Prospect VIVACE 2,5 mg comprimate
Producator: TEVA B.V.
Clasa ATC: inhibitori ai ECA, codul ATC: C09AA05.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9379/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11 Anexa 2
NR. 9380/2006/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11
NR. 9381/2006/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VIVACE 2,5 mg comprimate
VIVACE 5 mg comprimate
VIVACE 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
VIVACE 2,5 mg
Fiecare comprimat conţine ramipril 2,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: conţine şi lactoză monohidrat 158,8 mg.
VIVACE 5 mg
Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: conţine şi lactoză monohidrat 96,47 mg.
VIVACE 10 mg
Fiecare comprimat conţine ramipril 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: conţine şi lactoză monohidrat 193,2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
VIVACE 2,5 mg
Comprimate de formă oblongă, de culoare gălbuie, cu feţe plane, cu un şanţ median pe o faţă şi pe
pereţii laterali şi marcate cu „R” de o parte şi cu „2” de cealaltă parte a acestui şanţ.
VIVACE 5 mg
Comprimate de formă oblongă, de culoare roz, cu feţe plane, cu un şanţ median pe o faţă şi pe pereţii
laterali şi marcate cu „R” de o parte şi cu „3” de cealaltă parte a acestui şanţ.
VIVACE 10 mg
Comprimate de formă oblongă, de culoare albă până la aproape albă, cu feţe plane, cu un şanţ median
pe o faţă şi pe pereţii laterali şi marcate cu „R” de o parte şi cu „4” de cealaltă parte a acestui şanţ.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale
- Prevenţie cardiovasculară: scăderea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţi cu:
boală cardiovasculară aterotrombotică manifestă (antecedente de boală coronariană
sau accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică) sau
diabet zaharat însoţit de cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1).
- Tratamentul afecţiunii renale de tip:
• nefropatie glomerulară diabetică în stadiu incipient, definită prin prezenţa microalbuminuriei,
• nefropatie glomerulară diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei la
pacienţi cu cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1),
• nefropatie glomerulară non-diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei ≥ 3 g
pe zi (vezi pct. 5.1).
- Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice
- Prevenţie secundară după infarct miocardic acut: scăderea mortalităţii în faza acută a infarctului
miocardic la pacienţii cu semne clinice de insuficienţă cardiacă debutată la > 48 ore după un
infarct miocardic acut.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală.
Se recomandă ca VIVACE să fie luat zilnic, la aceeaşi oră în fiecare zi.
VIVACE poate fi luat înainte de masă, în timpul mesei sau după masă, deoarece ingestia de alimente
nu modifică biodisponibilitatea acestuia (vezi pct. 5.2).
VIVACE trebuie înghiţit cu lichid. Nu trebuie mestecat sau zdrobit.
Adulţi
Pacienţi trataţi cu un diuretic:
Poate să apară hipotensiune arterială după iniţierea tratamentului cu VIVACE; aceasta este mult mai
probabilă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. De aceea, se recomandă precauţie
atunci când aceşti pacienţi au depleţie de sare şi/sau hipovolemie.
Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2 până la 3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu
VIVACE (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care tratamentul cu diuretic nu este întrerupt, tratamentul cu ramipril
trebuie început cu o doză de 1,25 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia plasmatică a
potasiului. Dozajul ulterior a VIVACE trebuie ajustat în funcţie de valoarea ţintă a tensiunii arteriale.
Hipertensiune arterială
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de controlul tensiunii
arteriale.
VIVACE poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte clase de medicamente antihipertensive
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 și 5.1).
Tratamentul cu VIVACE trebuie început gradat, cu o doză iniţială recomandată de 2,5 mg pe zi.
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron pot avea o scădere excesivă
a tensiunii arteriale după prima doză. O doză de început de 1,25 mg este recomandată la astfel de
pacienţi şi iniţierea tratamentului trebuie făcută sub supraveghere medicală (vezi pct. 4.4).
Doza poate fi dublată la interval de două până la patru săptămâni pentru a atinge progresiv valoarea
ţintă a tensiunii arteriale; doza maximă permisă de VIVACE este de 10 mg pe zi. De obicei, doza este
administrată o dată pe zi.
Prevenţie cardiovasculară
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg VIVACE o dată pe zi.
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza trebuie crescută gradat. Se
recomandă dublarea dozei după una sau două săptămâni de tratament şi – după alte două până la trei
săptămâni – creşterea ei până la nivelul dozei ţintă de întreţinere de 10 mg VIVACE o dată pe zi.
Vezi, de asemenea, mai sus dozajul la pacienţi trataţi cu diuretic.
Tratamentul afecţiunii renale
Pacienţi cu diabet zaharat şi microalbuminurie
Doza iniţială recomandată este de 1,25 mg ramipril o dată pe zi.
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se
recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte două
săptămâni.
Pacienţi cu diabet zaharat şi cel puţin un factor de risc cardiovascular
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg VIVACE o dată pe zi.
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se
recomandă dublarea dozei zilnice la 5 mg VIVACE după una sau două săptămâni şi apoi la 10 mg
VIVACE după alte două sau trei săptămâni. Doza ţintă zilnică este de 10 mg.
Pacienţi cu nefropatie non-diabetică definită prin prezenţa macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi
Doza iniţială recomandată este de 1,25 mg ramipril o dată pe zi.
În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se
recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte două
săptămâni.
Insuficienţă cardiacă simptomatică
La pacienţii stabilizaţi cu tratament diuretic, doza iniţială recomandată este de 1,25 mg pe zi.
Doza de VIVACE trebuie stabilită treptat prin dublarea acesteia la fiecare una până la două săptămâni
până la doza zilnică maximă de 10 mg. Sunt de preferat două administrări pe zi.
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut cu semne clinice de insuficienţă cardiacă
După 48 de ore de la debutul infarctului miocardic, la pacientul stabil din punct de vedere clinic şi
hemodinamic, doza iniţială este de 2,5 mg de două ori pe zi timp de trei zile. Dacă doza iniţială de 2,5
mg nu este tolerată, trebuie administrată o doză de 1,25 mg ramipril de două ori pe zi timp de două zile
înainte de creşterea la 2,5 mg şi 5 mg de două ori pe zi. Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de
două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.
Vezi, de asemenea, mai sus posologia la pacienţii trataţi cu diuretic.
Doza zilnică este ulterior crescută prin dublarea dozei la interval de una până la trei zile până la doza
ţintă de întreţinere de 5 mg de două ori pe zi.
Doza de întreţinere este divizată în 2 prize pe zi atunci când este posibil.
Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt. Nu există încă
suficientă experienţă privind tratamentul la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa NYHA IV)
imediat după infarct miocardic. Dacă trebuie luată decizia de a trata aceşti pacienţi, se recomandă ca
tratamentul să fie început cu 1,25 mg ramipril o dată pe zi şi trebuie luate precauţii speciale în cazul
oricărei creşteri a dozei.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza zilnică la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie corelată cu clearance-ul creatininei (vezi pct.
5.2):
- dacă clearance-ul creatininei este ≥ 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale (2,5
mg pe zi); doza zilnică maximă este de 10 mg;
- dacă clearance-ul creatininei este între 30-60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale
(2,5 mg pe zi); doza zilnică maximă este de 5 mg;
- dacă clearance-ul creatininei este între 10-30 ml/min, doza iniţială este de 1,25 mg pe zi şi
doza zilnică maximă este de 5 mg;
- la pacienţii hipertensivi hemodializaţi: ramiprilul este puţin dializabil; doza iniţială este de
1,25 mg pe zi şi doza zilnică maximă este de 5 mg; medicamentul trebuie administrat la câteva ore
după sedinţa de hemodializă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu VIVACE trebuie iniţiat numai sub supraveghere
medicală atentă şi doza maximă zilnică este de 2,5 mg VIVACE.
Vârstnici
Doza iniţială trebuie să fie mai mică şi stabilirea ulterioară a dozei trebuie să se facă mai lent, datorită
riscului mai mare de a apărea reacţii adverse, în special la pacienţi debilitaţi şi cu vârste foarte
înaintate. Trebuie luată în considerare o doză iniţială redusă de 1,25 mg ramipril.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea ramiprilului la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite încă.
Datele disponibile în prezent pentru ramipril sunt descrise la punctele 4.8, 5.1, 5.2 şi 5.3, dar nu poate
face nicio recomandare specifică privind dozele.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare alt inhibitor al ECA (enzima de conversie a
angiotensinei) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau edem angioneurotic anterior la inhibitori ai ECA
sau la antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II))
Tratament extracorporeal ce presupune contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ (vezi pct. 4.5)
Stenoză bilaterală semnificativă de arteră renală sau stenoză unilaterală de arteră renală pe rinichi unic
funcţional
Ramiprilul nu trebuie utilizat la pacienţi cu hipotensiune arterială sau instabili din punct de vedere
hemodinamic.
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
Administrarea concomitentă a ramipril cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Ramipril nu trebuie inițiat mai devreme
de 36 ore de la ultima doză de sacrubil/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Grupe speciale de pacienţi
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială:
- Pacienţi cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de scădere
pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale, ca rezultat al inhibării ECA,
mai ales dacă un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat pentru prima dată sau este
la prima creştere a dozei.
Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este necesară
supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:
- pacienţi cu hipertensiune arterială severă
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
- pacienţi cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de ejecţie al
ventriculului stâng (de exemplu stenoză a valvei aortice sau mitrale)
- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de-al doilea rinichi funcţional
- pacienţi cu depleţie de sare sau hipovolemie, existentă sau pe care o pot dezvolta (inclusiv pacienţi
trataţi cu diuretice)
- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
- pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau sub anestezie cu medicamente care determină
hipotensiune arterială.
În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înaintea iniţierii
tratamentului (totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor măsuri corective trebuie
evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).
- Insuficienţă cardiacă persistentă sau tranzitorie post-IM
- Pacienţi cu risc de ischemie cerebrală sau cardiacă în caz de hipotensiune arterială acută
Faza iniţială a tratamentului necesită supraveghere medicală atentă.
Pacienţi vârstnici
Vezi pct. 4.2.
Intervenţii chirurgicale
Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.
Monitorizarea funcţiei renale
Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi dozajul trebuie ajustat în special în
primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la pacienţii cu
insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). În acest caz, există riscul de deteriorare a funcţiei renale, în special
la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal.
Hipersensibilitate/angioedem
A fost raportat angioedem la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8).
În caz de angioedem, tratamentul cu ramipril trebuie întrerupt.
Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 12
pâna la 24 de ore şi externat după rezoluţia completă a simptomelor.
A fost raportat angioedem intestinal la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct.
4.8). Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături).
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului
crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore
după ultima doză de ramipril. Tratamentul cu ramipril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore
după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitorilor ai mTOR (de
exemplu: sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de
angioedem (de exemplu: umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii)
(vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu:
sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin la un pacient care deja ia un inhibitor ECA.
Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării
Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea reacţiilor de tip anafilactic şi
anafilactoid la veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o
întrerupere temporară a tratamentului cu ramipril înainte de desensibilizare.
Potasiu seric
A fost observată hiperkaliemie la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril. Pacienţii
cu risc de a dezvolta hiperkaliemie sunt cei cu insuficienţă renală, vârsta > 70 ani, diabet zaharat,
necontrolat terapeutic, hipoaldosteronism, sau cei aflaţi în situaţii cum sunt: deshidratare,
decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică.
Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este
de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate acestea, la pacienții cu
insuficiență renală și/sau la pacienții tratați cu suplimente de potasiu (inclusiv înlocuitori de sare),
diuretice care economisesc potasiul, alte substanțe active care cresc concentrația plasmatică a
potasiului (ex.: heparina, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute și sub denumirea de
trimetoprim/cotrimoxazo)l și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de
angiotensină, poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele
receptorilor pentru angiotensină-ar trebui utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează
ECA, iar monitorizarea nivelului de potasiu și funcția renală serică (vezi pct. 4.5).
Dacă utilizarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus este considerată adecvată, se
recomandă monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).
Neutropenie/agranulocitoză
Rareori a fost observată neutropenie/agranulocitoză, precum şi trombocitopenie şi anemie, iar
mielosupresia a fost, de asemenea, raportată. Este recomandată monitorizarea numărului de leucocite
pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandată monitorizarea mai frecventă în
faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală deteriorată, cu boală de colagen
concomitentă (de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente
care pot determina modificări ale compoziţiei sângelui (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).
Diferenţe etnice
Inhibitorii ECA determină edem angioneurotic cu o rată a frecvenţei mai mare la pacienţii de culoare
comparativ cu ceilalţi.
Ca şi alţi inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la
populaţia de culoare comparativ cu ceilalţi pacienţi, posibil datorită prevalenţei mai mari a
hipertensiunii arteriale cu hiporeninemie la populaţia hipertensivă de culoare.
Tuse
A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă,
persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorul ECA trebuie
considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Conţinutul în lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Conținutul în sodiu
Acest medicament conține mai puțin de 1mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic „nu
conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum
sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu membrane din
poliacrilonitril) şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat datorită riscului crescut
de reacţii anafilactoide severe (vezi şi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată
în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase diferite de
medicamente antihipertensive.
Medicamente care cresc riscul de angioedem
Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece
crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, mTOR (de exemplu:
sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem
(vezi pct. 4.4).
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuirori de sare care conţin potasiu
și alte substanțe active care cresc concentraţia plasmatică de potasiu
Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu ramipril poate
apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu: spironolactonă, triamterenă
sau amiloridă), suplimente de potasiu sau substituienți de sare care conţin potasiu pot duce la creșteri
semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grijă când ramiprilul este administrat
concomitent cu alți agenți care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul
(trimetoprim/cotrimoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care
economisește potasiu, cum ar amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă combinarea ramiprilului cu
medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie
utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasiului seric.
Ciclosporină
În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, pot apărea hiperkaliemii. Se
recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.
Heparina
În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, pot apărea hiperkaliemii. Se
recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.
Tacrolimus
În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu tacrolimus, pot apărea hiperkaliemii. Se
recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.Medicamente antihipertensive (de
exemplu diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale (de exemplu nitraţi,
antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin,
prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipată potenţarea riscului de hipotensiune arterială
(referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (izoproterenol, dobutamină, dopamină, epinefrină)
care pot reduce efectul antihipertensiv al ramipril: se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale.
Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot
modifica numărul celulelor sanguine: probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct. 4.4).
Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea
litiului poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia.
Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină: pot să apară reacţii hipoglicemice. Se recomandă
monitorizarea glicemiei.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: trebuie anticipată reducerea
efectului antihipertensiv al ramipril. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA şi AINS
poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale şi o creştere a kaliemiei.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA
în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului
cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă
expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică
a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea:
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului ramipril în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea ramipril şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau
prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unele reacţii adverse (de exemplu simptome de scădere a tensiunii arteriale, cum sunt ameţelile) pot
afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin urmare, pot să constituie un risc în
situaţii în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu manipularea vehiculelor sau
utilajelor).
Acestea pot să apară în special la începutul tratamentului sau atunci când se trece de la tratamentul cu
alte medicamente la tratamentul cu ramipril. După prima doză sau după creşterea ulterioară a dozei, nu
se recomandă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje timp de câteva ore.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii datorate hipotensiunii
arteriale. Reacţiile adverse grave includ edem angioneurotic, hiperkaliemie, insuficienţă renală sau
hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.
Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă
frecvente necunoscută
Tulburări Ischemie
cardiace miocardică,
inclusiv
angină
pectorală sau
infarct
miocardic,
tahicardie,
aritmie,
palpitaţii,
edem
periferic
Tulburări Eozinofilie Leucopenie Insuficienţa
hematologice (inclusiv măduvei osoase,
şi limfatice neutropenie sau pancitopenie,
agranulocitoză), anemie hemolitică
Eritrocitopenie,
Anemie,
Trombocitopenie
Tulburări ale Cefalee, Vertij, Tremor, Ischemie cerebrală,
sistemului ameţeli parestezii, tulburări de inclusiv accident
nervos ageuzie, echilibru vascular cerebral
disgeuzie ischemic şi
accident vascular
cerebral ischemic
tranzitor,
deteriorarea
abilităţilor
psihomotorii,
senzaţie de arsură,
parosmie
Tulburări Tulburări Conjunctivită
oculare vizuale,
inclusiv
vedere
înceţoşată
Tulburări Tulburări de auz,
acustice şi tinitus
vestibulare
Tulburări Tuse Bronhospasm,
respiratorii, neproductivă inclusiv astm
toracice şi iritativă, bronşic
mediastinale bronşită, agravat,
sinuzită, congestie
dispnee nazală
Tulburări Inflamaţie Pancreatită Glosită Stomatită aftoasă
gastro- gastro- (foarte rar au
intestinale intestinală, fost raportate
tulburări cazuri cu
digestive, evoluţie letală
disconfort la inhibitorii
abdominal, ECA),
dispepsie, creşterea
diaree, greaţă, enzimelor
vărsături pancreatice,
edem
angioneurotic
la nivelul
intestinului
subţire, durere
abdominală în
regiunea
abdominală
superioară,
inclusiv
gastrită,
constipaţie,
xerostomie
Tulburări Afectare
renale şi ale renală
căilor inclusiv
urinare insuficienţă
renală acută,
poliurie,
agravarea
proteinuriei
preexistente,
creşterea
concentraţiei
plasmatice a
ureei,
creşterea
creatininemiei
Afecţiuni Erupţii Edem Dermatită Reacţii de Necroliză toxică
cutanate şi cutanate, în angioneurotic; exfoliativă, fotosensibili epidermică,
ale ţesutului special, în cazuri urticarie, tate sindrom
subcutanat maculo- excepţionale, onicoliză Stevens-Johnson,
papulare obstrucţia eritem polimorf,
căilor aeriene pemfigus,
determinată psoriazis agravat,
de edem dermatită
angioneurotic psoriaziformă,
şi care poate exantem sau
avea evoluţie enantem
letală; prurit, pemfigoid sau
hiperhidroză lichenoid, alopecie
Tulburări Spasme Artralgie
musculo- musculare,
scheletice şi mialgii
ale ţesutului
conjunctiv
Tulburări Hiperkaliemie Anorexie, Hiponatremie
metabolice şi Inapetenţă
de nutriţie
Tulburări Hipotensiune Înroşirea feţei Stenoză Fenomen Raynaud
vasculare arterială, vasculară,
hipotensiune hipoperfuzie,
arterială vasculită
ortostatică,
sincopă
Tulburări Dureri Pirexie Astenie
generale şi toracice,
la nivelul fatigabilitate
locului de
administrare
Tulburări ale Reacţii de tip
sistemului anafilactic sau
imunitar anafilactoid,
creşterea
anticorpilor
antinucleari
Tulburări Creşterea Icter colestatic, Insuficienţă
hepatobiliare enzimelor afectare hepatică acută,
hepatice hepatocelulară hepatită colestatică
şi/sau sau citolitică
bilirubinei (evoluţia letală
conjugate a fost foarte rară).
Tulburări ale Impotenţă Ginecomastie
aparatului erectilă
genital şi tranzitorie,
sânului scăderea
libidoului
Tulburări Depresie, Confuzie Tulburări de atenţie
psihice anxietate,
nervozitate,
nelinişte,
tulburări ale
somnului,
inclusiv
somnolenţă
Tulburări Sindrom de secreție
endocrine inadecvată de hormon
antidiuretic (SIADH)
Copii şi adolescenţi
Siguranţa ramiprilului a fost monitorizată la 325 copii şi adolescenţi, cu vârste cuprinse între 2-16 ani,
în cadrul a 2 studii clinice. În timp ce natura şi severitatea evenimentelor adverse sunt similare celor
observate la adulţi, frecvenţa următoarelor evenimente este mai mare la copii:
- Tahicardia, congestia nazală şi rinita au fost „frecvente” (de exemplu, ≥ 1/100 şi <1>
şi adolescenţi, şi „mai puţin frecvente” (de exemplu, ≥ 1/1000 şi <1>
- Conjunctivita a fost „frecventă” la copii şi adolescenţi (≥ 1/100 şi <1>
<1>
- Tremorul şi urticaria au fost „mai puţin frecvente” (de exemplu, ≥ 1/1000 şi <1>
adolescenţi şi „rare” (de exemplu, ≥ 1/10000 şi <1>
Profilul general de siguranţă al ramiprilului la copii şi adolescenţi nu diferă semnificativ de profilul de
siguranţă la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta
reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate
pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
http://www.anm.ro/.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă
(cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice şi insuficienţă renală.
Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile
sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) şi măsuri de
refacere a stabilităţii hemodinamice, inclusiv administrarea de agonişti alfa1-adrenergici sau
administrarea de angiotensină II (angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului,
este slab eliminat din circulaţia generală prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, codul ATC: C09AA05.
Mecanism de acţiune
Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima
dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În plasmă şi
ţesuturi, această enzimă catalizează conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare activă
numită angiotensină II, precum şi degradarea substanţei vasodilatatoare active numită bradikinină.
Formarea redusă a angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie.
Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce
secreţia de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scăzut la
pacienţii hipertensivi de culoare (afro-caraibieni) (de obicei, populaţie hipertensivă hiporeninemică)
comparativ cu pacienţii care nu sunt de culoare.
Efecte farmacodinamice
Proprietăţi antihipertensive
Administrarea ramiprilului determină o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general,
nu sunt modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare. Administrarea
ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o reducere a tensiunii arteriale în
clinostatism şi ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1 până la 2
ore după administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei, atins la 3
până la 6 ore după administrarea pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură doză durează,
de obicei, 24 de ore.
Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3 până la 4
săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv este susţinut sub tratament pe termen lung cu
durata de 2 ani.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi excesivă a
tensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă
Adăugat tratamentului convenţional cu diuretice şi opţional cu glicozide cardiace, ramiprilul a
demonstrat că este eficace la pacienţii cu clasele funcţionale II-IV ale New-York Heart Association.
Medicamentul are efecte benefice asupra hemodinamicii cardiace (scade presiunea de umplere la
nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept, scade rezistenţa vasculară periferică totală, creşte
debitul cardiac şi îmbunătăţeşte indicele cardiac). De asemenea, reduce activarea neuroendocrină.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Prevenţie cardiovasculară/nefroprotecţie:
A fost efectuat un studiu clinic preventiv, placebo-controlat (studiul HOPE), în care tratamentul cu
ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienţi. În studiu, au fost incluşi
pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de boală cardiovasculară
aterotrombotică (boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică), fie cu
diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc cardiovascular (microalbuminurie confirmată,
hipertensiune arterială, concentraţie plasmatică crescută a colesterolului total, concentraţie plasmatică
scăzută a HDL-colesterolului – fracţiune lipoproteică cu densitate crescută – sau fumat).
Studiul a arătat că ramiprilul scade semnificativ statistic incidenţa infarctului miocardic, decesului de
cauză cardiovasculară şi datorat accidentului vascular cerebral, pentru fiecare eveniment în parte şi
evenimente combinate (evenimente principale combinate).
Studiul HOPE: principalele rezultate
Ramipril Placebo Risc relativ valoare p
% % (interval de încredere 95%)
%
Toţi pacienţii n=4645 N=4652
Evenimente principale 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001
combinate
Infarct miocardic 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001
Deces de cauză 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001
cardiovasculară
Accident vascular 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001
cerebral
Criterii finale
secundare
Deces de orice cauză 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005
Necesitate de 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002
revascularizare
Spitalizare pentru 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS
angină instabilă
Spitalizare pentru 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25
insuficienţă cardiacă
Complicaţii ale 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03
diabetului zaharat
Nefroprotecţie
Studiul MICRO-HOPE a investigat efectul asocierii a 10 mg ramipril la regimul medical uzual versus
placebo la 3577 pacienţi cu vârsta de cel puţin ≥ 55 ani (fără limită superioară de vârstă), majoritatea
cu diabet zaharat de tip 2 (şi cel puţin un alt factor de risc CV), normotensivi sau hipertensivi.
Analiza principală a arătat ca 117 (6,5%) dintre subiecţii trataţi cu ramipril şi 149 (8,4%) dintre cei
cărora li s-a administrat placebo au dezvoltat nefropatie manifestă, ceea ce corespunde unui RRR de
24%, IÎ 95% [3-40], p = 0,027.
Studiul REIN, un studiu randomizat, multicentric, dublu orb, cu grupuri paralele, placebo-controlat, a
avut ca scop evaluarea efectului tratamentului cu ramipril asupra ratei de deteriorare a ratei de filtrare
glomerulară (RFG) la 352 de pacienţi normotensivi sau hipertensivi (cu vârsta de 18-70 ani) cu
proteinurie uşoară (excreţie urinară medie de proteine > 1 şi < 3 g/24 h) sau severă (≥ 3 g/24 h)
datorată nefropatiei non-diabetice cronice. Ambele subpopulaţii au fost stratificate prospectiv.
Analiza principală la pacienţii cu cea mai severă proteinurie (subpopulaţie la care studiul a fost
întrerupt prematur datorită beneficiului observat în grupul tratat cu ramipril) a arătat că rata medie a
deteriorării RFG pe lună a fost mai mică cu ramipril comparativ cu placebo; -0,54 (0,66) versus -0,88
(1,03) ml/min/lună, p = 0,038. Diferenţa între grupuri a fost, astfel, de 0,34 [0,03-0,65] pe lună şi de
aproximativ 4 ml/min/an; 23,1% dintre pacienţii din grupul tratat cu ramipril au atins criteriul
secundar combinat, de dublare a creatininemiei iniţiale şi/sau boală renală în stadiu terminal (BRST)
(necesitate de dializă sau transplant renal) versus 45,5% în grupul placebo (p = 0,02).
Prevenţie secundară după infarct miocardic acut
Studiul AIRE a inclus mai mult de 2000 de pacienţi cu semne clinice tranzitorii/persistente de
insuficienţă cardiacă după infarct miocardic confirmat. Tratamentul cu ramipril a fost început la 3
până 10 zile după infarctul miocardic acut. Studiul a arătat că după o perioadă medie de urmărire de 15
luni mortalitatea în grupul tratat cu ramipril a fost de 16,9% şi de 22,6% în grupul la care s-a
administrat placebo. Aceasta înseamnă o reducere absolută a mortalităţii de 5,7% şi o reducere a
riscului relativ de 27% (IÎ 95% [11-40%]).
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, care a implicat 244 pacienţi copii şi adolescenţi cu
hipertensiune arterială (cu 73% hipertensiune arterială esenţială), cu vârste cuprinse între 6-16 ani,
pacienţii au primit doze mici, medii sau mari de ramipril pentru a atinge concentraţiile plasmatice de
ramiprilat corespunzătoare dozelor de la adult, de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg, în funcţie de greutatea
corporală. La sfârşitul celor 4 săptămâni, ramipril a fost ineficient în ceea ce priveşte criteriul final de
scădere a tensiunii arteriale sistolice, dar a fost efecient în ceea ce priveşte scăderea tensiunii arteriale
diastolice la cea mai mare doză. Dozele medii şi mari de ramipril au prezentat o scădere semnificativă
atât a tensiunii arteriale sistolice şi cât şi a tensiunii arteriale diastolice la copiii cu hipertensiune
arterială confirmată.
Acest efect nu a fost observat într-un studiu clinic de 4 săptămâni, randomizat, dublu-orb, cu doze
progresiv scăzute până la întrerupere, la 218 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6-16
ani (dintre care 75% hipertensiune arterială esenţială), în care atât tensiunea arterială diastolică cât şi
sistolică au prezentat o reacţie de rebound modestă, fără o revenire semnificativă statistic la valorile
iniţiale pentru toate cele trei valori ale dozelor testate (doză mică de ramipril (0,625 mg – 2,5 mg),
doză medie de ramipril (2,5 mg – 10 mg) sau doză înaltă de ramipril (5 mg – 20 mg), în funcţie de
greutate). Ramipril nu a avut o relaţie lineară doză-răspuns la copiii şi adolescenţii testaţi.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetică şi metabolizare
Absorbţie
După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal:
concentraţia plasmatică maximă a ramiprilului este atinsă în decurs de o oră. În funcţie de cantitatea
eliminată prin urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată de
prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat,
după administrarea orală a 2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă la
2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului
după administrare în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă aproximativ în a patra zi
de tratament.
Distribuţie
Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril şi de aproximativ
56% pentru ramiprilat.
Metabolizare
Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat în ramiprilat şi în esterul diketopiperazinic, acidul
diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramiprilului şi ramiprilatului.
Eliminare
Eliminarea metaboliţilor este în principal renală.
Concentraţia plasmatică a ramiprilatului descreşte într-o manieră polifazică. Datorită legării sale
saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul are o fază de eliminare
terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.
După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire a
concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-10 mg şi mai mare pentru dozele
mai mici, de 1,25-2,5 mg. Această diferenţă este legată de capacitatea saturabilă a enzimei de a lega
ramiprilatul.
O doză unică de ramipril administrată pe cale orală determină o concentraţie nedetectabilă a
ramiprilului şi a metabolitului său în laptele matern. Cu toate acestea, efectul dozelor repetate nu este
cunoscut.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)
Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi clearance-ul
renal al ramiprilatului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determină
concentraţii plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie
renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată, metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost întârziată
datorită activităţii reduse a esterazelor hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril la aceşti
pacienţi au fost crescute. Cu toate acestea, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice maxime de
ramiprilat nu sunt diferite de cele observate la subiecţii cu funcţie hepatică normală.
Alăptarea:
Administrarea unei doze orale unice de 10 mg ramipril a determinat o concentraţie nedetectabilă în
laptele matern. Cu toate acestea, efectul mai multor doze nu este cunoscut.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă între 2-16 ani, cu greutatea corporală > 10 kg. După administrarea de doze între 0,05 la 0,2
mg/kg, ramiprilul a fost metabolizat rapid şi intens la ramiprilat. Vârful concentraţiilor plasmatice de
ramiprilat a apărut în decurs de 2-3 ore. Clearance-ul ramiprilatului a avut strânsă corelaţie logaritmică
cu greutatea corporală (p<0,01), precum şi cu doza (p<0,001). Clearance-ul şi volumul de distribuţie
au crescut cu creşterea vârstei copiilor pentru fiecare grup care a primit o anumită doză.
Doza de 0,05 mg/kg la copii a atins niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulţi trataţi cu 5
mg ramipril. Doza de 0,2 mg/kg la copii a condus la niveluri de expunere mai mari decât doza maximă
recomandată de 10 mg pe zi la adulţi.
5.3. Date preclinice de siguranţă
S-a demonstrat că administrarea pe cale orală a ramiprilului a fost lipsită de toxicitate acută la
rozătoare şi câini.
Studiile cu administrare cronică pe cale orală au fost efectuate la şobolani, câini şi maimuţe. Semne ale
modificărilor electroliţilor plasmatici şi ale compoziţiei sângelui au fost întâlnite la 3 specii.
Ca rezultat al activităţii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcată a aparatului juxtaglomerular
a fost observată la câine şi maimuţă de la doze zilnice de 250 mg/kg şi zi. Şobolanii, câinii şi
maimuţele au tolerat doze zilnice de 2, 2,5, respectiv 8 mg/kg şi zi, fără efecte dăunătoare. Afectarea
ireversibilă a rinichilor a fost observată la şobolani foarte tineri la care s-a administrat o doză unică de
ramipril.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan, iepure şi maimuţă nu au pus în
evidenţă proprietăţi teratogene.
Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de şobolan.
Administrarea de ramipril la femelele de şobolan în perioada fetală şi în timpul alăptării a determinat
afectare renală ireversibilă (dilatarea pelvisului renal) la pui la doze zilnice de 50 mg/kg sau mai mari.
Testele extensive de mutagenitate utilizând diferite sisteme de testare nu au arătat că ramiprilul are
proprietăţi mutagene sau genotoxice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogenocarbonat de sodiu
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Amidon pregelatinizat
Stearilfumarat de sodiu
Oxid galben de fer (E 172, doar pentru comprimatele de 2,5 şi 5 mg)
Oxid roşu de fer (E 172, doar pentru comprimatele de 5 mg).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din Al/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 4 blistere din Al/Al a câte 7 comprimate.
Cutie cu un flacon din PP, de culoare albă, închis cu capac din PEJD a câte 10 comprimate.
Cutie cu un flacon din PP, de culoare albă, închis cu capac din PEJD a câte 14 comprimate.
Cutie cu un flacon din PP, de culoare albă, închis cu capac din PEJD a câte 20 comprimate.
Cutie cu un flacon din PP, de culoare albă, închis cu capac din PEJD a câte 28 comprimate.
Cutie cu un flacon din PP, de culoare albă, închis cu capac din PEJD a câte 30 comprimate.
Cutie cu un flacon din PP, de culoare albă, închis cu capac din PEJD a câte 42 comprimate.
Cutie cu un flacon din PP, de culoare albă, închis cu capac din PEJD a câte 50 comprimate.
Cutie cu un flacon din PP, de culoare albă, închis cu capac din PEJD a câte 98 comprimate.
Cutie cu un flacon din PP, de culoare albă, închis cu capac din PEJD a câte 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
TEVA B.V.
Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Olanda
8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
VIVACE 2,5 mg
9379/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11
VIVACE 5 mg
9380/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11
VIVACE 10 mg
9381/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației: Octombrie 2016.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2021
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.