Prospect Vasaprostan 20 µg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Producator: AMDIPHARM LIMITED
Clasa ATC: vasodilatatoare, codul ATC: C01EA01.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10703/2018/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Vasaprostan 20 µg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O fiolă conţine alprostadil 20 µg sub formă de complex clatrat cu alfadex.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul arteriopatiei obliterante cronice a membrelor inferioare în stadiul III şi IV (clasificarea
Fontaine), la pacienții care nu sunt eligibili pentru revascularizare sau la care revascularizarea nu a
avut succes .
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare intravenoasă în stadiul III:
Doza recomandată este de 40 g alprostadil (2 fiole Vasaprostan 20), diluată în 50-250 ml soluţie
salină izotonă, administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore. Această doză se
administrează de două ori pe zi, în perfuzie intravenoasă.
Alternativ, se poate administra o doză de 60 g alprostadil (3 fiole Vasaprostan 20), diluată în 50-250
ml soluţie salină izotonă.
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei >1,5 mg/dl), tratamentul trebuie început cu
o doză de 10 g alprostadil (½ fiolă Vasaprostan 20), diluată în 50 ml soluţie salină izotonă,
administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore, de două ori pe zi. În funcţie de evoluţia
clinică, doza poate fi crescută în 2-3 zile la doza uzuală recomandată (40 g alprostadil).
Administrare intraarterială în stadiile III și IV:
Pe baza informațiilor actuale, următoarea schemă de administrare este adecvată pentru tratamentul cu
Vasaprostan 20: Doza recomandată este de 10 g alprostadil (½ fiolă Vasaprostan 20), diluată în 50
ml soluţie salină izotonă, administrată în perfuzie intraarterială pe o perioadă de 60-120 minute, cu
ajutorul unei pompe de perfuzat. Dacă este necesar, mai ales în prezenţa necrozelor, doza poate fi
crescută la 20 g alprostadil (o fiolă Vasaprostan 20), atât timp cât toleranţa pacientului este
satisfăcătoare. Această doză se administrează o dată pe zi, în perfuzie intraarterială.
Dacă perfuzarea intraarterială se va realiza printr-un cateter à demeure, se recomandă o doză de 0,1-
0,6 ng/kg şi minut, administrată cu pompa de perfuzare pe o perioadă de 12 ore (echivalentul a ¼-1½
fiole de Vasaprostan), în funcţie de toleranţă şi de gravitatea afecţiunii.
Administrare intravenoasă şi intraarterială:
Volumul lichidian perfuzat pacienţilor cu insuficienţă renală şi celor care datorită unei afecţiuni
cardiace prezintă riscuri, trebuie restricţionat la 50-100 ml pe zi, iar perfuzia trebuie realizată prin
pompă de perfuzare.
După 3 săptămâni de tratament, trebuie evaluat beneficiul tratamentului cu Vasaprostan 20. Dacă
pacientul nu răspunde la tratament, administrarea de Vasaprostan 20 trebuie întreruptă. Durata
tratamentului nu trebuie să depăşească 3-4 săptămâni.
Soluţia trebuie administrată imediat după reconstituire.
Nu se recomandă administrarea intravenoasă în arteriopatia obliterantă periferică în stadiul IV.
Populaţii speciale
Insuficienţă renală
Pacienții cu insuficiență renală ușoară (RFG ≤ 89 ml/min/1,73 m2) și moderată (RFG ≤ 59 ml/min/1,73
m2) trebuie monitorizați atent (de ex. echilibrul hidric și teste funționale renale).
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea Vasaprostan 20 la copii şi adolescenţi.
Femei aflate la vârsta fertilă
Vasaprostan 20 nu trebuie administrat femeilor care pot deveni gravide.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la alprostadil sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Disfuncţii cardiace cum sunt insuficienţă cardiacă clasa III şi IV (conform clasificării NYHA), aritmie
cu modificări hemodinamice relevante, boală coronariană insuficient controlată, stenoză şi/sau
insuficienţă mitrală şi/sau aortică. Istoric de infarct miocardic în ultimele şase luni.
Antecedente de accident cerebrovascular în ultimele 6 luni.
Hipotensiune severă.
Pacienţi cu insuficienţă renală severă (oligoanurie) (RFG ≤ 29 ml/min/1.73 m2).
Edem pulmonar acut sau istoric de edem pulmonar la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Boală
pulmonară cronică obstructivă severă (BPCO) sau boală pulmonară veno-ocluzivă (BPVO). Infiltrat
pulmonar diseminat.
Pacienţi cu semne de insuficienţă hepatică acută (transaminaze crescute sau gama GT) sau cu
insuficienţă hepatică severă cunoscută (inclusiv în antecedente).
Tendinţă la sângerare cum este cea existentă la pacienţii cu ulcer gastric şi/sau duodenal activ sau la
cei cu politraumatisme.
Vasaprostan 20 nu trebuie administrat femeilor gravide sau celor care alăptează.
Contraindicație generală față de terapia de perfuzare (cum ar fi insuficiență cardiacă congestivă, edem
pulmonar sau cerebral și hiperhidratare).
Nu se recomandă administrarea intravenoasă în arteriopatia obliterantă periferică în stadiul IV.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii care primesc Vasaprostan 20trebuie atent monitorizaţi pe durata fiecărei administrări.
Trebuie efectuat frecvent controlul funcţiei cardiace (monitorizarea tensiunii arteriale, a frecvenţei
cardiace şi a echilibrului hidric). Pentru a evita apariţia simptomelor de hiperhidratare, volumul de
Vasaprostan 20 perfuzat nu trebuie să depăşească 50-100 ml pe zi (pompă de perfuzat), iar timpul de
perfuzat descris la pct. 4.2. trebuie respectat întocmai. Înainte de externarea pacientului trebuie
stabilizată funcţia cardiovasculară.
Pacienții cu insuficiență renală ușoară (RFG ≤ 89 ml/min/1,73 m2) și moderată (RFG ≤ 59 ml/min/1,73
m2) trebuie monitorizați atent (de ex. echilibrul hidric și teste funționale renale).
Vasaprostan 20 g/ml nu trebuie administrat decât de către medici cu experienţă în tratarea
arteriopatiei obliterante cronice a membrelor inferioare şi care sunt familiarizaţi cu monitorizarea
funcţiei cardiovasculare, în unităţi specializate.
Vasaprostan 20 g/ml nu trebuie administrat prin injectare în bolus.
În caz de apariţie a reacţiilor adverse se recomandă scăderea ratei de perfuzie sau întreruperea
administrării.
Alprostadil nu trebuie administrat la femeile care pot să rămână gravide.
Vasaprostan 20 g/ml nu este recomandat la copii și adolescenți.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece Vasaprostan 20 g/ml are proprietăţi vasodilatatoare şi este, in vitro, un slab inhibitor al
agregării plachetare, este necesară prudenţă la pacienţii care utilizează concomitent alte
vasodilatatoare sau anticoagulante. Deoarece Vasaprostan 20 g/ml poate creşte efectul oricărui
medicament hipotensor (cum sunt medicamentele antihipertensive, cele vasodilatatoare),
monitorizarea intensivă a tensiunii arteriale trebuie efectuată la toţi pacienţii care utilizează aceste
medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Vasaprostan 20 g/ml este contraindicat la femeile care pot să rămână gravide, la gravide sau cele care
alăptează. Femeile aflate la vârsta fertilă la care urmează să se administreze Vasaprostan 20 g/ml
trebuie să fie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în cursul tratamentului.
Au fost realizate studii pre-clinice de fertilitate şi la dozele clinice recomandate pentru Vasaprostan 20
g/ml nu este de aşteptat să existe efecte asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Vasaprostan 20 g/ml poate scădea tensiunea arterială sistolică şi prin aceasta poate avea o influenţă
moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie să fie
atenţionaţi despre această posibilitate şi trebuie să li se spună că sunt necesare precauţii când conduc
vehicule sau folosesc utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În funcţie de frecvenţă, reacţiile adverse se clasifică astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100,
<1>1/1000, <1>1/10000, <1>
frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În majoritatea acestor cazuri, afecțiunea medicală subiacentă a pacientului poate furniza o explicație
alternativă.
Următoarele reacții adverse au fost raportate la administrarea de alprostadil:
Tulburări hematologice și limfatice:
Rare: trombocitopenie, lucopenie, leucocitoză.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee.
Mai puțin frecvente: hipoestezie, hiperestezie, presincopă.
Rare: stare confuzională, convulsii cu origine cerebrală.
Cu frecvență necunoscută: accident vascular cerebral.
Tulburări cardiace:
Mai puțin frecvente: tahicardie, angină pectorală, extrasistole supraventriculare.
Rare: aritmii, insuficiență cardiacă biventriculară.
Cu frecvență necunoscută: infarct miocardic.
Tulburări vasculare:
Frecvente: hematom.
Mai puțin frecvente: scăderea tensiunii arteriale sistolice, tulburări venoase, hipotensiune cu vertij și
amețeli, vasodilatație, tulburări ale circulației periferice.
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale:
Rare: edem pulmonar.
Cu frecvență necunoscută: dispnee.
Tulburări gastro-intestinale:
Mai puțin frecvente: greață, vărsătură sau accentuarea lor, accentuarea diareei, xerostomie.
Tulburări renale și la nivelul căilor urinare:
Mai puțin frecvente: disurie, hematurie, polakiurie, nicturie, hemoragie uretrală.
Tulburări la nivelul aparatului genital și sânului:
Mai puțin frecvente: disfuncție erectilă, priapism.
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat:
Frecvente: eritem, edem, flushing.
Mai puțin frecvente: reacții alergice (erupții cutanate, disconfort articular, reacții febrile, frison,
transpirații), prurit, edem scrotal, hiperhidroză.
Rare: urticarie.
Tulburări oculare:
Mai puțin frecvente: midriază.
Tulburări musculo-scheletice și la nivelul țesutului conjunctiv:
Frecvente: spasme musculare.
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare:
Frecvente: durere, după administrarea intraarterială: senzație de căldură generalizată și umflare, edem
localizat sau parestezii, echimoze.
Mai puțin frecvente: după administrarea intravenoasă: senzație de căldură generalizată și umflare,
edem localizat sau parestezii, prurit, umflare, înroșire, senzație de căldură la nivelul locului de
injectare.
Foarte rare: anafilaxie, reacții anafilactoide.
Cu frecvență necunoscută: flebită la nivelul locului de injectare, tromboză la locul vârfului cateterului,
sângerare localizată.
Investigații diagnostice:
Mai puțin frecvente: creșterea creatininei serice.
Rare: creșterea enzimelor hepatice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj cu Vasaprostan 20 g/ml pot să apară greaţă şi vărsături, paloare, transpiraţii,
scăderea tensiunii arteriale şi tahicardie reflexă.
Simptomele locale pot fi: durere, edem şi eritem la nivelul venei perfuzate.
În cazurile de supradozaj cu observarea simptomelor locale, rata de perfuzare trebuie redusă. În caz de
hipotensiune arterială, picioarele pacientului în decubit dorsal trebuie menținute într-o poziție ridicată.
În evenimente cardiovasculare severe (de exemplu, ischemie miocardică, insuficiență cardiacă),
perfuzia trebuie oprită imediat. Dacă simptomele persistă, trebuie efectuat un examen cardiac sau teste
cardiace şi trebuie inițiat un tratament adecvat. Dacă este necesar, trebuie administrate medicamente
simpatomimetice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: vasodilatatoare, codul ATC: C01EA01.
Mecanism de acțiune
Substanţa activă din Vasaprostan 20 g/ml este alprostadil (PGE1). Alprostadil creşte fluxul sanguin
prin relaxarea arteriolelor şi a sfincterelor precapilare.
Alprostadil ameliorează microcirculaţia deficitară a sângelui. După perfuzare intravenoasă la pacienţi
voluntari, s-a demonstrat că alprostadil creşte capacitatea de deformare a eritrocitelor şi reduce
agregarea eritrocitelor ex vivo.
In vitro, alprostadil este un inhibitor al activării plachetare la mai multe specii.
Aceasta include inhibarea modificărilor de formă ale plachetelor, agregarea, secreţia granulelor
conţinute, precum şi formarea tromboxanului, activator al agregării. La animale, alprostadil s-a
dovedit că atenuează formarea de trombi in vivo.
Alprostadil inhibă proliferarea stimulată a celulelor musculare netede vasculare (CMNV) in vitro, la
concentraţii mici, de ordinul nanomolilor. În doze terapeutice, alprostadil atenuează activitatea
mitotică crescută experimental a CMNV la iepure şi scade numărul de CMNV activate în vasele
periferice la om.
În plus, alprostadil inhibă sinteza de colesterol în monocitele umane izolate, direct proporţional cu
concentraţia. S-a demonstrat că alprostadil scade preluarea colesterolului de către peretele vascular la
iepurii cu leziuni de ateroscleroză şi creşte activitatea receptorilor LDL în ficatul de şoarece, maimuţă
şi om.
S-a demonstrat că alprostadil îmbunătăţeşte metabolismul celular prin creşterea preluării de oxigen şi
glucoză şi prin utilizarea acestora în ţesuturile ischemice.
Alprostadil inhibă activarea neutrofilelor in vitro şi in vivo, ducând la scăderea secreţiei de metaboliţi
toxici. În acest mod, unul dintre mecanismele principale din patogenia leziunilor tisulare produse prin
inflamaţie şi, probabil ischemie, este contracarat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
După reconstituire, alprostadil (PGE1) disociază din complexul de includere cu -ciclodextrina;
eliberarea ambelor componente apare independent după administrare.
La voluntarii sănătoşi, concentraţiile plasmatice medii de PGE1, determinate în timpul şi după 2 ore de
la perfuzarea intravenoasă de placebo, sunt între 1-2 pg/ml. În timpul de 2 ore al unei perfuzii
intravenoase cu 60 g de alprostadil, concentraţia plasmatică de PGE1 creşte rapid până la starea de
echilibru de aproximativ 6 pg/ml, iar după întreruperea administrării Vasaprostan 20, concentraţia
plasmatică de PGE1 revine la valorile iniţiale în câteva minuteAproximativ 90% din PGE1 din plasmă
este legată de proteine.
Metabolizare
Oxidarea enzimatică a grupului C 15-hidroxil şi reducerea legăturii duble C 13,14, produc metaboliţii
primari, 15-ceto-PGE1, PGE0 (13,14-dihidro-PGE1) şi 15-ceto-PGE0. Numai PGE0 şi 15-ceto-PGE0
au fost decelate în plasma umană. Spre deosebire de metaboliţii 15-ceto, care sunt mai puţin activi
farmacologic decât compusul principal, PGE0 este similar ca potenţă cu PGE1 în majoritatea
aspectelor.
La voluntarii sănătoşi, concentraţia plasmatică medie endogenă de PGE0, determinată în timpul şi
după 2 ore de perfuzare intravenoasă cu placebo, este aproximativ 1 pg/ml. În timpul de 2 ore de
perfuzare intravenoasă cu 60 g alprostadil, concentraţia plasmatică de PGE0 observată a fost în jur de
13 pg/ml.
Eliminare
După degradarea ulterioară a metaboliţilor primari prin oxidare beta şi omega, mai mulţi metaboliţi
polari sunt excretaţi în principal prin urină (88%) şi fecale (12%) în 72 de ore, iar excreţia totală este
practic completă (92%) la 24 de ore după administrare. Nu s-a găsit PGE1 nemodificat în urină şi nu
există dovezi de retenţie tisulară a PGE1 sau a metaboliţilor săi.
Linearitate/non-linearitate
S-a observat că creşterea concentraţiei plasmatice de PGE1 este proporţională cu doza administrată
(rata de perfuzare: 30 g/2 ore, 60 g/2 ore, 120 g/2 ore).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută:
După o singură administrare in bolus, intravenoasă sau intraarterială, DL50 aproximativă (doza care
determină moartea a jumătate din animale) la şoarece şi iepure este de aproximativ 20 mg
alprostadil/kg. DL50 aproximativă la câine este 15 mg alprostadil/kg. Semnele certe de toxicitate au
fost bradipnee, transpiraţie şi diaree.
Toxicitate subacută/cronică:
Studiile au fost efectuate la şobolan şi câine, cu administrări repetate intraarterial, intravenos şi
intraperitoneal, până la 6 luni.
Injectarea intravenoasă in bolus, zilnic, timp de 3 luni la şobolan a dus la apariţia primelor semne de
toxicitate la doza de 60 g alprostadil/kg de două ori pe zi. După administrarea zilnică intraperitoneală
la şobolan timp de 6 luni, doza fără-efect a fost între 50 şi 100 g alprostadil/kg de două ori pe zi.
Organele afectate la dozele foarte toxice (de exemplu 6000 g alprostadil/kg de două ori pe zi) au fost
testiculele şi rinichii.
La câinii cărora li s-au administrat perfuzii intraarteriale zilnice cu durata de 6 ore, timp de 30 de zile,
doza fără-efect a fost între 3,6 şi 36 g alprostadil/kg de două ori pe zi. La câinii cărora li s-au
administrat perfuzii intravenoase cu durata de 2 ore, zilnic, timp de 6 luni, doza fără-efect a fost între
15 şi 45 g alprostadil/kg de 2 ori pe zi. Pentru dozele de 45 g alprostadil/kg de 2 ori pe zi şi mai
mari, nu pot fi excluse efectele asupra testiculelor (ocazional, atrofie focală).
Atunci când se utilizează conform recomandărilor, intervalul terapeutic este larg, iar efectele la nivelul
testiculelor sunt puţin probabile.
Mutagenitate şi carcinogenitate:
Mai multe studii cu privire la efectul mutagen nu au observat potenţial mutagen nici pentru alprostadil,
nici pentru -ciclodextrină. Datorită rezultatelor studiilor de toxicitate şi mutagenitate, şi în
concordanţă cu perioada terapeutică recomandată de administrare, potenţialul carcinogen se presupune
a fi foarte scăzut. Aşadar, nu sunt necesare studii cu privire la carcinogenitate.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere:
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan şi iepure, nu au demonstrat
nici un efect teratogen pentru alprostadil şi -ciclodextrină. Letalitatea embrionară, precum şi
întârzierea dezvoltării au fost observate la şobolan şi iepure cărora li s-au administrat 5 mg
alprostadil/kg de 2 ori pe zi. La şobolan, doza de 0,2 mg alprostadil/kg de 2 ori pe zi a determinat
tulburări de nidaţie. Nu au existat efecte asupra funcţiei de reproducere sau asupra dezvoltării
postnatale a puilor.
Nu există experienţă cu privire la siguranţa administrării Vasaprostan 20 în timpul sarcinii şi alăptării
la om. Deoarece se ştie că dozele mari de Vasaprostan 20 administrate în ultima perioadă a sarcinii
determină contracţii uterine premature şi pot produce avort, administrarea Vasaprostan 20 în ultimul
trimestru de sarcină este strict contraindicată (a se vedea şi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Alfadex
Lactoză anhidră
6.2 Incompatibilităţi
Nu au fost dovedite până în prezent incompatibilităţi.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
Soluţiile perfuzabile trebuie preparate imediat înainte de utilizare. Soluțiile perfuzabile mai vechi de
12 ore trebuie aruncate. A nu se utiliza după data de expirare.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 15 fiole din sticlă incoloră, de tip I, cu punct de rupere, cu capacitate de 5 ml, conţinând 48,2
mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
A se vedea pct. 4.2.
Recomandare
Fiola conţine pulbere de culoare albă care formează un strat compact de aproximativ 3 mm grosime.
Acest strat poate avea aspect uşor sfărâmicios. Dacă fiola prezintă deteriorări, atunci conţinutul
normal, uscat, poate deveni umed şi lipicios, scăzând în volum. Dacă se întâmplă aceasta,
medicamentul nu trebuie utilizat.
Pulberea se dizolvă imediat după adăugarea de soluţie salină izotonă. Iniţial, după reconstituire, soluţia
poate fi uşor opacă, datorită prezenţei bulelor rezultate din natura poroasă a medicamentului. Aceste
bule dispar în scurt timp, soluţia rămânând limpede.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AMDIPHARM LIMITED
3 Burlington Road, Dublin 4, D04 RD68, Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
10703/2018/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2018
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie, 2020