Prospect XEOMIN 50 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă
Producator: Merz Pharmaceuticals GmbH
Clasa ATC: alte miorelaxante, agenţi cu acţiune periferică, codul ATC: M03AX01
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9296/2016/01-07 Anexa 2
NR. 9297/2016/01-09
NR. 13463/2020/01-09
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
XEOMIN 50 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă
XEOMIN 100 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă
XEOMIN 200 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
XEOMIN 50 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă
Un flacon conţine 50 unităţi de neurotoxină Clostridium botulinum tip A (150 kD), fără complex de
proteine*
XEOMIN 100 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă
Un flacon conţine 100 unităţi* de neurotoxină Clostridium botulinum tip A (150 kD), fără complex de
proteine*
XEOMIN 200 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă
Un flacon conţine 200 unităţi de neurotoxină Clostridium botulinum tip A (150 kD), fără complex de
proteine*.
* Neurotoxină botulinică tip A, purificată din culturi de Clostridium botulinum (tulpină Hall)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă
Pulbere de culoare albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
XEOMIN este indicat pentru tratamentul simptomatic la adulți al
• blefarospasmului și spasmului hemifacial,
• distoniei cervicale în formă predominant rotativă (torticolis spasmodic),
• spasticităţii membrului superior,
• sialoreei cronice din tulburările neurologice.
XEOMIN este indicat pentru tratamentul simptomatic la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și
17 ani și cu o greutate ≥ 12 kg în
• sialoreea cronică cauzată de tulburările neurologice / tulburărilor de neurodezvoltare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Din cauza diferenţelor dintre unităţi în evaluarea potenţei, dozele de XEOMIN exprimate în
unităţi nu sunt interschimbabile cu cele pentru alte medicamente ce conţin toxină botulinică de tip
A.
Pentru informaţii detaliate privind studiile clinice cu XEOMIN, în comparaţie cu complexul
convenţional de toxină botulinică tip A (900 kD), vezi pct. 5.1.
XEOMIN poate fi administrat doar de către medici cu specializări adecvate şi experienţă necesară în
ceea ce priveşte utilizarea toxinei botulinice de tip A.
Doza optimă, frecvența şi numărul de locuri de injectare trebuie stabilite de către medic în mod
individual, pentru fiecare pacient în parte. Trebuie realizată o ajustare treptată a dozei.
Dozele unice de XEOMIN recomandate nu trebuie depășite.
Doze
Blefarospasm și spasm hemifacial
Doza iniţială recomandată este de 1,25 unităţi până la 2,5 unităţi, pentru fiecare loc de injectare. Doza
iniţială nu trebuie să depăşească 25 unităţi, pentru fiecare ochi. Doza totală nu trebuie să depăşească
50 unităţi pentru fiecare ochi per sesiune de tratament. Tratamentul repetat nu trebuie să fie în general
mai frecvent de un interval de 12 săptămâni. Intervalele de tratament trebuie determinate individual în
funcţie de starea clinică a pacientului.
Timpul median până la prima instalare a efectului este situat în decurs de patru zile după administrarea
injecţiei. În general, efectul tratamentului cu XEOMIN durează aproximativ 3-5 luni; cu toate acestea,
poate dura mult mai mult sau mai puţin.
La sesiuni repetate de tratament, doza poate fi crescută până la de două ori, dacă răspunsul la tratamentul
iniţial este considerat insuficient. Cu toate acestea, se pare că nu se poate obţine niciun beneficiu
suplimentar din injectarea a mai mult de 5,0 unităţi în fiecare loc.
Pacienții cu spasm hemifacial trebuie tratați ca în cazul blefarospasmului unilateral.
Torticolis spasmodic
În abordarea terapeutică a torticolisului spasmodic, doza de XEOMIN trebuie adaptată la fiecare pacient
în parte, în funcţie de poziţia capului şi gâtului pacientului, de locul eventualei dureri, de hipertrofia
musculară, de greutatea corporală a pacientului şi de răspunsul la injecţie.
La prima sesiune de tratament nu trebuie să se injecteze mai mult de 200 unităţi. În cursul sesiunilor
ulterioare, doza se poate ajusta, în funcţie de răspunsul la tratament. Nu trebuie depăşită doza totală de
300 unităţi per sesiune de tratament. Nu trebuie să se administreze mai mult de 50 unităţi per un singur
loc de injectare.
Timpul median până la prima instalare a efectului este situat în decurs de şapte zile de la administrarea
injecţiei. În general, efectul fiecărui tratament cu XEOMIN durează aproximativ 3-4 luni; cu toate
acestea, poate dura mult mai mult sau mai puţin. Nu se recomandă intervale de tratament mai mici de 10
săptămâni. Intervalele de tratament trebuie determinate în funcţie de starea clinică a fiecărui pacient.
Spasticitatea membrului superior
Doza exactă şi numărul de locuri de injectare trebuie adaptate la fiecare pacient în parte, în funcţie de
mărimea, numărul şi localizarea muşchilor implicaţi, de severitatea spasticităţii şi de prezenţa slăbiciunii
musculare locale.
Dozele recomandate per mușchi:
Tipar clinic Unităţi Număr de locuri de
Muşchi (interval) injectare pe muşchi
Articulaţia mâinii în poziţie de flexie
Flexor carpi radialis (muşchiul flexor
25-100 1-2
radial al carpului)
Flexor carpi ulnaris (muşchiul flexor
20-100 1-2
ulnar al carpului)
Pumn încleştat
Flexor digitorum superficialis (muşchiul
25-100 2
flexor superficial al degetelor)
Flexor digitorum profundus (muşchiul
25-100 2
flexor profund al degetelor)
Cot flexat
Brachioradialis (muşchiul brahioradial) 25-100 1-3
Biceps 50-200 1-4
Brachialis (muşchiul brahial) 25-100 1-2
Antebraţ în decubit
Pronator quadratus (muşchiul pronator
10-50 1
pătrat)
Pronator teres (muşchiul pronator rotund) 25-75 1-2
Police în palmă
Flexor pollicis longus (muşchiul flexor
10-50 1
lung al policelui)
Adductor pollicis (muşchiul adductor al
5-30 1
policelui)
Flexor pollicis brevis (muşchiul flexor
scurt al policelui)/
5-30 1
Opponens pollicis (muşchiul opozant al
policelui)
Umăr în rotație internă/externă/addus
Deltoideus, pars clavicularis (mușchiul
20-150 1-3
deltoid anterior)
Latissimus dorsi (mușchiul marele dorsal) 25-150 1-4
Pectoralis major (mușchiul marele pectoral) 20-200 1-6
Subscapularis (mușchiul subscapular) 15-100 1-4
Teres major (mușchiul rotundul mare) 20-100 1-2
Doza totală maximă pentru tratamentul spasticității membrului superior nu trebuie să depășească
500 unităţi per sesiune de tratament și nu trebuie administrate mai mult de 250 unități în mușchii
umărului. Pacienţii au raportat instalarea acţiunii la 4 zile după tratament. Efectul maxim ca îmbunătăţire
a tonusului muscular a fost perceput în interval de 4 săptămâni. În general, efectul tratamentului a durat
12 săptămâni, însă poate dura semnificativ mai mult sau mai puțin. În general, tratamentul repetat nu
trebuie să fie mai frecvent de o dată la interval de 12 săptămâni. Intervalele de tratament trebuie
determinate în funcţie de starea clinică a fiecărui pacient.
Sialoreea cronică (adulți)
Trebuie utilizată o soluție reconstituită, cu o concentrație de 5 unități/0,1 ml.
Se injectează XEOMIN bilateral în glandele parotide și submandibulare (patru injecții în total per
tratament). Doza este împărțită în raport de 3:2 între glandele parotide și submandibulare, după cum
urmează:
Glande Unități Volum
Glande parotide 30 de fiecare parte 0,6 ml per injecție
Glande submandibulare 20 de fiecare parte 0,4 ml per injecție
Locul injecției trebuie să fie aproape de centrul glandei.
Doza recomandată pentru fiecare ședință de tratament este de 100 unități. Doza maximă nu trebuie
depășită.
Intervalele între ședințele de tratament trebuie determinate pe baza nevoii clinice reale a fiecărui
pacient.
Nu este recomandată repetarea tratamentului mai des decât o dată la 16 săptămâni.
Sialoreea cronică (copii/adolescenți)
Trebuie utilizată o soluție reconstituită la o concentrație de 2,5 unități/0,1 ml.
XEOMIN este injectat în glandele parotide și submandibulare de pe ambele părți (per tratament, patru
injecții în total). Doza ajustată în funcție de greutatea corporală este împărțită cu un raport de 3:2 între
glandele parotide și submandibulare, după cum se indică în tabelul de mai jos. Nu se pot face
recomandări de dozare pentru copiii cu greutatea mai mică de 12 kg.
Glanda parotidă, Glanda submandibulară, Doza totală,
Greutate fiecare parte fiecare parte ambele
corporală Doză per Volumul per Doză per Volumul per glande,
glandă injecție glandă injecție ambele părți
[kg] [Unități] [ml] [Unități] [ml] [Unități]
≥ 12 and < 15 6 0,24 4 0,16 20
≥ 15 and < 19 9 0,36 6 0,24 30
≥ 19 and < 23 12 0,48 8 0,32 40
≥ 23 and < 27 15 0,60 10 0,40 50
≥ 27 and < 30 18 0,72 12 0,48 60
≥ 30 22.5 0,90 15 0,60 75
Locul injectării trebuie să fie aproape de centrul glandei.
Intervalele de tratament trebuie stabilite pe baza necesității clinice reale a fiecărui pacient. Tratamentul
repetat nu trebuie să fie mai frecvent decât la fiecare 16 săptămâni.
Toate indicaţiile
Dacă nu apare niciun efect al tratamentului în interval de o lună după injecţia iniţială, trebuie luate
următoarele măsuri:
- Verificarea clinică a efectului neurotoxinei asupra muşchiului injectat: de exemplu, o investigaţie
electromiografică într-o unitate specializată
- Analiza motivelor lipsei unui răspuns, de exemplu, izolarea necorespunzătoare a muşchilor care
urmează a fi injectaţi, o doză prea mică, o tehnică de injectare deficitară, contractură fixă, un
antagonist prea slab, posibila dezvoltare a anticorpilor
- Reevaluarea tratamentului cu neurotoxină botulinică de tip A ca terapie adecvată
- Dacă nu au apărut reacţii adverse în timpul tratamentului iniţial, poate fi efectuat un ciclu de
tratament suplimentar în următoarele condiţii: 1) ajustarea dozei în funcţie de analiza eşecului
terapeutic cel mai recent, 2) localizarea mușchilor implicați prin tehnici cum este ghidarea
electromiografică, 3) este respectat intervalul minim recomandat între tratamentul iniţial şi
tratamentul repetat.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea XEOMIN în alte indicații decât cele descrise pentru populația pediatrică la
punctul 4.1 nu au fost stabilite. Nu se pot face recomandări privind dozajul pentru alte indicaţii
terapeutice decât sialoreea cronică la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani și cu o
greutate ≥ 12 kg.
Datele clinice pediatrice disponibile la acest moment cu XEOMIN sunt descrise în secțiunea 5.1.
Mod de administrare
Toate indicaţiile
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. După
reconstituire, XEOMIN trebuie utilizat pentru o singură şedinţă de injectare şi pentru un singur pacient.
XEOMIN este destinat administrării intramusculare și intraglandulare (în glanda salivară).
Blefarospasm și spasm hemifacial
După reconstituire, soluţia de XEOMIN este injectată intramuscular utilizându-se un ac steril adecvat (de
exemplu, ac cu calibru 27-30 / 0,30-0,40 mm diametru / 12,5 mm lungime). Nu este necesară ghidarea
electromiografică. Se recomandă un volum injectabil de aproximativ 0,05-0,1 ml.
XEOMIN este injectat în muşchiul orbicular medial şi lateral al pleoapei superioare şi în muşchiul
orbicular lateral al pleoapei inferioare. De asemenea, injecţia se poate administra în zonele adiacente din
zona sprâncenei, în muşchiul orbicular lateral şi în zona facială superioară, în cazul în care spasmele din
această regiune interferă cu vederea.
În cazurile de blefarospasm unilateral, injecțiile trebuie limitate la ochiul afectat.
Pacienții cu spasm hemifacial trebuie tratați ca și în cazul blefarospasmului unilateral.
Din studiile clinice efectuate cu XEOMIN nu există experiență privind administrarea de injecții în zona
facială inferioară.
Muşchii din zona facială inferioară nu trebuie injectați din cauza riscului accentuat de slăbiciune locală,
după cum s-au raportat cazuri din literatură, la injectarea cu toxină botulinică în această zonă la pacienții
cu spasm hemifacial.
Torticolis spasmodic
Pentru injecţiile administrate în muşchii superficiali se utilizează un ac steril adecvat (de exemplu, ac cu
calibru 25-30 / 0,30-0,50 mm diametru / 37 mm lungime), iar pentru injecţiile administrate în
musculatura mai profundă se poate utiliza, de exemplu, un ac cu calibru 22 / 0,70 mm diametru / 75 mm
lungime. Se recomandă un volum injectabil de aproximativ 0,1-0,5 ml pentru fiecare loc de injectare.
În abordarea terapeutică a torticolisului spasmodic, XEOMIN se injectează în muşchiul
sternocleidomastoidian, muşchiul ridicător al scapulei, muşchiul scalen, muşchiul splenius al capului
şi/sau muşchiul trapez. Această listă nu este exhaustivă, deoarece oricare dintre muşchii responsabili
pentru controlarea poziţiei capului poate fi implicat şi, de aceea, poate necesita tratament. În cazul
apariţiei unor dificultăţi în izolarea muşchilor singulari, injecţiile trebuie efectuate utilizând tehnici cum
sunt ghidarea electromiografică sau ultrasunetele. Masa musculară şi gradul de hipertrofie sau de atrofie
reprezintă factori care trebuie luaţi în considerare la selectarea dozei corespunzătoare.
Mai multe locuri de injectare permit o acoperire mai uniformă cu XEOMIN a zonelor inervate din
muşchiul distonic şi sunt utile mai ales la muşchii mai mari. Numărul optim de locuri de injectare
depinde de dimensiunea muşchiului care urmează să fie denervat pe cale chimică.
Injecţia nu trebuie administrată bilateral în muşchiul sternocleidomastoidian, deoarece există un risc
crescut de reacţii adverse (mai ales disfagie) în cazul administrării de injecţii bilaterale sau de doze mai
mari de 100 unităţi în acest muşchi.
Spasticitatea membrului superior
Soluţia reconstituită XEOMIN se injectează cu ajutorul unui ac steril adecvat (de exemplu, ac cu
calibru 26 / 0,45 mm în diametru / 37 mm lungime, pentru muşchii superficiali şi un ac mai lung, de
exemplu, ac cu calibru 22 / 0,7 mm în diametru / 75 mm lungime, pentru musculatura mai profundă).
Dacă există dificultăţi în izolarea individuală a muşchilor, se recomandă utilizarea de tehnici, cum sunt:
ghidarea electromiografică și ultrasunetele, pentru localizarea mușchilor implicați. Mai multe locuri de
injectare pot permite un contact mai uniform al XEOMIN cu zonele inervate ale muşchiului şi sunt utile
mai ales atunci când sunt injectaţi muşchii mai mari.
Sialoreea cronică (adulți/copii/adolescenți)
După reconstituire, soluția de XEOMIN este injectată intraglandular, folosind un ac steril adecvat (de
exemplu, calibru 27-30 / diametru 0,30-0,40 mm / lungime 12,5 mm). La adulți, pentru localizarea
glandelor salivare pot fi folosite atât reperele anatomice, cât și ghidarea ecografică, dar este preferabilă
metoda cu ghidare ecografică, deoarece ar putea avea un efect terapeutic superior (a se vedea secțiunea
5.1).
Pentru tratamentul copiilor și adolescenților ar trebui să se utilizeze ghidaj cu ultrasunete. Anestezia
locală (cum ar fi: cremă cu anestezic local), sedarea sau anestezia în combinație cu sedarea pot fi
oferite copiilor și adolescenților înainte de injecție după o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc și
în conformitate cu practica locală.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Tulburări generalizate la nivelul activităţii musculare (de exemplu: miastenia gravis, sindrom
Lambert-Eaton).
• Infecţii sau inflamaţii la locul de injectare propus.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Trasabilitate:
Pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului produsului
administrat trebuie înregistrate în mod clar.
Generalități:
Înainte de administrarea XEOMIN, medicul trebuie să se familiarizeze cu anatomia pacientului şi cu
orice deviaţie anatomică determinată de procedurile chirurgicale anterioare.
Trebuie avut grijă ca XEOMIN să nu fie injectat într-un vas de sânge.
XEOMIN trebuie utilizat cu prudenţă:
• dacă există tulburări de sângerare de orice tip
• la pacienţi care urmează tratament anticoagulant sau cu alte substanţe care pot avea efect
anticoagulant.
Efectele clinice ale neurotoxinei botulinice de tip A se pot amplifica sau diminua ca urmare a
administrării repetate a injecţiilor. Motivele posibile ale modificărilor efectelor clinice sunt tehnicile
diferite de reconstituire, intervalele alese pentru administrarea injecţiei, locurile de injectare şi limitele de
variaţie ale activităţii toxinei determinate de procedura de testare biologică implicată sau de lipsa
secundară a răspunsului.
Răspândirea efectului toxinei botulinice la nivel local şi la distanţă
Pot să apară reacţii adverse ca urmare a administrării inadecvate a injecţiilor cu neurotoxină botulinică de
tip A, care pot paraliza temporar grupele musculare apropiate. Dozele mari pot cauza paralizie în muşchii
localizaţi la distanţă de locul injecţiei.
Au fost raportate reacţii adverse care pot fi asociate cu răspândirea toxinei botulinice de tip A la distanţă
de locul administrării injecţiei (vezi pct. 4.8). Unele dintre acestea pot pune viaţa în pericol şi au fost
raportate cazuri de deces care, în unele cazuri, a fost asociat cu disfagie, pneumonie şi/sau debilitate
semnificativă.
Pacienții tratați cu doze terapeutice se pot confrunta cu slăbiciune musculară excesivă.
Pacienții sau persoanele care îi îngrijesc trebuie avertizați să ceară ajutor medical de urgență dacă apar
tulburări de deglutiție, de vorbire sau respiratorii.
De asemenea, disfagia a fost raportată ca urmare a injecţiei administrate în alte locuri decât musculatura
cervicală.
Tulburări neuromusculare preexistente
Pacienţii cu tulburări neuromusculare pot prezenta un risc de dezvoltare a slăbiciunii musculare excesive,
în special atunci când tratamentul este administrat intramuscular. Medicamentul care conţine toxină
botulinică de tip A trebuie utilizat la aceşti pacienţi numai sub supravegherea unui specialist şi numai
dacă se consideră că beneficiile tratamentului depăşesc riscurile.
În general, pacienții cu istoric de aspirație sau disfagie trebuie tratați cu prudență. Se recomandă prudență
maximă în cazul în care acești pacienți sunt tratați pentru distonie cervicală.
XEOMIN trebuie utilizat cu prudenţă:
• la pacienţii cu scleroză laterală amiotrofică
• la pacienţii cu alte boli care determină disfuncţie neuromusculară periferică
• în muşchii ţintă care prezintă slăbiciune sau atrofie pronunţată.
Reacţii de hipersensibilitate
La administrarea medicamentelor care conţin neurotoxină botulinică de tip A au fost raportate reacţii de
hipersensibilitate. Dacă apar reacţii grave (de exemplu: reacţii anafilactice) şi/sau reacţii imediate de
hipersensibilitate, trebuie instituit tratament medical adecvat.
Formare de anticorpi
Administrarea prea frecventă de doze de toxină botulinică poate creşte riscul formării de anticorpi, fapt
care poate determina eşecul tratamentului (vezi pct. 4.2).
Formarea potenţială de anticorpi poate fi redusă prin injectarea celei mai mici doze eficace, la intervalele
de timp cele mai mari, conform indicaţiilor terapeutice.
Copii și adolescenți
La copii şi adolescenţi cu comorbidități, predominant cu paralizie cerebrală, au fost raportate foarte rar
reacții spontane privind posibila răspândire la distanță a toxinei în cazul altor preparate cu toxină
botulinică de tip A. În general, doza utilizată în aceste cazuri a fost mai mare decât cea recomandată
pentru aceste produse.
S-au raportat spontan cazuri rare de deces asociate uneori cu pneumonie de aspirație la copiii cu paralizie
cerebrală severă după tratamentul cu produse cu toxină botulinică, inclusiv în urma utilizării în afara
indicației terapeutice aprobate (de exemplu: zona gâtului). Riscul este considerat deosebit de ridicat la
copii şi adolescenţi cu o stare de sănătate subiacentă slabă sau la pacienții care au o debilitate
neurologică semnificativă, disfagie sau la pacienții care au un istoric recent de pneumonie de aspiraţie
sau de boală pulmonară.
Indicații-atenționări speciale
Blefarospasm și spasm hemifacial
În vederea reducerii apariției ptozei, injecţiile lângă muşchiul ridicător al pleoapei superioare trebuie
evitate. Diplopia poate să apară ca urmare a difuziei neurotoxinei botulinice de tip A în muşchiul oblic
inferior. Evitarea injectării în zona medială a pleoapei poate reduce această reacţie adversă.
Din cauza efectului anticolinergic al neurotoxinei botulinice de tip A, XEOMIN trebuie utilizat cu
prudenţă la pacienţii cu risc de apariţie a glaucomului cu unghi îngust.
Pentru a preveni apariţia ectropionului, trebuie evitată administrarea injecţiilor în zona pleoapei
inferioare, fiind necesar un tratament susţinut al oricărui defect epitelial. Acesta poate implica utilizarea
de picături pentru protecţie, unguente, lentile de contact moi cu rol de bandaj sau închidere a ochiului cu
ajutorul unui plasture sau prin alte mijloace similare.
Reducerea frecvenţei clipirii după administrarea injecţiei cu XEOMIN în muşchiul orbicular poate
determina expunere corneană, defecte epiteliale persistente şi ulceraţie corneană, mai ales la pacienţii cu
tulburări la nivelul nervilor cranieni (nervul facial). Trebuie efectuată o testare atentă a sensibilităţii
corneene la pacienţii cu intervenţii chirurgicale anterioare la nivelul ochilor.
Pot apărea cu uşurinţă echimoze la nivelul ţesuturilor moi ale pleoapei. O presiune uşoară aplicată
imediat la locul de injectare poate limita acest risc.
Torticolis spasmodic
XEOMIN trebuie injectat cu prudență în vecinătatea structurilor sensibile, cum ar fi: artera carotidă,
vârfurile pulmonare și esofagul.
Pacienților care erau imobilizați sau sedentari înainte de tratament, trebuie să li se amintească să-și reia în
mod treptat activitățile după injectarea de XEOMIN.
Pacienţii trebuie informaţi în privinţa faptului că injecţiile cu XEOMIN administrate pentru tratamentul
torticolisului spasmodic pot determina disfagie uşoară până la severă, cu risc de aspiraţie şi dispnee.
Poate fi necesară intervenţia medicală (de exemplu: sub forma unui tub gastric de alimentare) (vezi şi
pct. 4.8). Limitarea dozei injectate în muşchiul sternocleidomastoidian la mai puţin de 100 unităţi poate
reduce riscul de apariţie a disfagiei. Pacienţii cu o masă musculară mai redusă la nivelul gâtului sau cei
care necesită administrarea bilaterală de injecţii în muşchii sternocleidomastoidieni prezintă un risc mai
mare. Apariţia disfagiei poate fi atribuită efectului farmacologic al XEOMIN, ca urmare a răspândirii
neurotoxinei în musculatura esofagiană.
Spasticitatea membrului superior
XEOMIN trebuie injectat cu prudență în vecinătatea structurilor sensibile, cum ar fi: artera carotidă,
vârfurile pulmonare și esofagul.
Pacienților care erau imobilizați sau sedentari înainte de tratament, trebuie să li se amintească să-și reia în
mod treptat activitățile după injectarea de XEOMIN.
XEOMIN ca tratament pentru spasticitatea focală a fost studiat în asociere cu schemele terapeutice
standard uzuale şi nu are rolul de a înlocui aceste modalităţi de tratament. Este puţin probabil ca
XEOMIN să fie eficace în îmbunătăţirea gamei de mişcări la nivelul unei articulaţii afectate de o
contractură musculară fixă.
A fost raportată apariția de convulsii noi sau recurente, de obicei la pacienții predispuși către astfel de
evenimente. Relația exactă între aceste evenimente și injecția cu toxină botulinică nu a fost stabilită.
Sialoreea cronică (adulți/copii/adolescenți)
În cazurile de sialoree indusă de medicamente (de exemplu: aripiprazol, clozapină, piridostigmină)
trebuie luată în considerare în primul rând posibilitatea înlocuirii, reducerii sau chiar întreruperii
medicației responsabile, înainte de a administra XEOMIN pentru tratamentul sialoreei.
Eficacitatea și siguranța tratamentului cu XEOMIN la pacienții cu sialoree indusă de medicamente nu au
fost investigate.
Dacă în timpul administrării de XEOMIN apare senzația de “gură uscată”, trebuie luată în considerare
reducerea dozei.
Se recomandă o consultație stomatologică la începutul tratamentului. Dentistul trebuie informat despre
tratamentul cu XEOMIN pentru sialoree, pentru a putea decide dacă este necesară profilaxia cariilor și a
lua măsurile adecvate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.
Teoretic, efectul neurotoxinei botulinice poate fi potenţat prin administrarea de antibiotice
aminoglicozidice sau alte medicamente care interferă cu transmisia neuromusculară, de exemplu,
miorelaxante de tipul tubocurarinei.
De aceea, utilizarea concomitentă de XEOMIN şi aminoglicozide sau spectinomicină necesită atenţie
specială. Miorelaxantele periferice trebuie utilizate cu prudenţă, reducând, dacă este necesar, doza
iniţială de relaxant sau utilizând o substanţă cu durată de acţiune intermediară, cum este vecuronium
sau atracurium, în locul substanţelor cu efecte de durată mai lungă.
În plus, în cazul utilizării pentru tratamentul sialoreei cronice, iradierea capului și gâtului, incluzând
glandele salivare și/sau administrarea concomitentă a anticolinergicelor (de exemplu: atropină,
glicopironium, scopolamină) pot accentua efectul toxinei. Nu este recomandat tratamentul sialoreei cu
XEOMIN în timpul radioterapiei.
4-aminochinolinele pot reduce efectul XEOMIN.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea neurotoxinei botulinice de tip A la femeile gravide. Studiile
la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la
om nu este cunoscut. De aceea, XEOMIN nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în
care este absolut necesar şi dacă posibilele beneficii justifică riscul.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă neurotoxina botulinică de tip A este excretată în laptele matern. De aceea,
XEOMIN nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date clinice privind utilizarea neurotoxinei botulinice de tip A. La iepuri, nu s-au detectat
efecte adverse asupra fertilităţii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
XEOMIN are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi că în cazul în care apar astenie, slăbiciune musculară, ameţeli,
tulburări de vedere sau ptoză palpebrală, trebuie să evite conducerea de vehicule sau angajarea în alte
activităţi riscante.
4.8 Reacţii adverse
De regulă, reacţiile adverse se observă în prima săptămână după administrarea tratamentului şi sunt
temporare. Reacţiile adverse pot fi legate de substanţa activă, procedura de injectare sau de ambele.
Reacții adverse independente de indicaţia terapeutică
Reacţii adverse determinate de modul de administrare
Durerea localizată, inflamaţia, parestezia, hipoestezia, sensibilitatea, tumefacţia, edemul, eritemul,
mâncărimile, infecţia localizată, hematomul, sângerarea şi/sau echimozele pot fi asociate cu modul de
administrare.
Durerea şi/sau anxietatea asociate cu acul pot determina reacţii vaso-vagale, incluzând hipotensiune
arterială simptomatică tranzitorie, greață, tinitus şi sincopă.
Reacţii adverse ale clasei terapeutice din care face parte toxina botulinică de tip A
Slăbiciunea musculară localizată este unul dintre efectele farmacologice preconizate ale toxinei
botulinice de tip A.
Răspândirea toxinei
Reacţiile adverse legate de răspândirea toxinei la distanţă de locul de administrare au fost raportate foarte
rar și pot produce simptome compatibile cu efectele toxinei botulinice de tip A (slăbiciune musculară
excesivă, disfagie şi pneumonie de aspiraţie cu efect letal, în unele cazuri) (vezi pct. 4.4).
Reacţii de hipersensibilitate
Reacţii de hipersensibilitate grave şi/sau imediate, inclusiv anafilaxie, boala serului, urticarie, edeme ale
ţesuturilor moi şi dispnee, au fost raportate rar. Unele dintre aceste reacţii au fost raportate ca urmare a
utilizării convenţionale a complexului de toxină botulinică de tip A, în monoterapie sau în asociere cu
alte medicamente cunoscute că determină reacţii adverse similare.
Reacții adverse raportate din experienţa clinică
Au fost raportate următoarele reacţii adverse în cazul utilizării XEOMIN. Categoriile de frecvenţă se
definesc astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000
şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu
poate fi estimată din datele disponibile).
Blefarospasm
Clasificare pe aparate, sisteme și Reacţii adverse Frecvenţă
organe
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, pareză facială Mai puţin
frecvente
Tulburări oculare Ptoză palpebrală Foarte
frecvente
Xeroftalmie, vedere înceţoşată, tulburări Frecvente
de vedere
Diplopie, creştere a secreţiei lacrimale Mai puţin
frecvente
Tulburări gastrointestinale Xerostomie Frecvente
Disfagie Mai puţin
frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin
subcutanat frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale Slăbiciune musculară Mai puţin
ţesutului conjuctiv frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului Durere la locul de injectare Frecvente
de administrare Oboseală Mai puţin
frecvente
Spasm hemifacial
Reacții adverse similare ca pentru blefarospasm, pot fi așteptate în cazul spasmul hemifacial.
Torticolis spasmodic
Clasificare pe aparate, sisteme și Reacţii adverse Frecvenţă
organe
Infecţii şi infestări Infecţii ale tractului respirator superior Frecvente
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, presincopă, ameţeli Frecvente
Tulburări de vorbire Mai puţin
frecvente
Tulburări respiratorii, toracice şi Disfonie, dispnee Mai puţin
mediastinale frecvente
Tulburări gastrointestinale Disfagie Foarte
frecvente
Xerostomie, greaţă Frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Hiperhidroză Frecvente
subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin
frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale Dureri cervicale, slăbiciune musculară, Frecvente
ţesutului conjunctiv dureri musculo-scheletice, mialgie, spasme
musculare, rigiditate musculo-scheletică
Tulburări generale şi la nivelul locului de Dureri la locul de injectare, astenie Frecvente
administrare
Tratamentul pentru torticolis spasmodic poate provoca disfagie cu diferite grade de severitate, cu
potențial de aspirație care poate necesita intervenție medicală. Disfagia poate persista timp de 2-3
săptămâni, dar a fost raportat și un caz în care a durat 5 luni.
Spasticitate a membrului superior
Clasificare pe aparate, sisteme și Reacţii adverse Frecvenţă
organe
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, hipoestezie Mai puţin
frecvente
Tulburări gastrointestinale Xerostomie Frecvente
Disfagie, greață Mai puţin
frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale Slăbiciune musculară, durere la nivelul Mai puţin
ţesutului conjunctiv extremităţilor, mialgie frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului de Astenie Mai puţin
administrare frecvente
Durere la locul de injectare Cu frecvență
necunoscută
Sialoree cronică (adulți)
Clasificare pe aparate, sisteme și Reacţii adverse Frecvenţă
organe
Tulburări ale sistemului nervos Parestezii Frecvente
Tulburări de vorbire Mai puţin
frecvente
Tulburări gastrointestinale Xerostomie, disfagie Frecvente
Modificare a consistenței salivei Mai puţin
(îngroșare), disgeuzie frecvente
Au fost raportate cazuri de xerostomie persistentă (> 110 zile) de intensitate severă, posibil asociată cu
alte complicații, ca gingivită, disfagie și carii.
Sialoree cronică (copii/adolescenți)
Clasificare pe aparate, sisteme și Reacţii adverse Frecvenţă
organe
Tulburări gastrointestinale Disfagie Mai puţin
frecvente
Modificare a consistenței salivei Cu frecvență
(îngroșare), xerostomie, dureri la nivelul necunoscută
cavității bucale, carii dentare
Experienţa ulterioară punerii pe piaţă
Au fost raportate următoarele reacţii adverse cu frecvență necunoscută în cazul utilizării XEOMIN în
perioada ulterioară comercializării, independent de indicații:
Clasificare pe aparate, sisteme și Reacţii adverse
organe
Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii de hipersensibilitate, cum sunt tumefacţie, edem
(şi la distanță de locul de injectare), eritem, prurit, erupţii
cutanate tranzitorii (locale şi generalizate) şi dispnee
Tulburări musculo-scheletice şi ale Atrofie musculară
ţesutului conjunctiv
Tulburări generale şi la nivelul locului de Simptome asemănătoare gripei
administrare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Va rugăm să consultați secțiunea 4.4 pentru informații despre riscurile asociate cu răspândirea locală și la
distanță a efectului toxinei.
Simptome de supradozaj
Dozele mari de neurotoxină botulinică de tip A pot determina o paralizie neuromusculară pronunţată la
distanţă de locul de injectare, cu simptome diferite. Simptomele pot include slăbiciune generalizată,
ptoză, diplopie, dificultăţi la respiraţie, tulburări de vorbire, paralizie a muşchilor respiratori sau
dificultăţi la deglutiţie, care pot determina apariţia pneumoniei de aspiraţie.
Măsuri în caz de supradozaj
În eventualitatea unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat din punct de vedere medical pentru
apariţia simptomelor de slăbiciune musculară exagerată sau paralizie musculară. Poate fi necesară
aplicarea tratamentului simptomatic. Dacă intervine paralizia muşchilor respiratori, poate fi necesar
suport respirator.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte miorelaxante, agenţi cu acţiune periferică, codul ATC: M03AX01
Neurotoxina botulinică de tip A blochează transmisia colinergică la nivelul sinapsei neuromusculare,
inhibând eliberarea de acetilcolină. Terminaţiile nervoase ale sinapsei neuromusculare nu mai răspund la
impulsurile nervoase, iar secreţia neurotransmiţătorului la nivelul plăcii motorii este împiedicată
(denervare chimică). Recuperarea transmisiei impulsului se restabileşte prin formarea unor noi terminaţii
nervoase şi reconectarea cu placa motorie.
Mecanism de acţiune
Mecanismul de acţiune prin care neurotoxina botulinică de tip A îşi exercită efectele asupra
terminaţiilor nervoase colinergice poate fi descris printr-un proces secvenţial în patru etape, care sunt:
• Legare: lanţul greu al neurotoxinei botulinice de tip A se leagă cu o selectivitate şi afinitate
extrem de mari de receptorii prezenţi numai la nivelul terminaţiilor colinergice.
• Internalizare: constricţia membranei terminaţiei nervoase şi absorbţia toxinei în terminaţia
nervoasă (endocitoză).
• Translocaţie: segmentul amino-terminal al lanţului greu al neurotoxinei formează un por în
membrana veziculară, legătura disulfurică se rupe, iar lanţul uşor al neurotoxinei trece prin por
în citosol.
• Efect: după eliberarea lanţului uşor, acesta segmentează foarte specific proteina ţintă
(SNAP 25), care este esenţială pentru eliberarea de acetilcolină.
Recuperarea completă a funcţiei plăcii motorii/transmiterii impulsurilor după administrarea injecţiei
intramuscular are loc în mod normal în interval de 3-4 luni, pe măsură ce terminaţiile nervoase încep să
crească şi se reconectează la placa motorie.
Rezultatele studiilor clinice
Echivalența terapeutică a XEOMIN în comparaţie cu medicamentul comparator Botox, conţinând
complexul toxină botulinică de tip A (onabotulinumtoxin A, 900 kD), a fost demonstrată în două studii
comparative de fază III, cu utilizare de doze unice, unul efectuat la pacienţi cu blefarospasm (studiul
MRZ 60201-0003, n=300) şi unul efectuat la pacienţi cu distonie cervicală (studiul MRZ 60201-0013,
n=463). Rezultatele studiilor sugerează, de asemenea, că XEOMIN şi acest medicament comparator au
un profil de eficacitate şi siguranţă similar la pacienţii cu blefarospasm sau distonie cervicală atunci când
se utilizează un raport de conversie a dozelor de 1:1 (vezi pct. 4.2).
Blefarospasm
XEOMIN a fost investigat într-un studiu multicentric de fază III randomizat, dublu-orb, controlat cu
placebo, la un număr total de 109 pacienţi cu blefarospasm. Pacienţii au avut diagnosticul clinic de
blefarospasm esenţial benign, cu un subscor de severitate pe Scala de Evaluare Jankovic (SEJ) la
momentul iniţial ≥ 2 şi un răspuns terapeutic satisfăcător la administrarea anterioară a medicamentului
comparator (onabotulinumtoxin A).
Pacienţii au fost randomizaţi (2:1) pentru a li se administra o singură doză de XEOMIN (n=75) sau
placebo (n=34), doza de XEOMIN fiind similară (+/- 10%) cu cea utilizată în cele mai recente 2
sesiuni de tratament cu Botox de dinaintea intrării în studiu. Cea mai mare doză permisă în cadrul
acestui studiu a fost de 50 unităţi per ochi; doza medie de XEOMIN a fost de 32 unităţi pentru un ochi.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost modificarea subscorului de severitate pe Scala de
Evaluare Jankovic (SEJ) de la momentul iniţial până la săptămâna a 6-a după administrarea injecţiei la
populaţia aflată în intenţie de tratament, cu valorile lipsă înlocuite de cea mai recentă valoare a
pacientului (înregistrată la ultima examinare). La populaţia aflată în intenţie de tratament (IdT), diferenţa
între grupul la care s-a administrat XEOMIN şi cel la care s-a administrat placebo, privind modificarea
subscorului de severitate pe Scala de Evaluare Jankovic (SEJ) de la momentul iniţial până la săptămâna a
6-a, a fost de – 1,0 puncte (IÎ 95% – 1,4; – 0,5) şi statistic semnificativă (p<0,001).
Pacienţii au putut continua studiul în Perioada de Extensie, dacă a fost necesară o nouă injecţie.
Pacienţilor le-au fost administrate până la 5 injecţii cu XEOMIN, cu un interval minim între 2 injecţii de
cel puţin 6 săptămâni (durata totală a studiului a fost de 48-69 săptămâni, iar doza maximă a fost de 50
unităţi per ochi). De-a lungul întregului studiu, media intervalului dintre injecţii la subiecţii trataţi cu NT
201 a fost între 10,14 (primul interval) şi 12,00 săptămâni (intervalele 2-5).
Un alt studiu dublu-orb, controlat cu placebo, în faza III, cu o perioadă de extindere a studiului
deschis, a investigat eficacitatea XEOMIN la un număr total de 61 de pacienți, cu un diagnostic clinic
de blefarospasm esențial benign și un subscor inițial de severitate pe Scala de Evaluare Jankovic (SEJ)
≥ 2, care nu au urmat anterior tratament cu toxină botulinică, adică, nu li s-a administrat niciun
tratament cu toxină botulinică pentru tratamentul blefarospasmului cu cel puțin 12 luni înainte de
administrarea de XEOMIN. În perioada principală (6-20 de săptămâni), pacienții au fost randomizați
pentru a li se administra o singură dată XEOMIN în doze de 12,5 unități per ochi (n = 22), 25 unități
per ochi (n = 19) sau respectiv placebo (n = 20). Pacienții care au necesitat o nouă injecție au putut
continua studiul cu Perioada de Extensie și li s-a administrat încă o injecție de XEOMIN. În perioada
principală, durata mediană a intervalului de tratament a fost de 6 săptămâni în grupul cu administrare
de placebo, 11 săptămâni în grupul tratat cu doza de 12,5 unități per ochi și 20 săptămâni în grupul
tratat cu doza de 25 de unități per ochi. Diferența medie ANCOVA LS față de placebo (IÎ 95%) în
schimbarea subscorului de severitate SEJ, de la valoarea inițială, la săptămâna 6, a fost -1,2 (-1,9, -0,6)
în grupul la care s-au administrat doze de 25 unități XEOMIN per ochi și a fost semnificativă statistic,
în timp ce, diferența respectivă față de placebo, în grupul la care s-a administrat XEOMIN 12,5 unități,
a fost de -0,5 (-1,1, 0,2), care nu a fost semnificativă statistic. În Perioada de Extensie a studiului,
pacienților li s-a administrat o injecție de XEOMIN (n = 39) la o doză medie apropiată de 25 unități
(interval: 15-30 de unități) per ochi, iar durata medie a intervalului de tratament a fost de 19,9
săptămâni.
Torticolis spasmodic
XEOMIN a fost investigat într-un studiu multicentric de fază III randomizat, dublu-orb, controlat cu
placebo, la un număr total de 233 pacienţi cu distonie cervicală. Pacienţii au avut diagnosticul clinic de
distonie cervicală în formă predominant rotativă, cu un scor total pe Scala Toronto Western de Evaluare
a Torticolisului Spasmodic (STWETS) la momentul iniţial ≥ 20. Pacienţii au fost randomizaţi (1:1:1)
pentru a li se administra o doză unică de XEOMIN 240 unităţi (n=81), o doză unică de XEOMIN 120
unităţi (n=78) sau placebo (n=74). Numărul şi locurile injecţiilor au fost stabilite de către investigatori.
Variabila principală a eficacităţii a fost schimbarea mediei LS de la momentul iniţial la săptămâna a 4-
a după injecţie în scorul total STWETS la populaţia aflată în intenţie de tratament (IdT), cu valorile lipsă
înlocuite de valorile pacientului la momentul iniţial (model statistic complet). Modificarea scorului total
STWETS de la momentul iniţial la săptămîna a 4-a după injecţie a fost semnificativ mai mare la
grupul NT 201, comparativ cu modificarea din grupul la care s-a administrat placebo (p<0,001 în toate
modelele statistice). Aceste diferenţe au fost semnificative şi din punct de vedere clinic: de exemplu –
9,0 puncte la administrarea a 240 unităţi, comparativ cu placebo şi -7,5 puncte la administrarea a 120
unităţi, comparativ cu placebo, în cadrul modelului statistic complet.
Pacienţii au putut continua studiul în Perioada de Extensie, dacă a fost necesară o nouă injecţie.
Pacienţilor le-au fost administrate până la cinci injecţii cu XEOMIN 120 unităţi sau 240 unităţi, cu un
interval minim între două injecţii de cel puţin şase săptămâni (durata totală a studiului a fost de 48-69
săptămâni). Pe baza solicitării pacientului pentru retratament, durata medie de răspuns pentru
tratamentul cu Xeomin în acest studiu (atât în dublu-orb, cât şi în perioada de extensie deschisă) a fost de
12 săptămâni (interval intercuartil: 9 – 15 săptămâni). În majoritatea ciclurilor de injectare (96,3%)
timpul pentru retratament a fost între 6 si 22 săptămâni şi în cazuri individuale până la 28 săptămâni.
Spasticitate a membrului superior (adulți)
În studiul pivot (studiu dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric) desfăşurat la pacienţi cu spasticitate
a membrului superior post-accident vascular cerebral, 148 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat
pentru a li se administra XEOMIN (n=73) sau placebo (n=75). Doza cumulată ca urmare a până la 6
tratamente repetate în cadrul unui studiu clinic a fost în medie de 1333 de unităţi (maxim 2395 de
unităţi), pe o perioadă de până la 89 de săptămâni.
După cum s-a stabilit pentru criteriul principal de evaluare a eficacităţii (ratele de răspuns pentru scorul
pe scala Ashworth privind muşchii flexori de la nivelul articulaţiei mâinii în săptămâna 4, răspuns definit
ca îmbunătăţire de cel puţin 1 punct a scorului pe scala Ashworth de 5 puncte), pacienţii trataţi cu
XEOMIN (rată de răspuns: 68,5 %) au avut o şansă de 3,97 ori mai mare de a răspunde la tratament
decât pacienţii la care s-a administrat placebo (rată de răspuns: 37,3 %; interval de încredere 95 %:
1,90-8,30; p < 0,001, populaţie în intenţie de tratament (IdT)).
Acest studiu cu doză fixă nu a fost conceput să stabilească diferenţele între pacienţii de sex feminin şi cei
de sex masculin însă, într-o analiză post-hoc, ratele de răspuns au fost mai mari la femei (89,3 %) decât
la pacienții bărbaţi (55,6 %), diferenţa fiind statistic semnificativă doar pentru femei. Cu toate acestea, în
ceea ce priveşte pacienţii de sex masculin, ratele de răspuns pe scala Ashworth după 4 săptămâni la
pacienţii trataţi cu XEOMIN au fost sistematic mai mari pentru toate grupele de muşchi tratate, în
comparaţie cu pacienţii la care s-a administrat placebo. Pe baza cererii de retratament a pacientului,
durata medie a efectului în acest studiu pivot, urmată de perioada de extensie deschisă, a fost de 14
săptămâni (intervalul dintre quartile: 13 până la 17 săptămâni) și în majoritatea ciclurilor de injecție
(95,9%) timpul până la retratare a fost între 12 și 28 săptămâni.
Numărul de pacienţi responsivi a fost similar la bărbaţi şi femei, atât în cadrul perioadei de extensie cu
medicaţie cunoscută a studiului pivot (în această perioadă de studiu a fost posibilă utilizarea de doze
diferite), în care au fost înrolaţi 145 de pacienţi şi au fost efectuate până la 5 cicluri de administrare a
injecţiilor, cât şi în studiul orb pentru observator (număr EudraCT 2006-003036-30), în care eficacitatea
şi siguranţa XEOMIN utilizat în două diluţii diferite, la 192 de pacienţi, au fost evaluate la pacienţi cu
spasticitate a membrului superior de etiologie diversă.
Într-un alt studiu clinic de fază III, dublu-orb, controlat cu placebo au fost înrolați un număr total de 317
pacienți cu spasticitate a membrului superior, care nu au utilizat anterior tratament și care erau la cel
puțin trei luni de la producerea accidentului vascular cerebral. În timpul perioadei principale (PP) de
desfășurare a studiului a fost administrată intramuscular o doză totală fixă de XEOMIN (400 unități) în
tiparul clinic primar țintă ales dintre tiparele cot flectat, pumn flectat sau pumn încleștat și în alte grupe
de mușchi afectate (n=210). Analiza variabilelor eficacității primare și co-primare la 4 săptămâni post
injectare a dovedit îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic a ratei de răspuns pentru
scorul Ashworth sau modificări față de nivelul inițial ale scorurilor Ashworth și Investigator’s Global
Impression of Change.
296 de pacienți au finalizat perioada principală a studiului și au participat la primul ciclu al extensiei de
tip deschis a studiului (OLEX). În timpul periodei de extensie, pacienților li s-au administrat trei injecții.
Fiecare ciclu OLEX a constat într-o singură sesiune de tratament (cu o doză totală de 400 unități
XEOMIN, distribuită în mod flexibil între toți mușchii afectați), urmat de o perioadă de observație de 12
săptămâni. Durata totală a studiului a fost de 48 de săptămâni.
Tratamentul mușchilor umărului a fost investigat într-un studiu clinic de fază III, deschis, care a inclus
155 de pacienți care necesitau tratament pentru spasticitate combinată a membrului superior și inferior.
Protocolul studiului a permis administrarea în membrul superior de doze de până la 600 unități
XEOMIN. Acest studiu a dovedit o legătură pozitivă între dozele mari de XEOMIN și îmbunătățirea
stării clinice a pacientului, exprimată prin scala Ashworth și alte variabile ale eficacității, fără
compromiterea siguranței pacientului sau a tolerabilității XEOMIN.
Spasticitatea membrelor inferioare și superioare determinate de paralizia cerebrală (copii /
adolescenți)
Evaluarea membrelor inferioare
Într-un studiu clinic de fază III, dublu-orb, paralel, de tip doză-răspuns, au fost înscriși 311 copii și
adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani) cu spasticitate uni- sau bilaterală a membrelor
inferioare determinate de paralizia cerebrală. Pentru tratamentul spasticității membrelor inferioare,
XEOMIN a fost administrat în trei grupe de tratament (4 unități / kg corp cu maximum 100 unități, 12
unități / kg corp cu maximum 300 unități sau respectiv 16 unități / kg corp cu maximum 400 unități),
pentru tratamentul celor două modele clinice selectate privind membrele inferioare (picior ecvin,
genunchi flexat, coapsă în abducție).
În acest studiu, grupul la care s-au adminstrat doze mici a fost conceput ca grup de control. Nu a fost
demonstrată nicio diferență semnificativă statistic la compararea dozei mari față de doza mică, nici în
ceea ce privește obiectivul primar și nici în cel co-primar din punct de vedere al eficacității.
Modificarea medie a LS (SE, IÎ 95%) de la valoarea inițială în scala Ashworth a flexorilor plantari la 4
săptămâni după injecție a fost de -0,70 (0,061, IÎ 95%: -0,82; -0,58) pentru doza mare și de -0,66
(0,084, IÎ 95 %: -0,82; -0,50) pentru doza mică, cu o valoare p de 0,650. Îmbunătăţiri în tonusul
muscular nu s-au reflectat într-un efect asupra funcţiei sau a Impresiei globale a investigatorului
privind schimbarea. Nu poate fi determinată o schemă terapeutică adecvată privind administrarea
XEOMIN pentru tratamentul spasticității membrelor inferioare la copii și adolescenți.
Nu s-au raportat reacții adverse neașteptate în studiul dublu-orb şi deschis pe termen lung cu
XEOMIN de-a lungul a patru cicluri de injecție.
Evaluarea membrelor superioare
Într-un al doilea studiu clinic de fază III, dublu-orb, paralel, de tip doză-răspuns, au fost tratați cu
XEOMIN un număr total de 350 de copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani) cu
spasticitate la nivelul membrelor superioare sau cu spasticitate combinată la nivelul membrelor
superioare și inferioare determinată de paralizia cerebrală. Pentru tratamentul membrelor superioare
(cot flexat, articulația mâinii în flexie, pumn încleștat, antebraț în pronație, degetul mare în palmă) sau
spasticitatea combinată a membrelor superioare și inferioare (picior ecvin, genunchi flexat, coapsă în
abducție), XEOMIN a fost administrat în trei grupe de tratament în perioada principală, cu un ciclu de
injecție: 2-5 unități / kg corp cu maximum 50 până la 125 unități, 6 – 15 unități / kg corp cu maximum
150 până la 375 unități și 8-20 unități / kg corp cu maxim 200 – 500 unități. În perioada extinsă a
studiului deschis, pacienții au continuat tratamentul cu doza cea mai mare, cu trei cicluri de injecție.
O diferenţă statistic semnificativă între doza mică şi doza mare s-a constatat în schimbarea de la
valoarea inițială în scala Ashworth pentru flexorii cotului sau flexorii de la încheietura mâinii la 4
săptămâni după injecție (-0,22 [IÎ 95%: -0,4; -0,04] cu o valoare p de 0,017). Îmbunătăţiri în tonusul
muscular nu s-au reflectat într-un efect asupra funcţiei sau a Impresiei globale a investigatorului
privind schimbarea. Nu poate fi determinată din acest studiu o schemă terapeutică adecvată privind
administrarea XEOMIN pentru tratamentul spasticității membrelor superioare la copii și adolescenți.
Nu au fost raportate probleme neașteptate de siguranță în tratamentul spasticității membrelor
superioare și inferioare cu XEOMIN până la patru cicluri de injecție (14 ± 2 săptămâni fiecare).
Sialoree cronică (adulți)
La studiul clinic pivot de fază III, dublu-orb, controlat cu placebo, au participat un număr total de
184 de pacienți diagnosticați de cel puțin trei luni cu sialoree indusă de boala Parkinson, parkinsonism
atipic, accident vascular cerebral sau leziune cerebrală traumatică. În timpul Perioadei Principale (PP)
a fost administrată intraglandular o doză fixă totală de XEOMIN (100 sau 75 unități) sau de placebo,
cu un raport definit al dozei de 3:2 între glandele salivare parotide și, respectiv, submandibulare.
uSFR (g/min) GICS (puncte de scor)
Tratament Moment n obs Media LS (SE) n obs Media LS (SE)
Placebo Săptămâna 4 36 -0.04 (0.033) 36 0.67 (0.186)
100 unități Săptămâna 4 73 -0.13 (0.026) 74 1.25 (0.144)
100 unități Săptămâna 8 73 -0.13 (0.026) 74 1.30 (0.148)
100 unități Săptămâna 12 73 -0.12 (0.026) 74 1.21 (0.152)
100 unități Săptămâna 16 73 -0.11 (0.027) 74 0.93 (0.152)
uSFR: Rata fluxului salivar nestimulat; GICS: Scala Globală a Impresiei Schimbării
n obs: Numărul observat; LS: Diferența medie față de momentul inițial; SE: Eroare standard
În săptămâna a 4-a, a fost observat cel puțin 1 punct de îmbunătățire pe GICS (criteriul final co-
principal) la 73% dintre pacienții tratați cu XEOMIN 100 unități, față de 44% dintre pacienții din
grupul la care s-a administrat placebo. Analiza de confirmare a ambelor criterii variabile co-principale
de evaluare a eficacității (uSFR și GICS în săptămâna 4 de la injecție) a demonstrat îmbunătățiri
semnificative statistic în grupul tratat cu 100 unități, față de placebo. Îmbunătățirile parametrilor
eficacității în săptămânile 8 și 12 după injecție au putut fi demonstrate și s-au menținut până la ultimul
punct de observație al PP din săptămâna 16. Variabilele co-principale de eficacitate din săptămâna 4
au demonstrat rezultate superioare pentru administrarea ghidată cu ultrasunete, în comparație cu
metoda pe baza reperului anatomic (valoarea p-uSFR 0,019 comparativ cu 0,099 și GICS 0,003
comparativ cu 0,171). 173 de pacienți tratați au încheiat PP și au intrat în Perioada de Extindere (PE).
PE a constat din trei cicluri cu doză în orb, fiecare cu câte o singură ședință de tratament (doză totală
de 100 sau 75 unități de XEOMIN, cu același raport al dozelor ca în PP) urmate de o perioadă de
observație de 16 săptămâni. 151 de pacienți au încheiat PE. Rezultatele din PE le-au confirmat pe cele
din PP, arătând în continuare beneficii ale tratamentului cu XEOMIN 100 unități.
Sialoreea cronică (copii/adolescenți)
Într-un studiu clinic de fază III dublu-orb, controlat cu placebo, un total de 255 copii și adolescenți (cu
vârsta cuprinsă între 2-17 ani) cu o greutate corporală (GC) de cel puțin 12 kg care suferă de sialoree
cronică asociată cu tulburări neurologice și / sau handicap intelectual au fost tratate. În perioada
principală (PP), 220 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 6-17 ani au primit tratament XEOMIN în
conformitate cu clasa GC și până la 75 U, sau placebo. Tratamentul a fost administrat intraglandular
ghidat cu ultrasunete, cu un raport de doză definit de 3: 2 în glandele salivare parotide și, respectiv,
submandibulare.
uSFR (g/min) GICS (puncte de scor)
Tratament Moment n obs Media LS (SE) n obs Media LS (SE)
Placebo Săptămâna 4 72 -0.07 (0.015) 72 0.63 (0.104)
Săptămâna 4 148 -0.14 (0.012) 148 0.91 (0.075)
XEOMIN în Săptămâna 8 146 -0.16 (0.012) 146 0.94 (0.068)
conformitate
Săptămâna 12 147 -0.16 (0.013) 147 0.87 (0.073)
cu clasa GC
Săptămâna 16 145 -0.15 (0.013) 146 0.77 (0.070)
uSFR: uSFR: Rata fluxului salivar nestimulat; GICS: Scala Globală a Impresiei Schimbării ; GC: Greutate Corporală;
n obs: Numărul observat; LS: Diferența medie față de momentul inițial; SE: Eroare standard
Analiza confirmativă a variabilelor co-primare de eficacitate (uSFR și GICS în săptămâna 4 post-
injecție) a demonstrat îmbunătățiri semnificative statistic și relevante clinic ale grupului XEOMIN
comparativ cu placebo. Pentru ambii parametri de eficacitate, s-au observat diferențe semnificative
statistic între grupurile de tratament până la sfârșitul PP în săptămâna 16.
Toți cei 35 de copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani au fost tratați cu XEOMIN în conformitate cu clasa
lor de GC, nu a fost utilizat niciun braț placebo ca metodă de control, arătând o îmbunătățire în
variabilele de eficacitate investigate similare cu cele observate în grupul de tratament XEOMIN 6-17 ani.
247 de pacienți au participat la primul ciclu ulterior al extensiei de tip deschis a studiului (OLEX).
OLEX a constat din trei cicluri suplimentare, fiecare cu o singură sesiune de tratament urmată de o
perioadă de observare de 16 săptămâni. Toți pacienții au primit XEOMIN în conformitate cu aceeași
schemă de dozare predeterminată și cu același raport de doză utilizat în PP. Un total de 222 de pacienți
au finalizat OLEX. Rezultatele obținute de OLEX au confirmat descoperirile PP care au continuat
beneficiile tratamentului. Nu au fost identificate probleme de siguranță noi sau neașteptate.
Copii şi adolescenţi
Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de a depune rezultatele
studiilor cu XEOMIN efectuate:
• la toate grupele de copii şi adolescenţi pentru tratamentul distoniei
• la sugari și copii mici cu vârsta între 0-24 luni pentru tratamentul spasticității musculare și
sialoreei cronice.
Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici generale ale substanţei active
Nu au putut fi realizate studii clasice de cinetică şi distribuţie cu neurotoxină botulinică de tip A,
deoarece substanţa activă se administrează în cantităţi foarte mici (picograme per injecţie) şi se leagă
rapid şi ireversibil de terminaţiile nervoase colinergice.
Toxina botulinică nativă de tip A este un complex cu masă moleculară mare care, în plus faţă de
neurotoxină (150 kD), conţine alte proteine non-toxice, cum sunt hemaglutininele şi non-
hemaglutininele. Spre deosebire de preparatele convenţionale care conţin complexul de toxină
botulinică de tip A, XEOMIN conţine neurotoxină pură (150 kD), deoarece nu conţine complexe de
proteine şi, astfel, are un conţinut mic de proteine heterologe. Conţinutul administrat de proteine
heterologe este considerat drept unul dintre factorii de eşec ai terapiei secundare.
S-a demonstrat că neurotoxina botulinică de tip A este supusă unui proces de transport axonal
retrograd, după injectarea intramusculară. Cu toate acestea, nu s-a constatat un pasaj trans-sinaptic
retrograd al neurotoxinei botulinice de tip A active la nivelul sistemului nervos central la administrarea
de doze semnificative din punct de vedere terapeutic.
Neurotoxina botulinică de tip A legată de receptor este supusă endocitozei la nivelul terminaţiei
nervoase, înainte de a-şi atinge ţinta (SNAP 25) şi, în cele din urmă, este degradată intracelular.
Moleculele de neurotoxină botulinică de tip A care circulă liber şi care nu s-au legat de receptorii
terminaţiilor nervoase colinergice presinaptice sunt supuse fagocitozei sau pinocitozei şi degradate la
fel ca orice altă proteină care circulă liber.
Distribuţia substanţei active la pacienţi
Nu au fost efectuate studii de farmacocinetică cu XEOMIN la om, din motivele sus-menţionate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu evidenţiază niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei cardiovasculare și intestinale.
Constatările din studiile de toxicitate cu doze repetate privind toxicitatea sistemică a XEOMIN după
injecția intramusculară la animale au fost legate în principal de acţiunea sa farmacodinamică, de
exemplu: atonia, pareza şi atrofia muşchiului în care s-a administrat injecţia.
Similar, greutatea glandei salivare submandibulare injectate s-a redus la toate valorile de doză, iar la
șobolani a fost observată atrofia acinilor glandei salivare la cea mai mare doză de 40 unități/kg, după 4
injecții repetate cu XEOMIN, la intervale de 8 săptămâni.
Nu au fost observate semne de intoleranţă locală. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu
XEOMIN nu au arătat nici prezenţa unor reacţii adverse asupra fertilităţii masculine sau feminine la
iepure şi nici efecte directe asupra dezvoltării embrio-fetale sau pre- şi postnatale la şobolan şi/sau
iepure. Cu toate acestea, administrarea XEOMIN în studii de embriotoxicitate, în doze care determină
reducerea greutăţii corporale la mame, la intervale zilnice, săptămânale sau bisăptămânale a crescut
numărul de avorturi la iepure şi a determinat scăderea uşoară a masei corporale fetale la şobolan. Nu se
poate presupune neapărat că expunerea sistemică continuă a femelelor pe perioada fazei sensibile
(necunoscute) a organogenezei este o premiză a inducerii unor efecte teratogene.
Într-un studiu de toxicitate juvenilă post-înțărcare la șobolani, s-a observat atrofierea epiteliului germinal
testicular și hipospermia, la cea mai mare doză testată (30 unități/ kg/ adm), fără niciun impact asupra
fertilității masculine. Când masculii și femelele au fost împerecheate la vârsta de 14 săptămâni,
performanța de împerechere a fost redusă la masculii la care s-a administrat doză mare, posibil din cauza
slăbiciunii membrelor sau a greutății corporale semnificativ mai mică. În absența vreunui efect asupra
numărului mediu de corpus luteum, pierderea preimplantului a crescut la doze de 10 unități/ kg și mai
mari, per administrare. Nu a putut fi clarificat în mod concludent dacă această constatare a fost un efect
mediat de caracterul mascul sau femel.
În consecinţă, marginile de siguranţă referitoare la tratamentul clinic au fost în general scăzute în ceea ce
priveşte dozele clinice.
Nu au fost efectuate studii de genotoxicitate sau carcinogenitate cu XEOMIN.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Albumină serică umană
Sucroză (zahăr)
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
XEOMIN 50 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă: 3 ani
XEOMIN 100 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă: 4 ani
XEOMIN 200 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă: 3 ani
Soluţia reconstituită:
Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 ore, la temperaturi între 2 °C şi
8 °C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. În cazul în care nu se
utilizează imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului
şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la 2 °C-8 °C, cu excepţia cazului în care reconstituirea
a avut loc în condiţii aseptice, controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon (sticlă de tip I) prevăzut cu dop (din cauciuc bromobutilic) şi sigiliu de siguranță (din aluminiu).
XEOMIN 50 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă: cutii cu 1, 2, 3 sau 6 flacoane şi ambalaje multiple
cu 2 cutii a câte 1 flacon, 3 cutii a câte 1 flacon, 6 cutii a câte 1 flacon, fiecare conţinând 50 unităţi.
XEOMIN 100 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă: cutii cu 1, 2, 3, 4 sau 6 flacoane şi ambalaje
multiple cu 2 cutii a câte 1 flacon, 3 cutii a câte 1 flacon, 4 cutii a câte 1 flacon, 6 cutii a câte 1 flacon,
fiecare conţinând 100 unităţi.
XEOMIN 200 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă: cutii cu 1, 2, 3, 4 sau 6 flacoane şi ambalaje
multiple cu 2 cutii a câte 1 flacon, 3 cutii a câte 1 flacon, 4 cutii a câte 1 flacon, 6 cutii a câte 1 flacon,
fiecare conţinând 200 unităţi.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Reconstituire
XEOMIN se reconstituie înainte de utilizare cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %).
Reconstituirea şi diluarea trebuie efectuate în conformitate cu ghidurile privind bunele practici clinice,
mai ales în ceea ce priveşte asepsia.
Reprezintă o bună practică reconstituirea conţinutului flaconului şi pregătirea seringii pe prosoape din
hârtie căptuşite cu plastic, astfel încât să fie reţinute orice scurgeri. Se extrage într-o seringă o cantitate
adecvată de soluție de clorură de sodiu (vezi tabelul de diluţii). Pentru reconstituire se recomandă
folosirea unui ac scurt 20-27 G. După inserţia verticală a acului prin dopul de cauciuc, solventul se
injectează uşor în flacon, având grijă să nu se formeze spumă. Flaconul trebuie aruncat, dacă vidul nu
extrage solventul în interiorul flaconului. Se detaşează seringa de flacon şi se amestecă pulberea
XEOMIN cu solventul prin răsucirea uşoară şi inversarea/lovirea ușoară a flaconului – nu prin agitare
viguroasă. Dacă este nevoie, acul folosit pentru reconstituire poate să rămână în flacon, iar volumul de
soluţie necesar trebuie aspirat într-o seringă sterilă nouă, potrivită pentru administrarea injecţiei.
Soluţia de XEOMIN reconstituită este limpede, incoloră.
XEOMIN nu trebuie utilizat dacă soluţia reconstituită este tulbure sau conţine particule sau un
precipitat floconos.
În vederea evitării supradozajului accidental, trebuie acordată atenţie utilizării volumului corect de
solvent pentru concentraţia folosită. Dacă se utilizează concentraţii diferite de XEOMIN în cadrul unei
sesiuni de injectare, trebuie acordată atenţie utilizării cantităţii corecte de solvent, atunci când se
reconstituie un număr de unităţi pe 0,1 ml. Cantitatea de solvent diferă pentru XEOMIN 50 unităţi,
XEOMIN 100 unităţi şi XEOMIN 200 unităţi. Fiecare seringă trebuie etichetată corespunzător.
Diluţiile posibile pentru XEOMIN 50, XEOMIN 100 şi XEOMIN 200 unităţi sunt indicate în următorul
tabel:
Doza rezultată Solventul adăugat
(în unităţi pe 0,1 ml) (soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %))
Flacon a 50 unităţi Flacon a 100 unităţi Flacon a 200 unităţi
20 unităţi 0,25 ml 0,5 ml 1 ml
10 unităţi 0,5 ml 1 ml 2 ml
8 unități 0,625 ml 1,25 ml 2,5 ml
5 unităţi 1 ml 2 ml 4 ml
4 unități 1,25 ml 2,5 ml 5 ml
2,5 unităţi 2 ml 4 ml Nu este cazul
2 unităţi 2,5 ml 5 ml Nu este cazul
1,25 unităţi 4 ml Nu este cazul Nu este cazul
Orice soluţie injectabilă care a fost păstrată mai mult de 24 ore, precum şi orice soluţie injectabilă
neutilizată trebuie eliminate.
Procedură de urmat pentru eliminarea în siguranţă a flacoanelor, seringilor şi materialelor utilizate
Orice flacon neutilizat sau soluţie rămasă în flacon şi/sau seringi trebuie autoclavate. Alternativ, resturile
de XEOMIN pot fi inactivate prin adăugarea uneia din următoarele soluţii: etanol 70%, izopropanol
50%, SDS (detergent anionic) 0,1%, soluţie diluată de hidroxid de sodiu (0,1 N NaOH) sau soluţie
diluată de hipoclorit de sodiu (cel puţin 0,1 % NaOCl).
După inactivare, flacoanele, seringile şi materialele utilizate nu trebuie golite, ci trebuie aruncate în
containerele corespunzătoare şi eliminate în conformitate cu cerinţele locale.
Recomandări în cazul producerii unui incident în timpul manipulării toxinei botulinice de tip A
• Orice scurgeri de medicament trebuie curăţate: fie utilizând material absorbant impregnat cu
oricare din soluţiile descrise mai sus în cazul pulberii, fie cu material absorbant uscat în cazul
medicamentului reconstituit.
• Suprafeţele contaminate trebuie curăţate utilizând material absorbant impregnat cu oricare din
soluţiile de mai sus şi apoi uscate.
• Dacă se sparge un flacon, se procedează după cum se menţionează mai sus, adunând cu grijă
bucăţile de sticlă spartă şi curăţând cantitatea de medicament vărsată, evitând orice tăieturi ale
pielii.
• Dacă medicamentul vine în contact cu pielea, se clăteşte zona afectată cu apă din abundenţă.
• Dacă medicamentul ajunge în ochi, se clătește bine cu apă din abundenţă sau cu o soluţie
oftalmică.
• Dacă medicamentul vine în contact cu o leziune, o tăietură sau cu o porţiune de tegument cu
discontinuitate, se clătește bine cu apă din abundenţă şi luați măsuri medicale adecvate, în funcţie
de doza injectată.
Aceste instrucţiuni de utilizare, manipulare şi eliminare trebuie respectate cu stricteţe.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Merz Pharmaceuticals GmbH
Eckenheimer Landstraße 100
D-60318 Frankfurt/Main
Germania
Telefon: +49-69/15 03-1
Fax: +49-69/15 03-200
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9296/2016/01-07
9297/2016/01-09
13463/2020/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
XEOMIN 50 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă
XEOMIN 100 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă
Autorizare – Martie 2014
Reînnoirea autorizaţiei – Septembrie 2016
Xeomin 200 unităţi pulbere pentru soluţie injectabilă
Data primei autorizări – Iulie 2016
Reînnoirea autorizației – Septembrie 2020
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2023