Prospect Vasilip 10 mg comprimate filmate
Producator:
Clasa ATC: medicamente hipolipidemiante, hipocolesterolemiante,
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15047/2023/01 Anexa 2
NR. 15048/2023/01
NR. 1600/2009/01
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Vasilip 10 mg comprimate filmate
Vasilip 20 mg comprimate filmate
Vasilip 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Vasilip 10 mg comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine 10 mg simvastatină.
Vasilip 20 mg comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine 20 mg simvastatină.
Vasilip 40 mg comprimate filmate
Un comprimat filmat conține 40 mg simvastatină.
Excipient cu efect cunoscut:
Vasilip Vasilip Vasilip
10 mg 20 mg 40 mg
lactoză 64,53 mg 129,05 mg 258,11 mg
Pentru lista tuturor excipienților vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Vasilip 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, cu margini teșite, de culoare albă, cu diametrul de 6
mm.
Vasilip 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, cu margini teșite, de culoare albă, cu diametrul de 8
mm.
Vasilip 40 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, de culoare albă, prevăzute cu o linie mediană pe una
din feţe.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Calea de administrare
Orală
Hipercolesterolemie
Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau al dislipidemiei mixte, ca adjuvant al dietei, în cazul
în care răspunsul la dietă şi la alte măsuri non-farmacologice (de exemplu exerciţii fizice, scădere
ponderală) a fost inadecvat.
Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote (HoFH), ca adjuvant al dietei şi a altor
tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt adecvate.
Prevenţie cardiovasculară
Reducerea mortalităţii cardiovasculare şi a morbidităţii, la pacienţii cu afecţiune cardiovasculară
aterosclerotică manifestă sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca
adjuvant pentru corectarea altor factori de risc şi a altor tratamente cardioprotectoare (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Intervalul de dozaj recomandat este de 5 mg până la 80 mg pe zi, în administrare orală, în doză
zilnică unică, seara. Ajustările dozei, dacă este necesar, trebuie efectuate la intervale de cel puţin 4
săptamâni, până la o doză maximă de 80 mg pe zi, în priză unică, seara. Doza de 80 mg este
recomandată numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut pentru complicaţii
cardiovasculare, care nu au ajuns la ţintele terapeutice cu doze mai mici şi când beneficiile estimate
depăşesc potenţialele riscuri (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Hipercolesterolemie:
Pacientul va începe o dietă standard hipocolesterolemică şi va continua această dietă pe tot
parcursul tratamentului cu simvastatină. Doza iniţială este în general de 10-20 mg pe zi,
administrată ca doză unică, seara. În cazul pacienţilor la care este necesară o reducere mai mare a
LDL-colesterolului (mai mult de 45%), doza iniţială este de 20-40 mg pe zi, administrată ca doză
unică seara. Ajustările dozei, dacă este necesar, trebuie efectuate cum este specificat anterior.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Pe baza rezultatului studiului clinic controlat, doza recomandată este de 40 mg pe zi simvastatină,
seara, sau 80 mg pe zi divizat în 3 doze de 20 mg, 20 mg şi o doză de 40 mg seara. Simvastatina
trebuie utilizată ca un adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) pentru
aceşti pacienţi sau dacă asemenea tratamente nu sunt disponibile.
La pacienții tratați concomitent cu lomitapidă și simvastatină, doza de simvastatină nu trebuie să
depășească 40 mg/zi (vezi pct 4.3, 4.4 și 4.5).
Prevenţie cardiovasculară
Doza uzuală de Vasilip este de 20-40 mg pe zi, administrată ca doză unică, seara, la pacienţii cu
risc crescut de boală cardiacă coronariană (BCC, cu sau fără hiperlipidemie). Tratamentul
medicamentos poate fi iniţiat simultan cu dieta şi exerciţii fizice. Ajustările dozei, dacă sunt
necesare, trebuie efectuate cum s-a specificat mai sus.
Tratament concomitent:
Simvastatina este eficace ca monoterapie sau în asociere cu sechestranţi ai acidului biliar. Doza
trebuie administrată fie cu mai mai mult de 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după
administrarea unui sechestrant al acidului biliar.
La pacienţii la care se administrează concomitent simvastatină și fibrați, alții decât gemfibrozil
(vezi pct. 4.3) sau fenofibrat, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 10 mg/zi. La pacienţii
la care se administrează concomitent amiodaronă, amlodipină, verapamil, diltiazem sau
medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir, împreună cu simvastatină, doza de simvastatină
nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Insuficiența renală
Nu este necesară nici o reducere a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. La pacienţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), dozele peste 10 mg/zi trebuie
utilizate cu precauţie şi, dacă este necesar, trebuie începute cu precauţie.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi
Pentru copii şi adolescenţi (pentru băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi la fete cu cel puţin un an post-
menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
uzuală inițială recomandată este de 10 mg o dată pe zi, seara. Copiii şi adolescenţii trebuie să fie
trecuţi pe o dietă standard de scădere a colesterolului înainte de iniţierea tratamentului cu
simvastatină; această dietă trebuie continuată în timpul tratamentului cu simvastatină.
Intervalul recomandat de doze este de 10 – 40 mg simvastatină pe zi, doza maximă recomandată
este de 40 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat de terapie,
după recomandările de tratament pediatric (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Ajustările trebuie să fie efectuate la
intervale de 4 săptămâni sau mai mult.
Experiența utilizării simvastatinei la copii înainte de pubertate este limitată.
Mod de administrare
Administrare orală. Vasilip poate fi administrat seara, sub forma unei doze unice.
4.3 Contraindicaţii
Vasilip nu trebuie administrat în:
- hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1;
- boală hepatică activă sau concentraţii persistent crescute ale transaminazelor serice, cu
etiologie necunoscută;
- sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6);
- administrarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 puternici (care cresc valorile ASC de
aproximativ 5 ori peste valorile normale sau mai mult) (de ex. itraconazol, ketoconazol,
posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir,
telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă şi medicamente care conțin
cobicistat) (vezi pct. 4.4 și 4.5).
- administrarea concomitentă de gemfibrozil, ciclosporină sau danazol (vezi pct 4.4 și 4.5).
- la pacienții cu HoFH, administrarea concomitentă de lomitapidă cu simvastatină în doze
> 40 mg (vezi pct 4.2, 4.4 și 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Miopatie/Rabdomioliză
Simvastatina, ca şi alţi inhibitori de HMG-CoA reductază, produce ocazional miopatie, manifestată
prin durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale creatinkinazei (CK) de 10
ori mai mari decât limita superioară normală (LSN). Miopatia ia uneori forma rabdomiolizei, cu sau
fără insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei şi foarte rar au fost raportate cazuri letale.
Riscul de miopatie este crescut de concentraţiile plasmatice ridicate ale inhibitorilor de HMG-CoA
reductază (de exemplu, niveluri plasmatice crescute de simvastatină și acid simvastatinic), care se
pot datora, în parte, medicamentelor care interferă cu metabolizarea și/sau căile de transport ale
simvastatinei (vezi pct. 4.5).
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de miopatie/rabdomioliză este determinat de
doză. Într-o bază de date pentru studii clinice, în care 41 413 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină,
dintre care 24 747 pacienți (aproximativ 60%) cu un timp mediu de urmărire de cel puţin 4 ani,
incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,03%, 0,08% şi 0,61% la pacienţii trataţi cu doze de 20,
40, respectiv 80 mg pe zi. În timpul acestor studii, pacienţii au fost monitorizaţi cu atenţie şi anumite
medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost excluse.
În cadrul unui studiu clinic în care pacienţi cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu
simvastatină 80 mg/zi (perioada medie de urmărire 6,7 ani), incidenţa miopatiei a fost de
aproximativ 1,0%, comparativ cu 0,02% pentru pacienţii trataţi cu doze de 20 mg pe zi.
Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri de miopatie au apărut în timpul primului an de tratament.
Incidenţa miopatiei în fiecare dintre anii următori a fost de aproximativ 0,1%. (Vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Riscul de miopatie este mai mare la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg comparativ cu
tratamente bazate pe statine cu eficacitate similară de scădere a LDL-C. Prin urmare, doza de
80 mg Vasilip trebuie utilizată numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut
de complicaţii cardiovasculare care nu au atins obiectivele tratamentului lor cu doze mai scăzute şi
când este de aşteptat ca beneficiile să depăşească riscurile potenţiale. La pacienţii trataţi cu
simvastatină 80 mg pentru care este necesar un medicament cu care prezintă interacţiuni, trebuie
utilizată o doză mai scăzută de simvastatină sau un tratament alternativ bazat pe o statină cu un
potenţial mai scăzut pentru interacţiuni medicament-medicament (vezi mai jos Măsuri de reducere
a riscului de apariţie a miopatiei cauzată de interacţiunile medicamentoase şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) în care pacienţii cu risc crescut
de boală cardiovasculară au fost trataţi cu 40 mg simvastatină pe zi, incidenţa miopatiei a fost de
aproximativ 0,05 % în cazul pacienţilor aparținând altei populații decât populației chineze (n =
7 367) comparativ cu 0,24 % în cazul pacienţilor chinezi (n = 5 468). Deşi singura populaţie asiatică
evaluată în acest studiu clinic a fost cea chineză, se recomandă măsuri de precauţie în cazul
prescrierii de simvastatină la pacienţii asiatici şi administrarea celei mai mici doze eficace.
În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau
miastenia oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Vasilip trebuie întrerupt în cazul agravării
simptomelor. S-au raportate recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una
diferită.
Reducerea funcției proteinelor transportoare
Reducerea funcției proteinelor transportoare hepatice de tipul Polipeptidelor Organice Transportoare
de Anioni (POTA) poate crește expunerea sistemică a acidului simvastatinic și crește riscul de
miopatie și rabdomioliză. Reducerea funcției poate să apară ca o consecință a acțiunii inhibitorii a
medicamentelor cu potențial de interacțiune (de exemplu ciclosporină) sau la pacienții care sunt
purtători ai genotipului SLCO1B1 c.521T > C.
Pacienţii purtători ai genei alele SLCO1B1 (c.521T > C) care codifică o proteină OATPOTA1B1
mai puțin activă, prezintă o expunere sistemică crescută la acidul simvastatinic și risc crescut de
miopatie. Riscul dozelor mari de simvastatină (80 mg) în legătură cu miopatia este, în general, de
aproximativ 1%, fără teste genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, purtătorii alelei C
homozigote (numiți de asemenea CC) cărora li s-au administrat 80 mg simvastatină au un risc de
15% de a dezvolta miopatie în decursul unui an, în timp ce riscul pentru purtătorii alelei C
heterozigote (numiți de asemenea CT) este de 1,5%. Riscul corespunzător pentru pacienții care
prezintă cel mai frecvent genotip (TT) este de 0,3% (vezi pct. 5.2). Acolo unde este disponibilă,
analiza genotipică pentru identificarea alelei C trebuie considerată ca parte din evaluarea raportului
beneficiu-risc înaintea prescrierii de simvastatină 80 mg pentru fiecare pacient și dozele mari
trebuie evitate la pacienții purtători ai genotipului CC. Cu toate acestea, lipsa aceastei gene la
analiza genotipică nu exclude posibilitatea apariției miopatiei în continuare.
Determinarea creatinkinazemiei
Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efort intens sau în prezenţa oricărei cauze alternative
plauzibilă pentru creşterea CK, deoarece aceasta face dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă
concentraţiile CK sunt semnificativ crescute iniţial (> 5 x LSN), concentraţiile trebuie remăsurate
în următoarele 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.
Înainte de începerea tratamentului
Toţi pacienţii care încep tratamentul cu simvastatină, sau cei a căror doză de simvastatină este
crescută, trebuie informaţi despre riscul de miopatie şi sfătuiţi să raporteze prompt orice durere
musculară neexplicabilă, sensibilitate sau slăbiciune musculară.
Trebuie manifestată precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză. În scopul
stabilirii unei valori iniţiale de referinţă, concentraţia de CK trebuie măsurată înainte de începerea
tratamentului în următoarele situaţii:
- vârstnici (vârsta > 65 ani);
- sex feminin
- insuficienţă renală;
- hipotiroidism netratat;
- antecedente personale sau familiale de boli musculare ereditare;
- antecedente de toxicitate musculară la statină sau fibrat;
- alcoolism.
În aceste situaţii, riscul tratamentului trebuie considerat în relaţie cu beneficiul posibil şi este
recomandată monitorizarea clinică. Dacă pacientul a avut în antecedente o boală musculară la fibrat
sau statină, tratamentul cu o altă substanță din aceeași clasă trebuie început numai cu precauţie. Dacă
concentraţiile de CK au valori iniţiale semnificativ crescute (> 5 x LSN), tratamentul nu trebuie
început.
În timpul tratamentului
Dacă durerea musculară, slăbiciunea sau crampele musculare apar în timpul tratamentului pacientului
cu statina, concentraţiile de CK ale acestuia trebuie măsurate. Dacă în absenţa unui efort intens aceste
concentraţii sunt semnificativ crescute (> 5 x LSN), tratamentul trebuie întrerupt. Dacă simptomele
musculare sunt severe şi produc disconfort zilnic, chiar dacă concentraţiile de CK sunt 5 x LSN,
întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere. Dacă miopatia este suspectată pentru oricare alt
motiv, tratamentul trebuie întrerupt.
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale și printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în
ciuda întreruperii tratamentului cu statine (vezi pct. 4.8).
Dacă simptomele dispar şi valorile concentraţiei plasmatice a CK revin la normal, poate fi luată în
considerare reintroducerea statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze şi sub
monitorizare atentă.
O incidenţă mai mare a cazurilor de miopatie a fost observată la pacienţii cărora li s-a crescut doza
la 80 mg (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate măsurători periodice ale valorilor concentraţiei
plasmatice a CK, deoarece acestea pot fi utile în a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu
toate acestea, nu există nicio garanţie că o astfel de monitorizare va preveni miopatia.
Tratamentul cu simvastatină trebuie oprit temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale
elective majore şi atunci când intervin orice afecţiuni majore de natură medicală sau chirurgicală.
Măsuri pentru reducerea riscului de miopatie produs de interacţiunile medicamentoase (vezi și pct.
4.5)
Riscul de miopatie şi rabdomioliză este semnificativ crescut de utilizarea concomitentă a simvastatinei
cu inhibitorii CYP3A4 puternici (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol,
eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir),
boceprevir, telaprevir, nefazodonă, medicamente care conțin cobicistat), cât şi de gemfibrozil,
ciclosporină și danazol. Utilizarea acestor medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).
De asemenea, riscul de miopatie şi rabdomioliză este amplificat de utilizarea concomitentă de
amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem şi anumite doze de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut la administrarea concomitentă de acid
fusidic și statine (vezi pct. 4.5). La pacienții cu HoFH, acest risc poate crește prin administrarea
concomitentă de lomitapidă și simvastatină.
În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă de
simvastatină cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de
exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și
medicamente care conțin cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Dacă tratamentul cu inhibitori potenți ai
CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat,
tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt (poate fi luată în considerare utilizarea alternativă a altei
statine). În plus, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi alţi
inhibitori ai CYP3A4, mai puţin puternici: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
În timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut.
Utilizarea simvastatinei în asociere cu gemfibrozil este contraindicată (vezi pct. 4.3). Datorită
riscului crescut de miopatie şi rabdomioliză, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg
zilnic la pacienţii trataţi cu simvastatină în asociere cu alţi fibraţi, cu excepţia fenofibratului. (vezi
pct. 4.2 şi 4.5).
Este necesară prudenţă în cazul asocierii fenofibratului cu simvastatină, deoarece oricare dintre cele
două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.
Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul administrării concomitente a fenofibratului cu simvastatina,
deoarece oricare dintre aceste substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în
monoterapie.
Vasilip nu trebuie administrat în asociere cu forme farmaceutice cu administrare sistemică de acid
fusidic sau în intervalul de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii pentru
care utilizarea sistemică de acid fusidic este considerată esenţială, tratamentul cu statină trebuie
întrerupt pe întreaga durată a tratamentului cu acid fusidic.
Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri letale), la pacienții care au primit acid
fusidic și statine în asociere (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat consult
medical dacă prezintă orice simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară.
Tratamentul cu statină poate fi reluat la şapte zile după ultima doză de acid fusidic.
În circumstanţe excepţionale, în care utilizarea sistemică prelungită de acid fusidic este necesară, de
exemplu, pentru tratamentul infecţiilor severe, necesitatea administrării Vasilip în asociere cu acid
fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz şi sub supraveghere medicală atentă.
Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodaronă,
amlodipină, verapamil sau diltiazem. La pacienții cu HoFH, trebuie evitată administrarea
concomitentă a simvastatinei în doze mai mari de 40 mg zilnic, cu lomitapidă (vezi pct. 4.2, 4.3 și
4.5).
Pacienţii trataţi cu alte medicamente etichetate ca având un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4,
concomitent cu simvastatină, în mod particular doze mari de simvastatină, pot avea un risc crescut de
miopatie. La administrarea simvastatinei în asociere cu un inhibitor moderat al CYP3A4
(medicamente care cresc ASC de aproximativ 2-5 ori), poate fi necesară ajustarea dozei de
simvastatină. Pentru anumiţi inhibitori moderaţi ai CYP3A4, de exemplu diltiazem, este recomandată
o doză maximă de 20 mg simvastatină (vezi pct. 4.2).
Simvastatina este un substrat al transportorului de eflux al proteinei rezistente la cancerul mamar
(BCRP). Administrarea concomitentă a medicamentelor inhibitoare ale BCRP (de exemplu,
elbasvir și grazoprevir) poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale simvastatinei și la
creșterea riscului de miopatie; prin urmare, trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de
simvastatină, în funcție de doza prescrisă. Administrarea concomitentă de elbasvir și grazoprevir
împreună cu simvastatină nu a fost studiată; totuși, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să
depășească 20 mg la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente care conțin
elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.5).
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor
de HMG-CoA reductază şi a dozelor hipolipemiante (≥ 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic), deoarece
oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.
În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) efectuat pe pacienţi care prezintă
risc crescut de boală cardiovasculară şi valori de LDL-C bine controlate cu simvastatină 40 mg/zi,
asociată sau nu cu ezetimib 10 mg, nu s-a observat o creştere semnificativă a beneficiilor
cardiovasculare la asocierea de niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi). Astfel,
medicii care iau în considerare utilizarea tratamentului combinat cu simvastatină şi doze
hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) de niacină (acid nicotinic) sau medicamente care conţin niacină trebuie
să evalueze cu atenţie beneficiile şi riscurile potenţiale şi să monitorizeze pacienţii cu atenţie pentru
orice semne şi simptome de durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, în special în timpul
primelor luni de tratament şi atunci când doza oricăruia dintre medicamente este crescută.
Suplimentar, în acest studiu, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,24 % pentru pacienţii
chinezi cărora li s-a administrat o doză de 40 mg simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg
comparativ cu 1,24 % pentru pacienții chinezi cărora li s-a administrat 40 mg de simvastatină sau
ezetimib/simvastatină 10/40 mg concomitent cu acid nicotinic/laropiprant 2 000 mg/40 mg, cu
eliberare modificată. Deși singura populaţie asiatică evaluată în studiul clinic a fost populaţia
chineză şi deoarece incidenţa miopatiei este mai mare la pacienţii chinezi comparativ cu pacienţii
din altă populație decât cea chineză, administrarea concomitentă de simvastatină și niacină (acid
nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) nu este recomandată la pacienții asiatici.
Acipimox prezintă similaritate structurală cu niacina. Deşi acipimox nu a fost studiat, riscul de
apariţie a efectelor toxice la nivel muscular pot fi similare cu cele ale niacinei.
Daptomicină
Au fost raportate cazuri de miopatie și/sau rabdomioliză la administrarea concomitentă a daptomicinei
cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatina). Se recomandă precauție la
prescrierea de inhibitori ai HMG-CoA reductazei împreună cu daptomicină, deoarece ambele pot
determina miopatie și/sau rabdomioliză când sunt utilizate în monoterapie. Trebuie luată în
considerare întreruperea temporară a administrării simvastatinei la pacienții aflați în tratament cu
daptomicină, cu excepţia cazului în care beneficiile administrării concomitente sunt mai mari decât
riscurile. Consultați informațiile privind prescrierea daptomicinei pentru a obține mai multe informații
despre această posibilă interacțiune cu inhibitorii HMG-CoA reductazei (de exemplu, simvastatina) și
pentru îndrumări suplimentare privind monitorizarea (vezi pct. 4.5).
Disfuncție hepatică
În studiile clinice, creşterea persistentă a valorilor serice ale transaminazelor (până la > 3 x LSN) a
apărut la câțiva pacienți adulți trataţi cu simvastatină. Dacă simvastatina a fost întreruptă sau încetată
la aceşti pacienţi, de obicei valorile serice ale transaminazelor au revenit încet la cele măsurate
înaintea începerii tratamentului.
Este recomandată efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi
oricând este indicat clinic.
La pacienţii la care doza se stabileşte prin creştere treptată până la doza de 80 mg, trebuie să se
efectueze un test suplimentar, anterior stabilirii treptate a dozei, la 3 luni după începerea administrării
acestei doze şi apoi periodic (de exemplu, semestrial) în timpul primului an de tratament. Trebuie
acordată atenţie specială pacienţilor la care apar valori serice crescute ale transaminazelor şi, în cazul
acestor pacienţi, determinările trebuie repetate prompt şi, ulterior, efectuate mai frecvent.
Dacă se observă o creştere progresivă şi persistentă a valorilor serice ale transaminazelor, în special
la valori de 3 ori mai mari decât LSN, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt.
Aveţi în vedere faptul că ALT poate proveni din muşchi, prin urmare creşterea valorilor ALT
împreună cu CK poate indica miopatie (vezi mai sus Miopatie/rabdomioliză).
După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de insuficienţă hepatică letală şi non-letală la pacienţii
trataţi cu statine, inclusiv simvastatină. Dacă apar afectări grave ale ficatului cu simptome clinice
şi/sau hiperbilirubinemie sau icter în timpul tratamentului cu Vasilip, întrerupeţi imediat tratamentul.
Dacă nu se găseşte o altă cauză, nu reîncepeţi tratamentul cu Vasilip.
Produsul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool.
Ca şi în cazul altor agenţi hipolipemianți, după tratamentul cu simvastatină au fost raportate creşteri
(< 3 x LSN) moderate ale transaminazelor serice. Aceste modificări au apărut curând după începerea
tratamentului cu simvastatină, au fost adesea tranzitorii, nu au fost însoţite de nici un simptom, iar
întreruperea tratamentului nu a fost necesară.
Diabet zaharat
Unele dovezi sugerează că statinele posedă un efect de clasă de creştere a glicemiei şi, la unii pacienţi
cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot determina un nivel al hiperglicemiei care să necesite
tratament formal antidiabetic.
Totuşi, acest risc este compensat de reducerea riscului vascular prin utilizarea statinelor şi, prin
urmare, nu ar trebui să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc
(glicemia à jeun de 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, trigliceridemie crescută, hipertensiune
arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale de tratament.
Pneumonie interstiţială
La utilizarea unor statine, inclusiv simvastatină, în special în cadrul tratamentelor pe timp îndelungat,
au fost raportate cazuri exceptional de rare de pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Semnele clinice
pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, pierderea
greutăţii generale şi hipertermie). Dacă se suspectează că un pacient prezintă pneumonie
interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Copii și adolescenți cu vârsta între 10 și 17 ani
Siguranța și eficacitatea simvastatinei la copii cu vârsta de 10-17 ani cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă au fost evaluate în studii clinice controlate, efectuate la adolescenți băieți aflați în
stadiul II Tanner sau mai mare și la fete, la care menarha s-a instalat de cel puțin 1 an. Profilul de
siguranță al pacienților tratați cu simvastatină a fost similar cu al celor tratați cu placebo.
Nu a fost studiată administrarea de doze mai mari de 40 mg la acești pacienți. În cadrul acestui
studiu controlat limitat nu au fost înregistrate efecte negative detectabile asupra maturizării sexuale
la ambele sexe și nici asupra duratei menstrelor (vezi pct. 4.2, 4.8 și 5.1). Fetele adolescente trebuie
consiliate să folosească o metodă contraceptivă adecvată pe durata tratamentului cu simvastatină
(vezi pct. 4.3 și 4.6). La pacienții cu vârsta mai mică de 18 ani, eficacitatea și siguranța nu au fost
studiate pe perioade mai mari de 48 săptămâni, iar efectele pe termen lung asupra maturizării fizice,
intelectuale și sexuale nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la copii cu vârsta mai mică
de 10 ani sau la copii prepuberali sau la fetițe în premenarhă.
Excipienți:
Vasilip conţine lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranţă la lactoză, deficienţă totală
de lactază sau sindrom de malabsorbţie glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Există mai multe mecanisme probabile pentru interacțiunile potențiale cu inhibitorii HMG-CoA
reductazei. Medicamentele și produsele pe bază de plante care inhibă anumite enzime (de exemplu,
CYP3A4) și/sau căile de transport (de exemplu OATP1B) pot determina creșterea concentrațiilor
plasmatice de simvastatină și acid simvastatinic și pot duce la un risc crescut de
miopatie/rabdomioliză.
Consultați informațiile privind prescrierea ale tuturor medicamentelor utilizate concomitent
pentru a obține mai multe informații privind potențialele lor interacțiuni cu simvastatina și/sau
potențialul lor de alterare a enzimelor sau transportului și posibile ajustări ale dozei și
tratamentelor.
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Interacţiuni farmacodinamice
Interacţiuni cu medicamentele pentru reducerea lipidemiei care pot provoca miopatie atunci când
sunt administrate în monoterapie
Riscul de miopatie, incluzând rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu
fibraţi. În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul, care determină creşterea
concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos, Interacţiuni farmacocinetice şi pct. 4.3 şi
4.4). Când simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există dovezi că riscul de
apariţie a miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt
disponibile date farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi. Cazuri rare de
miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea combinată de simvastatină cu doze
hipolipemiante de niacină (≥ 1 g pe zi) (vezi pct. 4.4).
Interacţiuni farmacocinetice
Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte substanţe sunt rezumate în tabelul de mai
jos (informaţii suplimentare sunt furnizate în text; vezi şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză
Substanţe cu care Recomandări de prescriere
interacţionează simvastatina
Inhibitori puternici ai CYP3A4,
de exemplu:
Itraconazol
Ketoconazol
Posaconazol
Voriconazol
Eritromicină
Claritromicină
Telitromicină Administrarea concomitentă cu simvastatina este
Inhibitori ai proteazei HIV (de contraindicată
exemplu, nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodonă
Cobicistat
Ciclosporin
Danazol
Gemfibrozil
Alţi fibraţi (cu excepţia
A nu se depăşi doza zilnică de 10 mg simvastatină
fenofibratului)
Acid fusidic Nerecomandat în asociere cu simvastatina
Niacină (acid nicotinic) (≥ 1/zi) Nerecomandat în asociere cu simvastatina la pacienții
asiatici
Amiodaronă
Amlodipină
Verapamil A nu se depăşi doza zilnică de 20 mg simvastatină
Diltiazem
Elbasvir
Grazoprevir
Lomitapidă A nu se depăşi doza zilnică de 40 mg simvastatină la
pacienții cu HoFH
Daptomicină Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a
administrării simvastatinei la pacienții aflați în tratament cu
daptomicină, cu excepţia cazului în care beneficiile
administrării concomitente sunt mai mari decât riscurile
(vezi pct. 4.4)
Suc de grepfrut Se va evita sucul de grepfrut în timpul tratamentului cu
simvastatină
Efectele altor medicamente asupra simvastatinei
Interacţiuni care implică CPY3A4
Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. În timpul terapiei cu simvastatină, inhibitorii
puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea
activităţii inhibitorii în plasmă a HMG-CoA reductazei. Aceşti inhibitori includ itraconazol,
ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai
proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă și medicamente care conțin
cobicistat. Administrarea concomitentă de itraconazol a avut ca rezultat o creştere de peste 10 ori a
expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a determinat
creşterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic.
Este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai
proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină,
telitromicină, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat, precum și cu gemfibrozil,
ciclosporină și danazol (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu inhibitorii puternici ai CYP3A4 (care cresc
ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, terapia cu simvastatină trebuie întreruptă (și
trebuie luată în considerare utilizarea alternativă a unei alte statine) în timpul acestui tratament.
Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi alţi inhibitori
CYP3A4, mai puţin puternici: fluconazol, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Fluconazol
Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză în asociere cu administrarea concomitentă de
simvastatină şi fluconazol (vezi pct. 4.4).
Ciclosporină
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut în cazul administrării concomitente de
ciclosporină și simvastatină; ca urmare, utilizarea simvastatinei în asociere cu ciclosporina este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Cu toate că mecanismul nu este complet înţeles, s-a demonstrat că
ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor HMG-CoA reductazei. Creşterea ASC a acidului simvastatinic
pare a se datora, în parte, inhibării CYP3A4 și/sau a OATP1B1.
Danazol
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de danazol cu
simvastatină; ca urmare, utilizarea simvastatinei în asociere cu danazolul este contraindicată (vezi pct.
4.3 şi 4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii de
glucuronoconjugare și/sau OATP1B1 (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Administrarea concomitentă cu
gemfibrozilul este contraindicată.
Acid fusidic
Riscul de miopatie poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine.
Mecanismul acestei interacțiuni (fie farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este încă
necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții care au primit
această combinație.
Dacă tratamentul cu acid fusidic este necesar, administrarea simvastatinei trebuie întreruptă pe durata
tratamentului de acid fusidic. (vezi pct. 4.4).
Amiodaronă
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de
amiodaronă și de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic, miopatia a fost raportată la 6%
dintre pacienţii cărora li s-a administrat simvastatină 80 mg şi amiodaronă. Prin urmare, doza de
simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi la pacienţii care primesc concomitent
amiodaronă.
Blocante ale canalelor de calciu
Verapamil
Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut la administrarea concomitentă a verapamilului și
simvastatină 40 mg sau 80 mg (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea
concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la metabolitul activ al
simvastatinei (beta-hidroxi-acid), probabil datorată, în parte, inhibării CYP3A4. De aceea, doza
de simvastatină nu va depăşi 20 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu verapamil.
Diltiazem
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut la administrarea concomitentă de
diltiazem şi simvastatină 80 mg (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea
concomitentă de diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a expunerii la acidul simvastatinic,
probabil datorată inhibării CPY3A4. Ca urmare, la pacienţii cărora li se administrează concomitent
diltiazem, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg.
Amlodipină
Pacienţii trataţi cu amlodipină concomitent cu simvastatină prezintă un risc crescut de miopatie.
Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de amlodopină a dus la o creştere de
1,6 ori a expunerii la metabolitul acid simvastatinic. Ca urmare, doza de simvastatină nu trebuie să
depăşească 20 mg pe zi la pacienţii care primesc concomitent amlopidină.
Lomitapidă
Riscul de miopatie și rabdomioliză poate fi crescut la administrarea concomitentă de lomitapidă și
simvastatină (vezi pct 4.3 și 4.4). Ca urmare, la pacienții cu HoFH, doza de simvastatină nu trebuie să
depășească 40 mg pe zi, dacă li se administrează concomitent lomitapidă.
Ticagrelor
Administrarea concomitentă de ticagrelor cu simvastatină a determinat o creștere a C și ASC ale
max
simvastatinei cu 81% și respectiv 56% și o creștere a C și ASC ale acidului simvastatinic cu 64%,
max
respectiv 52%, cu unele creșteri individuale de până la 2 sau 3 ori. Administrarea de ticagrelor
concomitent cu doze de simvastatină ce depășesc 40 mg pe zi poate determina apariția reacțiilor
adverse ale simvastatinei și trebuie evaluat raportul beneficiu-risc al acestei administrări. Nu a fost
observat nici un efect al simvastatinei asupra concentrațiilor plasmatice de ticagrelor. Ticagrelor poate
avea un efect asemănător asupra lovastatinei. Administrarea concomitentă de ticagrelor cu doze de
simvastatină sau lovastatină mai mari de 40 mg nu este recomandată.
Inhibitori moderați ai CYP3A4
Pacienții la care se administrează concomitent simvastatină (în special doze mari) și alte medicamente
cu efect inhibitor moderat al CYP3A4, pot prezenta un risc crescut de miopatie.
Inhibitori ai proteinei de transport OATP1B1
Acidul simvastatinic reprezintă substrat al proteinei de transport OATP1B1. Administrarea
concomitentă de medicamente cu efect inhibitor al proteinei de transport OATP1B1 poate duce la
concentrații plasmatice crescute de acid simvastatinic și creșterea riscului de miopatie (vezi pct 4.3 și
4.4).
Inhibitori ai proteinei rezistente la cancerul mamar (BCRP)
Administrarea concomitentă a medicamentelor inhibitoare ale BCRP, inclusiv medicamente care
conțin elbasvir și grazoprevir, poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale simvastatinei și
la creșterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Niacină (acid nicotinic)
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu simvastatina administrată concomitent cu
doze hipolipemiante de niacină (≥ 1 g pe zi) (acid nicotinic). Într-un studiu farmacocinetic,
administrarea concomitentă a unei doze unice de 2 g de acid nicotinic cu eliberare prelungită și
simvastatină 20 mg a dus la o creştere modestă a ASC a simvastatinei şi a acidului simvastatinic şi
a concentraţiilor plasmatice maxime (C ) ale acidului simvastatinic.
max
Suc de grepfrut
Sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. În timpul tratamentului cu simvastatină, consumul
concomitent al unor cantităţi mari de suc de grepfrut (peste 1 litru zilnic) a avut ca rezultat o
creştere de 7 ori a expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumul a 240 ml de suc de
grepfrut dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a avut ca rezultat o creştere de 1,9 ori a
expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, în timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat
consumul de suc de grepfrut.
Daptomicină
Riscul de apariție a miopatiei/rabdomiolizei poate crește la administrarea concomitentă de
daptomicină cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu, simvastatina) (vezi pct. 4.4).
Colchicină
Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză la administrarea concomitentă de colchicină şi
simvastatină la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor care
iau combinat aceste medicamente.
Rifampicină
Deoarece rifampicina este un inductor putermic al CYP3A4, la pacienţii care fac tratament îndelungat
cu rifampicină (de exemplu, tratament pentru tuberculoză) simvastatina poate să-şi piardă eficacitatea.
Într-un studiu farmacocinetic la voluntari sănătoşi, ASC pentru acidul simvastatinic a scăzut cu 93% la
administrarea concomitentă a rifampicinei.
Efectele simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente
Simvastatina nu prezintă un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. De aceea, nu este de
aşteptat ca simvastatina să afecteze concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin
intermediul citocromului P450 3A4.
Anticoagulante orale
În două studii clinice, unul efectuat la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie,
simvastatina administrată în doză de 20-40 mg pe zi a potenţat modest efectul anticoagulantelor
cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca Raport Normalizat Internaţional (INR), a crescut de la
o valoare iniţială de 1,7 la 1,8 la voluntarii sănătoşi şi de la 2,6 la 3,4 la pacienţii cu
hipercolesterolemie. S-au raportat cazuri foarte rare de creştere a INR. La pacienţii trataţi cu
anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de iniţierea tratamentului
cu simvastatină şi în mod frecvent în faza iniţială de tratament, pentru a evidenţia o eventuală
modificare semnificativă a timpului de protrombină. După ce timpul de protrombină atinge valori
stabile, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor
trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de simvastatină este modificată sau tratamentul este
oprit, trebuie repetată aceeaşi procedură. Terapia cu simvastatină nu a fost asociată cu sângerări sau cu
modificări ale timpului de protrombină la pacienţii cărora nu li s-au administrat anticoagulante.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Vasilip este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Siguranţa la femeile gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu
simvastatină la femeile gravide. Rareori au fost primite rapoarte privind anomaliile congenitale după
expunerea intrauterină la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Oricum, într-o analiză prospectivă a 200
de sarcini expuse în timpul primului trimestru la simvastatină sau la un alt inhibitor înrudit de HMG-
CoA reductază, incidenţa anomaliilor congenitale a fost comparabilă cu cea observată în populaţia
generală. Acest număr de sarcini a fost suficient statistic pentru excluderea unei creșteri a incidenţei de
2,5 ori sau mai mare a anomaliilor congenitale comparativ cu incidența de fond.
Deşi nu există nici o dovadă că incidenţa anomaliilor congenitale la fătul pacientelor tratate cu
simvastatină sau cu alt inhibitor înrudit de HMG-CoA reductază diferă de cea observată la populaţia
generală, tratamentul mamei cu simvastatină poate reduce concentraţiile fetale de mevalonat, care este
un precursor în biosinteza colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi, de obicei, întreruperea
în timpul sarcinii a medicamentelor hipolipemiante ar trebui să aibă un mic impact asupra riscului pe
termen lung asociat cu hipercolesterolemia primară. Din aceste motive, Vasilip nu trebuie utilizat la
femeile gravide, care încearcă să devină gravide sau suspectate a fi gravide. Tratamentul cu Vasilip va
fi întrerupt pe durata sarcinii sau până s-a stabilit că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3 și 5.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman. Deoarece multe
medicamente sunt excretate în laptele uman şi datorită potenţialului de reacţii adverse grave, femeile
tratate cu Vasilip nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date din studii clinice cu privire la efectele simvastatinei asupra fertilității umane.
Simvastatina nu a avut nici un efect asupra fertilității șobolanilor masculi și femele (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Simvastatina nu are nici o influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacității de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii vehiculelor sau a folosirii
utilajelor trebuie ţinut cont de faptul că au fost raportate cazuri rare de ameţeală în experienţa de după
punerea pe piaţă.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranță
Frecvenţele următoarelor reacţii adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau a
utilizării după punerea pe piață sunt clasificate pe baza evaluării proporţiei incidenţei acestora din
studii clinice mari, pe termen lung, controlate cu placebo, studii clinice care au inclus Studiul pentru
Protecţie Cardiacă (SPC) şi studiul 4S (Studiul Scandinav de Supravieţuire cu Simvastatină) efectuate
cu 20 536 pacienţi şi respectiv cu 4 444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru studiul SPC, au fost înregistrate
numai reacţiile adverse grave, cât şi mialgia, creşterile valorilor transaminazelor serice şi CK. Pentru
studiul 4S au fost raportate toate reacţiile adverse listate mai jos. Dacă frecvenţa reacţiilor adverse la
simvastatină a fost mai mică sau similară cu cea obţinută, în aceste studii clinice, cu placebo, şi dacă
au existat reacţii adverse raportate spontan, similare, înrudite cauzal, aceste reacţii adverse au fost
clasificate ca “rare”.
În studiul SPC (vezi pct. 5.1) care a înrolat 20 536 de pacienţi trataţi cu simvastatină 40 mg/zi (n =
10 269) sau cu placebo (n = 10 267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între pacienţii trataţi
cu simvastatină 40 mg/zi şi pacienţii trataţi cu placebo pe durata medie de 5 ani a studiului.
Procentajul întreruperilor datorate efectelor secundare au fost comparabile (4,8% la pacienţii trataţi cu
simvastatină 40 mg comparativ cu 5,1% la pacienţii trataţi cu placebo). Incidenţa miopatiei a fost
< 0,1% la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg. Valori crescute ale transaminazelor (> 3 x LSN
confirmată prin testarea repetată) s-a constatat la 0,21% (n = 21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină
40 mg comparativ cu 0,09% (n = 9) dintre pacienţii trataţi cu placebo.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Frecvenţele reacţiilor adverse enumerate mai jos sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100, < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000, < 1/100), rare
(≥ 1/10 000, < 1/1 000), sau foarte rare (< 1/10 000), incluzând rapoartele izolate.
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: anemie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: anafilaxie.
Tulburări psihice
Foarte rare: insomnie.
Cu frecvenţă necunoscută: depresie.
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: cefalee, parestezie, ameţeală, neuropatie periferică
Foarte rare: amnezie.
Cu frecvență necunoscută: miastenia gravis
Tulburări oculare
Rare: vedere încețoșată, dificultăți de vedere
Cu frecvență necunoscută: miastenie oculară
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Cu frevenţă necunoscută: boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastrointestinale
Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Rare: hepatită/icter
Foarte rare: insuficienţă hepatică fatală și non-fatală
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: urticarie, prurit, alopecie
Foarte rare: erupții lichenoide medicamentoase
Tulburări musculoscheletice, ale ţesutului conjunctiv
Rare: miopatie* (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct.
4.4), mialgie, crampe musculare.
* Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg pe zi,
comparativ cu pacienţii trataţi cu 20 mg pe zi (1,0% comparativ cu, respectiv, 0,02% (vezi pct. 4.4.
și 4.5).
Cu frevenţă necunoscută: tendinopatie, uneori complicată cu ruptură, miopatie necrozantă mediată
imun (MNMI)**.
**Au existat raportări foarte rare de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale și o creatinkinazemie crescută, care persistă și după întreruperea tratamentului
cu statine. Biopsia musculară prezintă miopatie necrozantă fără inflamație semnificativă. Apare
ameliorare cu medicamente imunosupresoare (vezi pct 4.4).
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Foarte rare: ginecomastie
Cu frevenţă necunoscută: disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: astenie
Un sindrom aparent de hipersensibilitate s-a raportat rareori, care a inclus unele din următoarele
trăsături: angioedem, sindrom similar lupusului eritematos, polimialgie reumatică, dermatomiozită,
vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, VSH crescut, artrită şi artralgie, urticarie, fotosensibilitate,
febră, eritem facial tranzitoriu, dispnee şi stare de rău general.
Investigaţii diagnostice:
Rare: creşteri ale transaminazelor serice (alanin aminotransferază, aspartat aminotransferază, gama-
glutamil transpeptidază) (vezi pct. 4.4 Reacţii hepatice), valori crescute ale fosfatazei alcaline;
creşterea concentraţiilor serice ale CK (vezi pct. 4.4).
La utilizarea statinelor, inclusiv a simvastatinei, au fost raportate creșteri ale HbA1c și glicemiei à
jeun.
După punerea pe piață au fost raportate cazuri rare de afectare cognitivă (de exemplu, pierderi ale
memoriei, uitare, amnezie, tulburări ale memoriei, confuzie) asociată cu utilizarea statinelor, inclusiv a
simvastatinei. Rapoartele nu sunt în general grave și sunt reversibile după întreruperea tratamentului
cu statine, cu perioade variabile până la debutul simptomelor (1 zi până la ani) și până la dispariția
acestora (în medie, 3 săptămâni).
La unele statine, au fost raportate următoarele reacţii adverse:
- tulburări ale somnului, inclusiv coşmaruri
- disfuncţie sexuală
- diabet zaharat: Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia à jeun ≥
5,6 – 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, trigliceridemie crescută, istoric de hipertensiune arterială).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu de 48 săptămâni care a implicat copii şi adolescenţi (băieţi stadiul Tanner II şi peste, şi
fete aflate la cel puţin un an post-menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi de tolerabilitate pentru grupul tratat cu
simvastatină a fost în general similar cu cel pentru grupul tratat cu placebo. Efectele pe termen lung
asupra maturizării fizice, intelectuale si sexuale sunt necunoscute. Nu există date suficiente disponibile
în prezent, după un an de tratament (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Până acum au fost raportate câteva cazuri de supradozaj. Doza maximă luată a fost de 3,6 g. Toţi
pacienţii şi-au revenit, fără sechele. Nu există tratament specific în cazul unui supradozaj. În acest caz,
trebuie adoptate măsurile simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente hipolipidemiante, hipocolesterolemiante,
hipotrigliceridemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei (3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A),
codul ATC: C10AA01.
După ingestia orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat la forma
corespunzătoare activă beta-hidroxiacid, care are o acţiune puternică de inhibare a HMG-CoA
reductazei (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductaza). Această enzimă catalizează conversia HMG-
CoA în mevalonat, o etapa primară şi limitativă a biosintezei colesterolului.
S-a demonstrat că simvastatina a redus concentraţiile plasmatice normale şi crescute de LDL-
colesterol. LDL colesterolul se formează din lipoproteină cu densitate foarte mică (VLDL) şi este
catabolizată predominant prin receptorul LDL de mare afinitate. Mecanismul efectului de scădere a
LDL de către simvastatină poate implica atât reducerea concentraţiei de VLDL-colesterol (VLDL-C),
cât şi inducţia receptorului LDL, conducând la scăderea formării şi catabolismul crescut al LDL-C.
Apolipoproteina B scade, de asemenea, substanţial în timpul tratamentului cu simvastatină.
Suplimentar, simvastatina creşte moderat HDL-C şi reduce trigliceridele plasmatice. Ca rezultat al
acestor schimbări, raportul colesterol total/HDL-C şi raportul LDL/HDL-C sunt reduse.
Riscul crescut de Boală Cardiacă Coronariană (BCC) sau Boală Cardiacă Coronariană existentă
În Studiul pentru Protecţie Cardiacă (SPC), efectele tratamentului cu simvastatină au fost evaluate la
20 536 pacienți (vârsta 40-80 ani), cu sau fără hiperlipidemie şi cu boală cardiacă coronariană, altă
boală arterială ocluzivă sau diabet zaharat. În acest studiu, 10 269 pacienţi au fost trataţi cu 40 mg pe
zi simvastatină şi 10 267 pacienţi au fost trataţi cu placebo, pe o durată medie de 5 ani. Iniţial, 6 793
pacienţi (33%) au avut concentraţii de LDL-C sub 116 mg/dl; 5 063 pacienţi (25%) au avut
concentraţii între 116 mg/dl şi 135 mg/dl și 8 680 pacienți (42%) au avut concentrații mai mari de
135 mg/dl.
Tratamentul cu simvastatină 40 mg/zi comparativ cu placebo a redus semnificativ riscul tuturor
cauzelor de mortalitate [1 328 (12,9%) pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1 507
(14,7%) pentru pacienţii trataţi cu placebo; p = 0,0003], datorită reducerii cu 18% a ratei de deces din
cauză coronariană [587 (5,7%) comparativ cu 707 (6,9%); p = 0,0005; reducerea riscului absolut cu
1,2%]. Reducerea deceselor din cauză non-vasculară nu a avut semnificaţie statistică. Simvastatina a
scăzut de asemenea riscul evenimentelor coronariene majore (punctul final compus a cuprins decesul
datorită IM non-fatal sau BCC) cu 27 % (p < 0,0001). Simvastatina a redus necesitatea procedurilor de
revasculare coronariană suferite (inclusiv bypass-ul arterial coronarian sau angioplastia coronariană
transluminală percutanată) şi periferică şi alte proceduri de revascularizare non-coronariene cu 30%
(p < 0,0001) şi respectiv 16% (p = 0,006). Simvastatina a redus riscul de accident vascular cu 25%
(p < 0,0001), atribuit unei reduceri cu 30% a accidentului vascular ischemic (p < 0,0001). Suplimentar,
în subgrupul de pacienţi cu diabet, simvastatina a redus riscul apariţiei complicaţiilor macrovasculare,
incluzând procedurile de revascularizare periferică (chirurgie sau angioplastie), amputaţiile membrelor
inferioare sau a ulcerelor gambei cu 21% (p = 0,0293). Reducerea proporţională a ratei evenimentului
a fost similară în fiecare subgrup de pacienţi studiaţi, inclusiv la cei fără boală coronariană, dar care au
avut boală cerebrovasculară sau boală arterială periferică, bărbaţi şi femei, la cei cu vârsta fie sub sau
peste 70 de ani la introducerea în studiu, prezenţa sau absenţa hipertensiunii arteriale şi în special la
cei cu LDL colesterol sub 3,0 mmol/l la introducerea în studiu.
În Studiul Scandinav de Supravieţuire cu Simvastatină (4S), efectul tratamentului cu simvastatină
asupra mortalităţii totale a fost evaluat la 4 444 pacienţi cu BCC şi cu valoarea iniţială a colesterolului
total 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). În acest studiu clinic controlat, multicentric, randomizat, dublu-
orb, placebo-controlat pacienţii cu angină sau cu un infarct de miocard anterior au fost trataţi cu dietă,
monitorizarea standard şi fie cu simvastatină 20-40 mg/zi (n = 2 221), fie cu placebo (n = 2 223)
pentru o durată medie de 5,4 ani. Simvastatina a redus riscul de deces cu 30% (reducerea riscului
absolut cu 3,3%). Riscul de BCC a fost redus cu 42% (reducerea riscului absolut cu 3,5%).
Simvastatina a scăzut de asemenea riscul evenimentelor coronariene majore (decesul datorită BCC
plus verificat la spital şi IM non-fatale silenţioase) cu 34 %. Mai mult, simvastatina a redus
semnificativ riscul evenimentelor cerebrovasculare fatale plus non-fatale (accidente vasculare
cerebrale şi atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%. Nu a existat nici o diferenţă statistic semnificativă
între grupuri referitor la mortalitatea non-cardiovasculară.
Studiul eficacităţii reducerilor suplimentare ale colesterolului şi homocisteinei (Study of Effectiveness
of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) a evaluat efectul tratamentului
cu 80 mg simvastatină comparativ cu 20 mg (urmărire medie de 6,7 ani) asupra evenimentelor
vasculare majore (EVM; definite ca BCC fatală, IM non-fatal, procedură de revascularizare
coronariană, accident vascular cerebral fatal sau non-fatal, sau procedură de revascularizare periferică)
la 12 064 de pacienţi cu antecedente de infarct miocardic. Nu a fost nici o diferenţă semnificativă a
incidenţei EVM între cele 2 grupuri; 20 mg simvastatină (n = 1 553; 25,7%) faţă de 80 mg
simvastatină (n = 1 477; 24,5%); RR 0,94, IÎ 95% : 0,88-1,01. Diferenţa absolută a LDL
colesterolului, între cele două grupuri pe parcursul studiului a fost 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profilurile de
siguranţă au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu excepţia faptului că incidenţa
miopatiei a fost de aproximativ 1,0% pentru pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină, comparativ cu
0,02% pentru pacienţii cu 20 mg. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie au apărut în
timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare an ulterior de tratament a fost de
aproximativ 0,1%.
Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie combinată
În studiile de comparare a eficacităţii şi siguranţei simvastatinei în doze zilnice de 10, 20, 40 şi 80 mg
la pacienţii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL-C au fost 30, 38, 41 şi respectiv 47%. În
studiile pacienţilor cu hiperlipidemie combinată (mixtă) efectuate cu 40 mg şi 80 mg simvastatină,
reducerile medii ale trigliceridelor au fost 28 şi respectiv 33% (placebo: 2%), iar creşterile medii ale
HDL-C au fost 13 şi respectiv 16% (placebo: 3%).
Studii clinice la copii şi adolescenţi (10-17 ani)
Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, 175 pacienţi (99 băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi 76
fete cu cel puţin un an post-menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (varsta medie de 14.1 ani),
cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe) au fost randomizaţi pentru simvastatină sau
placebo timp de 24 săptămâni (studiu de bază). Includerea în studiu a necesitat un nivel de bază a LDL
colesterol între 160 şi 400 mg/dl şi cel puţin un părinte cu un nivel de LDL colesterol > 189 mg/dl.
Doza de simvastatină (o dată pe zi seara) a fost de 10 mg pentru primele 8 săptămâni, 20 mg pentru
următoarele 8 săptămâni şi, ulterior, 40 mg. După 24 de săptămâni, 144 pacienţi au fost aleşi să
continue tratamentul şi au primit 40 mg simvastatină sau placebo.
Simvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL colesterol, TG şi Apo B.
Rezultatele după 48 de săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul de bază. După 24 de
săptămâni de tratament, valoarea medie LDL colesterol atinsă a fost 124,9 mg/dl (interval: 64,0-
289,0 mg/dl) în grupul de 40 mg simvastatină, comparativ cu 207,8 mg/dl (interval: 128,0-334,0
mg/dl) în grupul placebo.
După 24 de săptămâni de tratament cu simvastatină (cu doze crescute de la 10, 20 şi până la 40 mg pe
zi la intervale de 8 săptămâni), simvastatina a scăzut media de LDL colesterol cu 36,8% (placebo:
1,1% creştere faţă de valoarea iniţială), Apo B cu 32,4% (placebo: 0,5%), şi concentraţiile serice medii
de TG cu 7,9% (placebo: 3,2%) şi a crescut concentraţiile plasmatice medii de HDL colesterol cu
8,3% (placebo: 3,6%). Beneficiile pe termen lung ale simvastatinei asupra evenimentelor
cardiovasculare la copiii cu HFhe sunt necunoscute.
Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg simvastatină pe zi nu au fost studiate la copiii cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului în copilărie cu
simvastatină, pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la maturitate, nu a fost stabilită.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Simvastatina este o lactonă inactivă care este rapid hidrolizată in vivo la beta-hidroxiacidul
corespunzător, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc în special în ficat; rata
hidrolizei în plasma umană este foarte lentă.
Proprietățile farmacocinetice au fost evaluate la adulți. La copii și adolescenți nu sunt disponibile date
farmacocinetice.
Absorbţie
La om simvastatina este bine absorbită şi prezintă fenomen de prim pasaj hepatic. Transformarea
hepatică este dependentă de rata fluxului sanguin hepatic. Ficatul este locul principal al acţiunii formei
active. Biodisponibilitatea beta-hidroxiacidului pentru circulaţia sistemică după o doză orală de
simvastatin a fost mai mică de 5% din doză. Concentraţia plasmatică maximă a inhibitorilor activi este
atinsă după aproximativ 1-2 ore de la administrarea simvastatinei. Consumul concomitent de alimente
nu afectează absorbţia.
Farmacocinetica dozelor unice şi multiple de simvastatină demonstrează că după doze multiple nu se
produce o acumulare a produsului medicamentos.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metaboliţilor săi activi este > 95%.
Eliminare
Simvastatina este un substrat al izoenzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii principali ai
simvastatinei prezenţi în plasma umană sunt beta-hidroxiacidul şi patru metaboliţi activi suplimentari.
După o doză orală de simvastatină radioactivă administrată la om, 13% din radioactivitate a fost
excretată în urină şi 60% în fecale în decurs de 96 de ore. Cantitatea regăsită în fecale reprezintă
echivalenți ai medicamentului absorbit excretat în bilă, cât şi medicamentul neabsorbit. După
injectarea intravenoasă a metabolitului beta-hidroxiacid, timpul său de înjumătăţire a fost de 1,9 ore. O
medie de numai 0,3% din doza i.v. a fost excretată în urină, sub formă de inhibitori.
Simvastatina este transportată activ în hepatocite de transportorul OATP1B1.
Simvastatina este un substrat al transportorului de eflux al proteinei rezistente la cancerul mamar
(BCRP).
Grupe speciale de pacienţi
Purtătorii genei SLCO1B1 alela c.521T > C au o activitate a OATP1B1 mai scăzută. Expunerea medie
(ASC) la metabolitul activ principal, acid simvastatinic este de 120% la purtătorii heterozigoţi (CT) ai
alelei C şi 221% la purtătorii homozigoţi (CC), comparativ cu pacienţii care au cel mai frecvent
întâlnit genotip (TT). Alela C este întâlnită la 18% din populaţia europeană. La pacienţii cu
polimorfism SLCO1B1 există risc de creştere a expunerii la simvastatină, care poate duce la un risc
crescut de rabdomioliză (vezi pct 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza studiilor convenţionale la animale, farmacodinamice, de toxicitate repetată, genotoxicitate şi
carcinogenitate nu există alte riscuri pentru pacient decât cele care pot fi aşteptate ţinând cont de
mecanismul farmacologic. La dozele maxime tolerate atât la şobolan, cât şi la iepure, simvastatina nu a
produs malformaţii fetale şi nu a avut nici un efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau a
dezvoltării neonatale.
6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat
Butilhidroxianisol
Acid ascorbic
Acid citric
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Talc
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30º C.
A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Vasilip 10 mg comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din PVC/PE/PVDC/Al a câte 7 comprimate filmate.
Vasilip 20 mg comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din PVC/PE/PVDC/Al a câte 7 comprimate filmate.
Vasilip 40 mg comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din PVC/PE/PVDC/Al a câte 7 comprimate filmate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu sunt necesare precauții speciale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
KRKA d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
15047/2023/01
15048/2023/01
1600/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației:
Vasilip 10 mg comprimate filmate – Iulie 2023
Vasilip 20 mg comprimate filmate – Iulie 2023
Vasilip 40 mg comprimate filmate – Aprilie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2023
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.