Prospect Xuvelex XR 500 mg comprimate cu eliberare prelungită
Producator: Egis Pharmaceuticals PLC
Clasa ATC: : antidiabetice orale; biguanide; codul ATC: A10BA02.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14861/2023/01-02-03-04 Anexa 2
14862/2023/01-02-03-04
14863/2023/01-02-03-04
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Xuvelex XR 500 mg comprimate cu eliberare prelungită
Xuvelex XR 750 mg comprimate cu eliberare prelungită
Xuvelex XR 1000 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Xuvelex XR 500 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat filmat de Xuvelex XR 500 mg comprimate filmate conţine clorhidrat de metformin
500 mg, echivalent la metformin bază 389,938 mg.
Xuvelex XR 750 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat filmat de Xuvelex XR 750 mg comprimate filmate conţine clorhidrat de metformin
750 mg, echivalent la metformin bază 584,907 mg.
Xuvelex XR 1000 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat filmat de Xuvelex XR 1000 mg comprimate filmate conţine clorhidrat de
metformin 1000 mg, echivalent la metformin bază 779,876 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Xuvelex XR 500 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate de formă rotundă, biconvexe, de culoare alb până la aproape alb, marcate pe o faţă cu
„500” şi netede pe cealaltă faţă. Comprimatele au diametru de aproximativ 12,15 mm.
Xuvelex XR 750 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare alb până la aproape alb, marcate pe o faţă cu
„750” şi netede pe cealaltă faţă. Comprimatele au aproximativ 20,0 mm lungime și 9,6 mm lățime.
Xuvelex XR 1000 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare alb până la aproape alb marcate pe o parte cu
„1000” și netede pe cealaltă față. Comprimatele au aproximativ 22,6 mm lungime și 10,6 mm lățime.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul diabetului zaharat de tip 2, în special la pacienţii supraponderali, atunci când doar regimul
alimentar si exerciţiile fizice nu asigură un control adecvat al glicemiei. Xuvelex XR poate fi utilizat
ca monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antidiabetice orale sau cu insulină.
La pacienţii adulţi supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 cărora li se administrează metformin ca
terapie de primă linie, după ce regimul alimentar nu a asigurat un control adecvat al glicemiei, s-a
demonstrat o reducere a complicaţiilor diabetului (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi cu funcţie renală normală (RFG ≥ 90 ml/minut)
În monoterapie în diabetul zaharat de tip 2 şi în asociere cu alte medicamente antidiabetice orale
• Doza iniţială recomandată este de 500 mg o dată pe zi.
• După 10-15 zile, această doză trebuie ajustată în funcţie de valoarea glicemiei. O creştere treptată
a dozei poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro-intestinală. Doza maximă zilnică recomandată este
de 2000 mg pe zi.
• Creşterea dozelor trebuie să se realizeze cu câte 500 mg, la interval de 10-15 zile, până la maxim
2000 mg o dată pe zi, în timpul cinei. Dacă nu se realizează controlul glicemiei cu clorhidrat de
metformin administrat în doză de 2000 mg o dată pe zi, trebuie să se ia în considerare
administrarea de 1000 mg Xuvelex XR de două ori pe zi, ambele doze fiind administrate împreună
cu mâncare. Dacă tot nu se realizează controlul glicemic, pacienții pot fi trecuți la administrarea de
comprimate cu eliberarea imediată care conțin metformin, cu o doză maximă de 3000 mg pe zi.
• La pacienţii aflaţi deja sub tratament cu metformin sub formă de comprimate cu eliberarea
imediată, se recomandă ca doza iniţială de Xuvelex XR comprimate cu eliberare prelungită să fie
echivalentă cu doza zilnică de metformin sub formă de comprimate cu eliberare imediată. Pentru
pacienţii tratați cu comprimate cu eliberare imediată care conțin metformin în doze mai mari de
2000 mg pe zi, trecerea la Xuvelex XR comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandată.
• Dacă se intenţionează înlocuirea altui medicament antidiabetic, se va întrerupe administrarea
acestuia şi se va începe administrarea de Xuvelex XR comprimate cu eliberare prelungită, cu
dozele menţionate mai sus.
• Xuvelex XR 750 mg și Xuvelex XR 1000 mg sunt recomandate la pacienții care sunt deja tratați
cu metformin comprimate ( cu eliberare prelungită sau imediată).
• Doza de Xuvelex XR 750 mg și Xuvelex XR 1000 mg ar trebui să fie echivalente cu doza zilnică
de metformin comprimate (cu eliberare prelungită sau imediată), până la o doză maximă de 1500
mg sau, respectiv, 2000 mg, luate cu cina.
Asociere cu insulină
Asocierea metformin cu insulină se poate utiliza pentru a obţine un control mai bun al glicemiei. Doza
uzuală iniţială recomandată de Xuvelex XR este de un comprimat de 500 mg o dată pe zi, în timpul
cinei, iar doza de insulină trebuie ajustată în funcţie de valorile glicemiei.
La pacienții tratați cu metformin în asociere cu insulină, doza de Xuvelex XR 750 mg și Xuvelex XR
1000 mg ar trebui să fie echivalente cu doza zilnică de metformin comprimate până la o doză maximă
de 1500 mg sau, respectiv, 2000 mg, atunci când sunt luate cu cina, iar doza de insulină trebuie
ajustată în funcţie de valorile glicemiei.
Vârstnici
Din cauza posibilităţii existenţei unei funcţii renale scăzute la persoanele în vârstă, doza de metformin
trebuie ajustată după evaluarea funcţiei renale. Este necesară evaluarea periodică a funcţiei renale
(vezi pct. 4.4.).
Insuficiență renală
RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și cel
puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la
vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu la fiecare la 3-6 luni.
RFG Doza zilnică maximă totală Consideraţii suplimentare
(ml/min)
60-89 2000 mg Poate fi avută în vedere reducerea dozei în
funcție de diminuarea funcției renale.
45-59 2000 mg Înainte de a lua în considerare inițierea
tratamentului cu metformin trebuie evaluați
30-44 1000 mg
factorii care pot crește riscul de acidoză
lactică (vezi pct. 4.4).
Doza inițială este de cel mult jumătate din
doza maximă.
< 30 - Metformin este contraindicat.
Copii şi adolescenţi
În absenţa datelor clinice disponibile, clorhidratul de metformin nu trebuie utilizat la copii.
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu un pahar cu apă, fără a le sfărâma sau mesteca.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
• Orice tip de acidoză metabolică acută (cum sunt acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)
• Precomă diabetică
• Insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/minut)
• Condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, cum sunt:
- deshidratare,
- infecţie severă,
- şoc.
• Boală acută sau cronică, care ar putea determina hipoxie tisulară, cum este:
- insuficienţă cardiacă decompensată
- nsuficiență respiratorie,
- infarct miocardic recent,
- şoc.
- Insuficienţă hepatică, intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acidoză lactică
Acidoza lactică, o complicație metabolică rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare
acută a funcției renale sau de boală cardiorespiratorie sau de sepsis. Acumularea de metformin survine
la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.
În caz de deshidratare (diaree sau vărsături severe, febră sau aport redus de lichide), administrarea
metforminului trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul
sănătății.
Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (cum sunt antihipertensivele,
diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformin. Alți factori de risc
pentru acidoză lactică sunt consumul excesiv de alcool etilic, insuficiența hepatică, diabetul zaharat
insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum
și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza
lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie și
hipotermie, urmate de comă. În cazul apariției simptomelor suspectate, pacientul trebuie să oprească
administrarea metforminului și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor
diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor
plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat.
Funcţia renală
RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea, vezi pct. 4.2.
Metformin este contraindicat la pacienții cu RFG < 30 ml/minut și administrarea acestuia trebuie
întreruptă temporar în prezența afecțiunilor cu potențialul de a altera funcția renală, vezi pct. 4.3.
Funcția cardiacă
Pacienții cu insuficiență cardiacă sunt mai expuși riscului de hipoxie și insuficiență renală. La pacienții
cu insuficiență cardiacă cronică stabilă, metformin poate fi utilizat cu monitorizarea regulată a funcției
cardiace și renale.
Pentru pacienții cu insuficiență cardiacă acută și instabilă, metformin este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Administrarea unei substanţe de contrast iodate
Administrarea intravasculară a unor substanţe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de
substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformin și creșterea riscului de acidoză
lactică. Metformin trebuie întrerupt înainte de procedura imagistică sau la momentul acesteia și nu
trebuie reluat decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost
reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.5.
Intervenţie chirurgicală
Meformin trebuie întrerupt la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau
epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la
reluarea nutriției pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat
că este stabilă.
Alte precauţii
Toţi pacienţii trebuie să continue să-şi respecte regimul alimentar, cu distribuirea eşalonată a
carbohidraţilor pe toată perioada zilei. Pacienţii supraponderali trebuie să-şi continue regimul
alimentar hipocaloric.
Testele uzuale de laborator pentru monitorizarea diabetului trebuie efectuate periodic.
Metforminul poate reduce concentrația plasmatică de vitamină B12. Riscul de scădere a concentrației
de vitamină B12 crește cu creșterea dozei de metformin, durata tratamentului, și/sau la pacienți cu
factori de risc cunoscuți că provoacă deficiență de vitamină B12. În cazul unei suspiciuni de deficiență
de vitamină B12 (așa cum sunt anemia sau neuropatia), trebuie monitorizată concentrația plasmatică
de vitamina B12. Monitorizarea periodică a vitaminei B12 poate fi necesară la pacienții cu factori de
risc pentru deficiența de vitamină B12. Tratamentul cu metformin trebuie continuat atât timp cât este
tolerat și nu este contraindicat, și este asigurat un tratament adecvat, în acord cu ghidurile curente de
practică, pentru deficiența de vitamină B12
În cazul administrării în monoterapie, metforminul nu determină niciodată hipoglicemie, totuşi, este
necesară precauţie în cazurile în care se administrează în asociere cu insulină sau alte antidiabetice
orale (de exemplu, sulfoniluree sau meglitinide).
Învelişul comprimatelor pot fi prezent în materiile fecale. Pacienții trebuie informați că acest lucru este
normal.
Xuvelex XR conține sodiu
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu
conține sodiu”
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizarea concomitentă nu este recomandată
Alcool
Intoxicația cu alcool etilic este asociată cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus
alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică.
Substanțe de contrast iodate
Metformin trebuie întrerupt înainte de procedura imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie
reluat decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcţia renală să fi fost reevaluată şi să
se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.4.
Asocieri care necesită precauţii pentru utilizare
Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de
acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II,
inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă.
La inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformin, este
necesară monitorizarea atentă a funcției renale.
Medicamente cu activitate hiperglicemică intrinsecă (spre exemplu, glucocorticoizi (administraţi pe
cale sistemică şi locală) şi simpatomimetice))
Glicemia trebuie monitorizată mai frecvent, în special la începutul tratamentului cu astfel de
medicamente. Dacă este necesar, doza de metformin trebuie ajustată pe parcursul tratamentului cu
celălalt medicament şi la întreruperea acestuia.
Transportori de cationi organici (OCT)
Metformin este un substrat al ambilor transportori OCT1 și OCT2.
Administrarea concomitentă de metformin cu
• Inhibitori ai OCT1 (cum este verapamil) – poate reduce eficacitatea metforminului
• Inductori ai OCT1 (cum este rifampicină) – poate crește absorbția gastrointestinală și eficacitatea
metforminului
• Inhibitori ai OCT2 (cum sunt cimetidină, dolutegravir, ranolazină, trimetoprim, vandetanib,
isavuconazol) – poate scădea eliminarea renală a metforminului și, astfel, poate duce la o creștere a
concentrației plasmatice a metforminului.
• Inhibitori ai OCT1 cât și OCT2 (cum ar fi crizotinib, olaparib) – poate modifica eficacitatea și
eliminarea renală a metforminului.
Prin urmare, se recomandă precauție, în special la pacienții cu insuficiență renală, atunci când aceste
medicamente sunt administrate concomitent cu metformin, deoarece concentrația plasmatică de
metformin poate crește. Dacă este necesar, ajustarea dozei de metformin poate fi luată în considerare,
deoarece inhibitorii / inductorii OCT pot modifica eficacitatea metforminului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Hiperglicemia necontrolată în faza periconcepțională și în timpul sarcinii se asociază cu un risc crescut
de malformații congenitale, avort, hipertensiune indusă de sarcină, preeclampsie şi mortalitate
perinatală. Este important ca glicemia să fie menținută la un nivel cât mai aproape de normal pe durata
sarcinii, pentru a reduce riscul de evenimente cauzate de hiperglicemie la mamă și făt.
Metformin traversează placenta în concentrații care pot fi la fel de mari precum cele materne.
Un număr mare de date la gravide (mai mult de 1000 de sarcini expuse duse la termen) colectate
dintr-un studiu de cohortă retospectiv și din date publicate (meta-analize, studii clinice și registre) nu
indică un risc crescut de malformații congenitale sau toxicitate fetală/neonatală după expunerea la
metformin în faza periconcepțională și/sau în timpul sarcinii.
Sunt disponibile date limitate și neconcludente cu privire la efectul metforminului asupra evoluției pe
termen lung a greutății copiilor expuși la metformin în perioada fetală. Metforminul nu pare să
afecteze dezvoltarea motorie și socială până la vârsta de 4 ani a copiilor expuși la metformin în
perioada sarcinii, cu toate că datele despre evoluția pe termen lung sunt limitate.
Dacă este necesar din punct de vedere clinic, în timpul sarcinii și în faza periconcepțională poate
fi luată în considerare utilizarea metforminului, ca tratament adăugat sau ca o alternativă la
tratamentul cu insulină.
Alăptarea
Metformin se excretă în laptele uman. Nu au fost observate reacţii adverse la nou-născuţii/copii
alăptaţi. Totuşi, deoarece sunt disponibile numai date limitate, alăptarea nu este recomandată în timpul
tratamentului cu metformin. Decizia întreruperii alăptării trebuie să aibă în vedere beneficiul alăptării
şi potenţialul risc de apariţie a reacţiilor adverse la copil.
Fertilitatea
Nu s-a observat afectarea fertilităţii la şobolani masculi sau femele, în cazul administrării de
metformin în doze de până la 600 mg/kg și zi, care reprezintă de aproximativ trei ori doza maximă
recomandată la om, pe baza comparării ariilor de suprafaţă corporală.
Unele studii clinice sugerează că metforminul poate intensifica ovulația la femei cu sindrom de ovar
polichistic (SOPC). Totuși, până la această dată, nu există dovezi că metforminul crește numărul de
sarcini duse la termen la femeile cu SOPC.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Metformin utilizat în monoterapie nu determină hipoglicemie şi, de aceea, nu are efecte asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de hipoglicemie dacă utilizează
metformin în asociere cu alte medicamente antidiabetice (de exemplu, sulfoniluree, insulină sau
meglitinide).
4.8 Reacţii adverse
În datele obținute după punerea pe piață și în studiile clinice controlate, evenimentele adverse
raportate la pacienții tratați cu metformin comprimate cu eliberare prelungită au fost similare cu cele
raportate la pacienții tratați cu clorhidrat de metformin sub formă de comprimate cu eliberare imediată,
din punct de vedere al manifestărilor și severității.
La inițierea tratamentului, cele mai frecvente reacţii adverse sunt greaţă, vărsături, diaree, durere
abdominală şi pierdere a apetitului alimentar, care dispar spontan în majoritatea cazurilor.
Următoarele reacţii adverse pot să apară în timpul tratamentului cu metformin.
Frecvenţele de apariţie sunt definite după cum urmează: foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100 și
< 1/10000, mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi <1/100; rare ≥1/10000 şi <1/1000; foarte rare < 1/10000,
cu frecvenţă necunoscută: frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezente în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
• Scădere/deficit de vitamina B12 (vezi pct. 4.4)
Foarte rare
• Acidoză lactică (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
• Modificare a gustului.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
• Tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile, diareea, durerile abdominale şi pierderea
apetitului alimentar. Aceste reacţii adverse apar cel mai adesea la începutul tratamentului şi în
majoritatea cazurilor se rezolvă spontan. O creştere lentă a dozei poate îmbunătăţi toleranţa gastro-
intestinală.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare
• Cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcţiei hepatice şi de hepatită, care s-au remis la
întreruperea tratamentului cu metformin.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare
• Reacţii cutanate cum sunt eritem, prurit, urticarie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
La administrarea de doze de clorhidrat metformin de până la 85 g nu s-a observat apariţia
hipoglicemiei, deşi în asemenea circumstanţe au apărut cazuri de acidoză lactică. Supradozajul cu
metformin sau prezenţa unor factori de risc pot determina acidoză lactică. Acidoza lactică constituie o
urgenţă medicală şi necesită internarea pacientului. Cea mai eficace metodă de eliminare a lactatului şi
a metforminului o constituie hemodializa.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: : antidiabetice orale; biguanide; codul ATC: A10BA02.
Metformin este o biguanidă cu efecte de scădere a glicemiei, scăzând concentraţia plasmatică bazală şi
postprandială a glucozei. Nu stimulează secreţia de insulină şi de aceea nu determină hipoglicemie.
Mecanism de acțiune
Metforminul poate acţiona prin trei mecanisme:
i. diminuarea producţiei de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei
ii. în muşchi, prin creşterea moderată a sensibilităţii la insulină, îmbunătăţind captarea şi utilizarea
glucozei la nivel periferic
iii. întârzierea absorbţiei glucozei la nivel intestinal.
Metformin stimulează sinteza intracelulară de glicogen, acţionând asupra glicogen-sintetazei.
Metformin creşte capacitatea de transport a anumitor tipuri de transportori membranari ai glucozei
(GLUT).
Efecte farmacodinamice
În studii clinice, utilizarea de metformin a fost asociată fie cu stabilizarea greutăţii corporale, fie cu o
scădere modestă în greutate.
La om, independent de acţiunea sa asupra valorii glicemiei, metformin are efecte favorabile asupra
metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate, pe termen mediu sau
lung, după administrarea de doze terapeutice: metformin reduce valoarea colesterolului total, LDL
colesterolului şi trigliceridelor plasmatice. Formularea cu eliberare prelungită nu a demonstrat o
acțiune similară, posibil din cauza administrării vesperale, dar poate determina o creștere a
trigliceridelor.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Tratamentul diabetului zaharat de tip 2
Studiul randomizat prospectiv (UKPDS) a stabilit beneficiile pe termen lung ale controlului intensiv al
glucozei sanguine la pacienţii supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu metformin cu
eliberare imediată ca terapie de primă linie după eşecul utilizării exclusive a regimului alimentar.
Analiza rezultatelor pentru pacienţii supraponderali trataţi cu metformin, după eşecul utilizării
exclusive a regimului alimentar, a indicat:
• o reducere semnificativă a riscului absolut pentru orice complicaţie asociată diabetului zaharat, în
grupul tratat cu metformin (29,8 evenimente/1000 pacient-ani), comparativ cu utilizarea exclusivă
a regimului alimentar (43,3 evenimente/1000 pacient-ani), p = 0,0023, şi comparativ cu grupurile
combinate tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie (40,1 evenimente/1000 pacient-ani),
p = 0,0034
• o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate asociată diabetului zaharat: metformin
7,5 evenimente/1000 pacient-ani, utilizarea exclusivă a regimului alimentar
12,7 evenimente/1000 pacient-ani, p = 0,017
• o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformin
13,5 evenimente/1000 pacient-ani, comparativ cu utilizarea exclusivă a regimului alimentar
20,6 evenimente/1000 pacient-ani, (p = 0,011), şi comparativ cu grupurile combinate tratate cu
sulfoniluree şi insulină în monoterapie 18,9 evenimente/1000 pacient-ani (p = 0,021)
• o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformin
11 evenimente/1000 pacient-ani, utilizarea exclusivă a regimului alimentar
18 evenimente/1000 pacient-ani, (p = 0,01).
Pentru cazurile utilizării de metformin ca a doua linie de terapie în asociere cu o sulfoniluree nu s-a
stabilit beneficiul clinic.
În diabetul zaharat de tip 1, s-a utilizat asocierea metformin şi insulină la pacienţi selecţionaţi, dar
beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a comprimatului cu eliberare prelungită, absorbţia metforminului este
semnificativ întârziată, comparativ cu administrarea de comprimate cu eliberare imediată, cu un T
max
de 7 ore (T pentru comprimatul cu eliberare imediată este 2,5 ore).
max
La starea de echilibru, la fel ca în cazul administrării de comprimate cu eliberare imediată, C şi
max
ASC nu cresc proporţional cu doza administrată. După administrarea orală a unei doze unice de 2000
mg de metformin sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, ASC este similară cu cea
observată după administrarea de două ori pe zi a unei doze de 1000 mg metformin sub formă de
comprimate cu eliberare imediată.
Variabilitatea între subiecţi în privinţa C şi ASC în cazul administrării de metformin sub formă de
max
comprimate cu eliberare prelungită este comparabilă cu cea observată în cazul utilizării de metformin
sub formă de comprimate cu eliberare imediată.
Când comprimatul cu eliberare prelungită este administrat în condiții de repaus alimentar, ASC scade
cu 30% (atât C cât şi T nu sunt influențate).
max max
Absorbţia medie a metforminului din comprimatele cu eliberare prelungită este aproape neafectată de
compoziţia mesei.
Nu s-a observat acumulare după administrarea de doze repetate de până la 2000 mg de metformin sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită
După administrarea orală a unei doze unice de 1500 mg clorhidrat de metformin comprimate cu
eliberare prelungită de 750 mg, se atinge o concentrație plasmatică medie de 1193 ng/ml, pentru o
durată medie de 5 ore și un interval de 4 până la 12 ore.
La doza de 1500 mg administrată à jeun și după masă la voluntari sănătoși, comprimatele de clorhidrat
de metformin 750 mg cu eliberare prelungită s-au dovedit a fi bioechivalente cu comprimatele de
clorhidrat de metformin 500 mg cu eliberare prelungită în ceea ce privește C și ASC.
max
După masă, administrarea în doză unică a unui comprimat de clorhidrat de metformin 1000 mg cu
eliberare prelungită , se atinge o concentrație plasmatică de 1214 ng/ml după o durată medie de 5 ore
(interval de 4 până la 10 ore).
La doza de 1000 mg administrată à jeun și după masă la voluntari sănătoși, comprimatele de clorhidrat
de metformin 1000 mg cu eliberare prelungită s-au dovedit a fi bioechivalente cu comprimatele de
clorhidrat de metformin 500 mg cu eliberare prelungită în ceea ce privește C și ASC.
max
Administrarea după masă a comprimatului de 1000 mg cu eliberare prelungită. ASC crește cu 77%
(C crește cu 26% și T este ușor prelungit cu aproximativ 1 oră).
max max
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metforminul se repartizează în eritrocite.
Concentraţia sanguină maximă este mai mică decât concentraţia plasmatică maximă şi apare
aproximativ în acelaşi timp. Este cel mai probabil ca hematiile să reprezinte un al doilea compartiment
de distribuţie. Volumul mediu de distribuţie (V ) a variat între 63-276 l.
d
Metabolizare
Metforminul este excretat sub formă nemodificată în urină. Nu s-au identificat metaboliţi la om.
Eliminare
Clearance-ul renal al metforminului este > 400 ml/minut, indicând faptul că metforminul se elimină
prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După administrarea orală a unei doze, timpul aparent
terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore.
Când funcţia renală este afectată, clearance-ul renal scade proporţional cu cel al creatininei şi astfel
timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este prelungit, determinând concentraţii crescute de
metformin în plasmă.
Caracteristici la grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Datele disponibile referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sunt limitate şi nu poate fi
realizată o estimare sigură a expunerii sistemice la metformină pentru acest subgrup de pacienţi
comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. De aceea adaptarea dozei trebuie efectuată pe
consideraţii clinice de eficacitate/ tolerabilitate (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice referitoare la metformin nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza
studiilor convenţionale de evaluare a siguranţei farmacologice, toxicităţii după doze repetate,
genotoxicităţii, potenţialului carcinogen şi toxicităţii asupra funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Povidonă K-90F
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Carboximetilceluloză sodică 2500-3500 mPa.s
Hipromeloză 100000 cPs
Celuloză microcristalină (Ceolus KG-1000)
Stearat de magneziu
6.2 INCOMPATIBILITĂŢI
Nu este cazul.
6.3 PERIOADA DE VALABILITATE
3 ani.
6.4 PRECAUŢII SPECIALE PENTRU PĂSTRARE
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 NATURA ŞI CONŢINUTUL AMBALAJULUI
Xuvelex XR 500 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimatele sunt disponibile in benzi cu blistere [Film rigid de PVC, îmbrăcat în PVdC 90gsm
Pharma Grade (transparent) și Folie de Aluminiu] a 20, 30, 60, 90 comprimate.
Xuvelex XR 750 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimatele sunt disponibile in benzi cu blistere [Film rigid de PVC, îmbrăcat în PVdC 90gsm
Pharma Grade (transparent) și Folie de Aluminiu] a 20, 30, 60, 90 comprimate.
Xuvelex XR 1000 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimatele sunt disponibile in benzi cu blistere [Film rigid de PVC, îmbrăcat în PVdC 90gsm
Pharma Grade (transparent) și Folie de Aluminiu] a 10, 30, 60, 90 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINAREA REZIDUURILOR
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38
1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14861/2023/01-04
14862/2023/01-04
14863/2023/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: ianuarie 2023
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2023