Prospect Yasnal 5 mg comprimate orodispersabile
Producator: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
Clasa ATC: medicamente pentru tratamentul demenţei, anticolinesterazice, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10160/2017/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 Anexa 2
NR. 10161/2017/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Yasnal 5 mg comprimate orodispersabile
Yasnal 10 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Yasnal 5 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine clorhidrat de donepezil monohidrat 5,22 mg, echivalent cu
clorhidrat de donepezil 5 mg, echivalent cu donepezil 4,56 mg.
Yasnal 10 mg
Fiecare comprimat orodispersabil conţine clorhidrat de donepezil monohidrat 10,43 mg, echivalent cu
clorhidrat de donepezil 10 mg, echivalent cu donepezil 9,12 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
aspartam (E951) glucoză (dextroză) sucroză
Yasnal 5 mg 0,75 mg 0,30 mg 0,25 mg
Yasnal 10 mg 1,50 mg 0,60 mg 0,50 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat orodispersabil.
5 mg
Comprimate orodispersabile rotunde, de culoare albă, cu margini teşite, cu diametru de aproximativ
5,5 mm.
10 mg
Comprimate orodispersabile rotunde, de culoare albă, cu margini teşite, cu diametru de aproximativ
7 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Yasnal este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat-severe de
demenţă Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi/vârstnici
Doza iniţială este de 5 mg donepezil pe zi (administrată în doză unică). Doza de 5 mg pe zi trebuie
menţinută timp de cel puţin o lună, pentru atingerea concentraţiei plasmatice de donepezil la starea de
echilibru şi pentru evaluarea eficacităţii tratamentului. După evaluarea clinică a eficacităţii
tratamentului cu doza de 5 mg donepezil pe zi timp de o lună, doza zilnică de Yasnal se poate creşte la
10 mg donepezil pe zi (administrată în doză unică). Doza zilnică maximă recomandată este de 10 mg.
În studiile clinice nu au fost studiate doze zilnice de peste 10 mg.
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul
demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor în vigoare (de exemplu, DSM
IV, ICD 10). Tratamentul trebuie iniţiat numai în condiţiile existenţei unei persoane însoţitoare, care
va monitoriza regulat administrarea medicamentului la pacient. Tratamentul de întreţinere poate fi
continuat atât timp cât asigură un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al
donepezilului trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. Întreruperea tratamentului trebuie avută
în vedere când nu mai există dovada efectului terapeutic. Răspunsul individual la tratamentul cu
donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului, se observă o scădere gradată a efectelor benefice ale Yasnal.
Insuficienţă renală şi hepatică
Pentru pacienţii cu insuficienţă renală poate fi aplicată o schemă de tratament similară, deoarece
clearance-ul clorhidratului de donepezil nu este influențat de această afecțiune.
Din cauza unei posibile expuneri crescute în caz de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Nu există date
disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea Yasnal nu este recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Mod de administrare
Yasnal trebuie administrat oral, seara, imediat înainte de culcare.
În cazul unor tulburări ale somnului, inclusiv vise anormale, coșmaruri sau insomnie (vezi pct. 4.8)
poate fi luată în considerare administrarea Yasnal dimineața.
Comprimatul trebuie plasat şi ţinut pe limbă, până se dizolvă, după care se înghite cu sau fără apă,
după preferinţele pacientului.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă, derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi
la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu a fost studiată utilizarea donepezilului la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă, alte tipuri de
demenţă sau alte tipuri de afectare a memoriei (de exemplu, declinul cognitiv determinat de vârstă).
Anestezie
În timpul anesteziei generale este posibil ca donepezilul, fiind inhibitor de colinesterază, să crească
relaxarea musculară de tip succinilcolinic.
Tulburări cardiovasculare
Pe baza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot prezenta efecte vagotonice asupra
frecvenţei cardiace (de exemplu, bradicardie). Acest potenţial de acţiune poate fi deosebit de important
la pacienţii cu boala nodului sinusal sau alte tulburări supraventriculare de conducere cardiacă, cum
sunt blocul sinoatrial sau atrioventricular.
Au fost raportate cazuri de sincopă şi convulsii. La investigarea acestor pacienţi, trebuie luată în
considerare posibilitatea existenţei unui bloc cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.
După punerea pe piață au existat raportări de prelungire a intervalului QTc și torsada vârfurilor (vezi
pct. 4.5 și 4.8). Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente personale patologice sau
heredocolaterale de prelungire a intervalului QTc, la pacienții tratați cu medicamente care afectează
intervalul QTc sau la pacienții cu boli cardiace preexistente relevante (de exemplu, insuficiență
cardiacă necompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii) sau tulburări electrolitice (hipokaliemie,
hipomagneziemie). Poate fi necesară monitorizare clinică (ECG).
Tulburări gastro-intestinale
La pacienţii cu risc crescut de ulcer, de exemplu pacienţii cu ulcer în antecedente sau în tratament cu
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) trebuie monitorizate cu atenţie simptomele. Totuşi, studiile
clinice cu donepezil nu au evidenţiat creşterea incidenţei ulcerului gastro-duodenal sau a hemoragiilor
gastro-intestinale, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo.
Aparat urogenital
Colinomimeticele pot determina obstrucţia sfincterului vezicii urinare, cu toate că acest efect nu a fost
observat în studiile clinice cu donepezil.
Tulburări neurologice
Convulsii – se presupune că medicamentele colinomimetice prezintă un oarecare potenţial de a induce
convulsii generalizate. Totuşi, convulsiile pot fi și manifestări ale bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea potenţial de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.
Sindrom neuroleptic malign (SNM)
SNM, o afecţiune care poate pune viața în pericol caracterizată prin hipertermie, rigiditate musculară,
instabilitate neuro-vegetativă, pierdere a conştienţei şi creştere a concentraţiilor plasmatice ale
creatinfosfokinazei a fost raportat foarte rar în asociere cu utilizarea donepezilului, în special la
pacienții tratați concomitent cu medicamente antipsihotice. Semnele adiţionale pot include
mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă un pacient dezvoltă semne şi
simptome semnificative pentru SNM sau prezintă o febră mare, neexplicată, fără alte manifestări
clinice ale SNM, tratamentul trebuie întrerupt.
Tulburări pulmonare
Din cauza acţiunii lor colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la
pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.
Trebuie evitată administrarea concomitentă de Yasnal şi alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti
sau antagonişti colinergici.
Insuficienţă hepatică severă
Nu există date disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost efectuate trei studii clinice cu durata de 6 luni, care au inclus pacienţi care întruneau criteriile
NINDS-AIREN privind demenţa vasculară (DV) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS-AIREN
sunt concepute pentru identificarea pacienţilor la care demenţa pare să fie determinată exclusiv de
cauze vasculare şi pentru a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În primul studiu, incidenţa
mortalităţii a fost de 2/198 (1,0%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, 5/206 (2,4%) la
administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil şi 7/199 (3,5%) la administrarea placebo. În cel de-al
doilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de
donepezil, 3/215 (1,4%) la administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil şi 1/193 (0,5%) la
administrarea placebo. În cel de-al treilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost 11/648 (1,7%) la
administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil şi 0/326 (0%) la administrarea placebo. La centralizarea
datelor din cele trei studii DV, incidenţa mortalităţii în grupul la care s-a administrat clorhidrat de
donepezil a fost mai mare numeric (1,7%), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo
(1,1%); totuşi, această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Majoritatea deceselor survenite, fie la
pacienţii cărora li s-a administrat clorhidrat de donepezil, fie la cei la care s-a administrat placebo, par
a fi determinate de diferite cauze de natură vasculară, care pot fi anticipate la populaţia vârstnică cu
afecţiuni vasculare subiacente. O analiză a tuturor evenimentelor vasculare grave, letale şi neletale, nu
a evidenţiat nicio diferenţă între incidenţe, în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil,
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.
În studiile combinate cu privire la boala Alzheimer (n= 4146) şi în studiile cu privire la boala
Alzheimer combinate cu alte studii de demenţă, incluzând demenţa vasculară (n total = 6888),
incidenţa mortalităţi în grupurile la care s-a administrat placebo a depăşit numeric incidenţa în
grupurile la care s-a administrat clorhidrat de donepezil.
Yasnal conține:
- Aspartam (E 951): aspartamul reprezintă o sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător persoanelor
cu fenilcetonurie (FCU).
- Glucoză (dextroză): pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
- Sucroză: pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie
la glucoză-galactoză sau insuficienţă de sucrazo-isomaltază nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,
warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Administrarea concomitentă a cimetidinei sau digoxinei nu
influenţează metabolizarea clorhidratului de donepezil.
Studiile in vitro au arătat că izoenzimele hepatice ale citocromului P450, în special izoenzima 3A4 şi,
într-o măsură mai mică, izoenzima 2D6, intervin în metabolizarea donepezilului. Studiile in vitro de
interacţiune medicamentoasă au arătat că inhibitorii izoenzimelor 3A4 şi, respectiv, 2D6, cum sunt
ketoconazolul şi chinidina, inhibă metabolizarea donepezilului. Pe baza acestei acțiuni, aceste substanțe,
precum şi alţi inhibitori ai izoenzimelor 3A4, cum sunt itraconazolul, eritromicina şi inhibitorii
izoenzimei 2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului.
Într-un studiu efectuat la voluntari tineri, ketoconazolul a crescut concentraţia plasmatică medie de
donepezil cu până la 30%. Inductorii ambelor izoenzime, cum sunt rifampicina, fenitoina,
carbamazepina şi alcoolul etilic, pot scădea concentraţia plasmatică de donepezil. Deoarece nu se
cunoaşte exact amploarea inducerii sau inhibării, trebuie luate anumite precauţii la utilizarea
concomitentă a medicamentelor menţionate mai sus.
Clorhidratul de donepezil este posibil să interacţioneze cu medicamentele anticolinergice. De
asemenea, are potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu medicamente,
cum sunt succinilcolina, alte blocante neuromusculare, agonişti colinergici sau beta-blocante care
acţionează asupra conducerii cardiace.
Au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QTc și torsada vârfurilor pentru donepezil. Se
recomandă prudență atunci când donepezilul este utilizat în asociere cu alte medicamente despre care se
știe că prelungesc intervalul QTc și poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG). Exemplele includ:
- Antiaritmice de clasa IA (de exemplu chinidină)
- Antiaritmice de clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol)
- Anumite antidepresive (de exemplu, citalopram, escitalopram, amitriptilină)
- Alte antipsihotice (de exemplu, derivați de fenotiazină, sertindol, pimozidă, ziprasidonă)
- Anumite antibiotice (de exemplu claritromicină, eritromicină, levofloxacină, moxifloxacină).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea donepezilului la femeile gravide.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte teratogene, dar au arătat prezenţa toxicităţii perinatale şi
postnatale (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.
Yasnal nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
Donepezil este excretat în lapte la şobolani. Nu se ştie dacă clorhidratul de donepezil este excretat în
laptele uman şi nici nu există studii la femeile care alăptează. Prin urmare, femeile tratate cu
donepezil, nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În studiile la animale, nu s-au observat efecte asupra fertilității (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, nu
există date adecvate cu privire la efectele asupra fertilității la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Donepezil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Demenţa în sine poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În plus,
donepezilul poate determina fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, în special la iniţierea
tratamentului sau la creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze de rutină capacitatea
pacienţilor aflaţi în tratament cu donepezil de a continua să conducă vehicule sau să folosească utilaje
complexe.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt diaree, crampe musculare, fatigabilitate, greaţă, vărsături şi
insomnie.
Reacţiile adverse raportate ca mai mult decât un caz izolat, sunt prezentate mai jos clasificate pe
aparate şi sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: frecvente (1/100 şi
<1>
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate, Foarte Frecvente Mai Rare Foarte rare Cu
sisteme şi frecvente puţin frecvenţă
organe frecvente necunoscută
Infecţii şi Coriză
infestări
Tulburări Anorexie
metabolice
şi de
nutriţie
Tulburări Halucina- Libido
psihice ţii** crescut,
Agitaţie** hipersexuali-
Compor- tate
tament
agresiv**
Vise
anormale,
coșmaruri
**
Tulburări Sincopă* Convulsii Simpto Sindrom Pleurototo-
ale Ameţeli * me neuroleptic nus
sistemului Insomnie extrapir malign (sindromul
nervos amidale Pisa)
Tulburări Bradicar- Bloc Tahicardie
cardiace die sinoa- ventriculară
trial polimorfă,
Bloc inclusiv
atrio- torsada
ventricu vârfurilor;
lar Intervalul
QT prelungit
pe ECG
Tulburări Diaree Vărsături Hemoragi
gastro- Greaţă Tulburări e gastro-
intestinale abdomina- intestina-
le lă
Ulcere
gastrice şi
duodena-
le,
Hiperse-
creție
salivară
Tulburări Disfunc-
hepatobilia ţii
re hepati-
ce,
inclusiv
hepatită
***
Afecţiuni Erupţie
cutanate şi cutanată
ale tranzitorie
ţesutului Prurit
subcutanat
Tulburări Crampe Rabdomioli-
musculo- musculare ză****
scheletice
şi ale
ţesutului
conjunctiv
Tulburări Inconti-
renale şi nenţă
ale căilor urinară
urinare
Tulburări Cefalee Fatigabili-
generale şi tate
la nivelul Durere
locului de
administra
re
Investigaţii Creştere
diagnostice uşoară a
concen-
traţiei
plasmati-
ce a
creatin
kinazei
muscula-
re
Leziuni, Accidente,
intoxicaţii inclusiv
şi căderi
complicaţii
legate de
proceduril
e utilizate
* La examinarea pacienţilor cu sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei
blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
** Cazurile raportate de halucinaţii, vise anormale, coșmaruri, agitaţie şi comportament agresiv s-au
remis odată cu reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului.
*** În caz de disfuncţie hepatică inexplicabilă, trebuie luată în considerare întreruperea administrării
donepezilului.
**** Apariția rabdomiolizei a fost raportată independent de sindromul neuroleptic malign și în
asociere temporală strânsă cu inițierea tratamentului cu donepezil sau creșterea dozei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea orală a unei doze unice la
şoareci şi şobolani este de 45 mg pe kilogram greutate corporală, respectiv, 32 mg pe kilogram
greutate corporală, corespunzând la doze de aproximativ 225 şi 160 ori mai mari decât doza maximă
recomandată la om, de 10 mg pe zi. Semnele stimulării colinergice în funcţie de doză au fost observate
la animale şi au inclus scăderea mişcărilor spontane, poziţie de decubit dorsal, mers nesigur, lăcrimare,
convulsii clonice, deprimare respiratorie, hipersalivaţie, mioză, fasciculaţii şi scădere a temperaturii
corpului.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina apariţia crizelor colinergice, caracterizate
prin greaţă severă, vărsături, hipersalivaţie, transpiraţii, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare
respiratorie, colaps şi convulsii. De asemenea, poate apărea creşterea slăbiciunii musculare; în cazul în
care muşchii respiratori sunt afectaţi, se poate ajunge până la deces.
Abordare terapeutică
Similar oricărui caz de supradozaj, trebuie aplicate măsuri generale de susţinere, cu monitorizarea
funcţiilor vitale ale pacientului. Ca antidot al supradozajului cu Yasnal, se pot utiliza anticolinergicele
terţiare, de exemplu atropina. La administrarea intravenoasă a sulfatului de atropină, se recomandă
stabilirea treptată a dozelor în funcţie de efectul clinic: o doză iniţială de 1 până la 2 mg administrată
intravenos, cu doze ulterioare de întreţinere, în funcţie de răspunsul clinic. În cazul administrării
concomitente de colinomimetice şi anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul, s-a raportat un
efect atipic asupra tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de
donepezil sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau
hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei, anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02.
Mecanism de acţiune
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific, reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă la nivel cerebral. Testele in vitro au arătat că clorhidratul de donepezil are o activitate
inhibitorie asupra acetilcolinesterazei de 1000 de ori mai puternică decât asupra butirilcolinesterazei,
care predomină în afara sistemului nervos central.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Demenţa Azheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer participanţi la studiile clinice, administrarea de donepezil în doză
unică de 5 mg sau 10 mg, o dată pe zi (în cazul atingerii concentraţiilor la starea de echilibru) a inhibat
activitatea acetilcolinesterazei din membrana eritrocitelor cu 63,6%, respectiv cu 77,3%. S-a
demonstrat că inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) produsă de clorhidratul de donepezil în eritrocite,
se corelează cu modificările ADAS-Cog, o scală sensibilă care evaluează anumite aspecte ale funcţiei
cognitive. Nu a fost studiat potenţialul clorhidratului de donepezil de a modifica evoluţia
mecanismului neuropatologic de bază. Astfel, se poate considera că donepezilul nu prezintă niciun
efect asupra progresiei bolii.
Eficacitatea tratamentului cu donepezil a fost evaluată în patru studii placebo-controlate, 2 studii cu
durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.
Într-un studiu clinic cu durata de 6 luni, a fost făcută o analiză asupra eficacităţii tratamentului cu
donepezil, utilizând o asociere a trei criterii de eficacitate: ADAS-cog (aprecierea performanţei
cognitive), CIBIC (interviul clinic bazat pe impresia modificărilor observate de persoana care
îngrijeşte bolnavul – aprecierea funcţiei globale) şi subscala activităţilor cotidiene din cadrul scalei de
evaluare a demenţei clinice (aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a
activităţilor legate de pasiuni şi igienă personală).
Pacienţii care au îndeplinit criteriile enumerate mai jos au fost consideraţi pacienţii care au răspuns la
tratament.
Răspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte
Fără deteriorare a CIBIC
Fără deteriorare a subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei
clinice
% Răspuns
Pacienţi în intenţie de Pacienţi care au fost
tratament evaluaţi
n=365 n=352
Grupul la care s-a administrat
10% 10%
placebo
Grupul la care s-a administrat doza
18%* 18%*
de donepezil 5 mg
Grupul la care s-a administrat doza
21%* 22%**
de donepezil 10 mg
* p<0,05
** p<0,01
Donepezil a produs o creştere semnificativă statistic, dependentă de doză, a procentului de pacienţi care
au răspuns la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore după administrare.
Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp sunt proporţionale cu
doza. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 ore, astfel încât
administrarea repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a unei stări de echilibru.
Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după trei săptămâni de la iniţierea
tratamentului. Odată atinsă starea de echilibru, concentraţiile plasmatice de clorhidrat de donepezil,
precum şi activitatea farmacodinamică corespunzătoare, prezintă o variabilitate minimă în decurs de
24 ore.
Absorbţia clorhidratului de donepezil nu este afectată de alimente.
Distribuţie
Clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de 95% de proteinele plasmatice. Legarea de proteinele
plasmatice a metabolitului activ 6-O-demetildonepezil nu este cunoscută. Distribuţia clorhidratului de
donepezil în ţesuturi nu a fost complet studiată. Cu toate acestea, într-un studiu de echilibru al
maselor, efectuat la voluntari sănătoşi de sex masculin, la 240 ore după administrarea unei doze unice
de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat radioactiv cu C14, aproximativ 28% din substanţa marcată nu a
fost regăsită. Aceasta sugerează că clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi pot persista în
organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/Eliminare
Clorhidratul de donepezil se excretă prin urină atât sub formă nemodificată, cât şi sub formă de
metaboliţi, care nu au fost complet identificaţi, în urma acţiunii sistemului enzimatic citocrom P450.
După administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat radioactiv cu 14C,
radioactivitatea plasmatică, exprimată procentual faţă de doza administrată, a arătat prezenţa formei
clorhidratului de donepezil sub formă nemodificată (30%), 6-O-desmetildonepezil (11% – singurul
metabolit care exercită o acţiune similară clorhidratului de donepezil), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-
O-desmetildonepezil (7%) şi derivatul glucuronoconjugat al 5-O-desmetil-donepezil (3%).
Aproximativ 57% din cantitatea de substanţă marcată radioactiv a fost regasită în urină (17% ca
donepezil sub formă nemodificată), şi 14,5% a fost regăsită în materiile fecale, sugerând că
metabolizarea şi excreţia urinară reprezintă calea principală de eliminare. Nu sunt date care să
evidenţieze o recirculare enterohepatică a clorhidratului de donepezil şi/sau a metaboliţilor acestuia.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 ore.
Alte grupe de populație
Sexul, rasa şi antecedentele de fumător nu prezintă o influenţă clinic semnificativă asupra
concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de donepezil. La persoanele vârstnice sănătoase, la
pacienţii cu boală Alzheimer sau cu demenţă vasculară, nu s-au efectuat studii specifice de
farmacocinetică. Cu toate acestea, valorile plasmatice medii la aceşti pacienţi au fost aproximativ
similare cu cele observate la voluntarii sănătoşi tineri.
Insuficiență hepatică
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat o creştere a concentraţiilor
plasmatice de donepezil la starea de echilibru: valori medii ale ASC mai mari cu 48% şi valori medii
ale C mai mari cu 39% (vezi pct. 4.2).
max
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animalele de laborator a demonstrat că acest compus prezintă puţine efecte
suplimentare faţă de efectele farmacologice intenţionate, de stimulant colinergic (vezi pct. 4.9).
Donepezil nu este mutagen, conform testelor de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene şi de
mamifere. Au fost observate in vitro unele efecte clastogene la concentraţii mai mari decât cele de
toxicitate celulară şi de 3000 de ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. Nu
au fost observate efecte clastogene sau alte tipuri de efecte genotoxice pe modelul in vivo de
micronuclei de şoarece. Nu există dovezi privind potenţialul carcinogen în studiile de carcinogenitate
de lungă durată efectuate la şoareci sau şobolani.
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu s-a dovedit teratogen la
şobolani sau iepuri, dar a prezentat un uşor efect asupra parturiţiei, cu pui născuţi morţi şi asupra
viabilităţii puilor născuţi prematur, în cazul administrării la femelele gestante de şobolan a unor doze
de 50 ori mai mari decât dozele recomandate la om (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Aromă de banane (maltodextrină, dextroză, sucroză și gumă arabică)
Aspartam (E 951)
Silicat de calciu
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale de păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA/Al/PVC şi folie detaşabilă din PET-Aluminiu) cu 10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 şi
100 comprimate orodispersabile, în cutie de carton.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
10160/2017/01-10
10161/2017/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI
Prima autorizare – Martie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – August 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2024