Prospect Zeimem 120 mg capsule gastrorezistente
Producator: Terapia SA
Clasa ATC: Imunosupresoare, alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX07
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 16001/2025/01-02-03-04-05 Anexa 2
NR. 16002/2025/01-02-03-04-05-06-07-08
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zeimem 120 mg capsule gastrorezistente
Zeimem 240 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Zeimem 120 mg capsule gastrorezistente
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține dimetil fumarat 120 mg
Excipienți cu efect cunoscut
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține azorubină 0,0019 mg și galben amurg FCF 0,0022 mg (vezi
pct. 4.4)
Zeimem 240 mg capsule gastrorezistente
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține dimetil fumarat 240 mg
Excipienți cu efect cunoscut
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține azorubină 0,005 mg și galben amurg FCF 0,0057 mg (vezi
pct. 4.4)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă
Zeimem 120 mg capsule gastrorezistente
Capsule gelatinoase tari, cu capac verde și corp alb, cu lungime de 21 mm, imprimate cu „120 mg” pe
corp.
Zeimem 240 mg capsule gastrorezistente
Capsule gelatinoase tari, cu capac și corp verde, cu lungime de 22 mm, imprimate cu „240 mg” pe corp.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Zeimem este indicat pentru tratamentul pacienților adulți și adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste, cu
scleroză multiplă forma recurent-remisivă (SMRR).
4.2 Doze şi mod de administrare
Inițierea tratamentului trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul
sclerozei multiple.
Doze
Doza inițială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza de
întreținere recomandată, de 240 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).
Dacă un pacient omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisă
numai dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aștepte până la
următoarea doză programată.
Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate determina scăderea incidenței hiperemiei
faciale și a reacțiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluată administrarea dozei de
întreținere recomandate, de 240 mg de două ori pe zi.
Zeimem trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). În cazul acelor pacienți care ar putea
prezenta hiperemie facială tranzitorie sau reacții adverse gastrointestinale, administrarea Zeimem
împreună cu alimente ar putea îmbunătăți tolerabilitatea (vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8).
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Studiile clinice efectuate cu dimetil fumarat au inclus un număr limitat de pacienți cu vârsta de 55 de
ani și peste și nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste, pentru a stabili
dacă răspunsul acestora este diferit față de cel al pacienților mai tineri (vezi pct. 5.2). Având în vedere
modul de acțiune al substanței active, teoretic nu există motive pentru introducerea unor ajustări ale
dozei la vârstnici.
Insuficiență renală și hepatică
Utilizarea dimetil fumaratului la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu a fost studiată. Conform
studiilor de farmacologie clinică, nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Trebuie procedat cu
precauție atunci când sunt tratați pacienți cu insuficiență renală severă sau insuficienţă hepatică severă
(vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Dozele sunt aceleași la adulți și adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste.
Există date limitate la copiii cu vârsta cuprinsă între 10 și 12 ani. Datele disponibile în prezent sunt
descrise la pct. 4.8 și 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Siguranța și eficacitatea utilizării Zeimem la copii cu vârsta sub 10 ani nu au fost stabilite. Nu sunt
disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală.
Capsula trebuie înghițită întreagă. Capsula sau conținutul acesteia nu trebuie sfărâmate, divizate,
dizolvate, supte sau mestecate, întrucât filmul enteric al granulelor previne efectele iritante asupra
tractului gastrointestinal.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Leucoencefalopatie Multifocală Progresivă (LMP) suspectată sau confirmată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Teste sanguine/de laborator
Funcție renală
În cadrul studiilor clinice, la subiecții tratați cu dimetil fumarat s-au observat modificări ale testelor de
laborator renale (vezi pct. 4.8). Nu se cunosc implicațiile clinice ale acestor modificări. Evaluările
funcției renale (de exemplu, creatinina, azotul ureic în sânge și sumarul de urină) sunt recomandate
înainte de începerea tratamentului, după 3 și 6 luni de tratament, ulterior la interval de 6 până la 12 luni,
și când este indicat din punct de vedere clinic.
Funcție hepatică
În urma tratamentului cu dimetil fumarat poate să apară afectare hepatică indusă medicamentos,
incluzând creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice [≥ 3 ori valoarea limitei superioare a valorilor
normale (LSN)] și creșterea concentrațiilor bilirubinei totale (≥ 2 × LSN). Timpul până la debut poate
fi de câteva zile, de câteva săptămâni sau mai lung. După întreruperea tratamentului a fost observată
dispariția reacțiilor adverse. Evaluarea valorilor serice ale aminotransferazelor [de exemplu, alanin
aminotransferază (ALT), aspartat aminotransferază (AST)] și a concentrațiilor bilirubinei totale este
recomandată înainte de inițierea tratamentului și pe durata tratamentului, precum și când este indicat din
punct de vedere clinic.
Limfocite
Pacienții tratați cu Zeimem pot dezvolta limfopenie (vezi pct. 4.8). Înainte de a iniția tratamentul cu
Zeimem, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă, care să includă numărul de limfocite.
Dacă numărul de limfocite este mai redus decât valorile normale, trebuie efectuată o evaluare completă
a tuturor cauzelor posibile înainte de inițierea tratamentului. Dimetil fumaratul nu a fost studiat la
pacienți cu scădere pre-existentă a numărului limfocitelor, fiind necesară adoptarea unei atitudini
precaute în cazul tratării acestor pacienți. Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienți cu limfopenie severă
(număr de limfocite < 0,5 × 109/l).
După începerea tratamentului, la interval de 3 luni trebuie efectuată hemoleucograma completă, inclusiv
numărul de limfocite.
La pacienții cu limfopenie se recomandă vigilență sporită, din cauza riscului crescut de
Leucoencefalopatie Multifocală Progresivă LMP, după cum urmează:
• Tratamentul cu Zeimem trebuie oprit la pacienții cu limfopenie severă, prelungită (număr de
limfocite < 0,5 × 109/l), care persistă mai mult de 6 luni.
• La pacienții cu reduceri moderate, susținute ale numărului absolut de limfocite ≥ 0,5 × 109/l și <
0,8 × 109/l, timp de mai mult de 6 luni, raportul beneficiu/risc al tratamentului cu Zeimem trebuie
reevaluat.
• La pacienții cu număr de limfocite sub limita inferioară a valorilor normale (LIN), așa cum este
definită de intervalul de referință al laboratorului local, se recomandă monitorizarea regulată a
numărului absolut de limfocite. Trebuie luați în considerare factori suplimentari care ar putea
spori și mai mult riscul individual de LMP (vezi subpunctul despre LMP de mai jos).
Numărul limfocitelor trebuie urmărit până la revenirea la valorile normale (vezi pct. 5.1). După
recuperare și în lipsa unor opțiuni de tratament alternative, deciziile privind reluarea sau nu a
administrării Zeimem după încetarea tratamentului trebuie să se bazeze pe raționamentul clinic.
Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM)
Înainte de începerea tratamentului cu Zeimem, trebuie să fie disponibil un examen IRM inițial de
referință (de obicei, într-un interval de 3 luni). Necesitatea unei scanări IRM ulterioare trebuie analizată
în conformitate cu recomandările naționale și locale. Imagistica prin RM poate fi considerată drept parte
integrantă din urmărirea mai atentă a pacienților pentru care riscul de LMP este considerat a fi crescut.
În cazul unei suspiciuni clinice de LMP, trebuie realizat imediat un IRM pentru diagnostic.
Leucoencefalopatie Multifocală Progresivă (LMP)
LMP a fost raportată la pacienți cărora li s-a administrat Zeimem (vezi pct. 4.8). LMP este o infecție
oportunistă cauzată de virusul John-Cunningham (JCV), care poate fi letală sau poate cauza dizabilități
severe.
Cazurile de LMP au apărut la administrarea de dimetil fumarat și de alte medicamente care conțin
fumarați în contextul limfopeniei (număr de limfocite sub LIN). Limfopenia moderată până la severă
prelungită pare să crească riscul de LMP în cazul utilizării Zeimem; cu toate acestea, riscul nu poate fi
exclus la pacienții cu limfopenie ușoară.
Factorii suplimentari care pot contribui la un risc crescut de LMP în contextul limfopeniei sunt:
- durata tratamentului cu Zeimem. Cazurile de LMP au apărut după aproximativ 1 până la 5 ani de
tratament, deși relația exactă cu durata tratamentului este necunoscută.
- scăderi majore ale numărului de celule T CD4+ și, în special, CD8 +, care sunt importante pentru
apărarea imunologică (vezi pct. 4.8) și
- tratament imunosupresor sau imunomodulator anterior (vezi mai jos).
Medicii trebuie să își evalueze pacienții pentru a determina dacă simptomele indică o disfuncție
neurologică și, dacă da, dacă aceste simptome sunt sau nu tipice pentru SM sau pot sugera LMP.
La primul semn sau simptom care sugerează LMP, administrarea de Zeimem trebuie întreruptă și trebuie
efectuate evaluările diagnostice adecvate, inclusiv determinarea ADN-ului JCV în lichidul
cefalorahidian (LCR) prin metodologia cantitativă a reacției în lanț a polimerazei (RLP). Simptomele
LMP pot fi similare cu un episod de recădere în cadrul sclerozei multiple. Simptomele tipice asociate
cu LMP sunt diverse, progresează în decursul unor perioade de câteva zile până la săptămâni și includ
slăbiciune progresivă pe o parte a corpului sau nesiguranță la nivelul membrelor, tulburări ale vederii și
modificări ale gândirii, memoriei și orientării, care determină confuzie și modificări de personalitate.
Medicii trebuie să fie deosebit de atenți la simptomele care sugerează LMP și pe care pacientul este
posibil să nu le observe. De asemenea, pacienții trebuie sfătuiți să își informeze partenerul sau
persoanele care le acordă îngrijiri despre tratamentul lor, deoarece aceștia pot observa simptome de care
pacientul nu are cunoștință.
LMP poate apărea numai în prezența unei infecții cu JCV. Trebuie luat în considerare faptul că influența
limfopeniei asupra testului pentru anticorpii anti-JCV nu a fost studiată la pacienții tratați cu dimetil
fumarat. De asemenea, trebuie reținut că un rezultat negativ la testul de determinare a titrului de anticorpi
anti-JCV (în prezența unor valori normale ale limfocitelor) nu exclude posibilitatea unei infecții cu JCV
ulterioare.
Dacă un pacient dezvoltă LMP, tratamentul cu Zeimem trebuie oprit definitiv.
Tratamentul anterior cu medicamente imunosupresoare sau imunomodulatoare
Nu a fost efectuat niciun studiu pentru evaluarea eficienței și siguranței tratamentului cu Zeimem la
trecerea pacienților de la alte terapii modificatoare de boală la tratamentul cu Zeimem. Este posibilă
contribuția medicamentelor imunosupresive administrate anterior la dezvoltarea LMP la pacienții tratați
cu dimetil fumarat.
Cazurile de LMP au fost raportate la pacienții care au fost tratați anterior cu natalizumab, pentru care
LMP este un risc stabilit. Medicii trebuie să fie conștienți de faptul că, în cazurile de LMP care apar
după întreruperea recentă a tratamentului cu natalizumab, este posibil ca pacienții să nu aibă limfopenie.
În plus, majoritatea cazurilor confirmate de LMP în cazul terapiei cu dimetil fumarat au apărut la
pacienții cu tratament imunomodulator anterior.
La trecerea pacienților de la alte terapii modificatoare de boală la tratamentul cu Zeimem, timpul de
înjumătățire și modul de acțiune al celuilalt medicament trebuie luate în considerare pentru evitarea unui
efect cumulativ asupra sistemului imun și în același timp, pentru reducerea riscului de reactivare a SM.
Se recomandă efectuarea unei hemoleucograme complete înainte de începerea administrării de Zeimem
și periodic în timpul tratamentului (vezi detaliile de mai sus despre testele de sânge/de laborator).
Insuficiența renală sau hepatică severă
Dimetil fumarat nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă sau hepatică severă, prin urmare
în cazul tratării acestor pacienți trebuie adoptată o atitudine precaută (vezi pct. 4.2).
Boala gastrointestinală severă activă
Dimetil fumarat nu a fost studiat la pacienți cu boală gastrointestinală severă activă, prin urmare în cazul
tratării acestor pacienți trebuie adoptată o atitudine precaută.
Hiperemia facială tranzitorie
În studiile clinice, 34% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au prezentat hiperemie facială
tranzitorie. La majoritatea pacienților care au prezentat hiperemie facială tranzitorie, aceasta a fost de
severitate ușoară sau moderată. Datele provenite din studiile desfăşurate la voluntari sănătoşi sugerează
probabilitatea ca hiperemia facială tranzitorie asociată cu administrarea de dimetil fumarat să fie mediată
de prostaglandine. O cură de tratament de scurtă durată cu acid acetilsalicilic 75 mg în formă non-
gastrorezistentă poate fi benefică la pacienţii cu hiperemie facială tranzitorie intolerabilă (vezi pct. 4.5).
În două studii desfășurate la voluntari sănătoși, incidenţa şi severitatea hiperemiei faciale tranzitorii au
fost reduse pe durata tratamentului.
În studiile clinice, 3 pacienți dintr-un total de 2 560 de pacienți tratați cu dimetil fumarat au prezentat
simptome grave de hiperemie facială tranzitorie, care au fost probabil reacții de hipersensibilitate sau
anafilactoide. Aceste reacții adverse nu au prezentat risc vital, dar au necesitat spitalizare. Medicii care
prescriu acest medicament și pacienții trebuie să fie atenți la această posibilitate în cazul apariției unor
reacții adverse severe de hiperemie facială tranzitorie (vezi pct. 4.2, 4.5 și 4.8).
Reacții anafilactice
După punerea pe piață a medicamentului au fost raportate cazuri de anafilaxie/reacție anafilactoidă după
administrarea de dimetil fumarat (vezi pct. 4.8). Simptomele pot include dispnee, hipoxie, hipotensiune
arterială, angioedem, erupție cutanată tranzitorie sau urticarie. Mecanismul anafilaxiei induse de dimetil
fumarat este necunoscut. Aceste reacții apar, în general, după prima doză, dar pot apărea, de asemenea,
oricând în timpul tratamentului, pot fi grave și pot pune în pericol viața. Pacienților trebuie să li se
recomande să întrerupă administrarea de Zeimem și să solicite asistență medicală imediată dacă
manifestă semne sau simptome ale anafilaxiei. Tratamentul nu trebuie reluat (vezi pct. 4.8).
Infecții
În studiile clinice de fază 3 controlate cu placebo, incidența infecțiilor (60% față de 58%) și a infecțiilor
grave (2% față de 2%) a fost similară la pacienții tratați cu dimetil fumarat, respectiv la pacienții la care
s-a administrat placebo. Cu toate acestea, din cauza proprietăților imunomodulatoare ale dimetil
fumaratului (vezi pct. 5.1), dacă un pacient dezvoltă o infecție gravă, trebuie luată în considerare
suspendarea tratamentului cu Zeimem, iar înainte de reluarea tratamentului trebuie să se facă o
reevaluare a beneficiilor și riscurilor. Pacienții tratați cu Zeimem trebuie instruiți să raporteze medicului
simptomele de infecție. Pacienții cu infecții grave nu trebuie să înceapă tratamentul cu Zeimem decât
după remiterea infecției/infecțiilor.
Nu a fost observată o creștere a incidenței infecțiilor grave la pacienții având numărul limfocitelor < 0,8
x 109/l sau < 0,5 x 109/l (vezi pct. 4.8). Dacă terapia este continuată în prezența limfopeniei moderate
până la severe prelungite, nu poate fi exclus riscul unei infecții oportuniste, inclusiv al LMP (vezi pct.
4.4, subsecțiunea despre LMP).
Infecții cu herpes zoster
Au fost raportate cazuri de herpes zoster asociate cu administrarea de dimetil fumarat (vezi pct. 4.8).
Majoritatea cazurilor au fost non-grave; cu toate acestea au fost raportate și cazuri grave, inclusiv herpes
zoster diseminat, herpes zoster oftalmic, herpes zoster auricular, infecție neurologică cu herpes zoster,
meningoencefalită cu herpes zoster și meningomielită cu herpes zoster. Aceste reacții adverse pot apărea
în orice moment al tratamentului. Pacienții tratați trebuie monitorizați pentru semne și simptome de
herpes zoster, mai ales dacă este raportată limfocitopenie concomitentă. Dacă apare herpes zoster,
trebuie administrat un tratament adecvat pentru herpes zoster. Trebuie luată în considerare suspendarea
tratamentului la pacienții cu infecții grave, până la remiterea infecției (vezi pct. 4.8).
Iniţierea tratamentului
Tratamentul trebuie iniţiat treptat, pentru a se reduce apariția hiperemiei faciale și a reacțiilor adverse
gastrointestinale (vezi pct. 4.2).
Sindrom Fanconi
Au fost raportate cazuri de sindrom Fanconi cu un medicament care conține dimetil fumarat în asociere
cu alți esteri ai acidului fumaric. Diagnosticul precoce al sindromului Fanconi și întreruperea
tratamentului cu dimetil fumarat sunt importante pentru prevenirea apariției insuficienței renale și a
osteomalaciei, deoarece sindromul este, de obicei, reversibil. Cele mai importante semne sunt:
proteinurie, glucozurie (cu valori normale ale glicemiei), hiperaminoacidurie și fosfaturie (posibil
concomitent cu hipofosfatemie). Progresia poate implica simptome precum poliuria, polidipsia și
slăbiciunea musculară proximală. În cazuri rare, pot apărea osteomalacie hipofosfatemică cu dureri
osoase nelocalizate, fosfatază alcalină crescută în ser și fracturi de stres. Este important de menționat că
sindromul Fanconi poate apărea fără valori crescute ale creatininei sau rată de filtrare glomerulară
scăzută. În caz de simptome neclare, sindromul Fanconi trebuie luat în considerare și trebuie efectuate
examinări adecvate.
Informații despre excipienți
Zeimem conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conţine sodiu”.
Zeimem conține azorubină și galben amurg FCF care pot provoca reacții alergice.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacțiune
Terapii antineoplazice, imunosupresoare sau cu corticosteroizi
Dimetil fumarat nu a fost studiat în administrare concomitentă cu medicamente anti-neoplazice și
imunosupresoare, prin urmare în cazul administrării concomitente trebuie adoptată o atitudine
precaută. În mai multe studii privind scleroza multiplă, tratamentul concomitent al recăderilor cu o
cură scurtă de corticoizi administrați intravenos nu a fost asociat cu o creștere relevantă clinic a
incidenței infecțiilor.
Vaccinuri
În timpul tratamentului cu Zeimem poate fi luată în considerare administrarea concomitentă a
vaccinurilor inactivate, în conformitate cu schemele de vaccinare la nivel naţional. Într-un studiu clinic
care a inclus în total 71 de pacienţi cu SMRR, pacienţii trataţi cu dimetil fumarat 240 mg de două ori
pe zi timp de cel puţin 6 luni (n = 38) sau cu interferon non-polietilenglicat timp de cel puţin 3 luni (n
= 33) au prezentat un răspuns imun comparabil (definit ca o creştere de ≥ 2 ori de la titrul de anticorpi
pre-vaccinare la cel post-vaccinare) la anatoxina tetanică (antigen de rapel) şi la un vaccin
meningococic polizaharidic C conjugat (neoantigen), în timp ce răspunsul imun la diferitele serotipuri
ale unui vaccin pneumococic polizaharidic cu 23 de valenţe neconjugat (antigen T-independent) a
variat în ambele grupuri de tratament. Un răspuns imun pozitiv, definit drept o creştere de ≥ 4 ori a
titrului de anticorpi la cele trei vaccinuri, a fost obţinut de un număr mai mic de subiecţi în ambele
grupuri de tratament. Au fost observate mici diferenţe numerice în răspunsul la anatoxina tetanică şi la
polizaharida pneumococică serotip 3 în favoarea interferonului non-polietilenglicat.
Nu sunt disponibile date clinice cu privire la eficacitatea şi siguranţa vaccinurilor cu microorganisme
vii atenuate la pacienţii care utilizează dimetil fumarat. Vaccinurile vii pot prezenta un risc crescut de
infecție clinică și nu trebuie administrate la pacienții tratați cu Zeimem decât în cazuri excepționale, în
care se consideră că acest risc potențial este depășit de riscul pe care îl reprezintă lipsa vaccinării
pentru persoana respectivă.
Alți derivați ai acidului fumaric
În cursul tratamentului cu Zeimem, trebuie evitată utilizarea simultană a altor derivați de acid fumaric
(cu administrare topică sau sistemică).
La om, dimetil fumaratul este metabolizat în proporție mare de către esteraze înainte de a ajunge în
circulația sistemică, metabolizarea ulterioară având loc prin ciclul acidului tricarboxilic, fără
implicarea sistemului citocromului P450 (CYP). Nu au fost identificate riscuri potențiale date de
interacțiuni în urma desfășurării studiilor in vitro de inhibare sau inducere a CYP, a unui studiu cu p-
glicoproteină sau a studiilor privind legarea pe proteine a dimetil fumarat și monometil fumarat
(metabolitul principal al dimetil fumarat).
Efecte ale altor substanțe asupra dimetilului fumarat
Interferonul beta-1a cu administrare intramusculară și glatiramerul acetat, medicamente frecvent
utilizate la pacienții cu scleroză multiplă, au fost testate clinic din punct de vedere al interacțiunilor cu
dimetil fumarat și s-a constatat că nu modifică profilul farmacocinetic al dimetil fumarat.
Datele provenite din studiile clinice desfăşurate la voluntari sănătoşi sugerează probabilitatea ca
hiperemia facială tranzitorie asociată cu administrarea de dimetil fumarat să fie mediată de
prostaglandine. În două studii desfăşurate la voluntari sănătoşi, administrarea a 325 mg (sau
echivalent) de acid acetilsalicilic în formă non-gastrorezistentă, cu 30 minute înainte de administrarea
de dimetil fumarat, pe durata a 4 zile şi, respectiv, 4 săptămâni de tratament, nu a modificat profilul
farmacocinetic al dimetil fumaratului. La pacienţii cu SMRR, riscurile potenţiale asociate
tratamentului cu acid acetilsalicilic trebuie luate în considerare înainte de administrarea concomitentă
cu Zeimem. Utilizarea continuă pe termen lung (> 4 săptămâni) a acidului acetilsalicilic nu a fost
studiată (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Tratamentul concomitent cu medicamente nefrotoxice (de exemplu, aminoglicozide, diuretice,
antiinflamatoare nesteroidiene sau litiu) poate crește potențialul de apariție a reacțiilor adverse renale
(de exemplu, proteinurie, vezi pct. 4.8) la pacienții tratați cu Zeimem (vezi pct. 4.4, Teste sanguine/de
laborator).
Consumul de alcool etilic în cantități moderate nu afectează expunerea la dimetil fumarat și nu a fost
asociat cu o creștere a reacțiilor adverse. Consumul unor cantități mari de băuturi alcoolice tari (peste
30% alcool în procente de volum) trebuie evitat în intervalul de o oră după administrarea Zeimem,
întrucât alcoolul etilic poate crește frecvența reacțiilor adverse gastrointestinale.
Efecte ale dimetilului fumarat asupra altor substanțe
Studiile in vitro de inducere a CYP nu au demonstrat existența unei interacțiuni între dimetil fumarat și
contraceptivele orale. În cadrul unui studiu in vivo, administrarea concomitentă de dimetil fumarat cu
un contraceptiv oral combinat (norgestimat și etinilestradiol) nu a generat nicio modificare relevantă a
expunerii la contraceptivul oral. Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu contraceptive orale
care conțin alți progestogeni; cu toate acestea, nu este de așteptat un efect al dimetil fumarat asupra
expunerii la acestea.
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele privind femeile gravide sunt disponibile într-o cantitate moderată (între 300 și 1 000 de rezultate
privind sarcina), și au fost obținute pe baza unui registru de sarcină și a raportărilor spontane ce au avut
loc ulterior punerii pe piață. În registrul de sarcină cu privire la dimetil fumarat, au fost documentate
289 de rezultate privind sarcina, colectate prospectiv de la pacientele cu SM care fuseseră expuse la
dimetil fumarat. Durata mediană a expunerii la dimetil fumarat a fost de 4,6 săptămâni gestaționale, cu
o expunere limitată după a șasea săptămână de sarcină (44 de rezultate privind sarcina). Expunerea la
dimetil fumarat în timpul unei sarcini aflate într-un stadiu atât de incipient nu a indicat nici un efect
malformativ sau toxicitate feto/neo-natală, comparativ cu populația generală. Riscul unei expuneri mai
lungi la dimetil fumarat sau al expunerii în etapele ulterioare ale sarcinii nu este cunoscut.
Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură
de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Zeimem în timpul sarcinii. Zeimem nu trebuie utilizat
în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar și dacă se consideră că beneficiul potențial justifică
riscul potențial pentru făt.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă dimetil fumarat/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude
un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de
a se abține de la tratamentul cu Zeimem, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul
tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu există date privind efectele dimetil fumarat asupra fertilității la om. Datele provenite din studiile
preclinice nu sugerează faptul că dimetil fumarat ar fi asociat cu un risc crescut de scădere a fertilității
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Zeimem nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Cele mai frecvente reacții adverse au fost hiperemia facială tranzitorie (35%) și reacțiile gastrointestinale
(de exemplu, diaree (14%), greață (12%), durere abdominală (10%), durere în etajul abdominal superior
(10%)). Hiperemia facială tranzitorie și reacțiile gastrointestinale au tendința de a apărea în perioada de
început a tratamentului (în principal în prima lună) și, la pacienții care prezintă hiperemie facială
tranzitorie și reacții gastrointestinale, aceste reacții pot continua să apară intermitent pe toată durata
tratamentului cu Zeimem. Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate care au dus la întreruperea
tratamentului au fost hiperemia facială tranzitorie (3%) și reacțiile gastrointestinale (4%).
În cadrul studiilor clinice de fază 2 și 3 controlate cu placebo și necontrolate, un total de 2 513 pacienți
au utilizat dimetil fumarat pe perioade de până la 12 ani, cu o expunere globală echivalentă de 11 318
persoane-ani. În total, 1 169 de pacienți au utilizat tratament cu dimetil fumarat timp de cel puțin 5 ani
și 426 de pacienți au utilizat tratament cu dimetil fumarat timp de cel puțin 10 ani. Aspectele constatate
în cadrul studiilor clinice necontrolate sunt concordante cu cele constatate în cadrul studiilor clinice
controlate cu placebo.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Reacțiile adverse apărute în studiile clinice, studiile privind siguranța post-autorizare și raportările
spontane sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Reacțiile adverse sunt prezentate folosind termenii agreați MedDRA și clasificarea MedDRA pe aparate,
sisteme și organe. Incidența reacțiilor adverse prezentate mai jos este exprimată conform următoarelor
categorii:
- Foarte frecvente (≥ 1/10)
- Frecvente ((≥1/100 şi <1>
- Mai puțin frecvente (≥1/1 000 şi <1>
- Rare (≥1/10 000 şi <1>
- Foarte rare (<1>
- Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Clasificarea MedDRA pe Reacție adversă Categorie de frecvență
aparate, sisteme și organe
Infecții și infestări Gastroenterită Frecvente
Leucoencefalopatie multifocală Cu frecvență necunoscută
progresivă (LMP)
Herpes zoster Cu frecvență necunoscută
Tulburări hematologice și Limfopenie Frecvente
limfatice Leucopenie Frecvente
Trombocitopenie Mai putin frecvente
Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate Mai puțin frecvente
imunitar Anafilaxie Cu frecvență necunoscută
Dispnee Cu frecvență necunoscută
Hipoxie Cu frecvență necunoscută
Hipotensiune arterială Cu frecvență necunoscută
Angioedem Cu frecvență necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos Senzație de arsură Frecvente
Tulburări vasculare Hiperemie facială tranzitorie Foarte frecvente
Bufeuri Frecvente
Tulburări respiratorii, toracice Rinoree Cu frecvență necunoscută
și mediastinale
Tulburări gastrointestinale Diaree Foarte frecvente
Greață Foarte frecvente
Durere în etajul abdominal Foarte frecvente
superior
Durere abdominală Foarte frecvente
Vărsături Frecvente
Dispepsie Frecvente
Gastrită Frecvente
Tulburări gastrointestinale Frecvente
Tulburări hepatobiliare Creștere a valorii serice a Frecvente
aspartat-aminotransferazei
Creștere a valorii serice a Frecvente
alanin-aminotransferazei
Afecțiune hepatică indusă Rare
medicamentos
Afecțiuni cutanate și ale Prurit Frecvente
țesutului subcutanat Erupții cutanate tranzitorii Frecvente
Eritem Frecvente
Alopecie Frecvente
Tulburări renale și ale căilor Proteinurie Frecvente
urinare
Tulburări generale și la nivelul Senzație de căldură Frecvente
locului de administrare
Investigații diagnostice Nivel detectabil al cetonelor în Foarte frecvente
urină
Albumină prezentă în urină Frecvente
Scădere a numărului celulelor Frecvente
albe sanguine
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Hiperemie facială tranzitorie
În cadrul studiilor controlate cu placebo, incidența hiperemiei faciale tranzitorii (34% față de 4%) și a
bufeurilor (7% față de 2%) a fost crescută la pacienții tratați cu dimetil fumarat, comparativ cu cei la
care s-a administrat placebo. Hiperemia facială tranzitorie este adeseori descrisă ca hiperemie sau
bufeuri, dar poate include și alte reacții (de exemplu, senzație de căldură, înroșire, prurit și senzație de
arsură). Hiperemia facială tranzitorie are tendința de a apărea în perioada de început a tratamentului (în
principal în prima lună) și, la pacienții care prezintă hiperemie facială tranzitorie, aceste reacții pot
continua să apară intermitent pe toată durata tratamentului cu dimetil fumarat. La pacienții care prezintă
hiperemie facială tranzitorie, majoritatea acestor reacții au fost de severitate ușoară sau moderată. Per
total, 3% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au întrerupt tratamentul din cauza hiperemiei faciale
tranzitorii. Manifestări de hiperemie facială tranzitorie gravă, care pot fi caracterizate prin eritem
generalizat, erupții cutanate și/sau prurit, au fost observate la mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu
dimetil fumarat (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5).
Reacții adverse gastrointestinale
Incidența reacțiilor adverse gastrointestinale (de exemplu, diaree [14% față de 10%], greață [12% față
de 9%], durere în etajul abdominal superior [10% față de 6%], durere abdominală [9% față de 4%],
vărsături [8% față de 5%] și dispepsie [5% față de 3%]) a fost crescută la pacienții tratați cu dimetil
fumarat, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Reacțiile adverse gastrointestinale au
tendința de a apărea în perioada de început a tratamentului (în principal în prima lună) și, la pacienții
care prezintă reacții gastrointestinale, aceste reacții pot continua să apară intermitent pe toată durata
tratamentului cu dimetil fumarat. La majoritatea pacienților care au prezentat reacții gastrointestinale,
acestea au fost de severitate ușoară sau moderată. Patru procente (4%) dintre pacienții tratați cu dimetil
fumarat au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse gastrointestinale. Reacții gastrointestinale
grave, incluzând gastroenterită și gastrită, au fost observate la 1% dintre pacienții tratați cu dimetil
fumarat (vezi pct. 4.2).
Funcție hepatică
Pe baza datelor provenite din studiile controlate cu placebo, majoritatea pacienților care au prezentat
creșteri au avut valori ale transaminazelor hepatice < 3 ori LSN. Incidența mărită a cazurilor de
creștere a transaminazelor hepatice la pacienții tratați cu dimetil fumarat, comparativ cu placebo, a fost
observată în principal în primele 6 luni de tratament. Creșteri ale valorilor serice ale alanin
aminotransferazei și aspartat aminotransferazei cu ≥ 3 ori valoarea LSN au fost observate la 5%,
respectiv 2% dintre pacienții la care s-a administrat placebo și la 6%, respectiv 2% dintre pacienții
tratați cu dimetil fumarat. Întreruperile tratamentului din cauza creșterii transaminazelor hepatice au
fost < 1% și au fost similare la pacienții tratați cu dimetil fumarat și cei la care s-a administrat placebo.
În cadrul studiilor controlate cu placebo nu au fost observate creșteri ale valorilor serice ale
transaminazelor ≥ 3 ori valoarea LSN concomitent cu creșteri ale bilirubinei totale > 2 ori valoarea
LSN.
În experiența de după punerea pe piață, în urma administrării de dimetil fumarat au fost raportate
creșteri ale valorilor enzimelor hepatice și cazuri de afecțiune hepatică indusă medicamentos (creșteri
ale valorilor serice ale transaminazelor ≥ 3 ori valoarea LSN concomitent cu creșteri ale bilirubinei
totale > 2 ori valoarea LSN), care au dispărut la întreruperea tratamentului.
Limfopenie
În studiile controlate cu placebo, majoritatea pacienților (> 98%) au avut valori normale ale
limfocitelor înainte de inițierea tratamentului. În urma inițierii tratamentului cu dimetil fumarat,
numărul mediu al limfocitelor a scăzut în primul an, apoi s-a stabilizat. În medie, scăderea numărului
de limfocite a fost de aproximativ 30% față de valoarea de la momentul inițial. Valoarea medie și cea
mediană a numărului de limfocite au rămas în limite normale. Situații în care numărul de limfocite a
fost < 0,5 x 109/l au fost observate la < 1% dintre pacienții la care s-a administrat placebo și la 6%
dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat. Un nivel al numărului de limfocite < 0,2 x 109/l a fost
observat la 1 pacient tratat cu dimetil fumarat și la niciunul dintre pacienții la care s-a administrat
placebo.
În studiile clinice (atât controlate, cât și necontrolate), 41% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat
au avut limfopenie (definită în aceste studii ca < 0,91 x 109/l). Limfopenia ușoară (număr ≥ 0,8 x 109/l
și < 0,91 x 109/l) a fost observată la 28% dintre pacienți; limfopenia moderată (număr ≥ 0,5 x 109/l și <
0,8 x 109/l) persistentă timp de cel puțin șase luni a fost observată la 11% dintre pacienți; limfopenia
severă (număr < 0,5 x 109/l) persistentă timp de cel puțin șase luni a fost observată la 2% dintre
pacienți. În grupul cu limfopenie severă, în majoritatea cazurilor, numărul de limfocite a rămas < 0,5 x
109/l în cazul continuării tratamentului.
În plus, într-un studiu necontrolat, prospectiv, după punerea pe piață, în săptămâna 48 de tratament cu
dimetil fumarat (n = 185), numărul de celule T CD4+ a fost moderat (între ≥ 0,2 x 109/l și < 0,4 x
109/l) sau sever redus (< 0,2 x 109/l) la până la 37% sau, respectiv, 6% dintre pacienți, în timp ce
numărul de celule T CD8+ a fost mai frecvent redus, cu până la 59% dintre pacienți cu valori < 0,2 x
109/l și 25% dintre pacienți la valori < 0,1 x 109/l. În cadrul studiilor clinice controlate și necontrolate,
pacienții care au întrerupt tratamentul cu dimetil fumarat cu număr de limfocite sub limita inferioară a
normalului (LIN) au fost monitorizați în ceea ce privește recuperarea numărului de limfocite la LIN
(vezi pct. 5.1).
Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP)
În cazul administrării dimetil fumaratului au fost raportate cazuri de infecții cu virusul John
Cunningham (JCV) care cauzează LMP (vezi pct. 4.4). LMP poate fi letală sau poate cauza dizabilități
severe. Într-unul dintre studiile clinice, 1 pacient tratat cu dimetil fumarat a dezvoltat LMP în
contextul limfopeniei severe prelungite (număr de limfocite predominant < 0,5 x 109/l timp de 3,5 ani),
cu rezultat letal. După punerea pe piață, LMP a apărut și în prezența limfopeniei moderate și ușoare (>
0,5 x 109/l până la < LIN, așa cum este definită de intervalul de referință al laboratorului local).
În mai multe cazuri de LMP cu determinarea subseturilor de celule T la momentul diagnosticării LMP,
numărul de celule T CD8+ a fost găsit scăzut la < 0,1 x 109/l, în timp ce reducerile numărului de celule
T CD4+ au fost variabile (de la < 0,05 la 0,5 x 109/l) și corelate mai mult cu severitatea generală a
limfopeniei (de la < 0,5 x 109/l la < LIN). În consecință, raportul CD4+/CD8+ a fost crescut la acești
pacienți.
Limfopenia moderată până la severă prelungită pare să crească riscul de LMP în cazul administrării
Zeimem. Cu toate acestea, LMP a apărut și la pacienți cu limfopenie ușoară. În plus, majoritatea
cazurilor de LMP după punerea pe piață au apărut la pacienți > 50 de ani.
Infecții cu herpes zoster
Au fost raportate infecții cu herpes zoster în asociere cu dimetil fumarat. În studiul de extensie, pe
termen lung, în care 1 736 de pacienți cu scleroză multiplă au fost tratați cu dimetil fumarat,
aproximativ 5% au prezentat unul sau mai multe evenimente de herpes zoster, dintre care 42% au fost
ușoare, 55% au fost moderate și 3% au fost severe. Timpul până la debut de la prima doză de dimetil
fumarat a variat între aproximativ 3 luni și 10 ani. Patru pacienți au manifestat evenimente grave,
dintre care toate s-au remis. Majoritatea subiecților, inclusiv cei care au prezentat o infecție gravă cu
herpes zoster au avut un număr de limfocite peste limita inferioară a valorilor normale. La majoritatea
subiecților cu un număr de limfocite sub LIN, limfopenia a fost evaluată ca fiind moderată sau severă.
După punerea pe piață, majoritatea cazurilor de infecție cu herpes zoster nu au fost grave și au fost
rezolvate cu tratament. Sunt disponibile date limitate despre numărul absolut de limfocite (NAL) la
pacienți cu infecție cu herpes zoster după punerea pe piață. Cu toate acestea, atunci când a fost
raportat, majoritatea pacienților au prezentat limfopenie moderată (de la ≥ 0,5 x 109/l până la 0,8 x
109/l) sau severă (de la < 0,5 x 109/l până la 0,2 x 109/l) (vezi pct. 4.4).
Valori anormale ale testelor de laborator
În studiile controlate față de placebo, incidența detectării cetonelor în urină (1+ sau mai mare) a fost
mai mare la pacienții tratați cu dimetil fumarat (45%), decât la cei la care s-a administrat placebo
(10%). Nu au fost observate consecințe clinice nedorite în cadrul studiilor clinice.
Valorile 1,25-dihidroxivitaminei D au scăzut la pacienții tratați cu dimetil fumarat, față de cei la care
s-a administrat placebo (valoarea mediană a procentului de scădere de la momentul inițial la 2 ani a
fost de 25%, față de 15%, respectiv), iar valorile concentrațiilor hormonului paratiroidian (PTH) au
crescut la pacienții tratați cu dimetil fumarat, față de cei la care s-a administrat placebo (valoarea
mediană a procentului de creștere de la momentul inițial la 2 ani a fost de 29%, față de 15%,
respectiv). Valorile medii pentru ambii parametri au rămas în limite normale.
A fost observată o creștere tranzitorie a numărului mediu de eozinofile în primele 2 luni de tratament.
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu randomizat, deschis, controlat activ, cu durata de 96 săptămâni, copiii și
adolescenții cu SMRR (n=7 cu vârste cuprinse între 10 și sub 13 ani și n=71 cu vârste cuprinse între
13 și sub 18 ani) au fost tratați cu 120 mg de două ori pe zi timp de 7 zile, apoi 240 mg de două ori pe
zi pentru restul perioadei de tratament. Profilul de siguranţă la copii și adolescenți a fost similar celui
observat anterior la pacienţii adulţi.
Protocolul studiului clinic la copii și adolescenți a fost diferit de cel al studiilor clinice controlate cu
placebo la adulți. Prin urmare, nu poate fi exclusă influența conceperii studiului clinic asupra
diferențelor numerice privind evenimentele adverse dintre copii și adolescenți și populația adultă.
Tulburările gastrointestinale, precum și tulburările respiratorii, toracice și mediastinale și evenimentele
adverse de cefalee și dismenoree au fost raportate mai frecvent (≥ 10%) la copii și adolescenți, decât la
populația adultă. Aceste evenimente adverse au fost raportate în următoarele procente la copii și
adolescenți:
• A fost raportată cefalee la 28% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat, față de 36% dintre
pacienții tratați cu interferon beta-1a.
• Au fost raportate tulburări gastrointestinale la 74% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat,
față de 31% dintre pacienții tratați cu interferon beta-1a. Dintre acestea, durerea abdominală și
vărsăturile au fost cel mai frecvent raportate cu dimetil fumarat.
• Au fost raportate tulburări respiratorii, toracice și mediastinale la 32% dintre pacienții tratați cu
dimetil fumarat, față de 11% dintre pacienții tratați cu interferon beta-1a. Dintre acestea, durerea
orofaringiană și tusea au fost cel mai frecvent raportate cu Zeimem.
• A fost raportată dismenoree la 17% dintre pacientele tratate cu Zeimem, față de 7% dintre
pacientele tratate cu interferon beta-1a.
În cadrul unui studiu necontrolat, deschis, de mici dimensiuni, cu durata de 24 săptămâni, efectuat la
adolescenți cu SMRR și vârste cuprinse între 13 și 17 ani (120 mg de două ori pe zi timp de 7 zile,
apoi 240 mg de două ori pe zi pentru restul perioadei de tratament; n=22), urmat de un studiu de
extensie de 96 săptămâni (240 mg de două ori pe zi; n=20), profilul de siguranță a fost similar celui
observat la pacienții adulți.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 – RO
e-mail: [email protected].
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri de supradozaj cu dimetil fumarat. Simptomele descrise în aceste cazuri au fost
concordante cu profilul de siguranță cunoscut pentru dimetil fumarat. Nu se cunosc intervenții
terapeutice care ar putea accelera eliminarea dimetil fumaratului, nici nu există un antidot cunoscut. În
caz de supradozaj, se recomandă să fie inițiat tratament simptomatic de susținere după cum este clinic
indicat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX07
Mecanism de acțiune
Mecanismul prin care dimetil fumarat exercită efecte terapeutice în scleroza multiplă nu este pe deplin
înțeles. Studiile preclinice indică faptul că răspunsurile farmacodinamice ale dimetil fumarat par să fie
mediate, în principal, prin activarea căii transcripționale a factorului de tip nuclear 2 (derivat eritroidal
2) (Nrf2). S-a constatat că dimetil fumarat este un regulator în sens crescător al genelor antioxidante
Nrf2-dependente la pacienți [de exemplu, NAD(P)H dehidrogenaza, chinona 1; (NQO1)].
Efecte farmacodinamice
Efecte asupra sistemului imunitar
În cadrul studiilor preclinice și clinice, dimetil fumarat a demonstrat proprietăți anti-inflamatorii și
imunomodulatoare. În modelele preclinice, dimetil fumarat și monometil fumarat, principalul
metabolit al dimetil fumaratului, au redus semnificativ activarea celulelor imune și eliberarea
consecutivă a citokinelor pro-inflamatorii, ca răspuns la stimuli inflamatori. În studiile clinice la
pacienții cu psoriazis, dimetil fumarat a afectat fenotipul limfocitar printr-o diminuare a profilului pro-
inflamator al citokinelor (T 1, T 17) și a favorizat producerea factorului anti-inflamator (T 2).
H H H
Dimetil fumarat a demonstrat o activitate terapeutică pe multiple modele de leziuni inflamatorii și
neuroinflamatorii. În studiile de fază 3 efectuate la pacienți cu SM (DEFINE, CONFIRM și
ENDORSE), valoarea medie a numărului de limfocite a scăzut în primul an, în medie, cu aproximativ
30% față de valoarea de la momentul inițial, ulterior stabilizându-se. În aceste studii, pacienții care au
întrerupt tratamentul, cu un număr de limfocite sub limita inferioară a valorilor normale (LIN 0,9 x
109/l), au fost monitorizați în ceea ce privește recuperarea numărului de limfocite la LIN.
Figura 1 arată proporția de pacienți estimați a atinge LIN pe baza metodei Kaplan-Meier, fără
limfopenie severă prelungită. Valoarea de bază de recuperare (VBR) a fost definită drept ultima
valoare a NAL în timpul terapiei, înainte de întreruperea tratamentului. Proporția estimată de pacienți
care se recuperează la LIN (NAL ≥0,9 x 109/l) în săptămâna 12 și 24 cu limfopenie ușoară, moderată
sau severă la VBR este prezentată în Tabelul 1, Tabelul 2 și Tabelul 3 cu intervalele de încredere 95%
corespunzătoare. Eroarea standard a estimatorului Kaplan-Meier privind funcția de supraviețuire este
calculată folosind formula Greenwood.
Figura 1: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți cu recuperare la ≥ 910 celule/mm3 (0,9 x
109/l) LIN față de valoarea de bază de recuperare (VBR)
Notă: 500 celule/mm3, 800 celule/mm3, 910 celule/mm3 corespund cu 0,5 × 109/l, 0,8 × 109/l și,
respectiv, 0,9 × 109/l.
Tabelul 1: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți care se estimează să atingă LIN,
limfopenie ușoară la valoarea de bază de recuperare (VBR), excluzând pacienții cu limfopenie
severă prelungită
Numărul de pacienți
Momentul inițial Săptămâna 12 Săptămâna 24
cu limfopenie ușoarăa
N=86 N=12 N=4
aflați la risc
Proporția pacienţilor
0,81 0,90
care ating LIN
(0,71, 0,89) (0,81, 0,96)
(IÎ 95%)
a Pacienții cu NAL<0,9 × 109/l și ≥ 0,8 × 109/l la VBR, excluzând pacienții cu limfopenie severă
prelungită
Tabelul 2: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți care se estimează să atingă LIN,
limfopenie moderată la valoarea de bază de recuperare (VBR), excluzând pacienții cu
limfopenie severă prelungită
Numărul de pacienți
cu limfopenie Momentul inițial Săptămâna 12 Săptămâna 24
moderatăa aflați la N=124 N=33 N=17
risc
Proporția pacienţilor
0,57 0,70
care ating LIN
(0,46, 0,67) (0,60, 0,80)
(IÎ 95%)
a Pacienții cu NAL <0,8 × 109/lși ≥ 0,5 × 109/l la VBR, exluzând pacienții cu limfopenie severă
prelungită.
Tabelul 3: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți care se estimează să atingă LIN,
limfopenie severă la valoarea de bază de recuperare (VBR), excluzând pacienții cu limfopenie
severă prelungită
Numărul de pacienți
Momentul inițial Săptămâna 12 Săptămâna 24
cu limfopenie severăa
N=18 N=6 N=4
aflați la risc
Proporția pacienţilor 0,43 0,62
care ating LIN (IÎ 95%) (0,20, 0,75) (0,35, 0,88)
a Pacienții cu NAL < 0,5 × 109/l la VBR, excluzând pacienții cu limfopenie severă prelungită.
Eficacitate și siguranță clinică
Au fost efectuate două studii randomizate, controlate cu placebo, desfășurate în regim dublu-orb, cu
durata de 2 ani, (studiul DEFINE cu 1 234 pacienţi și studiul CONFIRM cu 1 417 pacienţi), la pacienţi
cu SMRR. Pacienţii cu forme progresive de SM nu au fost incluși în aceste studii.
Eficacitatea (vezi Tabelul 4) și siguranța au fost demonstrate la pacienţi având scoruri cuprinse între 0
și 5 (inclusiv) pe scala extinsă a stării de incapacitate (Expanded Disability Status Scale, EDSS), care
au prezentat cel puțin 1 recădere în anul dinaintea momentului randomizării sau în intervalul de 6
săptămâni înainte de randomizare au fost supuși unei examinări cerebrale prin IRM ce a indicat
prezența a cel puțin unei leziuni cu acumulare de gadoliniu (Gd+). Studiul CONFIRM a avut un
comparator de referință, reprezentat de glatiramer acetat, utilizat în regim orb pentru evaluator (adică,
medicul din studiu/investigatorul care evaluează răspunsul la tratamentul de studiu a lucrat în regim
orb).
În DEFINE, pacienții au prezentat următoarele valori mediane la momentul inițial: vârsta 39 de ani,
durata bolii 7,0 ani, scorul EDSS 2,0. În plus, 16% dintre pacienți au avut un scor EDSS > 3,5, 28% au
avut ≥ 2 recăderi în anul precedent și 42% au utilizat anterior alte tratamente aprobate pentru SM. În
cohorta IRM, 36% dintre pacienții care au fost înrolați în studiu au prezentat leziuni Gd+ la momentul
inițial (numărul mediu de leziuni Gd+ 1,4).
În CONFIRM, pacienții au prezentat următoarele valori mediane la momentul inițial: vârsta 37 de ani,
durata bolii 6,0 ani, scorul EDSS 2,5. În plus, 17% dintre pacienți au avut un scor EDSS > 3,5, 32% au
avut ≥ 2 recăderi în anul precedent și 30% au utilizat anterior alte tratamente aprobate pentru SM. În
cohorta IRM, 45% dintre pacienții care au fost înrolați în studiu au prezentat leziuni Gd+ la momentul
inițial (numărul mediu de leziuni Gd+ 2,4).
Comparativ cu placebo, pacienţii tratați cu dimetil fumarat au prezentat o reducere semnificativă clinic
și statistic în ceea ce privește: obiectivul final principal de evaluare al studiului DEFINE, și anume
proporția de pacienţi cu recădere la 2 ani; și obiectivul final principal de evaluare al studiului
CONFIRM, și anume rata anualizată a recăderilor (RAR) la 2 ani.
Tabelul 4: Obiective finale de evaluare clinică și prin IRM pentru studiile DEFINE și
CONFIRM
DEFINE CONFIRM
Placebo Dimetil Placebo Dimetil Glatiramer
fumarat fumarat acetat
240 mg de 240 mg de
două ori pe zi două ori pe
zi
Obiective finale de evaluare clinicăa
Număr de pacienţi 408 410 363 359 350
Rata anualizată a recăderilor 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*
Raportul ratelor 0,47 0,56 0,71
(IÎ 95%) (0,37, 0,61) (0,42, 0,74) (0,55, 0,93)
Proporția subiecților cu recăderi 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**
Raportul de risc 0,51 0,66 0,71
(IÎ 95%) (0,40, 0,66) (0,51, 0,86) (0,55, 0,92)
Proporţia pacienţilor cu 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#
progresie confirmată a afecțiunii
pe 12 săptămâni
Raportul de risc 0,62 0,79 0,93
(IÎ 95%) (0,44, 0,87) (0,52, 1,19) (0,63, 1,37)
Proporţia pacienţilor cu 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#
progresie confirmată a afecțiunii
pe 24 săptămâni
Raportul de risc 0,77 0,62 0,87
(IÎ 95%) (0,52, 1,14) (0,37, 1,03) (0,55, 1,38)
Obiective finale de evaluare prin IRMb
Număr de pacienţi 165 152 144 147 161
Numărul mediu (median) de 16,5 3,2 19,9 5,7 9,6
leziuni T2 noi sau în proces (7,0) (1,0)*** (11,0) (2,0)*** (3,0)***
recent de mărire, la 2 ani
Raportul mediei 0,15 0,29 0,46
leziunilor (IÎ 95%) (0,10, 0,23) (0,21, 0,41) (0,33, 0,63)
Numărul mediu (median) al 1,8 0,1 2,0 0,5 0,7
leziunilor Gd la 2 ani (0) (0)*** (0,0) (0,0)*** (0,0)**
Raportul 0,10 0,26 0,39
probabilităţilor (0,05, 0,22) (0,15, 0,46) (0,24, 0,65)
(IÎ 95%)
Numărul mediu (median) al 5,7 2,0 8,1 3,8 4,5
leziunilor T1 noi hipointense, la (2,0) (1,0)*** (4,0) (1,0)*** (2,0)**
2 ani
Raportul mediei 0,28 0,43 0,59
leziunilor (IÎ 95%) (0,20, 0,39) (0,30, 0,61) (0,42, 0,82)
Toate analizele obiectivelor clinice au fost de tipul intenție de tratament; b analiza IRM a utilizat
cohorta IRM
*valoarea p < 0,05; **valoarea p < 0,01; ***valoarea p < 0,0001; #nu este semnificativ statistic
Un studiu de extensie deschis, necontrolat, cu durata de 8 ani (ENDORSE) a înrolat 1 736 de pacienți
eligibili cu SMRR din studiile pivot (DEFINE și CONFIRM). Obiectivul principal al studiului a fost
de a evalua siguranța pe termen lung a dimetil fumarat la pacienții cu SMRR. Dintre cei 1 736 de
pacienți, aproximativ jumătate (909, 52%) au fost tratați timp de 6 ani sau mai mult. 501 pacienți au
fost tratați în mod continuu cu dimetil fumarat 240 mg de două ori pe zi în toate cele 3 studii și 249 de
pacienți cărora li s-a administrat anterior placebo în studiile DEFINE și CONFIRM au utilizat
tratament cu 240 mg de două ori pe zi în studiul ENDORSE. Pacienții care au utilizat tratament de
două ori pe zi în mod continuu au fost tratați timp de până la 12 ani.
În cadrul studiului ENDORSE, mai mult de jumătate din toți pacienții tratați cu dimetil fumarat 240
mg de două ori pe zi nu au prezentat o recădere. Pentru pacienții tratați în mod continuu de două ori pe
zi în toate cele 3 studii, RAR ajustată a fost de 0,187 (IÎ 95%: 0,156, 0,224) în studiile DEFINE și
CONFIRM și 0,141 (IÎ 95%: 0,119, 0,167) în studiul ENDORSE. Pentru pacienții cărora li s-a
administrat anterior placebo, RAR ajustată a scăzut de la 0,330 (IÎ 95%: 0,266, 0,408) în studiile
DEFINE și CONFIRM la 0,149 (IÎ 95%: 0,116, 0,190) în studiul ENDORSE.
În studiul ENDORSE, majoritatea pacienților (> 75%) nu au avut progresie confirmată a dizabilității
(măsurată ca progresie susținută a dizabilității pe 6 luni). Rezultatele cumulate din cele trei studii au
demonstrat că pacienții tratați cu dimetil fumarat au avut rate constante și scăzute de progresie
confirmată a dizabilității, cu o ușoară creștere a scorurilor medii EDSS în cadrul ENDORSE.
Evaluările IRM (până în anul 6, inclusiv 752 de pacienți care au fost incluși anterior în cohorta IRM
din cadrul studiilor DEFINE și CONFIRM) au arătat că majoritatea pacienților (aproximativ 90%) nu
au prezentat leziuni cu acumulare de Gd. Pe parcursul a 6 ani, numărul mediu anual ajustat de leziuni
T2 noi sau noi în creștere și T1 noi a rămas scăzut.
Eficacitatea la pacienții cu nivel înalt de activitate a bolii:
În cadrul studiilor DEFINE și CONFIRM, a fost observat un efect consistent al tratamentului asupra
recăderilor într-un subgrup de pacienți cu nivel înalt de activitate a bolii, în timp ce efectul asupra
perioadei de progresie susținută a dizabilității la 3 luni nu a fost stabilit cu exactitate. Pe baza
protocoalelor studiilor, nivelul înalt de activitate a bolii a fost definit după cum urmează:
- Pacienți cu 2 sau mai multe recăderi într-un an și cu una sau mai multe leziuni cu acumulare de
Gd pe IRM cerebrală (n=42 în DEFINE; n=51 în CONFIRM) sau,
- Pacienți care nu au răspuns la o cură completă și adecvată (cel puțin un an de tratament) cu beta-
interferon, având cel puțin 1 recădere sub tratament în anul anterior și cel puțin 9 leziuni T2-
hiperintense pe IRM craniană sau cel puțin 1 leziune cu acumulare de Gd, sau pacienți care au
avut o rată nemodificată sau crescută a recăderilor în anul anterior, comparativ cu cei 2 ani
precedenți (n=177 în DEFINE; n=141 în CONFIRM).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea utilizării dimetil fumarat la copii și adolescenți cu SMRR au fost evaluate în
cadrul unui studiu randomizat, deschis, controlat activ (interferon beta-1a), cu grupuri paralele,
efectuat la pacienți cu SMRR și vârste cuprinse între 10 și sub 18 ani. O sută cincizeci de pacienți au
fost randomizați fie la dimetil fumarat (240 mg de două ori pe zi pe cale orală), fie la interferon beta-
1a (30 μg i.m., o dată pe săptămână) timp de 96 săptămâni. Criteriul final primar de evaluare a fost
proporția de pacienți fără leziuni T2-hiperintense noi sau nou apărute, în proces de mărire, la
examenul IRM cerebral din săptămâna 96. Principalul criteriu final secundar de evaluare a fost
numărul de leziuni T2-hiperintense noi sau nou apărute, în proces de mărire, la examenul IRM
cerebral din săptămâna 96. Sunt prezentate statistici descriptive, deoarece nu au fost planificate în
prealabil ipoteze de confirmare pentru criteriul final primar de evaluare.
Proporția de pacienți din cadrul populației ITT fără leziuni T2 noi sau nou apărute, intrate în proces de
mărire pe IRM, în săptămâna 96, comparativ cu momentul inițial a fost de 12,8% în grupul cu dimetil
fumarat, față de 2,8% în grupul cu interferon beta-1a. Numărul mediu de leziuni T2 noi sau nou
apărute, în proces de mărire, în săptămâna 96, comparativ cu momentul inițial, ajustat în funcție de
numărul de leziuni T2 la momentul inițial și vârstă (populația ITT excluzând pacienții fără măsurători
IRM) a fost de 12,4 cu dimetil fumarat și 32,6 cu interferon beta-1a.
Probabilitatea recidivei clinice a fost de 34% în grupul cu dimetil fumarat și de 48% în grupul cu
interferon beta-1a, până la sfârșitul perioadei de studiu deschis de 96 săptămâni.
Profilul de siguranță la adolescenți (cu vârste cuprinse între 13 și sub 18 ani) care au utilizat dimetil
fumarat a fost în concordanță din punct de vedere calitativ cu cel observat anterior la pacienții adulți
(vezi pct. 4.8).
5.2. Proprietăți farmacocinetice
Dimetil fumaratul administrat oral urmează un proces de hidroliză presistemică rapidă sub acțiunea
esterazelor și este convertit la metabolitul său principal, monometil fumarat, care este, la rândul său,
activ. Dimetil fumaratul nu este cuantificabil în plasmă în urma administrării orale a Zeimem. Prin
urmare, toate analizele farmacocinetice legate de dimetil fumarat au fost efectuate folosind
concentrațiile plasmatice ale monometil fumaratului. Datele farmacocinetice au fost obținute la
subiecți cu scleroză multiplă și la voluntari sănătoși.
Absorbție
Valoarea T pentru monometil fumarat este de 2 până la 2,5 ore. Întrucât Zeimen capsulele
max
gastrorezistente conțin microcomprimate protejate printr-un film enteric, absorbția nu începe decât
după ce acestea depășesc stomacul (în general, în mai puțin de 1 oră). În urma administrării dozei de
240 mg de două ori pe zi, cu alimente, valoarea mediană a concentrației plasmatice maxime (C ) a
max
fost de 1,72 mg/l, iar expunerea globală, conform ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție
de timp (ASC) a fost de 8,02 oră x mg/l la subiecți cu scleroză multiplă. Global, valorile C și ASC
max
au crescut în mod aproximativ proporțional cu doza în intervalul de doze studiat (între 120 mg și
360 mg). La subiecții cu scleroză multiplă au fost administrate două doze de câte 240 mg la interval de
4 ore una de cealaltă, ca parte a unei scheme terapeutice cu administrare de trei ori pe zi. Aceasta a
condus la o acumulare minimă a expunerii, generând o creștere a valorii mediane a C de 12%,
max
comparativ cu administrarea de două ori pe zi (1,72 mg/l pentru schema terapeutică cu administrare de
două ori pe zi, comparativ cu 1,93 mg/l pentru schema terapeutică cu administrare de trei ori pe zi),
fără implicații din punct de vedere al siguranței.
Alimentele nu au un efect clinic semnificativ asupra expunerii la dimetil fumarat. Totuși, Zeimen
trebuie luat împreună cu alimente, datorită tolerabilității mai bune în ceea ce privește hiperemia facială
tranzitorie și reacțiile adverse gastrointestinale (vezi pct. 4.2).
Distribuție
Volumul de distribuție aparent în urma administrării orale a 240 mg de dimetil fumarat variază între
60 l și 90 l. Legarea de proteinele plasmatice la om a monometil fumaratului variază în general între
27% și 40%.
Metabolizare
La om, dimetil fumaratul este metabolizat în mod extensiv, mai puțin de 0,1% din doză fiind excretată
în urină sub formă de dimetil fumarat nemodificat. Inițial, este metabolizat sub acțiunea esterazelor,
care sunt ubicuitare în tractul gastrointestinal, sânge și țesuturi, înainte de a ajunge în circulația
sistemică. Metabolizarea ulterioară are loc prin ciclul acidului tricarboxilic, fără implicarea sistemului
citocromului P450 (CYP). Un studiu cu dimetil fumarat marcat cu izotopul radioactiv al 14C în doză
unică de 240 mg a identificat glucoza ca fiind metabolitul predominant în plasmă, la om. Alți
metaboliți circulanți includ acidul fumaric, acidul citric și monometil fumaratul. Metabolizarea
ulterioară a acidului fumaric are loc prin ciclul acidului tricarboxilic, principala cale de eliminare fiind
reprezentată de CO expirat.
Eliminare
CO expirat reprezintă principala cale de eliminare a dimetil fumaratului fiind responsabilă pentru
aproximativ 60% din doză. Calea renală și prin materiile fecale reprezintă căi secundare de eliminare,
fiind responsabile pentru 15,5%, respectiv 0,9% din doză.
Timpul de înjumătățire terminal pentru monometil fumarat este scurt (aproximativ 1 oră), astfel încât
la majoritatea persoanelor nu se mai regăsește monometil fumarat în circulație după 24 ore.
Acumularea dimetil fumaratului sau a monometil fumaratului nu are loc în cazul administrării de doze
repetate de dimetil fumarat, în condițiile schemei terapeutice.
Liniaritate
Expunerea la dimetil fumarat crește într-un mod aproximativ proporțional cu doza, în condițiile
administrării de doze unice și repetate, în intervalul de doze studiat, cu valori situate între 120 mg și
360 mg.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți
Pe baza analizei de varianță (ANOVA), greutatea corporală reprezintă principala covariantă în ceea ce
privește expunerea (conform C și ASC) la subiecții cu SMRR, dar nu a afectat parametrii de
max
siguranță și eficacitate evaluați în cadrul studiilor clinice.
Sexul și vârsta nu au avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii dimetil fumaratului.
Aspectele de farmacocinetică la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste nu au fost studiate.
Insuficiență renală
Întrucât calea renală reprezintă o cale secundară de eliminare a dimetil fumaratului, fiind responsabilă
pentru mai puțin de 16% din doza administrată, nu a fost făcută o evaluare a aspectelor
farmacocinetice la persoanele cu insuficiență renală.
Insuficiență hepatică
Întrucât dimetil fumaratul și monometil fumaratul sunt metabolizați de către esteraze, fără implicarea
sistemului CYP450, nu a fost făcută o evaluare a aspectelor farmacocinetice la persoanele cu
insuficiență hepatică.
Copii și adolescenți
Profilul farmacocinetic al dimetil fumaratului administrat în doză de 240 mg de două ori pe zi a fost
evaluat în cadrul unui studiu necontrolat, deschis, de mici dimensiuni, efectuat la pacienți cu SMRR,
cu vârste cuprinse între 13 și 17 ani (n=21). Farmacocinetica dimetil fumaratului la acești pacienți
adolescenți a fost consecventă cu cea observată anterior la pacienții adulți (C : 2,00±1,29 mg/l;
max
ASC : 3,62±1,16 oră x mg/l, care corespunde unei valori zilnice globale a ASC de 7,24 oră x
0-12 ore
mg/l).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Reacțiile adverse descrise în secțiunile Toxicologie și Toxicitate asupra funcției de reproducere de mai
jos nu au fost observate în cadrul studiilor clinice, în schimb au fost observate la animalele de
laborator, la niveluri de expunere similare cu cele clinice.
Genotoxicitate
Dimetil fumaratul și monometil fumaratul au avut rezultate negative într-o baterie de teste in vitro
(Ames, testul defectelor cromozomiale pe celule de mamifere). Dimetil fumaratul a avut rezultate
negative la testul in vivo pe micronuclei la șobolani.
Carcinogeneză
La șoareci și șobolani au fost efectuate studii de carcinogeneză asupra dimetil fumaratului cu durata de
până la 2 ani. Dimetil fumaratul a fost administrat oral în doze de 25, 75, 200 și 400 mg/kg/zi la
șoarece și în doze de 25, 50, 100, și 150 mg/kg/zi la șobolan.
La șoarece, incidența carcinomului tubular renal a fost crescută la doza de 75 mg/kg/zi, la o expunere
echivalentă (ASC) cu cea dată de doza recomandată la om. La șobolan, incidența carcinomului tubular
renal și a adenoamelor celulelor Leydig testiculare a fost crescută la doza de 100 mg/kg/zi, la o
expunere de aproximativ 2 ori mai mare decât cea dată de doza recomandată la om. Nu se cunoaște
semnificația acestor dovezi asupra riscurilor pentru om.
Incidența papilomului cu celule scuamoase și a carcinomului de stomac non-glandular (prestomac) a
fost crescută la șoarece în condițiile unei expuneri echivalente cu cea determinată de doza
recomandată la om, iar la șobolan în condițiile unei expuneri mai mici decât cea determinată de doza
recomandată la om (conform ASC). Prestomacul la rozătoare nu are corespondent la om.
Toxicologie
Au fost efectuate studii non-clinice la rozătoare, iepuri și maimuțe cu dimetil fumarat sub formă de
suspensie (dimetil fumarat în hidroxipropil metilceluloză 0,8%) administrată prin gavaj oral.
Toxicitatea cronică la câini a fost evaluată utilizând dimetil fumarat sub formă de capsule cu
administrare orală.
Au fost observate modificări renale după administrare orală repetată de dimetil fumarat la șoareci,
șobolani, câini și maimuțe. Regenerarea celulară la nivelul tubilor renali, specifică leziunii, a fost
observată la toate speciile. Hiperplazia la nivelul tubilor renali a fost observată la șobolan în cazul
administrării pe toată durata vieții (studiu cu durata de 2 ani). La câinii cărora li s-au administrat oral
doze zilnice de dimetil fumarat, timp de 11 luni, marja calculată pentru atrofia corticală a fost
observată la valori de 3 ori mai mari decât doza recomandată, conform ASC. La maimuțele cărora li
s-au administrat oral doze zilnice de dimetil fumarat, timp de 12 luni, necroza celulară individuală a
fost observată la valori de 2 ori mai mari decât doza recomandată, conform ASC. Fibroza interstițială
și atrofia corticală au fost observate la valori de 6 ori mai mari decât doza recomandată, conform ASC.
Nu se cunoaște semnificația acestor observații pentru om.
În cadrul testelor, a fost observată degenerarea epiteliului seminifer la șobolani și câini. Acest aspect a
fost observat în condițiile unei doze aproximativ egală cu cea recomandată în cazul șobolanilor și ale
unei doze de 3 ori mai mare decât cea recomandată în cazul câinilor (conform ASC). Nu se cunoaște
semnificația acestor observații pentru om.
La nivelul prestomacului la șobolani și șoareci, au fost observate hiperplazie și hiperkeratoză de
epiteliu scuamos, inflamație și papilom și carcinom cu celule scuamoase, în cadrul studiilor cu durata
de 3 luni sau mai lungă. Prestomacul de la șoareci și șobolani nu are echivalent în anatomia umană.
Toxicitate asupra funcției de reproducere și dezvoltării
Administrarea orală de dimetil fumarat la șobolanii masculi în doze de 75, 250 și 375 mg/kg/zi, înainte
de împerechere și în timpul acesteia, nu a avut efecte asupra fertilității masculine, până la cea mai
mare valoare a dozei testate (de cel puțin 2 ori mai mare decât doza recomandată, conform ASC).
Administrarea orală de dimetil fumarat la femelele de șobolan în doze de 25, 100 și 250 mg/kg/zi,
înainte de împerechere și în timpul acesteia, continuând până în a 7-a zi de gestație, a indus scăderea
numărului de stadii estrale per 14 zile și a crescut numărul animalelor cu diestru prelungit la cea mai
mare valoare a dozei testate (de 11 ori doza recomandată, conform ASC). Totuși, aceste modificări nu
au afectat fertilitatea sau numărul de fetuși viabili produși.
S-a constatat că dimetil fumaratul traversează placenta, ajungând în sângele fetal, iar la șobolani și
iepuri, generează un raport concentrație plasmatică fetală – concentrație plasmatică maternă de 0,48
până la 0,64 și 0,1 respectiv. Nu au fost observate malformații la șobolani sau iepuri, indiferent de
doză. Administrarea orală de dimetil fumarat în doze de 25, 100 și 250 mg/kg/zi la femelele de
șobolan gestante în perioada organogenezei a condus la apariția de reacții adverse la mamă la doze de
4 ori mai mari decât doza recomandată, conform ASC, precum și la scăderea greutății fetale și
întârziere a osificării (oasele metatarsiene și falangele membrelor posterioare) la doze de 11 ori mai
mari decât doza recomandată, conform ASC. Scăderea greutății fetale și întârzierea osificării au fost
considerate consecințe ale toxicității materne (scăderea greutății corporale și a consumului de
alimente).
Administrarea orală a dimetil fumaratului în doze de 25, 75 și 150 mg/kg/zi la femelele de iepure
gestante în perioada organogenezei nu a avut niciun efect asupra dezvoltării embrio-fetale și a condus
la reducerea greutății corporale materne la doze de 7 ori mai mari decât doza recomandată, precum și
la creșterea incidenței avorturilor la doze de 16 ori mai mari decât doza recomandată, conform ASC.
Administrarea orală a dimetil fumaratului în doze de 25, 100 și 250 mg/kg/zi la femelele de șobolan
gestante în perioada de gestație și alăptare a condus la valori mai mici ale greutății corporale la puii F1
și întârzieri ale maturării sexuale la masculii F1, la doze de 11 ori mai mari decât doza recomandată,
conform ASC. Nu au existat efecte asupra fertilității la puii F1. Valorile scăzute ale greutății corporale
a puilor au fost considerate o consecință a toxicității materne.
Toxicitatea la animalele tinere
Două studii de toxicitate efectuate la șobolani tineri cu administrare orală zilnică de dimetil fumarat
din ziua postnatală (ZPN) 28 la ZPN 90 până la 93 (echivalentul a aproximativ 3 ani și peste la om) au
evidențiat toxicități similare ale organelor țintă, la nivelul rinichilor și al prestomacului, după cum au
fost observate la animalele adulte. În primul studiu, dimetil fumaratul nu a afectat dezvoltarea,
neurocomportamentul sau fertilitatea masculină și feminină până la cea mai mare valoare a dozei de
140 mg/kg/zi (aproximativ de 4,6 ori mai mare decât doza recomandată la om, conform datelor ASC
limitate la copii și adolescenți). În mod similar, în cel de-al doilea studiu efectuat la șobolani masculi
tineri nu au fost observate efecte asupra organelor și anexelor aparatului reproducător la valori ale
dozelor de până la cea mai mare doză de dimetil fumarat de 375 mg/kg/zi (de aproximativ 15 ori mai
mare decât ASC presupusă la doza recomandată la copii și adolescenți). Cu toate acestea, la șobolanii
masculi tineri a fost evidențiată o scădere a conținutului mineral osos și a densității osoase la nivelul
femurului și vertebrelor lombare. De asemenea, au fost observate modificări ale densitometriei osoase
la șobolanii tineri în urma administrării orale de fumarat de diroximel, un alt ester al acidului fumaric
care este metabolizat in vivo în același metabolit activ – monometil fumarat. Valoarea NOAEL pentru
modificările densitometriei la șobolanii tineri este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât ASC
prezumptivă la doza recomandată la copii și adolescenți. Este posibilă o relație între efectele asupra
oaselor și scăderea greutății corporale, dar nu poate fi exclusă implicarea unui efect direct.
Observațiile privind oasele au o semnificație limitată pentru pacienții adulți. Nu se cunoaște
semnificația pentru copii și adolescenți.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conținutul capsulei (microcomprimate gastrorezistente)
Celuloză microcristalină
Oxid de magneziu
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Talc
Stearat de magneziu
Trietilcitrat
Copolimer acid metacrilic–metacrilat de metil (1:1)
Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1), dispersie 30%
Simeticonă
Laurilsulfat de sodiu
Învelişul capsulei:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Azorubină (E122)
Galben amurg FCF (E110)
Albastru patent V
Galben de de chinolină
Cerneala de imprimare a capsulei:
Shellac
Hidroxid de potasiu
Oxid negru de fer (E172)
Propilenglicol (E 1520)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.
Blisterele trebuie păstrate în ambalajul original pentru a fi protejate de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVDC/Aluminiu.
Blistere perforate cu doze unitare din PVC-PE-PVDC/Aluminiu.
Mărimi de ambalaj:
[120 mg]:
Cutie cu blistere din PVC-PE-PVDC/Aluminiu conținand 14, 56, 60 și 196 capsule gastrorezistente
Cutie cu blistere perforate cu doze unitare din PVC-PE-PVDC/Aluminiu conținand 14×1 capsule
gastrorezistente.
[240 mg]:
Cutie cu blistere din PVC-PE-PVDC/Aluminiu conținand 14, 28, 56, 60, 120, 168 și 196 capsule
gastrorezistente
Cutie cu blistere perforate cu doze unitare din PVC-PE-PVDC/Aluminiu conținand
56 x1 capsule gastrorezistente.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr.124, Cluj-Napoca
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
16001/2025/01-05
16002/2025/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2025
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2025