Prospect Valtrex 500 mg comprimate filmate
Producator: GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Clasa ATC: nucleozide şi nucleotide, exclusiv inhibitori de reverstranscriptază, codul
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4643/2012/01-02-03-04 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valtrex 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de valaciclovir, echivalent cu valaciclovir 500 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat biconvex, alungit, de culoare albă, cu un nucleu de culoare albă până la aproape albă,
marcat cu “GX CF1” pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Infecţii cu virusul varicelo-zosterian (VVZ) – herpes zoster
Valtrex este indicat pentru tratamentul herpesului zoster (zona zoster) şi pentru tratamentul zosterului
oftalmic la adulţi imunocompetenţi (vezi pct. 4.4).
Valtrex este indicat pentru tratamentul herpesului zoster la pacienţi adulţi cu imunosupresie uşoară sau
moderată (vezi pct. 4.4).
Infecţii cu virusul herpes simplex (VHS)
Valtrex este indicat
• pentru tratamentul şi supresia infecţiilor pielii şi mucoaselor cu VHS incluzând:
-tratamentul primului episod al herpesului genital la adulţi şi adolescenţi
imunocompetenţi şi adulţi imunocompromişi.
-tratamentul recidivelor herpesului genital la adulţi şi adolescenţi imunocompetenţi şi
adulţi imunocompromişi
-supresia herpesului genital recidivant la adulţi şi adolescenţi imunocompetenţi şi
adulţi imunocompromişi
• pentru tratamentul şi supresia recidivelor infecţiilor oculare cu VHS la adulţi şi adolescenţi
imunocompetenţi şi adulţi imunocompromişi (vezi pct. 4.4)
Studiile clinice nu au fost efectuate la pacienţi imunocompromişi infectaţi cu VHS pentru alte cauze în
afară de infecţia cu HIV (vezi pct. 5.1).
Infecţii cu virusul citomegalic (VCM)
Valtrex este indicat pentru profilaxia infecţiei şi a bolii induse de VCM după transplantul de organe
solide la adulţi şi adolescenţi (vezi pct. 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Infecţii cu virusul varicelo-zosterian (VVZ) – herpes zoster şi zoster oftalmic
Pacienţii trebuie sfătuiţi să înceapă tratamentul cât mai repede posibil după stabilirea diagnosticului de
herpes zoster. Nu există date privind tratamentul iniţiat după mai mult de 72 ore de la debutul erupţiei
zosteriene.
Adulţi imunocompetenţi
Doza administrată la pacienţii imunocompetenţi este de 1000 mg Valtrex de 3 ori pe zi, timp de 7 zile
(3000 mg doză zilnică totală). Această doză trebuie redusă în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi
mai jos Insuficienţă renală).
Adulţi imunocompromişi
Doza administrată la pacienţi imunocompromişi este de 1000 mg Valtrex de 3 ori pe zi, timp de cel
puţin 7 zile (3000 mg doză zilnică totală) iar administrarea medicamentului va fi continuată timp de 2
zile de la uscarea leziunilor. Această doză trebuie redusă în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi
mai jos Insuficienţă renală).
La pacienţi imunocompromişi, se recomandă tratamentul antiviral în decurs de o săptămână de la
formarea veziculelor sau în orice moment înainte de formarea de cruste pe toate leziunile.
Tratamentul infecţiilor cu virusul herpes simplex (VHS) la adulţi şi adolescenţi (cu vârsta ≥12 ani)
Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta ≥12 ani) imunocompetenţi
Doza de Valtrex este de 500 mg administrată de 2 ori pe zi (doza zilnică totală este de 1000 mg).
Această doză trebuie redusă în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienţă renală).
Pentru episoadele recurente, durata tratamentului trebuie să fie între trei şi cinci zile. Pentru episoadele
iniţiale, care pot fi mai severe, tratamentul se poate prelungi până la zece zile. Administrarea dozelor
trebuie să înceapă cât mai curând posibil. Pentru episoadele recidivante cu herpes simplex,
administrarea dozelor trebuie să înceapă în timpul perioadei prodromale sau imediat după apariţia
primelor semne sau simptome. Valtrex poate preveni dezvoltarea leziunii când este utilizat la primele
semne şi simptome ale recidivei cu VHS.
Herpes labial
La adulţi şi adolescenţi, tratamentul eficace al herpesului labial (herpes simplex) implică administrarea
de valaciclovir 2000 mg de două ori pe zi, pentru o zi. A doua doză trebuie administrată după
aproximativ 12 ore (nu mai devreme de 6 ore) după prima doză. Această doză trebuie redusă în funcţie
de clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienţă renală). Când se utilizează acestă schemă de
administrare, tratamentul nu trebuie să depăşească o zi, deoarece nu s-a demonstrat că prelungirea
tratamentului conferă un beneficiu clinic suplimentar. Tratamentul trebuie iniţiat de la primul simptom
de herpes simplex (de exemplu, furnicături, prurit sau senzaţie de arsură).
Adulţi imunocompromişi
Pentru tratamentul infecţiilor cu VHS la adulţi imunocompromişi, doza este de 1000 mg de două ori
pe zi, timp de cel puţin 5 zile, după evaluarea severităţii stării clinice şi a statusului imunologic ale
pacientului. Pentru episoadele iniţiale, care pot fi mai severe, tratamentul poate fi prelungit pe o durată
de zece zile. Administrarea trebuie începută cât mai curând posibil. Această doză trebuie redusă în
funcţie de clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienţă renală). Pentru obţinerea unui beneficiu
clinic maxim, tratamentul trebuie iniţiat în primele 48 de ore. Se recomandă o monitorizare strictă a
evoluţiei leziunilor.
Supresia recurenţei infecţiilor cu virusul herpes simplex (VHS) la adulţi şi adolescenţi (cu vârsta ≥12
ani)
Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta ≥12 ani) imunocompetenţi
Doza de Valtrex este de 500 mg, o dată pe zi. La unii pacienţi cu recidive foarte frecvente (≥10 pe an
în absenţa tratamentului) pot fi obţinute beneficii suplimentare prin administrarea dozei zilnice de 500
mg, divizată în două prize (250 mg de 2 ori pe zi). Această doză trebuie redusă în funcţie de
clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienţă renală). Tratamentul trebuie reevaluat după 6 până la
12 luni de administrare.
Adulţi imunocompromişi
Doza de Valtrex este de 500 mg, de două ori pe zi. Această doză trebuie redusă în funcţie de
clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienţă renală). Tratamentul trebuie reevaluat după 6 până la
12 luni de administrare.
Profilaxia infecţiei şi a bolii induse de virusul citomegalic (VCM) la adulţi şi adolescenţi (cu vârsta
≥12 ani)
Doza de Valtrex este de 2000 mg, de patru ori pe zi; tratamentul trebuie iniţiat cât mai repede posibil
după transplant. Această doză trebuie redusă în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi mai jos
Insuficienţă renală).
De regulă, durata tratamentului este de 90 zile, dar poate fi necesară extinderea acestei perioade la
pacienţii cu risc mare.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La pacienţii vârstnici trebuie avută în vedere posibilitatea insuficienţei renale şi doza trebuie ajustată
în consecinţă (vezi mai jos Insuficienţă renală). Trebuie menţinută o hidratare corespunzătoare.
Insuficienţă renală
Se recomandă prudenţă în cazul administrării Valtrex la pacienţi cu insuficienţă renală. Trebuie
menţinută o hidratare adecvată. Doza de Valtrex trebuie redusă la pacienţi cu insuficienţă renală, după
cum este indicat mai jos în Tabelul 1.
La pacienţii care efectuează şedinţe intermitente de hemodializă, doza de Valtrex trebuie administrată
după efectuarea hemodializei. Clearance-ul creatininei trebuie monitorizat frecvent, în special în
perioadele în care funcţia renală se modifică rapid, de exemplu imediat după transplant sau grefă.
Doza de Valtrex trebuie ajustată în consecinţă.
Insuficienţă hepatică
Studiile efectuate cu o doză unică de valaciclovir de 1000 mg la pacienţi adulţi au indicat faptul că nu
este necesară modificarea dozei la pacienţii cu ciroză hepatică uşoară sau moderată (cu menţinerea
funcţiei de sinteză hepatică). Datele farmacocinetice la pacienţii adulţi cu ciroză avansată (afectare a
funcţiei de sinteză hepatică şi dovezi de şunturi porto-sistemice) nu indică necesitatea unei ajustări a
dozei; cu toate acestea, experienţa clinică este limitată. Pentru administrarea de doze mai mari (4000
mg sau mai mult pe zi), vezi pct. 4.4.
Tabelul 1: AJUSTAREA DOZEI ÎN INSUFICIENŢĂ RENALĂ
Indicaţie terapeutică Clearance-ul creatininei Doza de valaciclovira
(ml/min)
Infecţii cu virusul varicelo-
zosterian (VVZ)
Tratamentul herpesului zoster ≥50 1000 mg de 3 ori pe zi
(zona zoster) 30 până la 49 1000 mg de 2 ori pe zi
la adulţi imunocompetenţi şi 10 până la 29 1000 mg o dată pe zi
imunocompromişi < 10 500 mg o dată pe zi
Infecţii cu virus herpes
simplex (VHS)
Tratamentul infecţiilor cu VHS
- adulţi şi adolescenţi ≥30 500 mg de 2 ori pe zi
imunocompetenţi <30 500 mg o dată pe zi
- adulţi imunocompromişi ≥30 1000 mg de 2 ori pe zi
<30 1000 mg o dată pe zi
Tratamentul herpesului labial ≥50 2000 mg de 2 ori pe zi
(cu ulceraţii) 30 până la 49 1000 mg de 2 ori pe zi
la adulţi şi adolescenţi 10 până la 29 500 mg de 2 ori pe zi
imunocompetenţi <10 500 mg doză unică
(schemă terapeutică
alternativă cu durata de o zi)
Supresia infecţiei cu VHS
- adulţi şi adolescenţi ≥30 500 mg o dată pe zi b
imunocompetenţi <30 250 mg o dată pe zi
- adulţi imunocompromişi ≥30 500 mg de 2 ori pe zi
<30 500 mg o dată pe zi
Infecţii cu virusul citomegalic
(VCM)
Profilaxia infecţiei cu VCM în ≥75 2000 mg de 4 ori pe zi
transplantul 50 până la <75 1500 mg de 4 ori pe zi
de organe solide la adulţi şi 25 până la <50 1500 mg de 3 ori pe zi
adolescenţi 10 până la <25 1500 mg de 2 ori pe zi
<10 sau care efectuează şedinţe 1500 mg o dată pe zi
de dializă
a Pentru pacienţi care efectuează şedinţe de dializă intermitent, în zilele de dializă, doza trebuie
administrată după finalizarea dializei.
b Pentru supresia VHS la subiecţi imunocompetenţi cu antecedente de ≥10 recidive/an, rezultate
mai bune pot fi obţinute cu administrarea dozei de 250 mg de 2 ori pe zi.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Valtrex la copii cu vârsta mai mică de 12 ani nu au fost stabilite.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la valaciclovir, aciclovir sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
(vezi pct. 6.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacție indusă medicamentos însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)
DRESS, care poate pune viața în pericol sau poate fi letală, a fost raportată în asociere cu tratamentul
cu valaciclovir. La momentul prescripției, pacienții trebuie informați cu privire la semne și simptome
și monitorizați îndeaproape pentru reacții cutanate. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru
DRESS, tratamentul cu valaciclovir trebuie întrerupt imediat și trebuie luat în considerare un tratament
alternativ (după caz). Dacă pacientul a dezvoltat DRESS la utilizarea valaciclovirului, tratamentul cu
valaciclovir nu trebuie reluat niciodată la acest pacient.
Starea de hidratare
Sunt necesare precauţii pentru asigurarea unui aport corespunzător de lichide la pacienţii cu risc de
deshidratare, în special la vârstnici.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală şi la vârstnici
Aciclovirul este eliminat prin clearance renal, motiv pentru care doza de valaciclovir trebuie redusă la
pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Pacienţii vârstnici pot avea o funcţie renală redusă,
motiv pentru care la acest grup de pacienţi trebuie avută în vedere necesitatea reducerii dozei. Atât
pacienţii vârstnici, cât şi cei cu insuficienţă renală au un risc crescut de dezvoltare a reacţiilor adverse
neurologice şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru decelarea acestor reacţii adverse. În cazurile
raportate, aceste reacţii au fost, în general, reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Utilizarea dozelor mai mari de valaciclovir în insuficienţa hepatică şi transplantul hepatic
Nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea dozelor mai mari de valaciclovir (4000 mg sau mai
mult pe zi) la pacienţii cu afecţiuni hepatice. La pacienţii cu transplant hepatic nu au fost efectuate
studii specifice cu valaciclovir, prin urmare se recomandă prudenţă în cazul administrării de doze
zilnice mai mari de 4000 mg la aceşti pacienţi.
Utilizarea pentru tratamentul infecţiilor cu herpes zoster
Răspunsul clinic trebuie monitorizat cu atenţie, în special la pacienţii imunocompromişi. Trebuie luată
în considerare terapia antivirală intravenoasă când răspunsul la terapia orală este considerat
insuficient.
Pacienţii cu herpes zoster complicat, adică cei cu implicare viscerală, zoster diseminat, neuropatii
motorii, encefalopatie şi complicaţii cerebrovasculare trebuie trataţi cu medicamente antivirale cu
administrare intravenoasă.
Mai mult decât atât, pacienţii imunocompromişi cu zoster oftalmic sau cei cu risc foarte ridicat pentru
boală diseminată cu implicare a organelor viscerale, trebuie trataţi cu medicamente antivirale cu
administrare intravenoasă.
Transmiterea herpesului genital
Pacienţii trebuie sfătuiţi să evite actul sexual când sunt prezente simptome, chiar dacă a fost iniţiat un
tratament cu un medicament antiviral. În timpul tratamentului de supresie cu medicamente antivirale,
frecvenţa purtătorilor de virus este semnificativ redusă. Cu toate acestea, riscul transmisiei este încă
posibil. Prin urmare, în completarea terapiei cu valaciclovir, este recomandat ca pacienţii să folosească
măsuri de protecţie adecvate.
Utilizarea în infecţii oculare cu VHS
Răspunsul clinic trebuie monitorizat cu atenţie la aceşti pacienţi. Trebuie luată în considerare terapia
antivirală intravenoasă când răspunsul la terapia orală este considerat insuficient.
Utilizarea în infecţii cu VCM
Datele cu privire la eficacitatea valaciclovirului la pacienţi cărora li s-a efectuat un transplant (~200)
cu risc crescut de boală provocată de VCM (de exemplu donor VCM- pozitiv/primitor VCM – negativ
sau utilizarea terapiei de inducţie a globulinei antitimocite) indică faptul că valaciclovir trebuie
administrat la aceşti pacienţi doar când siguranţa impune excluderea utilizării de valganciclovir sau
ganciclovir.
Dozele mari de valaciclovir necesare în profilaxia VCM pot duce la evenimente adverse mai frecvente,
inclusiv tulburări la nivelul SNC, decât cele observate la administrarea unor doze mai mici, pentru alte
indicaţii (vezi pct. 4.8). Din cauza modificării funcţiei renale, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie
şi dozele trebuie ajustate în consecinţă (vezi pct. 4.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă a valaciclovirului cu medicamente nefrotoxice trebuie utilizată cu
prudenţă, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, şi impune monitorizarea periodică a funcţiei
renale. Acest lucru se aplică în cazul administrării concomitente cu aminoglicozide, substanţe organo-
platinice, substanţe de contrast pe bază de iod, metotrexat, pentamidină, foscarnet, ciclosporină şi
tacrolimus.
Aciclovirul este eliminat în principal în urină, sub formă nemodificată, prin secreţie renală tubular
activă. După administrarea a 1000 mg de valaciclovir, cimetidina şi probenecidul utilizate concomitent
reduc clearance-ul renal al aciclovirului cu aproximativ 25% şi cresc ASC pentru aciclovir cu
aproximativ 45%, prin inhibarea secreţiei renale active a aciclovirului. Cimetidina şi probenecidul,
administrate concomitent cu valaciclovir determină creşterea ASC pentru aciclovir cu aproximativ
65%. Alte medicamente administrate concomitent (incluzând, de exemplu, tenofovir) care intră în
competiţie cu acest mecanism ce potenţează sau inhibă secreţia tubulară activă, , pot creşte
concentraţiile plasmatice de aciclovir. În mod similar, administrarea de valaciclovir poate creşte
concentraţiile plasmatice ale substanţei administrate concomitent.
La pacienţi expuşi la doze mari de aciclovir provenit din valaciclovir (de exemplu, dozele utilizate
pentru tratamentul infecţiilor cu herpes zoster sau pentru profilaxia infecţiei cu VCM), este necesară
prudenţă în timpul administrării concomitente cu medicamente care inhibă secreţia tubulară renală
activă.
Au fost identificate creşteri ale ASC plasmatice pentru aciclovir şi metabolitul inactiv al
micofenolatului mofetil, un medicament imunosupresor utilizat la pacienţii cu transplant, atunci când
cele două medicamente au fost administrate concomitent. La voluntarii sănătoşi, nu s-au observat
modificări ale concentraţiilor plasmatice maxime în cazul administrării concomitente a
valaciclovirului cu micofenolat mofetil. Experienţa clinică privind utilizarea concomitentă a acestor
medicamente este limitată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele limitate privind utilizarea valaciclovirului şi datele moderate cantitativ privind utilizarea
aciclovirului în timpul sarcinii sunt disponibile din registrele de evidenţă a sarcinii [care au fost
completate cu rezultatele provenite de la gravidele expuse la valanciclovir sau la aciclovir (metabolitul
activ al valaciclovirului) administrat pe cale orală sau intravenoasă]; 111 şi 1246 de rezultate
(respectiv 29 şi 756 de rezultate în timpul primului trimestru de sarcină) precum şi experienţa după
punerea pe piaţă nu au indicat malformaţii sau toxicitate feto/neonatală. Studiile la animale au arătat că
valaciclovirul nu induce toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Valaciclovirul trebuie
utilizat în timpul sarcinii numai dacă posibilele beneficii ale tratamentului depăşesc riscul potenţial.
Alăptarea
Aciclovir, principalul metabolit al valaciclovirului, este excretat în laptele matern. Cu toate acestea, la
dozele terapeutice de valaciclovir, nu sunt aşteptate efecte nocive la nou-născuţii/sugarii alăptaţi la
sân, din moment ce doza ingerată de copil este mai mică de 2% din doza terapeutică de
aciclovir administrată intravenos pentru tratamentul herpesului nou-născutului. Valaciclovir trebuie
utilizat cu precauţie în timpul alăptării şi numai când este indicat clinic.
Fertilitatea
Valaciclovirul administrat pe cale orală şobolanilor, nu afectează fertilitatea acestora. În cazul
administrării parenterale de doze mari de aciclovir au fost observate la şobolani şi câini atrofie
testiculară şi aspermatogeneză. La om nu au fost efectuate studii privind efectul valaciclovirului
asupra fertilităţii, dar la 20 de pacienţi, după 6 luni de tratament zilnic cu doze de 400 mg sau 1000 mg
aciclovir, nu au fost raportate modificări asupra numărului, motilităţii sau morfologiei
spermatozoizilor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Starea clinică a pacientului şi profilul reacţiilor adverse la Valtrex trebuie avute în vedere când se
evaluează capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Mai mult, din
farmacologia substanţei active nu poate fi anticipat un efect nociv asupra unor astfel de
activităţi.
4.8 Reacţii adverse
La pacienţi trataţi cu Valtrex pentru cel puţin o indicaţie, cele mai frecvente reacţii adverse raportate
au fost cefaleea şi greaţa. Reacţiile adverse mult mai grave, cum sunt purpura trombotică
trombocitopenică/sindromul uremic hemolitic, insuficienţa renală acută, tulburările neurologice şi
DRESS (vezi pct. 4.4) sunt prezentate amănunţit în alte secţiuni ale acestui Rezumat al caracteristicilor
produsului.
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă astfel:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frecvente: ≥1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi < 1/100
Rare: ≥1/10000 şi < 1/1000
Foarte rare: < 1/10000
Cu frecvență necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile
Datele obţinute din studiile clinice au fost utilizate pentru desemnarea unor grupe de frecvenţă pentru
reacţiile adverse dacă, în cursul studiilor au existat dovezi ale unei relaţionări cu administrarea de
valaciclovir.
Pentru reacţiile adverse identificate din experienţa după punerea pe piaţă, dar care nu au fost observate
în studiile clinice, a fost utilizată valoarea cea mai conservatoare din punct de vedere estimativ
(„regula celor trei”) pentru a stabili categoria de frecvenţă a reacţiilor adverse.
Pentru reacţiile adverse identificate ca fiind asociate utilizării valaciclovirului provenite din experienţa
după punerea pe piaţă şi observate în studiile clinice, a fost utilizată incidenţa din cursul studiilor,
pentru a se atribui categoria de frecvenţă a reacţiilor adverse. Datele clinice de siguranţă se bazează pe
informaţiile provenite de la 5855 de subiecţi expuşi la valaciclovir în studiile clinice care acoperă
indicaţii multiple (tratamentul herpesului zoster, tratamentul/supresia herpesului genital şi tratamentul
herpesului simplex).
Date din studiile clinice
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă
Date obţinute după punerea pe piaţă
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: leucopenie, trombocitopenie
Leucopenia este raportată în special la pacienţii imunocompromişi.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: anafilaxie
Tulburări psihice şi ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli
Mai puţin frecvente: confuzie, halucinaţii, reducere a stării de conştienţă, tremor, agitaţie
Rare: ataxie, dizartrie, convulsii, encefalopatie, comă, simptome psihotice, delir.
Tulburările neurologice, uneori severe, pot fi legate de encefalopatie şi includ confuzie, agitaţie,
convulsii, halucinaţii, comă. Aceste evenimente sunt, în general, reversibile şi sunt de regulă observate
la pacienţii cu insuficienţă renală sau cu alţi factori predispozanţi (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu
transplant de organe trataţi cu doze mari de Valtrex (8000 mg zilnic) pentru profilaxia VCM, reacţiile
neurologice au apărut mai frecvent, comparativ cu utilizarea unor doze mai mici pentru alte indicaţii.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: vărsături, diaree
Mai puţin frecvente: disconfort abdominal
Tulburări hepato-biliare
Mai puţin frecvente: creşteri reversibile ale valorilor testelor funcţiei hepatice (de exemplu, bilirubina,
enzimele hepatice)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, inclusiv fotosensibilitate, prurit
Mai puţin frecvente: urticarie
Rare: angioedem
Cu frecvență necunoscută: reacție indusă medicamentos însoțită de eozinofilie și simptome sistemice
(DRESS) (vezi pct. 4.4)
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: durere la nivelul rinichilor, hematurie (de multe ori asociată cu alte afecţiuni
renale).
Rare: disfuncţie renală, insuficienţă renală acută (în special la pacienţi vârstnici sau pacienţi
cu insuficienţă renală cărora li se administrează doze mai mari decât dozele recomandate).
Cu frecvenţă necunoscută: nefrită tubulointerstițială
Durerea renală poate fi asociată cu insuficienţa renală.
De asemenea, au fost raportate depuneri renale intratubulare de cristale de aciclovir. În timpul
tratamentului trebuie asigurat un consum adecvat de lichide (vezi pct. 4.4).
Informaţii suplimentare privind grupele speciale de pacienţi
Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală, anemie hemolitică microangiopatică şi trombocitopenie
(uneori asociate) la pacienţi adulţi cu imunodepresie severă, în special la cei cu SIDA,
trataţi cu doze mari de valaciclovir (8000 mg zilnic) pentru perioade prelungite de timp în studiile
clinice.
Aceste probleme au fost observate, de asemenea, la pacienţii netrataţi cu valaciclovir, cu aceleaşi
afecţiuni preexistente sau concomitente.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
La pacienţii care au utilizat doze de valaciclovir mai mari decât cele recomandate au fost observate
insuficienţă renală acută şi simptome neurologice, care au inclus confuzie, halucinaţii, agitaţie,
reducere a stării de conştienţă şi comă. De asemenea, pot să apară greaţă şi vărsături. Este necesară
prudenţă pentru evitarea utilizării inadecvate a unor doze mai mari decât cele recomandate. Multe din
cazurile raportate au implicat pacienţi cu disfuncţie renală şi pacienţi vârstnici care au utilizat în mod
repetat doze mai mari decât cele recomandate, fără reducerea adecvată a dozei.
Tratament
Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru decelarea semnelor de toxicitate. Hemodializa creşte
semnificativ eliminarea aciclovirului din sânge, putând fi aşadar avută în vedere ca opţiune terapeutică
în cazul unui supradozaj simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Antivirale de uz sistemic
Grupa farmacoterapeutică: nucleozide şi nucleotide, exclusiv inhibitori de reverstranscriptază, codul
ATC: J05AB11.
Mecanism de acţiune
Valaciclovirul, un antiviral, este esterul L-valină al aciclovirului. Aciclovirul este un analog al
nucleozidului purinic (guanină).
La om, valaciclovirul este rapid şi aproape complet metabolizat în aciclovir şi valină, probabil prin
intermediul unei enzime, denumită valaciclovir hidrolază.
Aciclovirul este un inhibitor specific al virusurilor herpetice, cu activitate in vitro împotriva virusurilor
herpes simplex (VHS) de tip 1 şi tip 2, virusului varicelo-zosterian (VVZ), virusului citomegalic
(VCM), virusului Epstein-Barr (VEB) şi virusului herpetic uman tip 6 (VHU-6). După fosforilarea
la forma activă trifosfat, aciclovirul inhibă sinteza ADN-ului virusului herpetic.
Primul stadiu al fosforilării necesită prezenţa unei enzime virale specifice. În cazul VHS, VVZ şi
VEB, această enzimă este timidinkinaza (TK) virală, care este prezentă numai în celulele infectate de
către virus. În cazul VCM, selectivitatea este menţinută cel puţin parţial prin fosforilare, aceasta fiind
mediată de către produsul genei fosfotransferazei, UL97. Această necesitate a activării aciclovirului
printr-o enzimă virală specifică explică în mare parte selectivitatea acestuia.
Procesul de fosforilare este completat (conversia de la mono- la trifosfat) de către kinazele celulare.
Aciclovirul trifosfat inhibă competitiv ADN-polimeraza virală şi încorporarea acestui analog
nucleozidic determină terminarea obligatorie a lanţului, oprind sinteza ADN-ului viral şi blocând
astfel replicarea virală.
Efecte farmacodinamice
Rezistenţa la aciclovir este determinată, în mod tipic, unui fenotip cu deficit de timidinkinază, care
duce la apariţia unui virus defectiv în gazda naturală. Sensibilitatea redusă la aciclovir a fost descrisă
ca un rezultat al unor modificări subtile fie ale timidinkinazei, fie ale ADN-polimerazei virale.
Virulenţa acestor suşe este asemănătoare cu cea a virusului de tip sălbatic.
Monitorizarea izolatelor clinice de VHS şi VVZ provenite de la pacienţii cărora li s-a administrat
terapie sau profilaxie cu aciclovir a evidenţiat faptul că virusul cu sensibilitate redusă la aciclovir este
extrem de rar la gazda imunocompetentă şi se găseşte rar la persoanele cu imunodeficienţe severe, de
exemplu persoane cu transplant de organ sau de măduvă osoasă, pacienţi cărora li se administrează
chimioterapie pentru boli maligne şi persoane infectate cu virusul imunodeficienţei umane (HIV).
Eficacitate şi siguranță clinică
Infecţie cu virusul varicelo-zosterian
Valtrex accelerează rezoluţia durerii: reduce durata şi proporţia pacienţilor care prezintă dureri
asociate zosterului, incluzând nevralgie acută şi, la pacienţii cu vârsta de peste 50 de ani, nevralgie
postherpetică. Valtrex reduce riscul de apariţie a complicaţiilor oftalmice în cazul zosterului oftalmic.
În general, terapia intravenoasă este considerată ca fiind standard pentru tratamentul infecţiilor cu
herpes zoster la pacienţii imunocompromişi; cu toate acestea, datele limitate despre valaciclovir indică
beneficiu clinic când este utilizat pentru tratamentul infecţiei cu VZV (herpes zoster) la anumiţi
pacienţi imunocompromişi, inclusiv cei cu neoplasme de organe solide, infectaţi cu HIV, cu boli
autoimune, limfom, leucemie şi transplant de celule stem.
Infecţie cu virusul herpes simplex
Pentru tratamentul infecţiilor oculare cu VHS, valaciclovirul trebuie administrat în conformitate cu
ghidurile de tratament în vigoare.
Au fost efectuate studii cu valaciclovir pentru tratamentul şi supresia herpesului genital, la pacienţii
infectaţi concomitent cu HIV şi VHS şi cu o valoare medie a CD4 de >100 celule/mm3. Pentru
supresia recidivelor simptomatice, administrarea de valaciclovir 500 mg de două ori pe zi a fost
superioară administrării de 1000 mg o dată pe zi. Pentru tratamentul recidivelor, administrarea de
valaciclovir 1000 mg de două ori pe zi a fost comparabilă cu administrarea orală de aciclovir 200 mg
de cinci ori pe zi pe durata episoadelor cu simptomatologie herpetică. Valaciclovirul nu a fost studiat
la pacienţii cu deficienţă imunitară severă.
Eficacitatea valaciclovirului pentru tratamentul altor infecţii cutanate cu VHS a fost documentată.
Valaciclovirul şi-a demonstrat eficacitatea în tratamentul herpesului labial (herpes simplex),
mucozitelor induse de chimioterapie sau radioterapie, reactivării VHS după reconstrucţie facială şi
infecţiilor cu herpes gladiatorum. Pe baza experienţei anterioare cu privire la administrarea de
aciclovir, aparent valaciclovirul este la fel de eficiace ca şi aciclovirulul în tratamentul eritemului
polimorf, eczemei herpetice şi panariţiului herpetic.
S-a dovedit că valaciclovirul reduce riscul de transmitere a herpesului genital la adulţi
imunocompetenţi, când este administrat ca terapie supresoare şi asociat cu măsuri de protecţie sexuală
mai sigure. Un studiu placebo, controlat, dublu-orb a fost realizat la 1484 de cupluri adulte,
imunocompetente, heterosexuale, discordante la infecţia cu VHS-2. Rezultatele au arătat o reducere
semnificativă a riscului de transmitere: 75% (achiziţie simptomatică VHS-2), 50% (seroconversie
VHS-2) şi 48% (achiziţie totală VHS-2) pentru valaciclovir, comparativ cu placebo. La subiecţii
incluşi într-un sub-studiu cu purtători de virus, valaciclovirul a redus semnificativ difuziunea virală cu
73%, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 pentru informaţii suplimentare cu privire la reducerea
transmiterii).
Infecţie cu virusul citomegalic (vezi pct. 4.4)
Profilaxia VCM cu valaciclovir la pacienţi cu transplant de organe solide (rinichi, inimă) reduce
apariţia rejecţiei acute de grefă, infecţiilor oportuniste şi a altor infecţii cu virus herpes (VHS, VVZ).
Nu există niciun studiu în care se compară direct valaciclovirul cu valganciclovirul pentru a defini
abordarea terapeutică optimă la pacienţi cu transplant de organe solide.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Valaciclovirul este un promedicament al aciclovirului. Biodisponibilitatea aciclovirului provenit din
valaciclovir este de aproximativ 3,3 până la 5,5 ori mai mare decât cea observată de-a lungul istoriei
pentru aciclovir administrat pe cale orală. După administrarea orală, valaciclovirul este bine absorbit şi
este convertit rapid şi aproape complet la aciclovir şi valină. Această conversie este mediată probabil
prin intermediul unei enzime izolate din ficatul uman, denumită valaciclovir hidrolază.
Biodisponibilitatea aciclovirului rezultat dintr-o doză de 1000 mg de valaciclovir este de 54% şi nu
este redusă de către alimente. Farmacocinetica valaciclovirului nu este proporţională cu doza. Viteza şi
gradul de absorbţie scad cu creşterea dozei, rezultând o scădere proporţională a creşterii a C peste
max
intervalul de doze terapeutice şi o reducere a biodisponibilităţii la doze mai mari de 500 mg. Estimarea
parametrilor farmacocinetici (FC) ai aciclovirului după administrarea de doze unice de 250 până la
2000 mg valaciclovir la subiecţi sănătoşi cu funcţie renală normală este prezentată mai jos.
Parametru FC al 250 mg 500 mg 1000 mg 2000 mg
aciclovirului (N=15) (N=15) (N=15) (N=15)
C micrograme/ml 2,20 ± 0,38 3,37 ± 0,95 5,20 ± 1,92 8,30 ± 1,43
max
T ore (h) 0,75 (0,75–1,5) 1,0 (0,75–2,5) 2,0 (0,75–3,0) 2,0 (1,5–3,0)
max
ASC micrograme.h/ml 5,50 ± 0,82 11,1 ± 1,75 18,9 ± 4,51 29,5 ± 6,36
C = concentraţie plasmatică maximă; T = timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice
max max
maxime; ASC = aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. Valorile pentru C şi
max
ASC reprezintă media ± deviaţia standard. Valorile pentru T reprezintă mediana şi limitele.
max
Concentraţiile plasmatice maxime ale valaciclovirului sunt de numai aproximativ 4% din
concentraţiile plasmatice maxime ale aciclovirului, se ating după o durată medie de 30 până la 100 de
minute de la administrarea dozei şi ajung la sau sub limita de cuantificare după 3 ore de la utilizarea
dozei. Profilele farmacocinetice ale valaciclovirului şi aciclovirului sunt similare după administrarea
de doze unice şi doze repetate. Herpes zoster, herpes simplex şi infecţia cu HIV nu modifică
semnificativ farmacocinetica valaciclovirului şi aciclovirului după administrarea orală de valaciclovir,
comparativ cu adulţii sănătoşi. La pacienţii cu transplant cărora li se administrează o doză de 2000 mg
valaciclovir de 4 ori pe zi, concentraţiile plasmatice maxime ale aciclovirului sunt similare sau mai
mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi trataţi cu aceeaşi doză. ASC zilnice estimate sunt
considerabil mai mari.
Distribuţie
Valaciclovirul se leagă în proporţie foarte mică de proteinele plasmatice (15%). Distribuţia în LCR,
determinată de raportul plasmă/LCR al ASC, este independentă de funcţia renală şi a fost de
aproximativ 25% pentru aciclovir şi metabolitul 8-OH-ACV şi de aproximativ 2,5% pentru
metabolitul carboximetoxi metilguanină (CMMG).
Metabolizare
După administrarea orală, valaciclovirul este convertit la aciclovir şi L-valină la nivelul primului pasaj
intestinal şi/sau prin metabolizare hepatică. Aciclovirul este convertit în mică măsură la metaboliţi, 9-
(carboximetoxi) metilguanină (CMMG) de către alcool şi aldehid-dehidrogenază şi în 8-
hidroxiaciclovir (8-OH-ACV) de către aldehid-oxidază. Aproximativ 88% din expunerea totală
plasmatică combinată este aribuită aciclovirului, 11% CMMG-ului şi 1% 8-OH-ACV-ului. Nici
valaciclovirul, nici aciclovirul nu sunt metabolizaţi de către enzimele citocromului P450.
Eliminare
Valaciclovirul este eliminat în urină, în principal, ca aciclovir (mai mult de 80% din doza recuperată)
şi ca metabolitul cunoscut al aciclovirului CMMG (aproximativ 14% din doza recuperată).Metabolitul
8-OH-ACV este detectat doar în cantităţi mici în urină (<2% din doza recuperată). Mai puţin de 1%
din doza de valaciclovir administrată este prezentă în urină sub formă nemodificată. La pacienţi cu
funcţie renală normală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al aciclovirului după
administrarea de doze unice şi repetate de valaciclovir este de aproximativ 3 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Eliminarea aciclovirului este corelată cu funcţia renală şi expunerea la aciclovir va creşte cu gravitatea
disfuncţiei renale. La pacienţii cu boală renală în stadiu terminal, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al aciclovirului după administrarea de valaciclovir este de aproximativ 14
ore, comparativ cu 3 ore pentru subiecţii cu funcţie renală normală (vezi pct. 4.2).
Expunerea la aciclovir şi la metaboliţii săi CMMG şi 8-OH-ACV în plasmă şi în lichidul
cefalorahidian (LCR) a fost evaluată la starea de echilibru după administrarea de doze repetate de
valaciclovir la 6 subiecţi cu funcţie renală normală (cu o valoare medie a clearance-ului creatininei de
111 ml/min, cu un interval de 91-144 ml/min) cărora li s-a administrat o doză de 2000 mg la interval
de 6 ore şi la 3 subiecţi cu insuficienţă renală severă (cu o valoare medie a Cl de 26 ml/min, cu un
cr
interval de 17-31 ml/min) cărora li s-a administrat o doză de 1500 mg la interval de 12 ore. În plasmă,
ca şi în LCR, concentraţiilede aciclovir, CMMG şi 8-OH-ACV au fost în medie de 2, 4, respectiv 5-6
ori mai mari, în insuficienţa renală severă, comparativ cu funcţia renală normală.
Insuficienţă hepatică
Datele farmacocinetice indică faptul că insuficienţa hepatică, scade rata de conversie a valaciclovirului
în aciclovir dar nu şi gradul de conversie. Timpul de înjumătăţire plasmatică al aciclovirului nu este
modificat.
Femei gravide
Un studiu al farmacocineticii valaciclovirului şi aciclovirului efectuat în timpul sarcinii avansate
(ultimul trimestru de sarcină), indică faptul că sarcina nu influenţează farmacocinetica valaciclovirului.
Excreţia în laptele matern
După administrarea orală a unei doze de 500 mg de valaciclovir, concentraţiile maxime ale
aciclovirului în laptele matern (C ) au variat de la 0,5 la 2,3 din valorile corespunzăoare ale
max
concentraţiilor plasmatice materne de aciclovir. Concentraţia medie a aciclovirului în laptele matern a
fost 2,24 micrograme/ml (9,95 micromoli/l). În cazul administrării de 2 ori pe zi a unei doze de
valaciclovir de 500 mg la femeia care alăptează sugarul va fi expus la o doză zilnică orală de aciclovir
de aproximativ 0,61 mg/kg şi zi. Timpul de înjumătăţire prin eliminare al aciclovirului din laptele
matern a fost similar cu timpul de înjumătăţire plasmatică. Valaciclovirul sub formă nemetabolizată nu
a fost detectat în plasma, laptele mamei sau în urina sugarului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
Valaciclovirul administrat pe cale orală nu a influenţat fertilitatea masculilor sau femelelor de şobolan.
Valaciclovirul nu a fost teratogen la şobolani sau iepuri. Valaciclovirul este aproape complet
metabolizat la aciclovir. Administrarea subcutanată de aciclovir în teste acceptate la nivel internaţional
nu a produs efecte teratogene la şobolani sau iepuri. În studii suplimentare efectuate la şobolani, au
fost observate anomalii fetale şi toxicitate maternă la doze subcutanate care au indus concentraţii
plasmatice de aciclovir de 100 micrograme/ml (de 10 ori mai mari decât administrarea unei doze unice
de valaciclovir de 2000 mg la oamenii cu funcţie renală normală).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Crospovidonă
Povidonă
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 400
Polisorbat 80
Ceară Carnauba
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din clorură de polivinil/Al.
Cutii cu 10, 30, 42 sau 112 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe special la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk, Citywest Business Campus Dublin 24, Irlanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4643/2012/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2023