de scăderea greutății fetale observate. La femelele
de iepure gestante s-a observat o incidență scăzută a deformărilor scheletice (stern fuzionat, vertebre caudale
fuzionate și variante asimetrice ale sternului).
Alăptarea
ZETOVAR este contraindicat în timpul alăptării.
Atorvastatină
Nu se cunoaște dacă atorvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. La şobolan,
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi sunt similare cu cele din lapte (vezi pct. 5.3).
Din cauza potențialului de apariție a reacțiilor adverse grave, femeile care utilizează ZETOVAR nu trebuie
să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Ezetimib
Ezetimibul nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Studiile la șobolan au arătat că ezetimibul se excretă în
laptele matern. Nu se cunoaşte dacă ezetimibul se secretă în laptele uman.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii asupra fertilității cu ZETOVAR.
Atorvastatina
În studiile la animale, atorvastatina nu a prezentat niciun efect asupra fertilității masculilor sau femelelor
(vezi pct. 5.3).
Ezetimib
Ezetimib nu a prezentat niciun efect asupra fertilității masculilor sau femelelor de șobolan (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
ZETOVAR are o influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu
toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat în considerare că a fost
raportată amețeala.
4.8 Reacţii adverse
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 și
<1/10); mai puţin frecvente (1/1000 și <1/100); rare (1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000) și cu
frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea pe aparate, Reacţie adversă Frecvenţă
sisteme şi organe Atorvastatină Ezetimib Ezetimib +
Statină
Infecții și infestări Rino-faringită Frecvente
Tulburări hematologice şi Trombocitopenie Rare Cu frecvenţă
limfatice necunoscută*
Tulburări ale sistemului Reacţii alergice Frecvente
imunitar Reacţii anafilactice Foarte rare
Hipersensibilitate, inclusiv Cu frecvenţă
erupţie cutanată tranzitorie, necunoscută*
urticarie, anafilaxie şi
angioedem
Tulburări metabolice şi Hiperglicemie Frecvente
de nutriţie Hipoglicemie, creştere Mai puţin
ponderală, anorexie frecvente
Scăderea apetitului alimentar Mai puţin
frecvente
Tulburări psihice Coşmaruri, insomnie Mai puţin
frecvente
Depresie Cu frecvenţă
necunoscută*
Tulburări ale sistemului Cefalee Frecvente Frecvente
nervos Ameţeală Mai puţin Cu frecvenţă
frecvente necunoscută*
Hipoestezie, disgeuzie, Mai puţin
amnezie frecvente
Parestezie Mai puţin Cu frecvenţă Mai puţin
frecvente necunoscută* frecvente
Neuropatie periferică Rare
Miastenia gravis Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări oculare Vedere înceţoşată Mai puţin
frecvente
Tulburări de vedere Rare
Miastenie oculară Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări acustice şi Tinitus Mai puţin
vestibulare frecvente
Pierderea auzului Foarte rare
Tulburări vasculare Eritem facial tranzitoriu, Mai puţin
hipertensiune arterială frecvente
Tulburări respiratorii, Durere faringo-laringiană, Frecvente
toracice şi mediastinale epistaxis
Tuse Mai puţin
frecvente
Dispnee Cu frecvenţă
necunoscută*
Tulburări gastro- Flatulenţă, diaree Frecvente Frecvente
intestinale Constipaţie Frecvente Cu frecvenţă
necunoscută*
Greaţă, dispepsie Frecvente Mai puţin
frecvente
Vărsături, eructaţii Mai puţin
frecvente
Pancreatită Mai puţin Not known*
frecvente
Durere abdominală Mai puţin Frecvente
frecvente
Boală de reflux gastro- Mai puţin
esofagian frecvente
Xerostomie, gastrită Mai puţin
frecvente
Tulburări hepatobiliare Hepatită Mai puţin Cu frecvenţă
frecvente necunoscută*
Colestază Rare
Insuficienţă hepatică Foarte rare
Colelitiază, colecistită Cu frecvenţă
necunoscută*
Afecţiuni cutanate şi ale Urticarie, erupţie cutanată Mai puţin Mai puţin
ţesutului subcutanat tranzitorie, prurit frecvente frecvente
Alopecie Mai puţin
frecvente
Angioedem, dermatitiă Rare
buloasă inclusiv Sindrom
Stevens-Johnson şi necroliză
epidermică toxică
Eritem polimorf Rare Cu frecvenţă
necunoscută*
Tulburări musculo- Artralgii, spasme musculare Frecvente Mai puţin
scheletice şi ale ţesutului frecvente
conjunctiv Tumefierea articulaţiilor Frecvente
Durere la nivelul Frecvente Mai puţin
extremităţilor, durere de frecvente
spate
Oboseală musculară Mai puţin
frecvente
Slăbiciune musculară Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Dureri de gât Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Mialgii Frecvente Not known* Frecvente
Miozită, tendinopatie Rare
(complicată uneori cu ruptură
de tendon)
Miopatie necrozantă mediată Cu frecvenţă
imun (vezi pct. 4.4) necunoscută
Miopatie/rabdomioliză, Rare Cu frecvenţă
ruptură musculară necunoscută*
Sindrom asemănător cu Foarte rare
lupusul
Tulburări ale aparatului Ginecomastie Foarte rare
genital şi sânului
Tulburări generale şi la Edeme periferice Mai puţin Mai puţin
nivelul locului de frecvente frecvente
administrare Astenie Mai puţin Cu frecvenţă Mai puţin
frecvente necunoscută* frecvente
Durere în piept Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Oboseală Mai puţin Frecvente
frecvente
Stare generală de rău, febră Mai puţin
frecvente
Durere Mai puţin
frecvente
Investigații diagnostice Teste ale funcţiei hepatice Frecvente Mai puţin
anormale, creşterea frecvente
concentraţiilor CPK din
sânge
Rezultat pozitiv pentru Mai puţin
prezenţa leucocitelor în urină frecvente
Creşterea concentraţiilor Mai puţin Frecvente
serice ale AST şi/sau ALT frecvente
Creşterea concentraţiei serice Mai puţin
a gama-glutamil-transferazei frecvente
*experienţa după punerea pe piaţă (cu sau fără statină)
Următoarele reacții adverse au fost raportate pentru unele statine:
• disfuncție sexuală
• depresie
• cazuri excepționale de pneumopatie interstițială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.4)
• diabet zaharat: frecvența depinde de prezența sau absența factorilor de risc (glicemia după repaus
alimentar ≥5,6 mmol/L, indice de masă corporală (IMC) >30 kg/m2, valoarea crescută a trigliceridelor,
istoric de hipertensiune arterială).
Valori ale testelor de laborator
În studiile clinice controlate, în cadrul cărora s-a utilizat administrarea în monoterapie, incidenţa creşterilor
semnificative clinic ale valorilor serice ale transaminazelor plasmatice (ALT şi/sau AST ≥3 x LSVN,
consecutiv) a fost similară între ezetimib (0,5%) şi placebo (0,3%). În studiile în cadrul cărora s-a utilizat
administrarea asociată, incidenţa a fost de 1,3% la pacienţii trataţi cu ezetimib administrat în asociere cu o
statină şi de 0,4% la pacienţii trataţi cu statină în monoterapie. Aceste creşteri au fost, în general,
asimptomatice, nu au fost asociate cu colestază, iar valorile au revenit la valorile iniţiale după întreruperea
tratamentului sau chiar în condiţiile continuării tratamentului (vezi pct. 4.4).
În studiile clinice, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de CPK > 10 x LSVN au fost raportate la 4 din 1674
(0,2%) pacienţi la care s-a administrat ezetimib în monoterapie, comparativ cu 1 din 786 (0,1%) pacienţi la
care s-a administrat placebo şi la 1 din 917 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat ezetimib în asociere cu
statină, comparativ cu 4 din 929 (0,4%) pacienţi la care s-a administrat statină în monoterapie. Nu s-au
înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză asociate cu administrarea de ezetimib, comparativ cu
braţul de control corespunzător (administrare de placebo sau statină în monoterapie) (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, trebuie institutite măsuri simptomatice și de susținere. Trebuie efectuate teste pentru
evaluarea funcției hepatice, precum și monitorizarea valorilor concentrațiilor plasmatice de
creatinfosfokinază (CPK).
Ezetimib
În studiile clinice, administrarea de ezetimib 50 mg/zi la 15 subiecți sănătoși timp de 14 zile sau 40 mg/zi la
18 pacienți cu hiperlipidemie primară timp de 56 de zile a fost în general bine tolerată. Au fost raportate
câteva cazuri de supradozaj; majoritatea nu au fost asociate cu reacții adverse. Reacțiile adverse raportate nu
au fost grave. La animale, nu s-a observat nicio toxicitate după administrarea orală de doze unice de 5000
mg/kg de ezetimib la șobolan și șoarece și de 3000 mg/kg la câine.
Atorvastatina
Din cauza legării extensive a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu se așteaptă creșterea semnificativă a
clearance-ului atorvastatinei prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei asociați cu alte
medicamente hipolipemiante, codul ATC: C10BA05
Mecanism de acţiune
Concentraţiile crescute ale colesterolului plasmatic provin din absorbția intestinală și sinteza endogenă.
ZETOVAR conține ezetimib și atorvastatină, doi compuși hipolipemianți cu mecanisme complementare de
acțiune.
Ezetimib
Ținta moleculară a ezetimibului este transportorul sterolic, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), care este
responsabil de captarea intestinală a colesterolului și fitosterolilor. Ezetimib se localizează la nivelul marginii
în perie a intestinului subțire și inhibă absorbția colesterolului ducând la scăderea aportului de colesterol
intestinal către ficat.
S-a demonstrat că ezetimibul inhibă >50-55% din absorbţia colesterolului la pacienţii cu hipercolesterolemie
uşoară până la moderată.
Numeroase studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru inhibarea
absorbției colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbția colesterolului marcat cu [14C] fără a avea un efect
asupra absorbției trigliceridelor, acizilor grași, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului sau a
vitaminelor liposolubile A și D.
Atorvastatina
Prin comparaţie, atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al biosintezei colesterolului în ficat.
Inhibă HMG-CoA reductaza, enzima responsabilă de limitarea vitezei de transformare a 3-hidroxi-3-metil-
glutaril-coenzimei A în mevalonat, un precursor al sterolilor, incluzând și colesterolul. Trigliceridele și
colesterolul de la nivelul ficatului sunt încorporați în lipoproteine de densitate foarte mică (VLDL), aşa
numitee proteine de transport. Aceste proteine de transport sunt eliberate în plasmă pentru a fi distribuite
către țesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) se formează din VLDL și sunt catabolizate
în principal prin intermediul receptorului cu afinitate mare pentru LDL.
Atorvastatina scade concentrațiile de colesterol plasmatic și lipoproteine serice prin inhibarea biosintezei
colesterolului la nivelul ficatului și crește numărul receptorilor LDL hepatici de la suprafața celulelor pentru
creșterea captării și catabolismului LDL.
Atorvastatina reduce sinteza de LDL și numărul de particule LDL. Atorvastatina induce o creștere
importantă și susținută a activității receptorului LDL, asociată cu o modificare favorabilă a calității
particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în reducerea LDL-colesterolului la pacienții cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, o populație care de obicei nu răspunde la medicamentele
hipolipemiante.
Într-un studiu clinic doză-răspuns, s-a demonstrat că atorvastatina scade concentrațiile plasmatice ale
colesterolului total (30%-46%), colesterolului LDL (41% – 61%), apolipoproteinei B (34% – 50%) și
trigliceridelor (14% – 33%), în timp ce determină creșteri variabile ale concentrațiilor HDL-colesterolului și
ale apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienții cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, forme non-ereditare de hipercolesterolemie și hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienți cu
diabet zaharat non-insulino-dependent.
Prin urmare medicamentul combinat scade valorile crescute de colesterol total (C-total)l, LDL-C,
apolipoproteina B (Apo B), trigliceride (TG) și de colesterol lipoproteinic cu densitate mică (non-HDL-C) și
crește colesterolul lipoproteinic cu densitate mare (HDL-C) prin dubla inhibare a absorbției și sintezei
colesterolului.
Într-un studiu clinic controlat placebo, 628 de pacienţi cu hiperlipidemie au fost randomizaţi să primească
tratament cu placebo, ezetimib (10 mg), atorvastatină (10 mg, 20 mg, 40 mg sau 80 mg) sau combinaţia
ezetimib şi atorvastatină echivalent la Atorvastatină/Ezetimib (10/10, 10/20, 10/40, 10/80) pentru o durată de
timp de până la 12 săptămâni.
Pacienţii care au primit toate dozele de Atorvastatină/Ezetimib au fost comparaţi cu cei care au primit toate
dozele de atorvastatină. Combinaţia în doză fixă Atorvastatnă/Ezetimib a scăzut C-total, LDL-C, Apo B, TG
şi non-HDL-C şi a crescut HDL-C semnificativ mai mult decât atorvastatina administrată în monoterapie.
Într-un studiu multicentric randomizat, dublu-orb 621 de pacienţi adulţi cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, boală cardiacă coronariană sau factori de risc cardiovascular multipli (≥2) şi valori ale LDL-C
≥130 mg/dl, au primit după o perioadă de înrolare deschisă de 6-10 săptămâni de stabilizare dietetică şi
atorvastatină (10 mg/zi), atorvastatină 10 mg + ezetimib 10 mg sau atorvastatină 20 mg. În ambele grupuri
doza de atorvastatină a fost dublată după 4 săptămâni, 9 săptămâni sau ambele, atunci când valoarea LDL-C
nu a atins obiectivul ≤100 mg/dl, până la o doză maximă de 40 mg la grupul care a primit combinaţia în doză
fixă şi 80 mg la grupul cu monoterapie. Proporţia de subiecţi care şi-au atins obiectivul cu valoarea LDL-C
≤100 mg/dl a fost semnificativ mai mare în grupul care a primit combinaţia în doză fixă decăt în grupul cu
atorvastatină în monoterapie (22% faţă de 7%, P<0,001). La 4 săptămâni, valorile LDL-C, trigliceridelor şi
non HDL-C au fost reduse semnificativ mai mult de tratamentul combinat decât prin dublarea dozei de
atorvastatină (LDL-C -22,8% faţă de – 8,6%; P<0,01).
Într-un alt sudiu randomizat, dublu-orb controlat cu placebo, 450 de pacienţi cu hipercolesterolemie şi boală
coronariană care nu și-au atins ţinta pentru valoarea LDL-C ≤2.60 mmol/l în timp ce primeau tratament cu o
doză stabilă de atorvastatină 10 sau 20 mg/zi pentru ≥6 săptămâni au primit fie atorvastatină + ezetimib sau
atorvastaină + placebo. Semnificativ mai mulţi pacienţi au atins ţinta LDL-C ≤2.60 mmol/l cu ezetimib decât
cu placebo (81,3 faţă de 21,8%; p< sau = 0,001). Comparativ cu placebo, administrarea concomitentă de
ezetimib cu terapia în desfăşurare cu atorvastatină a dus la reduceri semnificativ (P<0,001) mai mari ale
valorilor LDL-C, TC, TG, non-HDL-C şi apolipoproteinei B; HDL-C a fost semnificativ (P<0,05) crescut.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
S-a demonstrat că medicamentul combinat este bioechivalent cu administrarea concomitentă a
comprimatelor cu dozele echivalente de ezetimib și atorvastatină.
Absorbție
Ezetimib
După administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid și conjugat în proporție semnificativă la un
glucuronid fenolic activ farmacologic (ezetimib-glucuronid). Media concentrațiilor plasmatice maxime
(Cmax) se atinge în decurs de 1 până la 2 ore pentru ezetimib-glucuronid și în decurs de 4 până la 12 ore
pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimib nu poate fi determinată, deoarece compusul este
practic insolubil în mediu apos adecvat formei injectabile.
Administrarea concomitentă cu alimente (mese bogate în grăsimi sau fără grăsmi) nu a avut nici un efect
asupra biodisponibilității orale a ezetimib atunci când a fost administrat sub formă de comprimate de 10 mg.
Atorvastatina
Atorvastatina este rapid absorbită după administrare orală; concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) apar în
decurs de 1-2 ore. Gradul de absorbție crește proporțional cu doza de atorvastatină. După administrare pe
cale orală, comprimatele filmate de atorvastatină prezintă o biodisponibilitate de 95% până la 99%
comparativ cu soluția orală. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12% , iar
disponibilitatea sistemică a activității inhibitorii a HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%.
Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului pre-sistemic la nivelul mucoasei
gastrointestinale și/sau metabolizării de prim pasaj hepatic.
Distribuție
Ezetimib
La om, ezetimib și ezetimib-glucuronid se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 99,7% și respectiv
88 până la 92% .
Atorvastatina
Volumul mediu de distribuție al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă de proteinele
plasmatice în proporție de ≥98%.
Metabolizare
Ezetimib
Ezetimib este metabolizat în principal la nivelul intestinului subțire și în ficat prin glucuroconjugare (o
reacție de fază II), și excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s-a observat o metabolizare
oxidativă minimă (reacție de fază I). Ezetimibul și ezetimib-glucuronidul sunt compușii principali derivați
din medicament detectați în plasmă, constituind aproximativ 10 până la 20% și respectiv 80 până la 90% din
cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimib, cât și ezetimib-glucuronid sunt eliminați lent din
plasmă, dovedind existența unui circuit entero-hepatic semnificativ. Timpul de înjumătățire plasmatică prin
eliminare pentru ezetimib și ezetimib-glucuronid este de aproximativ 22 de ore.
Atorvastatina
Atorvastatina este metabolizată prin citocromul P450 3A4 la derivați orto- și para-hidroxilați și diferiți
metaboliți de beta-oxidare. Pe lângă alte căi de metabolizare, acești produși sunt metabolizați mai departe
prin glucuronoconjugare. In vitro, inhibarea HMG-CoA-reductazei de către metaboliți orto- și para-
hidroxilați este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-CoA
reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliților activi.
Eliminare
Ezetimib
La om, după administrarea orală de ezetimib 14C (20 mg), cantitatea totală de ezetimib determinată a
reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% și 11% din
radioactivitatea administrată s-a regăsit în materiile fecale și respectiv urină, pe o perioadă de recoltare de 10
zile. După 48 de ore, nu au existat valori de radioactivitate în plasmă.
Atorvastatina
Atorvastatina este un substrat pentru transportorii hepatici, polipeptidele transportoare de anioni organici
1B1 (OATP1B1) și pentru transportorul 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei reprezintă substraturi
pentru OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat pentru transportorii de eflux,
glicoproteina-P (P-gp) și pentru proteina asociată cu rezistența la cancerul mamar (BCRP), care poate limita
absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei. Atorvastatina se elimină în principal pe cale
biliară după metabolizare hepatică și/sau extrahepatică. Cu toate acestea, medicamentul nu pare a fi suspus
unei reabsorbții enterohepatice semnificative. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a
atorvastatinei la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătățire plasmatică al activității inhibitorii a
HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20-30 de ore, datorită contribuției metaboliților activi.
Copii şi adolescenţi
Agenția Europeană a Medicamentelor a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu ZETOVAR
la toate subgrupele de copii și adolescenți.
Ezetimib
Farmacocinetica ezetimibului este similară la copiii cu vârsta ≥ 6 ani şi la adulţi. Nu sunt disponibile date
farmacocinetice la copii cu vârsta < 6 ani. Experienţa clinică la pacienţii copii şi adolescenţi include pacienţi
cu HFHo, HFHe sau sitosterolemie.
Atorvastatina
Într-un studiu clinic deschis, cu durata de 8 săptămâni, pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între
6 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă în stadiul Tanner 1 (N=15) și stadiul Tanner 2
(N=24) și cu valori inițiale a LDL-colesterolului de ≥ 4 mmol/l, au fost tratați cu 5 sau respectiv 10 mg
atorvastatină sub formă de comprimate masticabile sau 10 respectiv 20 mg atorvastatină sub formă de
comprimate filmate, o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singurul factor covariabil semnificativ în
modelul farmacocinetic populaţional al atorvastatinei. Clearance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienții
copii și adolescenți a fost similar cu cel al adulților, atunci când s-a ajustat în mod alometric, în funcție de
greutatea corporală. Au fost observate scăderi semnificative ale valorilor LDL-colesterolului și colesterolului
total pe intervalul de expunere la atorvastatină și o-hidroxiatorvastatină.
Vârstnici
Ezetimib
Concentrațiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari la vârstnici (cu vârsta 65 ani)
față de tineri (cu vârsta cuprinsă între 18 și 45 ani). Scăderea LDL-colesterolului și profilul de siguranță sunt
comparabile între vârstnici și tinerii tratați cu ezetimib.
Atorvastatina
Concentrațiile plasmatice de atorvastatină și metaboliții săi activi sunt mai mari la pacienții vârstnici sănătoși
față de adulții mai tineri, dar efectul asupra lipidelor a fost comparabil cu cel observat la pacienții mai tineri.
Insuficiență hepatică
Ezetimib
După o doză unică de 10 mg de ezetimib, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori
la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecții sănătoși. Într-
un studiu cu durată de 14 zile, cu doze multiple (10 mg/zi) la pacienții cu insuficiență hepatică moderată
(scor Child-Pugh 7-9) ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 4 ori în Ziua 1 și Ziua 14,
comparativ cu subiecții sănătoși. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară.
Din cauza efectelor necunoscute ale expunerii crescute la ezetimib în cazul paciențior cu insuficiență
hepatică moderată sau severă (scor Child-Pugh > 9), ezetimib nu este recomandat la acești pacienți (vezi
pct.4.2 și 4.4).
Atorvastatina
Concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și metaboliților săi activi sunt semnificativ crescute (de
aproximativ 16 ori pentru C și de aproximativ 11 ori pentru ASC) la pacienții cu afecțiune hepatică
max
cronică cauzată de alcoolism (clasa B în clasificarea Childs-Pugh).
Insuficiență renală
Ezetimib
După o doză unică de 10 mg de ezetimib administrată pacienților cu insuficiență renală severă (n=8,
clearance mediu al creatininei 30 ml/min/1,73 m2) ASC medie a ezetimibului total a crescut de aproximativ
1,5 ori comparativ cu subiecții sănătoși (n=9).
Un pacient suplimentar din acest studiu (care a suferit transplant renal și a primit mai multe medicamente
inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la ezetimibul total.
Atorvastatina
Boala renală nu influențează concentrațiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei și a
metaboliților săi activi.
Sex
Ezetimib
Concentrațiile plasmatice pentru ezetimibul total sunt ușor mai crescute la femei (cu aproximativ 20%) față
de bărbați. Scăderea LDL-colesterolului și profilul de siguranță sunt comparabile între femeile și bărbații
tratați cu ezetimib.
Atorvastatina
Concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și metaboliților săi activi diferă la femei față de bărbați (femei:
aproximativ cu 20% mai mari pentru C și aproximativ cu 10% mai mici pentru ASC). Aceste diferențe nu
max
au semnificație clinică, astfel că nu există diferențe semnificative clinic între femei și bărbați în ceea ce
privește efectele asupra concentraţiei lipidelor.
Polimorfism SLCO1B1
Atorvastatina
Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor de HMG-CoA-reductază, inclusiv atorvastatina, implică
transportorul OATP1B1. La pacienții cu polimorfism SLCO1B1 există un risc de expunere crescută la
atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genei care
codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) de 2,4 ori mai mare la
atorvastatină față de indivizii fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi este
posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice pentru atorvastatină. Consecințele posibile privind
eficacitatea nu sunt cunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Ezetimib
Studiile la animale asupra toxicității cronice a ezetimibului nu au identificat niciun organ țintă pentru efecte
toxice. La câinii tratați timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg/zi) concentrația colesterolului în
bila din canalul cistic a crescut cu un indice cuprins între 2,5 și 3,5. Cu toate acestea, într-un studiu de un an,
la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg/zi nu s-a observat creșterea incidenței litiazei
biliare sau alte efecte hepato-biliare. Semnificația acestor informații pentru om nu este cunoscută. Un risc
litogen asociat cu administrarea în scop terapeutic a ezetimibului nu poate fi exclus.
Testele pe termen lung asupra carcinogenității ezetimibului au fost negative.
Ezetimib nu a avut efect asupra fertilității la masculii sau femelele de șobolan și nici nu s-a demonstrat că
prezintă efect teratogen la șobolan sau iepure; de asemenea nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală.
Ezetimib a traversat bariera feto-placentară la femelele gestante de șobolan și iepure cărora li s-au
administrat doze multiple de 1000 mg/kg și zi.
Atorvastatina
În cadrul a 4 teste in vitro și un test in vivo, atorvastatina nu a prezentat potențial mutagen sau clastogen.
Atorvastatina nu s-a dovedit a fi carcinogenă la șobolan, dar la șoarece dozele mari (care au determinat
ASC de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) au determinat adenoame
0-24h
hepatocelulare la masculi și carcinoame hepatocelulare la femele. Există dovezi din studiile experimentale
efectuate la animale conform cărora, inhibitorii de HMG-CoA-reductază pot afecta dezvoltarea embrionilor
sau fetuşilor. La șobolan, iepure și câine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilității și nu a avut
efect teratogen; cu toate acestea, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală la șobolan și iepure.
Dezvoltarea puilor de șobolan a fost întârziată, iar supraviețuirea post-natală redusă în timpul expunerii
femelelor la doze mari de atorvastatină. A fost dovedită existența transferul feto-placentar la șobolan. La
șobolan, concentrațiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte. Nu se cunoaște dacă
atorvastatina sau metaboliții săi activi se excretă în laptele matern.
Administrarea concomitentă de ezetimib şi statină
În studiile de administrare concomitentă de ezetimib și statine (inclusiv atorvastatina) au fost observate
efectele toxice asociate de obicei cu statinele. Unele efecte toxice au fost mai pronunțate decât cele observate
în timpul tratamentului cu statine în monoterapie. Acest lucru este atribuit interacțiunilor farmacocinetice și
farmacodinamice datorate administrării concomitente. Nu s-au produs astfel de interacțiuni în studiile
clinice.
Miopatii au apărut la șobolani numai după expunerea la doze care au fost de câteva ori mai mari decât doza
terapeutică umană (aproximativ 20 de ori nivelul ASC pentru statine și de 500 până la 2000 de ori nivelul
ASC pentru metaboliții activi). Într-o serie de teste in vivo și in vitro, ezetimibul administrat concomitent cu
statine nu a prezentat potențial genotoxic. Administrarea concomitentă de ezetimibe și statine nu a fost
teratogenă la șobolani. La femelele de iepure gestante s-a observat o incidență scăzută a deformărilor
scheletice (vertebre toracice și caudale fuzionate, număr redus de vertebre caudale). Administrarea
concomitentă de ezetimib cu lovastatină a avut efect embrioletal.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Carbonat de calciu (E170)
Celuloză microcristalină (E460)
Laurilsulfat de sodiu (E487)
Croscarmeloză sodică (E468)
Povidonă K30 (E1201)
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu (E470b)
Polisorbat 80 (E433)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi ferit de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
ZETOVAR 10 mg/10, 20, 40 şi 80 mg comprimate este disponibil în blistere din OPA-Al-PVC acoperite cu
folie de aluminiu, în cutii de carton cu 10, 30, 90 şi 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fară cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ZENTIVA, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15632/2024/01-04
15633/2024/01-04
15634/2024/01-04
15635/2024/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2019
Data ultimei reȋnnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2024
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2024