Visanne 2 mg comprimate

Prospect Visanne 2 mg comprimate

Producator: Bayer AG

Clasa ATC: progestogeni, codul ATC: G03D B08

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7329/2015/01-03 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Visanne 2 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine dienogest 2 mg

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 62,8 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate

Comprimate rotunde, plate, de culoare albă sau aproape albă, cu margini teşite, gravate cu „B” pe o faţă şi cu

diametrul de 7 mm.

4. Date clinice

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul endometriozei.

4.2 Doze şi mod de administrare

Mod de administrare:

Pentru administrare orală.

Doze:

Dozajul Visanne este de un comprimat zilnic fără nicio pauză, administrat de preferinţă la aceeaşi oră în

fiecare zi, cu puţin lichid, după cum este necesar. Comprimatul poate fi luat cu sau fără alimente.

Comprimatele trebuie administrate în mod continuu, indiferent de sângerarea vaginală. Când s-a terminat un

pachet, următorul trebuie început fără întrerupere.

Tratamentul poate fi început în orice zi a ciclului menstrual.

Orice contracepţie hormonală trebuie oprită anterior iniţierii tratamentului cu Visanne. Dacă contracepţia

este necesară, trebuie folosite metode contraceptive non-hormonale (de exemplu metoda barierei).

Abordarea terapeutică în cazul omiterii comprimatelor:

Eficacitatea Visanne poate fi scăzută în cazul în care se omit comprimate sau dacă apar vărsături şi/sau

diaree (dacă acestea apar în interval de 3-4 ore după administrarea comprimatului). Dacă s-au omis unul sau

mai multe comprimate, femeia trebuie să ia numai un comprimat, imediat ce îşi aduce aminte, şi apoi să

continue ziua următoare la ora obişnuită. De asemenea, un comprimat neabsorbit datorită vărsăturilor sau

diareei trebuie înlocuit cu un alt comprimat.

Informaţii suplimentare privind grupuri speciale de pacienţi

Copii şi adolescente:

Visanne nu este indicat la copii şi adolescente înainte de apariţia menarhăi.

Siguranţa şi eficacitatea Visanne au fost investigate într-un studiu clinic, necontrolat desfăşurat pe o perioadă

de peste 12 luni, la 111 adolescente (12-<18) cu endometrioză suspectată clinică sau confirmată (vezi pct. 4.4

şi 5.1)

Paciente vârstnice:

Nu există nicio indicaţie relevantă privind utilizarea Visanne la paciente vârstnice.

Paciente cu insuficienţă hepatică

Visanne este contraindicat la paciente cu boală hepatică severă actuală sau în antecedente (vezi pct. 4.3).

Paciente cu insuficienţă renală

Nu există date care să sugereze necesitatea ajustării dozajului la paciente cu insuficienţă renală.

4.3 Contraindicaţii

Visanne nu trebuie utilizat în cazul prezenţei oricăreia dintre condiţiile enumerate mai jos, care rezultă parţial

din informaţiile privind alte medicamente care conţin numai progesteron. Dacă oricare dintre aceste afecţiuni

apare în timpul utilizării Visanne, tratamentul trebuie întrerupt imediat.

 boală venoasă tromboembolică în desfăşurare

 boală arterială sau cardiovasculară, în antecedente sau în prezent (de exemplu infarct miocardic, accident

vascular cerebral, cardiopatie ischemică)

 diabet zaharat cu implicaţii vasculare

 boală hepatică severă prezentă sau în antecedente, atâta timp cât funcţiile hepatice nu au revenit la valori

normale

 tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente

 tumori maligne sensibile la hormoni sexuali, diagnosticate sau suspectate

 sângerări vaginale nediagnosticate

 hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări

Deoarece Visanne este un medicament care conţine numai progestogen, se poate presupune că atenţionările

şi precauţiile speciale pentru utilizarea medicamentelor care conţin numai progestogen sunt de asemenea

valabile pentru utilizarea Visanne, deşi nu toate atenţionările şi precauţiile se bazează pe constatările

respective în studiile clinice cu Visanne.

Dacă vreuna din condiţiile/factorii de risc menţionaţi mai jos sunt prezenţi sau se înrăutăţesc, înaintea

începerii sau continuării tratamentului cu Visanne trebuie efectuată o analiză a riscului individual în raport cu

beneficiul.

 Hemoragii uterine grave

Hemoragiile uterine, de exemplu la femei cu adenomioză uterină sau cu leiomioame uterine multiple pot fi

agravate prin utilizarea Visanne. Dacă hemoragia este abundentă şi continuă în timp, poate duce la anemie

(severă în unele cazuri). În cazul apariţiei anemiei trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu

Visanne.

 Modificări ale caracteristicilor sângerării

Majoritatea pacientelor cărora li se administrează Visanne prezintă modificări ale caracteristicilor

sângerărilor menstruale (vezi pct. 4.8).

 Tulburări circulatorii

Din studiile epidemiologice există puţine dovezi privind o asociere între medicamentele care conţin numai

progestogen şi un risc crescut de infarct miocardic sau tromboembolism cerebral. Riscul evenimentelor

cardiovasculare şi cerebrale este legat mai degrabă de vârsta înaintată, hipertensiunea arterială şi fumat. La

femeile cu hipertensiune arterială, riscul accidentului vascular cerebral poate fi uşor crescut de

medicamentele care conţin numai progestogen.

Chiar dacă nu sunt semnificative din punct de vedere statistic, unele studii indică faptul că poate exista un

risc uşor crescut de tromboembolism venos (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) asociat cu

utilizarea medicamentelor care conţin numai progestogen. Factorii de risc general recunoscuţi pentru

tromboembolismul venos (TEV) includ antecedentele personale sau familiale pozitive (TEV la fraţi/surori

sau la o rudă, la o vârstă relativ tânără), vârsta, obezitatea, imobilizarea prelungită, intervenţii chirurgicale

majore sau traumatisme majore. În cazul imobilizării pe termen lung se recomandă să se întrerupă utilizarea

Visanne (în cazul unei intervenţii chirurgicale elective cu cel puţin patru săptămâni înainte) şi să se reia

tratamentul după două săptămâni de la remobilizarea completă.

Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în perioada puerperală.

Tratamentul trebuie oprit imediat dacă există simptome de evenimente trombotice arteriale sau venoase sau

dacă există suspiciunea unor astfel de evenimente.

 Tumori

O meta-analiză a 54 studii epidemiologice a raportat o creştere uşoară a riscului relativ (RR = 1,24) de cancer

mamar diagnosticat la femeile care utilizează contraceptive orale (CO) în mod curent, în special prin

utilizarea medicamentelor cu estrogen – progestogen. Riscul crescut dispare treptat în decurs de 10 ani de la

întreruperea utilizării contraceptivelor orale combinate (COC). Deoarece cancerul mamar este rar la femeile

cu vârsta sub 40 ani, numărul crescut de cazuri de cancer mamar diagnosticat la femeile care utilizează în

mod curent sau care au utilizat recent COC este mic în comparaţie cu riscul general de cancer de sân. Riscul

de a avea un cancer mamar diagnosticat la femeile care utilizează medicamente care conţin numai

progestogen este probabil de magnitudine similară celui asociat cu utilizarea COC. Cu toate acestea, în cazul

medicamentelor care conţin numai progesteron, dovezile sunt bazate pe un număr mai mic de populaţii de

utilizatoare şi, prin urmare, sunt mai puţin concludente decât în cazul COC. Aceste studii nu furnizează

dovezi privind cauzalitatea. Modelul observat de risc crescut se poate datora unui diagnostic precoce al

cancerului mamar la femeile care utilizează CO, efectelor biologice ale CO sau unei asocieri a ambelor

cauze. Cazurile de cancer mamar diagnosticate la femeile care au utilizat CO tind să fie mai puţin avansate

din punct de vedere clinic în comparaţie cu cazurile de cancer diagnosticate la femeile care nu au utilizat

niciodată CO.

În cazuri rare, s-au raportat tumori hepatice benigne şi, mult mai rar, tumori hepatice maligne la femei care

utilizează substanţe hormonale de tipul celor conţinute în Visanne. În cazuri izolate, aceste tumori au

provocat hemoragii intra-abdominale cu risc vital. La femeile cărora li se administrează Visanne, o tumoră

hepatică trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial, atunci când apar dureri severe la nivelul

etajului abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-abdominală.

 Osteoporoză

Modificări în densitatea minerală osoasă (DMO)

Utilizarea Visanne la adolescente (12-<18) pentru o durată de tratament de 12 luni a fost asociată cu o

scădere a densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare (L2-L4). Modificarea

relativă medie a DMO la momentul iniţial până la terminarea tratamenului a fost de -1,2% cu un interval

cuprins între -6% şi 5% (IC 95%: -1,70% şi -0,78%, n=103). Măsurarea periodică la 6 luni după terminarea

tratamentului în subgrupul cu valori scăzute ale DMO a arătat o tendinţă de revenire. (Modificarea relativă

medie a DMO din momentul iniţial: -2,3% la terminarea tratamentului şi -0,6% la 6 luni după terminarea

tratamentului cu un interval cuprins între -9% şi 6% (IC 95%: -1,2% şi 0,06% (n=60).

Pierderea osoasă este o preocupare particulară în timpul adolescenţei sau la maturitatea timpurie, care

reprezintă o perioadă critică de acumulare osoasă. Nu este cunoscut dacă scăderea DMO la această categorie

de paciente va reduce densitatea osoasă de vârf şi dacă va creşte riscul ulterior de fracturi. (vezi pct. 4.2 şi

5.1).

La pacientele cu risc crescut de osteoporoză trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului risc-beneficiu

înaintea administrării Visanne, deoarece valorile estrogenilor endogeni sunt scăzute moderat în timpul

tratamentului cu Visanne (vezi pct. 5.1).

Este importantă administrarea adecvată de calciu şi vitamină D, fie din dietă, fie din suplimente alimentare,

pentru sănătatea osoasă la femeile de toate vârstele.

 Alte condiţii

Pacientele cu depresie în antecedente trebuie monitorizate atent şi administrarea medicamentului trebuie

întreruptă dacă depresia se repetă până la forme grave.

În general, dienogest nu pare să afecteze tensiunea arterială la femeile normotensive. Cu toate acestea, dacă

în timpul utilizării Visanne apare hipertensiune arterială semnificativă, confirmată din punct de vedere clinic,

se recomandă întreruperea tratamentului cu Visanne şi tratamentul hipertensiunii arteriale.

Reapariţia icterului colestatic şi/sau a pruritului, apărute iniţial în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare a

steroizilor sexuali, necesită întreruperea tratamentului cu Visanne.

Dienogest poate avea un efect uşor asupra rezistenţei periferice la insulină şi toleranţei la glucoză. Femeile

cu diabet zaharat, în special cele cu antecedente de diabet zaharat gestaţional, trebuie observate atent în

timpul administrării Visanne.

Ocazional, poate să apară cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile cu

tendinţă la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau raze ultraviolete în timpul administrării Visanne.

Există o probabilitate mai mare de sarcini ectopice la femeile care utilizează în scop contraceptiv

medicamente care conţin numai progestogen, în comparaţie cu femeile care utilizează contraceptive orale

combinate. Prin urmare, la femeile cu antecedente de sarcină extrauterină sau cu afecţiuni ale trompelor

uterine, utilizarea Visanne trebuie decisă numai după o evaluare atentă a beneficiilor în comparaţie cu

riscurile.

În timpul utilizării Visanne pot apărea foliculi ovarieni persistenţi (frecvent denumiţi chisturi ovariene

funcţionale). Majoritatea acestor foliculi sunt asimptomatici, chiar dacă în unele cazuri se pot asocia cu

dureri pelvine.

 Lactoză

Fiecare comprimat de Visanne conţine lactoză monohidrat 62,8 mg. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de

intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză – galactoză, care urmează un

regim alimentar fără lactoză, trebuie să ia în considerare cantitatea de lactoză conţinută în Visanne.

4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Notă: Trebuie consultate informaţiile privind prescrierea concomitentă a medicamentelor pentru a identifica

eventualele interacţiuni.

 Efectul altor medicamente asupra Visanne

Progestogenii, incluzând dienogest, sunt metabolizaţi în principal de sistemul citocromului P450 3A4

(CY3A4), localizat atât la nivelul mucoasei intestinale, cât şi în ficat. Prin urmare, inductorii sau inhibitorii

CY3A4 pot afecta metabolismul progestogenilor.

Un clearance crescut al hormonilor sexuali datorită inducţiei enzimatice poate scădea efectul terapeutic al

Visanne şi poate provoca reacţii adverse, de exemplu modificări ale profilului hemoragiei uterine.

Un clearance scăzut al hormonilor sexuali datorită inhibiţiei enzimatice poate creşte expunerea la dienogest

şi poate determina reacţii adverse.

• Substanţe care cresc clearance-ul hormonilor sexuali (eficacitate diminuată de inducţia enzimatică), de

exemplu:

fenitoină, barbiturice, primidonă, carbamazepină, rifampicină şi posibil oxcarbazepină, topiramat, felbamat,

griseofulvină şi preparate care conţin sunătoare (Hypericum perforatum)

Inducţia enzimatică poate fi observată încă după primele zile de tratament. Inducţia enzimatică maximă se

observă, în general, –în câteva săptămâni. După întreruperea tratamentului, inducţia enzimatică poate fi

susţinută pentru aproape 4 săptămâni.

Efectul inductor al rifampicinei asupra CYP 3A4, a fost studiat la femei sănătoase în postmenopauză.

Administrarea concomitentă a rifampicinei şi a comprimatelor conţinând estradiol valerat/dienogest a condus

la o scădere semnificativă a concentraţiilor la starea de echilibru şi a expunerii sistemice la dienogest şi

estradiol. Expunerea sistemică la dienogest şi estradiol la starea de echilibru, măsurată prin ASC (0 – 24 ore)

a fost scăzută cu 83%, respectiv cu 44%.

• Substanţe cu efect variabil asupra clearance-ului hormonilor sexuali:

Atunci când se administrează concomitent cu hormoni sexuali, multe combinaţii ale inhibitorilor proteazei

HIV sau inhibitorilor non-nucleozidici ai revers transcriptazei, incluzând combinaţiile cu inhibitori ai HCV

pot creşte sau scădea concentraţiile plasmatice ale progestatinelor. Efectul net al acestor schimbări poate fi

relevant din punct de vedere clinic în unele cazuri.

• Substanţe care scad clearance-ul hormonilor sexuali (inductoare enzimatice)

Dienogest este un substrat pentru citocromul P450 (CYP) 3A4.

Relevanţa clinică a eventualelor interacţiuni cu inhibitorii enzimatici rămâne necunoscută.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici CYP3A4 poate creşte concentraţiile plasmatice ale

dienogest.

Administrarea concomitentă de ketoconazol, un puternic inhibitor enzimatic al CYP3A4, a dus la o creştere

de 2,9 ori a AUC (0.24h) la starea de echilibru a dienogest. Administrarea concomitentă cu eritromicina, un

inhibitor moderat a crescut AUC (0.24h) a dienogest la starea de echilibru de 1,6 ori.

 Efectele Visanne asupra altor medicamente

Pe baza studiilor de inhibiţie in vitro, este improbabilă o interacţiune semnificativă din punct de vedere clinic

între dienogest şi metabolizarea altor medicamente, mediată de enzima citocromului P450.

 Interacţiuni cu alimentele.

O masă standard cu cantităţi crescute de lipide nu afectează biodisponibilitatea Visanne.

 Analize de laborator

Utilizarea progestogenilor poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator, incluzând parametrii

biochimici ai funcţiei hepatice, glandei tiroide, glandei suprarenale şi rinichiului, concentraţiile plasmatice

ale proteinelor (proteine transportoare de exemplu globulina care leagă corticosteroizii şi fracţiunile

lipidice/lipoproteice), parametrii metabolismului carbohidraţilor şi parametrii coagulării şi fibrinolizei. În

general, modificările se menţin în limitele valorilor normale.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea dienogestului la femeile gravide sunt limitate.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de

reproducere (vezi pct. 5.3).

Visanne nu trebuie administrat la gravide, deoarece tratamentul endometriozei în timpul sarcinii nu este

necesar.

Alăptarea

Nu se recomandă tratamentul cu Visanne în timpul alăptării.

Nu se cunoaşte dacă dienogest se excretă în laptele uman. Datele la animale au arătat excreţia dienogestului

în lapte la şobolan.

Trebuie luată o decizie privind fie întreruperea alăptării, fie abţinerea de la tratamentul cu Visanne, având în

vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitate

Pe baza datelor disponibile, ovulaţia este inhibată la majoritatea pacientelor în timpul tratamentului cu

Visanne. Cu toate acestea, Visanne nu este un contraceptiv.

Dacă este necesară contracepţia, trebuie utilizată o metodă contraceptivă nehormonală (vezi pct. 4.2).

Pe baza datelor disponibile, ciclul menstrual revine la normal într-un interval de 2 luni de la întreruperea

tratamentului cu Visanne.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au observat efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje la femeile care

utilizează medicamente care conţin dienogest.

4.8. Reacţii adverse

Prezentarea reacţiilor adverse are la bază MedDRA.

Este utilizat cel mai potrivit termen MedDRA pentru a descrie o anumită reacţie, simptomele şi condiţiile

legate de aceasta.

Reacţiile adverse sunt mai frecvente în timpul primelor luni după începutul tratamentului cu Visanne şi

dispar pe măsura continuării tratamentului. Pot exista modificări ale caracteristicilor sângerărilor, cum sunt

hemoragii intermenstruale, sângerări neregulate sau amenoree. Următoarele reacţii adverse au fost raportate

la femeile cărora li s-a administrat Visanne.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cazul tratamentului cu Visanne sunt cefalee (9,0%), disconfort

mamar (5,4%), stare depresivă (5,1%) şi acnee (5,1%).

În plus, majoritatea pacientelor cărora li s-a administrat Visanne au prezentat modificări ale caracteristicilor

sângerărilor menstruale. Caracteristicile sângerărilor menstruale au fost evaluate sistematic, utilizând

jurnalele pacientelor şi au fost analizate utilizând metoda OMS privind perioada de referinţă de 90 zile. În

timpul primelor 90 zile de tratament cu Visanne s-au observat următoarele caracteristici ale sângerărilor

(n=290; 100%): amenoree (1,7%), sângerări puţin frecvente (27,2%), sângerări rare (13,4%), sângerări

neregulate (35,2%), sângerări prelungite (38,3%), sângerări normale, adică niciuna dintre categoriile

anterioare (19,7%). În timpul celei de-a patra perioade de referinţă, s-au observat următoarele caracteristici

ale sângerărilor (n=149; 100%): amenoree (28,2%), sângerări rare (24,2%), sângerări frecvente (2,7%),

sângerări neregulate (21,5%), sângerări prelungite (4,0%), sângerări normale, adică niciuna dintre categoriile

anterioare (22,8%). Modificările caracteristicilor sângerărilor menstruale au fost numai ocazional raportate

ca evenimente adverse de către paciente (vezi tabelul privind evenimentele adverse).

Frecvenţele reacţiilor adverse la medicament (RAM) conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi

organe (MedDRA ASO), raportate în cazul administrării Visanne sunt rezumate în tabelul de mai jos. În

cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei.

Frecvenţele sunt definite astfel: frecvente (≥1/100 şi <1>

Frecvenţele se bazează pe date globale provenite din patru studii clinice, incluzând 332 paciente (100%):

Tabelul 1, Tabelul reacţiilor adverse, studii clinice de fază III, N= 332

Clasificarea pe aparate, sisteme şi Frecvente Mai puţin frecvente

organe(MedDRA)

Tulburări hematologice şi anemie

limfatice

Tulburări metabolice şi de creştere ponderală scădere ponderală

nutriţie apetit alimentar crescut

Tulburări psihice stare depresivă anxietate

tulburări de somn depresie

nervozitate modificări ale dispoziţiei

pierderea libido-ului

dispoziţie alterată

Tulburări ale sistemului nervos cefalee dezechilibrul sistemului nervos

migrenă autonom

tulburări ale atenţiei

Tulburări oculare xeroftalmie

Tulburări acustice şi vestibulare tinitus

Tulburări cardiace tulburări nespecifice ale

sistemului circulator

palpitaţii

Tulburări vasculare hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice dispnee

şi mediastinale

Tulburări gastro-intestinale greaţă diaree

durere abdominală constipaţie

flatulenţă disconfort abdominal

distensie abdominală inflamaţii gastrointestinale

vărsături gingivită

Afecţiuni cutanate şi ale acnee piele uscată

ţesutului subcutanat alopecie hiperhidroză

prurit

hirsutism

onicoclazie

mătreaţă

dermatită

creşterea anormală a părului

tulburări de pigmentare cu reacţii

de fotosensibilitate

Tulburări musculo-scheletice şi durere lombară durere osoasă

ale ţesutului conjunctiv spasme musculare

durere la nivelul extremităţilor

senzaţie de greutate la nivelul

extremităţilor

Tulburări renale şi ale căilor infecţie de tract urinar

urinare

Tulburări ale aparatului genital disconfort mamar candidoză vaginală,

şi sânului chist ovarian senzaţie de uscăciune

bufeuri vulvovaginală

sângerări uterine sau secreţii genitale

vaginale, incluzând durere pelvină

hemoragii vulvovaginită atrofică

intermenstruale formaţiune mamară

boală fibrochistică mamară

induraţie mamară

Clasificarea pe aparate, sisteme şi Frecvente Mai puţin frecvente

organe(MedDRA)

Tulburări generale şi la nivelul stare de astenie edem

locului de administrare iritabilitate

Scăderea densităţii osoase

În cadrul unui studiu clinic, necontrolat care a inclus 111 adolescente (12 – <18 years) care au primit

tratament Visanne, la 103 dintre acestea s-a măsurat DMO. Aproximativ 72% dintre aceste participante la

studiu au experimentat o scădere a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare (l2-L4) după 12 luni de

utilizare (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest

lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii

din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul

sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: [email protected].

4.9 Supradozaj

Studiile de toxicitate acută efectuate cu dienogest nu au indicat un risc de reacţii adverse acute în cazul

aportului inadecvat de doze terapeutice zilnice repetate. Nu există antidot specific. Un aport zilnic de

20 – 30 mg dienogest (de 10 până la 15 ori mai mare decât doza zilnică de Visanne) pe o perioadă de

24 săptămâni de utilizare a fost foarte bine tolerat.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1. Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: progestogeni, codul ATC: G03D B08

Dienogest este un derivat de nortestosteron fără acţiune androgenică, ci mai degrabă cu activitate

antiadrogenică de aproximativ o treime din cea a acetatului de ciproteronă. Dienogest se leagă de receptorul

progesteronic de la nivelul uterului, având numai 10% din afinitatea relativă a progesteronului. În ciuda

afinităţii sale mici pentru receptorul progesteronic, dienogest are un efect progestogen puternic in vivo.

Dienogest nu are acţiune androgenică, mineralocorticoidă sau glucocorticoidă semnificativă in vivo.

În endometrioză, dienogest acţionează scăzând producţia endogenă de estradiol şi, prin urmare, suprimă

efectele trofice ale estradiolului, atât asupra endometrului eutopic, cât şi ectopic. Când se administrează în

mod continuu, dienogest creează un mediu endocrin hipoestrogenic şi hipergestagenic, provocând

modificarea iniţială deciduală a ţesutului endometrial, urmată de atrofia leziunilor endometrice.

Date cu privire la eficacitate:

Superioritatea Visanne în comparaţie cu placebo a fost demonstrată într-un studiu cu durata de 3 luni, care a

inclus 198 paciente cu endometrioză. Durerea pelvină asociată cu endometrioza a fost măsurată pe o scală

analogă vizuală (0 – 100 mm). După 3 luni de tratament cu Visanne s-au demonstrat o diferenţă

semnificativă statistic în comparaţie cu placebo ( = 12,3 mm; IÎ 95%: 6,4 – 18,1; p<0,0001) şi o scădere

semnificativă din punct de vedere clinic a durerii, în comparaţie cu valoarea iniţială (scădere

medie = 27,4 mm ± 22,9).

După 3 luni de tratament, scăderea cu 50% sau mai mult a durerii pelvine asociată cu endometrioza, fără o

creştere relevantă a medicaţiei analgezice administrată concomitent, a fost obţinută la 37,3% din pacientele

sub tratament cu Visanne (placebo: 19,8%); scăderea cu 75% sau mai mult a durerii pelvine asociată cu

endometrioza, fără o creştere relevantă a medicaţiei analgezice administrată concomitent, a fost obţinută la

18,6% din pacientele sub tratament cu Visanne (placebo: 7,3%).

Un studiu deschis, de extensie la studiul controlat cu placebo a sugerat o ameliorare continuă a durerii

pelvine asociată cu endometrioza pentru o durată de tratament de până la 15 luni.

Rezultatele controlate cu placebo au fost confirmate de rezultatele obţinute într-un studiu de 6 luni, controlat

activ, în comparaţie cu un agonist GnRh, care a inclus 252 paciente cu endometrioză.

Trei studii incluzând un număr total de 252 paciente cărora li s-a administrat o doză zilnică de 2 mg

dienogest au demonstrat o scădere substanţială a leziunilor specifice endometriozei, după 6 luni de tratament.

Într-un studiu mic (n=8 pe grupă de doză), s-a demonstrat că o doză zilnică de 1 mg dienogest induce o stare

anovulatorie după 1 lună de tratament. Nu s-a testat eficacitatea contraceptivă a Visanne în studii mai mari.

Date cu privire la siguranţă:

Concentraţiile endogene de estrogeni sunt suprimate moderat în timpul tratamentului cu Visanne.

În prezent, nu sunt disponibile date cu privire la DMO (densitatea minerală osoasă) şi riscul fracturilor la

persoanele cărora li se administrează Visanne. DMO a fost evaluată la 21 paciente înainte şi după 6 luni de

tratament cu Visanne şi nu s-a remarcat o reducere a valorii medii a DMO. La 29 paciente cărora li s-a

administrat de leuprolină acetat (AL) s-a observat o reducere medie de 4,04% ± 4,84% după aceeaşi perioadă

( între grupuri = 4,29%; IÎ 95%: 1,93 – 6,66; p<0,0003).

Nu s-au observat modificări semnificative ale valorilor medii ale parametrilor standard de laborator

(incluzând parametrii hematologici, chimici, enzime hepatice, lipide şi HbA1C) în timpul tratamentului cu

Visanne cu durată de până la 15 luni (n=168).

Siguranţa la adolescente

Siguranţa Visanne referitor la DMO a fost investigată într-un studiu clinic, necontrolat desfăşurat pe o

perioadă de peste 12 luni, la 111 adolescente (12-<18) cu endometrioză suspectată clinic sau confirmată.

Schimbarea medie relativă a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare (L2-L4), din momentul iniţial, la

103 paciente la care s-a efectuat măsurarea DMO a fost de -1,2%. În cadrul unei subgrupe a pacientelor cu

DMO scăzut, s-a efectuat o măsurătoare ulterioară a DMO la 6 luni după terminarea tratamentului, arătând o

creştere a DMO de -0,6%.

Siguranța pe termen lung

Un studiu activ observațional de supraveghere efectuat post aprobare a fost realizat pentru a investiga

incidența primei apariții sau agravării depresiei și apariția anemiei relevante din punct de vedere clinic. Un

număr de 27.840 de femei cu terapie hormonală recent prescrisă pentru endometrioză au fost înscrise în

studiu și au urmat acest studiu până la 7 ani.

Un număr de 3.023 de femei au început cu o prescripție pentru dienogest de 2 mg și 3.371 de paciente au

început cu alte medicamente aprobate pentru endometrioză. Raportul general ajustat al riscurilor pentru

apariții noi ale anemiei, care compară pacienții care au primit dienogest cu pacienții care au primit cealaltă

medicație aprobată pentru endometrioză, a fost de 1,1 (IÎ 95%: 0,4 – 2,6). Raportul de risc ajustat pentru

riscul de depresie comparând dienogest și alte medicamente aprobate pentru endometrioză a fost de 1,8 (IÎ

95%: 0,3-9,4). Nu a putut fi exclus un risc ușor crescut de depresie la utilizatorii dienogest comparativ cu

utilizatorii altor medicamente aprobate pentru endometrioză.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

 Absorbţie

Dienogest administrat pe cale orală se absoarbe rapid şi aproape complet. Concentraţiile serice maxime de

aproximativ 47 ng/ml sunt atinse după aproximativ 1,5 ore de la administrarea unei singure doze.

Biodisponibilitatea este de aproximativ 91%. Farmacocinetica dienogestului este proporţională cu doza în

intervalul de dozaj de 1 – 8 mg.

 Distribuţie

Dienogest este legat de albumina serică şi nu se leagă de globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG)

sau de globulina de legare a corticosteroizilor (CBG). 10% din concentraţia serică totală a medicamentului

este prezentă sub formă de steroid liber, 90% este legată nespecific de albumină.

Volumul aparent de distribuţie (V /F) al dienogestului este de 40 l.

d

 Biotransformare

Dienogest este metabolizat complet pe căile cunoscute ale metabolismului steroidic, cu formarea unor

metaboliţi în mare parte inactivi din punct de vedere endocrinologic. Pe baza studiilor efectuate in vitro şi in

vivo, CYP3A4 este enzima implicată în principal în metabolizarea dienogestului. Metaboliţii sunt eliminaţi

foarte rapid şi în consecinţă dienogest nemodificat în plasmă reprezintă fracţiunea dominantă.

Rata clearance-ului metabolic din ser Cl/F este de 64 ml/min.

 Eliminare

Concentraţiile serice ale dienogestului scad bifazic. Faza terminală se caracterizează printr-un timp de

înjumătăţire de aproximativ 9 – 10 ore. Dienogest se excretă sub formă de metaboliţi, care sunt excretaţi cu

un raport urină:materii fecale de aproximativ 3:1 după administrarea orală de 0,1 mg/kg. Timpul de

înjumătăţire al metaboliţilor urinari este de 14 ore. În urma administrării orale, aproximativ 86% din doza

administrată este eliminată într-un interval de 6 zile; cea mai mare parte a acestei cantităţi se elimină în

primele 24 ore, în principal prin urină.

 Starea de echilibru

Farmacocinetica dienogest nu este influenţată de concentraţiile SHBG. În urma administrării zilnice,

concentraţiile serice de medicament cresc de aproximativ 1,24 ori, atingând starea de echilibru după 4 zile de

tratament. Farmacocinetica dienogestului după administrarea repetată a Visanne poate fi prevăzută pe baza

farmacocineticii dozei unice.

 Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi

Visanne nu a fost studiat în mod specific la subiecţi cu insuficienţă renală.

Visanne nu a fost studiat la subiecţi cu insuficienţă hepatică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra

funcţiei de reproducere. Cu toate acestea, trebuie să se ţină cont de faptul că steroizii sexuali pot contribui la

dezvoltarea anumitor tumori şi ţesuturi dependente de hormoni.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Crospovidonă

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Amidon de cartof

Povidonă K 25

Talc

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Comprimatele sunt conţinute în blistere care constau în pelicule transparente de culoare verde, fabricate din

clorură de polivinil acoperită cu clorură de polivinilidenă (PVC-PVdC) şi folii metalice fabricate din

aluminiu (parte opacă sigilabilă la cald).

Mărimea ambalajului:

28, 84 şi 168 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice medicament sau material rezidual neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee 1, 51373 Leverkusen

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

7329/2015/01

7329/2015/02

7329/2015/03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Februarie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

August 2020