Prospect Valsacor 320 mg comprimate filmate
Producator: Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501, Novo mesto, Slovenia
Clasa ATC: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA03.
AUTORIZAȚIE DE PUNERE PE PIAȚĂ NR. 5659/2013/01-11 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valsacor 320 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 320 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
- lactoză: 114 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate în formă de capsulă, de culoare brun deschis, biconvexe, cu linie mediană pe una
din feţe.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi şi tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Hipertensiune arterială
Doza iniţială de Valsacor recomandată este de 80 mg, o dată pe zi. Efectul antihipertensiv devine
evident în cursul primelor 2 săptămâni, iar cel maxim se observă după 4 săptămâni de tratament. În
cazul pacienţilor la care tensiunea arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 160 mg
şi până la maxim 320 mg.
Valsacor poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi
5.1). Asocierea unui diuretic, cum este hidroclorotiazida va scădea şi mai mult tensiunea arterială la
aceşti pacienţi.
Informaţii suplimentare cu privire la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei de medicament.
Insuficienţă renală
La pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei >10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.
4.4 şi 5.2). Utilizarea concomitentă a valsartanului cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu
insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3).
Diabet zaharat
Utilizarea concomitentă a valsartanului cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat
(vezi pct. 4.3).
Insuficienţă hepatică
Valsartan este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi la pacienţii cu colestază (vezi
pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, doza
maximă recomandată este de 80 mg valsartan.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani
Doza iniţială este de 40 mg o dată pe zi pentru copiii cu greutate corporală sub 35 kg şi de 80 mg o
dată pe zi pentru copiii cu greutate corporală de peste 35 kg. Doza trebuie ajustată în funcţie de
răspunsul clinic. Dozele maxime utilizate în studiile clinice apar în tabelul următor, astfel încât dozele
mai mari nu sunt recomandate.
Greutate Dozele maxime studiate în cadrul studiilor clinice
≥18 kg până la 35 kg 80 mg
≥35 kg până la 80 kg 160 mg
≥80 kg până la ≤160 kg 320 mg
Copii cu vârsta mai mică de 6 ani
Datele disponibile sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2. Cu toate acestea, siguranţa şi eficacitatea
utilizării Valsacor la copii cu vârsta între 1 şi 6 ani nu au fost stabilite.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, cu insuficienţă renală
Nu a fost studiată utilizarea valsartanului la copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei <30 ml/min
şi la copii şi adolescenţi care efectuează şedinţe de dializă, prin urmare valsartan nu este recomandat la
aceşti pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei >30
ml/min. Este necesară monitorizarea cu atenţie a funcţiei renale şi a potasemiei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, cu insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, Valsacor este contraindicat la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă hepatică severă,
ciroză biliară şi la cei cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Experienţa clinică cu privire la utilizarea
Valsacor la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este limitată. La
aceşti pacienţi, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.
Copii şi adolescenţi cu insuficienţă cardiacă şi infarct miocardic recent
Valsartan nu este recomandat în tratamentul insuficienţei cardiace sau al infarctului miocardic recent la
copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Valsacor poate fi administrat independent de mese şi trebuie administrat cu apă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Utilizarea concomitentă a antagoniştilor receptorilor angiotensinei (ARA II) – inclusiv valsartan
- sau a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) cu aliskiren la pacienţii cu
diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hiperkaliemia
Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc
potasiu, înlocuitori de sare ce conţin potasiu sau alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice
de potasiu (heparină, etc.). Dacă este necesar, se recomandă monitorizarea potasemiei.
Insuficienţa renală
În prezent, nu există date despre utilizarea în siguranţă la pacienţii cu clearance al creatininei <10
ml/min şi la cei care efectuează şedinţe de dializă, prin urmare, valsartanul trebuie utilizat cu prudenţă
la aceşti pacienţi. La pacienţii adulţi cu clearance al creatininei >10 ml/min nu este necesară ajustarea
dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Utilizarea concomitentă a Valsartan cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3 şi 5.1)
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, valsartanul trebuie
utilizat cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţi cu depleţie de sodiu şi / sau hipovolemie
În cazuri rare, după iniţierea tratamentului cu valsartan la pacienţii cu depleţie severă de sodiu şi/sau
volemică, cum sunt cei care utilizează doze mari de diuretice, poate să apară hipotensiune arterială
simptomatică. Înainte de iniţierea tratamentului cu valsartan, trebuie corectate depleţia de sodiu şi/sau
depleţia volemică, de exemplu prin reducerea dozei de diuretic.
Stenoza de arteră renală
La pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoza arterei renale pe rinichi unic, nu a fost
stabilită siguranţa utilizării valsartanului.
Administrarea pe termen scurt de valsartan la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială
renovasculară secundară unei stenoze renale unilaterale nu a indus nicio modificare semnificativă a
hemodinamicii renale, a concentraţiilor plasmatice ale creatininei sau concentraţiilor plasmatice ale
ureei (BUN). Cu toate acestea, deoarece administrarea altor medicamente care afectează sistemul
renină-angiotensină-aldosteron pot creşte concentraţiile plasmatice ale ureei şi creatininei la pacienţii
cu stenoză unilaterală de arteră renală, se recomandă monitorizarea funcţiei renale a pacienţilor trataţi
cu valsartan.
Transplant renal
Până în prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă a valsartanului la
pacienţii la care s-a efectuat recent transplant renal.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, deoarece sistemul renină-
angiotensină al acestora nu este activat.
Stenoza valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă
Similar tuturor celorlalte vasodilatoare, la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală, sau cardiomiopatia
hipertrofică obstructivă (CHO), se recomandă precauţie deosebită.
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele
care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil
de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Antecedente de angioedem
Angioedemul, inclusiv edemul laringian şi glotic, ce determină obstrucţia căilor aeriene şi/sau edemul
feţei, buzelor, faringelui, şi/sau al limbii, a fost raportat la pacienţii trataţi cu valsartan; unii dintre
aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori
ai ECA. Tratamentul cu Valsacor 320 mg trebuie întrerupt imediat la pacienţii care dezvoltă
angioedem, şi Valsacor 320 mg nu mai trebuie re-administrat (vezi pct. 4.8).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Alte afecţiuni date de stimularea sistemului renină-angiotensină
La pacienţii la care funcţia renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină (cum
sunt pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ECA a fost asociat
cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută şi/sau deces.
Deoarece valsartanul este antagonist al angiotensinei II, nu poate fi exclus faptul că utilizarea
valsartanului poate fi asociată cu deteriorarea funcţiei renale.
Copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală
Nu există date despre utilizarea valsartanului la copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei <30
ml/min şi la cei care efectuează şedinţe de dializă, prin urmare valsartanul nu este recomandat la aceşti
pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei >30
ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Este necesară monitorizarea cu atenţie a funcţiei renale şi a potasemiei în
timpul tratamentul cu valsartan, mai ales în prezenţa altor stări clinice (febră, deshidratare) care pot
modifica funcţia renală. Utilizarea concomitentă a ARAII – inclusiv valsartan – sau a IECA cu
aliskiren la pacienţii cu insuficienţă renală (RFG <60 ml/min/1,73 m2) este contraindicată (vezi pct.
4.3 şi 4.5).
Copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, Valsacor este contraindicat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică severă,
ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Experienţa clinică privind administrarea
Valsacor la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este limitată. La
aceşti pacienţi, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.
Valsacor conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Administrarea concomitentă nu este recomandată
Litiu
În timpul utilizării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA, au fost raportate creşteri reversibile ale
concentraţiilor plasmatice ale litiului şi creşteri ale toxicităţii acestuia. Din cauza lipsei de experienţă
în ceea ce priveşte utilizarea concomitentă de valsartan şi litiu, această administrare concomitentă nu
este recomandată. În cazul în care administrare concomitentă se dovedeşte necesară, se recomandă
monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a litiului.
Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu,
care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu.
Dacă este necesară utilizarea concomitentă de valsartan şi medicamente care afectează concentraţiile
plasmatice ale potasiului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale
potasiului.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, acid
acetilsalicilic (>3 g pe zi) şi AINS neselective.
Administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate determina atenuarea
efectului antihipertensiv. Mai mult, utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS
poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale şi la creşterea concentraţiilor
plasmatice ale potasiului.
De aceea, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la iniţierea tratamentului, precum şi hidratarea
corespunzătoare a pacientului.
Transportori hepatici
Datele in vitro indică faptul că valsartanul este substrat metabolic al transportorului hepatic de influx
OATP1B1/OATP1B3 şi al transportorului hepatic de eflux MRP2. Relevanţa clinică a acestui fapt nu
este cunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori ai transportorului de influx (de exemplu
rifampicina, ciclosporină) sau transportorului de eflux (de exemplu ritonavir) poate creşte expunerea
sistemică la valsartan. Se recomandă atenţie adecvată la iniţierea sau întreruperea tratamentului
concomitent cu astfel de medicamente.
Alte interacţiuni
În studiile de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu s-au observat interacţiuni semnificative
clinic cu următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină, atenolol,
indometacină, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.
Copii şi adolescenţi
În cazul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi, în care tulburările renale consecutive sunt
obişnuite, se recomandă precauţie la utilizarea concomitentă de valsartan şi alte medicamente care
inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, care pot determina creşterea potasemiei. Trebuie
monitorizată cu atenţie funcţia renală şi potasemia.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu este recomandată în primul trimestru
de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate
acestea, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Deşi nu sunt disponibile date epidemiologice
controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista
riscuri asemănătoare. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată
esenţială, la pacientele care intenţionează să rămână gravide tratamentul trebuie schimbat cu
medicamente antihipertensive care prezintă un profil al siguranţei bine stabilit în cursul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că expunerea la tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină
induce toxicitate fetală la om (afectarea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea
craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie)
(vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea valsartanului şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative
cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.
Fertilitatea
Valsartan nu prezintă efecte adverse asupra performanţei funcţiei reproductive la şobolanii masculi sau
femele, după administrarea unor doze de până la 200 mg/kg/zi, ceea ce reprezintă de 6 ori doza
maximă recomandată la om, în mg/m2 (calculele presupun utilizarea unei doze orale de 320 mg/zi la
un pacient cu greutatea de 60 kg).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule. În cazul
conducerii vehiculelor şi a folosirii utilajelor, trebuie să se ţină cont de posibilitatea apariţiei
ocazionale a ameţelilor sau fatigabilităţii.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate la pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa generală a reacţiilor
adverse (RA) a fost comparabilă cu incidenţa în grupul la care s-a administrat placebo şi corespunde
farmacologiei valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să depindă de doză sau de durata tratamentului şi,
de asemenea, nici de sex, vârstă sau rasă.
RA raportate în studiile clinice, în perioada de după punerea pe piaţă şi în urma investigaţiilor de
laborator sunt prezentate mai jos conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, în ordine descrescătoare, folosind următoarea
convenţie: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi <1>1/1000 şi
<1>1/10000 şi <1>
fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.
Pentru RA raportate în perioada de după punerea pe piaţă şi în urma investigaţiilor de laborator, nu
este posibilă clasificarea în funcţie de frecvenţă, de aceea sunt prezentate cu menţiunea “cu frecvenţă
necunoscută”.
Hipertensiune arterială
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Scăderea hemoglobinemiei, scăderea hematocritului,
Neutropenie, Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Reacţii de hipersensibilitate, incluzând boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Durere abdominală
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei enzimelor hepatice, incluzând
creşterea bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, dermatită buloasă, erupţie cutanată
tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală şi disfuncţie renală,
Creşterea creatininemiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Fatigabilitate
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în două studii randomizate, dublu-orb, cu 561
pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani. Cu excepţia unor tulburări izolate gastrointestinale
(cum sunt durere abdominală, greaţă, vărsături) şi ameţeli, între profilul de siguranţă pentru copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi cel pentru adulţi nu s-au observat diferenţe în ceea ce
priveşte tipul, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse.
Evaluarea neurocognitivă şi dezvoltarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16
ani nu a determinat un impact clinic relevant al reacţiilor adverse în timpul unui tratament cu valsartan
cu durata de până la un an.
Într-un studiu dublu-orb, randomizat la 90 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, urmat de o perioadă
de extensie deschisă de un an, au fost raportate două decese şi un caz izolat de creşteri marcate ale
transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au apărut într-o grupă de populaţie cu afecţiuni comorbide
semnificative. Relaţia cauzală cu valsartanul nu a putut fi determinată.
În alt studiu randomizat cu 75 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, în timpul tratamentului cu
valsartan, nu au apărut creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor
hepatice şi nici decese.
Hiperkaliemia a fost mai frecvent observată la copii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani
cu afecţiuni cronice renale.
Profilul de siguranţă observat în studiile clinice controlate la pacienţi adulţi în perioada post-infarct de
miocard şi/sau insuficienţă cardiacă este diferit de profilul de siguranţă total observat la pacienţii
hipertensivi. Acest fapt poate fi atribuit afecţiunii de fond a pacienţilor. RA apărute în perioada post-
infarct de miocard şi/sau insuficienţă cardiacă la pacienţi adulţi sunt prezentate mai jos:
Perioada post-infarct de miocard şi/sau insuficienţă cardiacă (numai pentru pacienţi adulţi)
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Reacţii de hipersensibilitate, incluzând boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Hiperkaliemie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Ameţeli, ameţeli posturale
Mai puţin frecvente Sincopă, cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente Greaţă, diaree
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei enzimelor hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută Dermatită buloasă, erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală şi disfuncţie renală
Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, creşterea creatininemiei
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea uremiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Astenie, fatigabilitate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială marcată, care poate determina
alterarea stării de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc.
Tratament
Măsurile terapeutice depind de perioada care a trecut de la ingerare şi tipul şi severitatea simptomelor,
stabilizarea circulatorie fiind de importanţă majoră.
În caz de hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi trebuie efectuată corecţia
volemiei.
Este puţin probabil ca valsartanul să fie eliminat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA03.
Valsartanul este un antagonist specific, activ şi potent al receptorului angiotensinei II (Ang II) cu
administrare orală. Acţionează selectiv asupra subtipului de receptor AT care este responsabil de
acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute ale Ang II, după blocarea
receptorului AT prin valsartan, pot stimula receptorii liberi AT , care prezintă funcţii antagoniste
1 2
efectelor receptorilor AT asupra vaselor sanguine. Valsartanul nu are nicio activitate parţial agonistă
asupra receptorilor AT şi prezintă o afinitate mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorii
AT decât pentru receptorii AT . Valsartanul nu se leagă şi nici nu blochează alţi receptori hormonali
1, 2
sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară.
Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub numele de kininaza II, care transformă Ang I în Ang II şi
inactivează bradikinina. Deoarece nu prezintă efect asupra ECA şi nu potenţează bradikinina sau
substanţa P, antagoniştii angiotensinei II sunt puţin probabil asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care
valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică
(p< 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan, decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6%, comparativ cu
7,9%). Într-un studiu clinic la pacienţi cu istoric de tuse uscată în timpul tratamentului cu un inhibitor
ECA, 19,5% dintre subiecţii în tratament cu valsartan şi 19,0% dintre cei în tratament cu un diuretic
tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p< 0,05).
Hipertensiune arterială
Administrarea valsartanului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină scăderea tensiunii
arteriale, fără modificarea frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei doze orale unice, efectul antihipertensiv apare în
decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 4-6 ore. Efectul
antihipertensiv persistă peste 24 ore de la administrare. La administrarea unor doze repetate, efectul
antihipertensiv este substanţial după două săptămâni, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale este
atinsă în decurs de 4 săptămâni şi se menţine în timpul unui tratament îndelungat. În asociere cu
hidroclorotiazida se obţine o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiunea arterială de
rebound sau alte evenimente clinice adverse.
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a observat că valsartanul a
redus excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)
a evaluat reducerea excreţiei urinare a albuminei (EUA) cu valsartan (80-160 mg/o dată pe zi) şi
amlodipină (5-10 mg/o dată pe zi), la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (vârstă medie de 58 ani;
265 bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min; amlodipină: 55,4 μg/min), cu tensiune
arterială normală sau mare şi cu funcţie renală păstrată (creatininemia <120 μmol/l). După 24
săptămâni de tratament, EUA a fost redusă (p<0.001) cu 42% (–24,2 μg/min; 95% IÎ: –40,4 până la –
19.1) în grupul valsartan şi cu aproximativ 3% (–1,7 μg/min; 95% IÎ: –5,6 până la 14,9) în grupul
amlodipină, cu toate că viteza de reducere a tensiunii arteriale a fost asemănătoare în ambele grupuri.
Studiul DROP (The valsartan Reduction of Proteinuria) a continuat evaluarea eficacităţii valsartanului
în reducerea EUA la 391 pacienţi hipertensivi (TA=150/88 mmHg) cu diabet zaharat tip 2,
albuminurie (valoare medie=102 μg/min; 20-700 μg/min) şi funcţie renală păstrată (creatininemie
medie = 80 μmol/l). Pacienţii au fost distribuiţi randomizat în trei grupuri de tratament cu 3 doze
diferite de valsartan (160, 320 şi 640 mg/o dată pe zi), iar durata tratamentului a fost de 30 săptămâni.
Obiectivul studiului a fost determinarea dozei optime de valsartan pentru reducerea EUA la pacienţii
hipertensivi cu diabet zaharat tip 2. După 30 săptămâni, valorile procentuale ale EUA au fost reduse
semnificativ cu 36% faţă de valorile de bază cu valsartan 160 mg (95%IÎ: 22 până la 47%), şi cu 44%
cu valsartan 320 mg (95%IÎ: 31 până la 54%). Concluzia a fost că valsartanul, în doze de 160-320 mg,
a determinat reduceri clinic semnificative ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în patru studii randomizate, dublu-orb, cu 561
pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi 165 copii cu vârsta cuprinsă între 1
şi 6 ani. Tulburările renale şi urinare, precum şi obezitatea au fost afecţiunile clinice principale care ar
fi putut contribui la dezvoltarea hipertensiunii arteriale la copiii participanţi la studii.
Experienţa clinică la copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani şi peste
Într-un studiu clinic cu 261 pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16
ani, pacienţii cu greutatea corporală <35 kg au primit 10, 40 sau 80 mg valsartan pe zi (doze scăzute,
medii şi crescute), iar pacienţii cu greutate corporală ≥35 kg au primit 20, 80 şi 160 mg valsartan pe zi
(doze mici, medii şi mari). După două săptămâni de tratament, valsartanul a redus atât tensiunea
arterială sistolică, cât şi pe cea diastolică, cu valori dependente de doză. Per total, cele trei nivele de
dozare ale valsartanului (doze mici, medii şi mari) au redus semnificativ tensiunea arterială sistolică cu
8, 10, 12 mmHg faţă de valorile de bază. Pacienţii au fost redistribuiţi randomizat în două grupe de
tratament, cu valsartan sau placebo. La pacienţii care au continuat tratamentul cu doze medii sau mari
de valsartan, tensiunea arterială sistolică a fost, la sfârşitul studiului, cu -4 până la -7 mmHg mai mică
decât la pacienţii din grupul placebo. La pacienţii care au primit doze mici de valsartan, tensiunea
arterială sistolică a fost, la sfârşitul studiului, similară pacienţilor din grupul placebo. Per total, efectul
antihipertensiv dependent de doză al valsartanului a fost prezent la toate subgrupurile demografice.
Într-un alt studiu clinic cu 300 pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18
ani, pacienţii eligibili au fost distribuiţi randomizat pentru tratament cu comprimate de valsartan sau
enalapril timp de 12 săptămâni. Copii cu greutatea corporală ≥18 kg şi <35 kg au primit valsartan 80
mg sau enalapril 10 mg; cei cu greutatea corporală ≥35 kg şi <80 kg au primit valsartan 160 mg sau
enalapril 20 mg; cei cu greutatea corporală ≥80 kg au primit valsartan 320 mg sau enalapril 40 mg.
Scăderea tensiunii arteriale sistolice a fost similară la pacienţii care au primit valsartan (15 mmHg) şi
enalapril (14 mmHg) (valoare de non-inferioritate p<0,0001). Rezultate relevante au fost observate
pentru valorile tensiunii arteriale diastolice cu reduceri de 9,1 mmHg şi 8,5 mmHg cu valsartan şi,
respectiv, enalapril.
Experienţa clinică la copiii cu vârsta sub 6 ani
Au fost efectuate două studii clinice, cu 90, respectiv, 75 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani. La
studiu nu a participat niciun copil cu vârsta sub 1 an. În primul studiu, eficacitatea valsartanului a fost
confirmată comparativ cu placebo, fără a se putea demonstra dependenţa de doză. În al doilea studiu,
utilizarea unor doze mai mari de valsartan a fost asociată cu reduceri mai mari ale valorilor tensiunii
arteriale sistolice, însă această tendinţă, precum şi eficacitatea tratamentului comparativ cu placebo, au
fost fără semnificaţie statistică. Din cauza acestor rezultate, valsartanul nu este recomandat la această
grupă de vârstă (vezi pct. 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu valsartan la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în insuficienţa cardiacă şi
insuficienţa cadiacă după infarctul miocardic recent (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea
la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a valsartanului în monoterapie, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse
după 2-4 ore în cazul comprimatelor şi după 1-2 ore în cazul soluţiei orale. Biodisponibilitatea medie
absolută este de 23% în cazul comprimatelor şi de 39% în cazul soluţiei orale. Alimentele scad
expunerea (măsurată prin ASC) la valsartan cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă
(C ) cu aproximativ 50%, cu toate că după 8 ore, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt
max
similare în cazul administrării cu sau fără alimente. Scăderea ASC nu influenţează semnificativ efectul
terapeutic, de aceea valsartanul poate fi administrat cu sau fără alimente.
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului administrat intravenos este de
aproximativ 17 l, ceea ce arată că distribuţia în ţesuturi nu este importantă. Valsartanul se leagă în
proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97 %), mai ales de albuminele serice.
Metabolizare
Metabolizarea valsartanului nu se face într-o proporţie mare, întrucât numai aproximativ 20% din doză
este recuperată sub formă de metaboliţi.
În plasmă a fost identificat un hidroximetabolit, la concentraţii scăzute (sub 10% din ASC a
valsartanului). Acest metabolit este inactiv farmacologic.
Eliminare
Valsartanul prezintă o cinetică multi-exponenţială (t α <1 oră şi t β de aproximativ 9 ore).
1/2 1/2
Valsartanul este eliminat prin excreţie biliară în materiile fecale (aproximativ 83% din doză) şi pe cale
renală, în urină (aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemodificată. După administrare
intravenoasă, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul renal
este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al valsartanului este de 6 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La unii pacienţi vâstnici s-au observat expuneri sistemice la valsartan uşor mai mari decât la pacienţii
tineri; totuşi, această diferenţă nu a avut vreo semnificaţie clinică.
Insuficienţă renală
Aşa cum era de aşteptat în cazul unui medicament la care clearance-ul renal reprezintă numai 30% din
clearance-ul plasmatic total, nu a fost observată o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică
la valsartan. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
(clearance al creatininei: 20-50 ml/min). În prezent, la pacienţii cu clearance al creatininei < 10 ml/min
şi la pacienţi care efectuează şedinţe de dializă nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea în
siguranţă a medicamentului, de aceea valsartanul trebuie utilizat cu precauţie pentru aceşti pacienţi
(vezi pct. 4.2 şi 4.4). Valsartanul este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este puţin
probabil să fie îndepărtat prin dializă.
Insuficienţă hepatică
Aproximativ 70% din valsartan este eliminat pe cale biliară, în principal sub formă nemodificată.
Valsartanul nu suferă nicio biotransformare notabilă. Aria de sub curba concentraţiilor plasmatice ale
valsartanului în funcţie de timp, ASC, a fost în medie de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată, în comparaţie cu voluntarii sănătoşi. Cu toate acestea, nu s-a
observat o corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul disfuncţiei hepatice.
Administrarea valsartanului nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2,
4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu cu 26 pacienţi hipertensivi copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani, la care s-a
administrat o doză unică de suspensie de valsartan (în medie 0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă
de 80 mg), clearance-ul (litri/oră/kg) valsartanului a fost acelaşi în cadrul întregii grupe de vârstă 1-16
ani şi similar adulţilor cărora li s-a administrat aceeaşi formulare farmaceutică.
Insuficienţă renală
Nu a fost studiată utilizarea valsartanului la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei
<30 ml/min şi la pacienţii copii şi adolescenţi care efectuează şedinţe de dializă, prin urmare
valsartanul nu este recomandat la aceste grupe de pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei >30 ml/min. Se recomandă monitorizarea cu
atenţie a funcţiei renale şi a potasemiei (vezi pct. 4.2 şi 4.4)
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice din studiile convenţionale asupra siguranţei farmacologice, toxicităţii la doze
repetate, genotoxicităţii şi potenţialului carcinogen nu au evidenţiat vreun pericol deosebit pentru om.
La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg/zi) în timpul ultimelor zile de
gestaţie şi în perioada de alăptare, au prezentat o rată de supravieţuire uşor redusă, o creştere mai
redusă în greutate şi o uşoară întârziere a dezvoltării (detaşare auriculară şi deschiderea canalului
extern) (vezi pct. 4.6). Dozele administrate la şobolani (600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 18 ori
mai mari decât dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m2 suprafaţă (calculele presupun o
doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg).
În studiile non-clinice asupra siguranţei farmacologice, dozele mari de valsartan (200 până la
600 mg/kg greutate corporală) administrate la şobolani, au determinat o reducere a parametrilor
hematologici eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit) şi semne de modificare a hemodinamicii
renale (concentraţii plasmatice uşor crescute ale ureei şi hiperplazia tubulilor renali, precum şi
bazofilie la masculi). Dozele administrate la şobolani (200 şi 600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 6 şi
18 ori mai mari decît dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m2 suprafaţă (calculele
presupun o doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg).
La marmosete, la doze similare, modificările au fost asemănătoare, însă mai severe, în special la nivel
renal, unde modificările au dus la nefropatie, cu creşterea valorilor concentraţiilor ureei şi creatininei.
La ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor aparatului juxtaglomerular. Toate modificările
sunt atribuite acţiunii farmacologice a valsartanului, care determină hipotensiune prelungită, în special
la marmosete. Pentru om, în cazul administrării dozelor recomandate de valsartan, hipertrofia celulelor
aparatului juxtaglomerular nu pare a avea semnificaţie clinică.
Copii şi adolescenţi
Doza zilnică administrată pe cale orală la şobolani nou-născuţi/tineri (din ziua 7 până în ziua 70
postnatală) cu valsartan în doză de 1 mg/kg pe zi (aproximativ 10-35% din doza maximă recomandată
pentru copii şi adolescenţi de 4 mg/kg pe zi pe bază de expunere sistemică) a determinat leziuni renale
persistente, ireversibile. Aceste efecte reprezintă un rezultat aşteptat şi exagerat al efectului
farmacologic al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi al blocantelor de tip 1 al
angiotensinei II; aceste efecte au apărut dacă şobolanii au fost trataţi în primele 13 zile de viaţă.
Această perioadă corespunde la 36 săptămâni de sarcină la om, şi ar putea fi extinsă până la 44
săptămâni după concepţie. Puii de şobolan din studiu au fost trataţi până în ziua a 70-a, iar efectele
asupra dezvoltării renale (postnatal, la 4-6 săptămâni) nu pot fi excluse. Dezvoltarea funcţională renală
este un proces continuu în primul an de viaţă la om. Ca urmare, importanţa clinică pentru copiii cu
vârsta de <1 an nu poate fi exclusă, în timp ce datele nonclinice nu indică probleme de siguranţă
pentru copii şi adolescenţi cu vârsta de peste 1 an.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Povidonă K 25
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 4000
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVDC/Al
Cutii a 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501, Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5659/2013/01 – ambalaj cu 7 comprimate filmate
5659/2013/02 – ambalaj cu 10 comprimate filmate
5659/2013/03 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
5659/2013/04 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
5659/2013/05 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
5659/2013/06 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
5659/2013/07 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
5659/2013/08 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
5659/2013/09 – ambalaj cu 84 comprimate filmate
5659/2013/10 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
5659/2013/11 – ambalaj cu 98 comprimate filmate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire – Iunie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2018