Prospect Yasnal 5 mg comprimate filmate
Producator: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
Clasa ATC: medicamente pentru tratamentul demenţei, anticolinesterazice, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10158/2017/01-14 Anexa2
10159/2017/01-14
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Yasnal 5 mg comprimate filmate
Yasnal 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Yasnal 5 mg: fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 5 mg (sub formă de monohidrat),
echivalent cu donepezil 4,56 mg.
Yasnal 10 mg: fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 10 mg (sub formă de monohidrat),
echivalent cu donepezil 9,12 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
5 mg 10 mg
Lactoză (mg) 79,18 158,35
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
[Comprimate de 5 mg:] Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu
diametrul de aproximativ 7 mm.
[Comprimate de 10 mg:] Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galben-brun, cu diametrul de
aproximativ 9 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Yasnal este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe de demenţă
Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi/vârstnici
Doza iniţială este de 5 mg donepezil pe zi (administrată în doză unică). Doza de 5 mg pe zi trebuie menţinută
timp de cel puţin o lună, pentru atingerea concentraţiei plasmatice de donepezil la starea de echilibru şi
pentru evaluarea eficacităţii tratamentului. După evaluarea clinică a eficacităţii tratamentului cu doza de 5
mg pe zi timp de o lună, doza zilnică de Yasnal se poate creşte la 10 mg donepezil pe zi (administrată în
doză unică).
Doza zilnică maximă recomandată este de 10 mg. În studiile clinice nu au fost studiate doze mai mari de
10 mg pe zi.
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul
demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor în vigoare (de exemplu, DSM IV,
ICD 10). Tratamentul trebuie iniţiat numai în condiţiile existenţei unei persoane însoţitoare, care va
monitoriza regulat administrarea medicamentului la pacient. Tratamentul de întreţinere poate fi continuat
atât timp cât asigură un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al donepezilului
trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. Întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere, când nu
mai există dovada efectului terapeutic. Răspunsul individual la tratamentul cu donepezil nu poate fi
anticipat.
La întreruperea tratamentului, se observă o scădere gradată a efectelor benefice ale donepezilului.
Insuficienţă renală şi hepatică:
Pentru pacienţii cu insuficienţă renală poate fi aplicată o schemă de tratament similară, deoarece
clearance-ul clorhidratului de donepezil nu este influențat de această afecțiune.
Din cauza unei posibile expuneri crescute în caz de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Nu există date
disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Utilizarea Yasnal nu este recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Mod de administrare
Yasnal trebuie administrat oral, seara, imediat înainte de culcare.
În cazul unor tulburări ale somnului,inclusiv vise anormale, coșmaruri sau insomnie (vezi pct. 4.8) poate fi
luată în considerare administrarea de Yasnal dimineața.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă, derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu a fost studiată utilizarea donepezilului la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă, alte tipuri de demenţă
sau alte tipuri de afectare a memoriei (de exemplu, declinul cognitiv determinat de vârstă).
Anestezie
În timpul anesteziei generale este posibil ca donepezilul, fiind inhibitor de colinesterază, să crească
relaxarea musculară de tip succinilcolinic.
Tulburări cardiovasculare
Pe baza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot prezenta efecte vagotonice asupra
frecvenţei cardiace (de exemplu, bradicardie). Acest potenţial de acţiune poate fi deosebit de important la
pacienţii cu boala nodului sinusal sau alte tulburări supraventriculare de conducere cardiacă, cum sunt
blocul sinoatrial sau atrioventricular.
Au existat rapoarte de sincopă sau convulsii. La investigarea acestor pacienţi, trebuie luată în considerare
posibilitatea existenţei unui bloc cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.
După punerea pe piață au existat raportări de prelungire a intervalului QTc și torsada vârfurilor (vezi pct.
4.5 și 4.8). Se recomandă prudență la pacienții cu istoric individual sau familial de prelungire a
intervalului QTc , la pacienții tratați cu medicamente care afectează intervalul QTc sau la pacienții cu boli
cardiace preexistente relevante (de exemplu, insuficiență cardiacă necompensată, infarct miocardic recent,
bradiaritmii) sau tulburări electrolitice (hipokaliemie, hipomagneziemie). Poate fi necesară monitorizare
clinică (ECG).
Tulburări gastro-intestinale
La pacienţii cu risc crescut de ulcer, de exemplu pacienţii cu ulcer în antecedente sau în tratament cu
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) trebuie monitorizate cu atenţie simptomele. Totuşi, studiile clinice
cu donepezil nu au evidenţiat creşterea incidenţei ulcerului gastro-duodenal sau a hemoragiilor gastro-
intestinale, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo.
Aparatul urogenital
Colinomimeticele pot determina obstrucţia sfincterului vezicii urinare, cu toate că acest efect nu a fost
observat în studiile clinice cu donepezil.
Tulburări neurologice
Convulsii – se presupune că medicamentele colinomimetice prezintă un oarecare potenţial de a induce
convulsii generalizate. Totuşi, convulsiile pot fi și manifestări ale bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea potenţial de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.
Sindrom neuroleptic malign (SNM)
SNM, o afecţiune cu potenţial letal, caracterizată prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate
neuro-vegetativă, pierdere a conştienţei şi creştere a concentraţiilor plasmatice ale creatinfosfochinazei a
fost raportat foarte rar în asociere cu utilizarea donepezilului, în special la pacienții care sunt tratați
concomitent cu medicamente antipsihotice. Semnele adiţionale pot include mioglobinurie (rabdomioliză)
şi insuficienţă renală acută. Dacă un pacient dezvoltă semne şi simptome semnificative pentru SNM sau
prezintă o febră mare, neexplicată, fără alte manifestări clinice ale SNM, tratamentul trebuie întrerupt.
Tulburări pulmonare
Din cauza acţiunii lor colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii
cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive cronice.
Trebuie evitată administrarea concomitentă de Yasnal şi alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau
antagonişti ai sistemului colinergic.
Insuficienţă hepatică severă
Nu există date disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost efectuate trei studii clinice cu durata de 6 luni, care au inclus pacienţi care întruneau criteriile
NINDS-AIREN privind demenţa vasculară (DV) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS-AIREN sunt
concepute pentru identificarea pacienţilor la care demenţa pare să fie determinată exclusiv de cauze
vasculare şi pentru a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În primul studiu, incidenţa mortalităţii a fost
de 2/198 (1,0%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, 5/206 (2,4%) la administrarea a 10 mg
clorhidrat de donepezil şi 7/199 (3,5%) la administrarea placebo. În cel de-al doilea studiu, incidenţa
mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, 3/215 (1,4%) la
administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil şi 1/193 (0,5%) la administrarea placebo. În cel de-al treilea
studiu, incidenţa mortalităţii a fost 11/648 (1,7%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil şi 0/326
(0%) la administrarea placebo. În cele trei studii DV combinate, incidenţa mortalităţii în grupul la care s-a
administrat clorhidrat de donepezil a fost mai mare numeric (1,7%), comparativ cu grupul la care s-a
administrat placebo (1,1%); totuşi, această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Majoritatea deceselor
survenite, fie la pacienţii cărora li s-a administrat clorhidrat de donepezil, fie la cei la care s-a administrat
placebo, par a fi determinate de diferite cauze de natură vasculară, care pot fi anticipate la populaţia în
vârstă cu afecţiuni vasculare subiacente. O analiză a tuturor evenimentelor vasculare grave, letale şi
neletale, nu a evidenţiat nicio diferenţă între incidenţe, în grupul la care s-a administrat clorhidrat de
donepezil, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.
În studiile combinate cu privire la boala Alzheimer (n= 4146) şi în studiile cu privire la boala Alzheimer
combinate cu alte studii de demenţă, incluzând demenţa vasculară (n total = 6888), incidenţa mortalităţi în
grupurile la care s-a administrat placebo a depăşit numeric incidenţa în grupurile la care s-a administrat
clorhidrat de donepezil.
Yasnal conţine lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,
warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Administrarea concomitentă a cimetidinei sau digoxinei nu
influenţează metabolizarea clorhidratului de donepezil.
Studiile in vitro au arătat că izoenzimele hepatice ale citocromului P450, în special izoenzima 3A4 şi, într-
o măsură mai mică, izoenzima 2D6, intervin în metabolizarea donepezilului. Studiile in vitro de interacţiune
medicamentoasă au arătat că inhibitorii izoenzimelor 3A4 şi, respectiv, 2D6, cum sunt ketoconazolul şi
chinidina, inhibă metabolizarea donepezilului. Pe baza acestei acțiuni, aceste substanțe, precum şi alţi
inhibitori ai izoenzimelor 3A4, cum sunt itraconazolul, eritromicina şi inhibitorii izoenzimei 2D6, cum este
fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului.
Într-un studiu clinic efectuat la voluntari tineri, ketoconazolul a crescut concentraţia plasmatică medie de
donepezil cu până la 30%.
Inductorii ambelor izoenzime, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi alcoolul etilic, pot scădea
concentraţia plasmatică de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte exact amploarea inducerii sau inhibării,
trebuie luate anumite precauţii la utilizarea concomitentă a medicamentelor menţionate mai sus.
Clorhidratul de donepezil este posibil să interacţioneze cu medicamentele, care au acțiune anticolinergică.
De asemenea, are potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu medicamente,
cum sunt succinilcolina, alte blocante neuromusculare, agonişti colinergici sau beta-blocante, care
acţionează asupra conducerii cardiace.
Au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QTc și torsada vârfurilor pentru donepezil. Se
recomandă prudență, atunci când donepezilul este utilizat în asociere cu alte medicamente despre care se
știe că prelungesc intervalul QTc și poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG). Exemplele includ:
- Antiaritmice de clasa IA (de exemplu chinidină)
- Antiaritmice de clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol)
- Anumite antidepresive (de exemplu, citalopram, escitalopram, amitriptilină)
- Alte antipsihotice (de exemplu, derivați de fenotiazină, sertindol, pimozidă, ziprasidonă)
- Anumite antibiotice (de exemplu claritromicină, eritromicină, levofloxacină, moxifloxacină)
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea donepezilului la femeile gravide.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte teratogene, dar au arătat prezenţa toxicităţii perinatale şi
postnatale (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.
Donepezil nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
Donepezil este excretat în lapte la şobolani. Nu se ştie dacă clorhidratul de donepezil este excretat în
laptele uman şi nici nu există studii la femeile care alăptează. Prin urmare, femeile tratate cu donepezil, nu
trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În studiile la animale, nu s-au observat efecte asupra fertilității (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, nu există
date adecvate cu privire la efectele asupra fertilității la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Donepezil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Demenţa în sine poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În plus, donepezilul
poate determina fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, în special la iniţierea tratamentului sau la
creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze de rutină capacitatea pacienţilor aflaţi în tratament cu
donepezil de a continua să conducă vehicule sau să folosească utilaje complexe.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse includ diaree, crampe musculare, fatigabilitate, greaţă, vărsături şi
insomnie.
Reacţiile adverse, care pot apărea în cursul tratamentului cu donepezil, raportate ca mai mult decât un caz
izolat, sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate şi sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1>
(1/1 000 şi <1>
nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate şi Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă
sisteme şi frecvente frecvente necunoscută
organe
Infecţii şi Coriză
infestări
Tulburări Anorexie
metabolice şi
de nutriţie
Tulburări Halucinaţii** Libido crescut,
psihice Agitaţie** hipersexualitate
Comportament
agresiv**
Vise anormale,
coșmaruri**
Tulburări ale Sincopă* Convulsii* Simptome Sindrom Pleurototonus
sistemului Ameţeli extrapiramidaneuroleptic (sindromul Pisa)
nervos Insomnie le malign
Tulburări Bradicardie Bloc Tahicardie
cardiace sinoatrial ventriculară
Bloc polimorfă,
atrioventric inclusiv torsada
ular vârfurilor;
Intervalul QT
prelungit pe
ECG
Tulburări Diaree Vărsături Hemoragie
gastro- Greaţă Tulburări gastro-
intestinale abdominale intestinală
Ulcere
gastrice şi
duodenale
Hipersecreție
salivară
Tulburări Disfuncţii
hepatobiliare hepatice,
inclusiv
hepatită***
Afecţiuni Erupţie Rabdomioliză*
cutanate şi ale cutanată ***
ţesutului tranzitorie
subcutanat Prurit
Tulburări Crampe
musculo- musculare
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Tulburări Incontinenţă
renale şi ale urinară
căilor urinare
Tulburări Cefalee Fatigabilitate
generale şi la Durere
nivelul locului
de administrare
Investigaţii Creştere
diagnostice uşoară a
concentraţiei
plasmatice a
creatin
kinazei
Leziuni, Accidente, inclusiv m usculare
intoxicaţii şi căderi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate
* La examinarea pacienţilor cu sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei
blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
** Cazurile raportate de halucinaţii, vise anormale, coșmaruri, agitaţie şi comportament agresiv s-au remis
odată cu reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului.
*** În caz de disfuncţie hepatică inexplicabilă, trebuie luată în considerare întreruperea administrării
donepezilului.
**** Apariția rabdomiolizei a fost raportată independent de sindromul neuroleptic malign și în asociere
temporală strânsă cu inițierea tratamentului cu donepezil sau creșterea dozei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil, după administrarea orală a unei doze unice la
şoareci şi şobolani, este de 45 mg pe kilogram greutate corporală, respectiv, 32 mg pe kilogram greutate
corporală, corespunzând la doze de aproximativ 225 şi 160 ori mai mari decât doza maximă recomandată
la om, de 10 mg pe zi. Semnele stimulării colinergice în funcţie de doză au fost observate la animale şi au
inclus scăderea mişcărilor spontane, poziţie culcată, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare
respiratorie, hipersalivaţie, mioză, fasciculaţii şi scădere a temperaturii corpului.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina apariţia crizelor colinergice, caracterizate prin
greaţă severă, vărsături, hipersalivaţie, transpiraţii, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare
respiratorie, colaps şi convulsii. De asemenea, poate apărea creşterea slăbiciunii musculare; în cazul în care
muşchii respiratori sunt afectaţi, se poate ajunge până la deces.
Abordare terapeutică
Similar oricărui caz de supradozaj, trebuie aplicate măsuri generale de susţinere, cu monitorizarea funcţiilor
vitale ale pacientului. Ca antidot al supradozajului cu Yasnal, se pot utiliza anticolinergicele terţiare, de
exemplu atropina. La administrarea intravenoasă a sulfatului de atropină, se recomandă stabilirea treptată a
dozelor în funcţie de efectul clinic: o doză iniţială de 1 până la 2 mg administrată intravenos, cu doze
ulterioare de întreţinere, în funcţie de răspunsul clinic. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil sau
metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei, anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02.
Mecanism de acţiune
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific, reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă la nivel cerebral. Testele in vitro au arătat că clorhidratul de donepezil are o activitate
inhibitorie asupra acetilcolinesterazei de 1 000 de ori mai puternică decât asupra butirilcolinesterazei, care
predomină în afara sistemului nervos central.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Demenţa Azheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer participanţi la studiile clinice, administrarea de donepezil în doză
unică de 5 mg sau 10 mg, o dată pe zi (în cazul atingerii concentraţiilor la starea de echilibru) a inhibat
activitatea acetilcolinesterazei din membrana eritrocitelor cu 63,6%, respectiv cu 77,3%. S-a demonstrat
că inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) produsă de clorhidratul de donepezil în eritrocite, se corelează cu
modificările ADAS-Cog, o scală sensibilă care evaluează anumite aspecte ale funcţiei cognitive. Nu a fost
studiat potenţialul clorhidratului de donepezil de a modifica evoluţia mecanismului neuropatologic de
bază. Astfel, se poate considera că donepezilul nu prezintă niciun efect asupra progresiei bolii.
Eficacitatea tratamentului cu donepezil a fost evaluată în 4 studii placebo-controlate, 2 studii cu durata de
6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.
Într-un studiu clinic cu durata de 6 luni, a fost făcută o analiză asupra eficacităţii tratamentului cu
donepezil, utilizând o asociere a trei criterii de eficacitate: ADAS-cog (aprecierea performanţei cognitive),
CIBIC (interviul clinic bazat pe impresia modificărilor observate de persoana care îngrijeşte bolnavul –
aprecierea funcţiei globale) şi subscala activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei
clinice (aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a activităţilor legate de pasiuni
şi igienă personală).
Pacienţii care au îndeplinit criteriile enumerate mai jos au fost consideraţi pacienţii care au răspuns la
tratament.
Răspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte
Fără deteriorare a CIBIC +
Fără deteriorare a subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei
clinice
% Răspuns
Pacienţi în intenţie de tratament Pacienţi care au fost evaluaţi
n=365 n=352
Grupul la care s-a
administrat placebo 10% 10%
Grupul la care s-a
administrat doza de 18%* 18%*
donepezil 5 mg
Grupul la care s-a
administrat doza de 21%* 22%**
donepezil 10 mg
* p<0,05
** p<0,01
Donepezil a produs o creştere semnificativă statistic, dependentă de doză, a procentului de pacienţi, care
au răspuns la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore după administrare. Concentraţiile
plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp sunt proporţionale cu doza. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 ore, astfel încât administrarea repetată a
dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a unei stări de echilibru. Concentraţia plasmatică la
starea de echilibru este atinsă după trei săptămâni de la iniţierea tratamentului. Odată atinsă starea de
echilibru, concentraţiile plasmatice de clorhidrat de donepezil, precum şi activitatea farmacodinamică
corespunzătoare, prezintă o variabilitate minimă în decurs de 24 ore.
Absorbţia clorhidratului de donepezil nu este afectată de alimente.
Distribuţie
Clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de 95% de proteinele plasmatice din sângele uman.
Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-demetildonepezil nu este cunoscută.
Distribuţia clorhidratului de donepezil în ţesuturi nu a fost complet studiată. Cu toate acestea, într-un
studiu de echilibru al maselor, efectuat la voluntari sănătoşi de sex masculin, la 240 ore după
administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat radioactiv cu 14C, aproximativ 28%
din substanţa marcată nu a fost regăsită. Aceasta sugerează că clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii
săi pot persista în organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/Eliminare
Clorhidratul de donepezil se excretă prin urină atât sub formă nemodificată, cât şi sub formă de metaboliţi,
care nu au fost complet identificaţi, în urma acţiunii sistemului enzimatic citocrom P450. După
administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat radioactiv cu 14C, radioactivitatea
plasmatică, exprimată procentual faţă de doza administrată, a arătat prezenţa formei clorhidratului de
donepezil sub formă nemodificată (30%), 6-O-desmetildonepezil (11% – singurul metabolit care exercită o
acţiune similară clorhidratului de donepezil), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-O-desmetildonepezil (7%) şi
derivatul glucuronoconjugat al 5-O-desmetil-donepezil (3%).
Aproximativ 57% din cantitatea de substanţă marcată radioactiv a fost regasită în urină (17% ca donepezil
sub formă nemodificată), şi 14,5% a fost regasită în materiile fecale, sugerând că metabolizarea şi excreţia
urinară reprezintă calea principală de eliminare. Nu sunt date, care să evidenţieze o recirculare
enterohepatică a clorhidratului de donepezil şi/sau a metaboliţilor acestuia.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 70 ore.
Alte grupe de populație
Sexul, rasa şi antecedentele de fumat nu prezintă o influenţă clinic semnificativă asupra concentraţiilor
plasmatice ale clorhidratului de donepezil. La persoanele vârstnice sănătoase, la pacienţii cu boală
Alzheimer sau cu demenţă vasculară, nu s-au efectuat studii specifice de farmacocinetică. Cu toate
acestea, valorile plasmatice medii la aceşti pacienţi au fost aproximativ similare cu cele observate la
voluntarii sănătoşi tineri.
Insuficiență hepatică
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat o creştere a concentraţiilor
plasmatice de donepezil la starea de echilibru: valori medii ale ASC mai mari cu 48 % şi valori medii ale
C mai mari cu 39% (vezi pct. 4.2).
max
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animalele de laborator a demonstrat că acest compus prezintă puţine efecte
suplimentare faţă de efectele farmacologice intenţionate, de stimulant colinergic (vezi pct. 4.9).
Donepezil nu este mutagen, conform testelor de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene şi de
mamifere. Au fost observate in vitro unele efecte clastogene la concentraţii mai mari decât cele de
toxicitate celulară şi de 3000 de ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. Nu au
fost observate efecte clastogene sau alte tipuri de efecte genotoxice pe modelul in vivo de micronuclei de
şoarece. Nu există dovezi privind potenţialul carcinogen în studiile de carcinogenitate de lungă durată
efectuate la şoareci sau şobolani.
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu s-a dovedit teratogen la
şobolani sau iepuri, dar a prezentat un uşor efect asupra parturiţiei, cu pui născuţi morţi şi asupra
viabilităţii puilor născuţi prematur, în cazul administrării la femelele gestante de şobolan a unor doze de
50 ori mai mari decât dozele recomandate la om (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Film:
Dioxid de titan (E171)
Hipromeloză 5cp
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E172) – numai pentru comprimatele de 10 mg
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale de păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA/Al/PVC//Al: cutie cu 7, 10 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 și 100 comprimate
filmate.
Flacon din polietilenă (PEÎD) închis prin înșurubare cu capac de siguranță din polipropilenă (PP): cutie de
carton cu 250 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
10158/2017/01-14
10159/2017/01-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Noiembrie 2007
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – August 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2023