Prospect Valomindo 160 mg/1,5 mg comprimate cu eliberare modificată
Producator: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
Clasa ATC: blocanți ai receptorilor angiotensinei II (BRA), combinații, blocanți ai receptorilor
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15560/2024/01-13 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Valomindo 160 mg/1,5 mg comprimate cu eliberare modificată
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Valomindo 160 mg/1,5 mg comprimate cu eliberare modificată
Fiecare comprimat conţine valsartan 160 mg și indapamidă 1,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare modificată
Valomindo 160 mg/1,5 mg comprimate cu eliberare modificată: rotunde, biconvexe, cu două straturi. Un strat
este de culoare galben-maroniu deschis, cu aspect pestriţ, marcat cu „VI2”. Celălalt strat este de culoare albă
pȃnă la alb-gălbui. Dimensiunile comprimatului: diametru de aproximativ 11 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Valomindo este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale ca terapie de substituție la pacienții
adulți care răspund adecvat la terapia cu valsartan și indapamidă administrate concomitent, în aceleași doze
ca în combinație, dar sub formă de comprimate separate.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza zilnică recomandată este de un comprimat din concentrația dată.
Combinația cu doză fixă nu este recomandată pentru tratamentul inițial.
Înainte de a trece la tratamentul cu Valomindo, pacienții trebuie controlați cu doze stabile de
monocomponente administrate concomitent. Doza de Valomindo trebuie să se bazeze pe dozele
componentelor individuale ale combinației la momentul schimbării.
Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta trebuie efectuată prin titrarea individuală a componentelor din
combinația liberă.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
La vârstnici, concentrația de creatinină serică trebuie ajustată în funcție de vârstă, greutate și sex. Pacienții
vârstnici pot fi tratați cu Valomindo atunci când funcția renală este normală sau doar foarte puțin afectată.
Insuficiență renală
În insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/minut), tratamentul este contraindicat.
Tiazidele şi diureticele înrudite prezintă eficacitate maximă doar în cazul unei funcţii renale normale sau
doar foarte puțin afectată.
Insuficiență hepatică
Valomindo este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă, ciroză biliară
şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Copii și adolescenți
Valomindo nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani.
Siguranţa şi eficacitatea Valomindo nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi.
Mod de administrare
Administrare orală.
Valomindo poate fi luat independent de alimente și trebuie administrat cu apă.
4.3 Contraindicații
- Hipersensibilitate la substanţele active, la alte sulfonamide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi
la pct. 6.1.
- La pacienţii cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă, ciroză biliară, colestază sau
encefalopatie hepatică.
- Al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4. și 4.6)
- Administrarea concomitentă a Valomindo cu medicamente care contin aliskiren este contraindicată la
pacientii cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/minut/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).
- Insuficiență renală severă.
- Hipokaliemie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Potasiul plasmatic
Nu este recomandată utilizarea concomitentă a valsartanului cu suplimente de potasiu, diuretice care
economisesc potasiul, înlocuitori de sare cu potasiu sau cu alte medicamente pot determina o creștere a
potasemiei (heparină, etc.). Monitorizarea potasemiei trebuie avută în vedere dacă se consideră necesar.
Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este unul din riscurile majore ale tratamentului cu diuretice tiazidice şi
înrudite cu acestea. Riscul de instalare a hipokaliemiei (<3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumite grupe
populaţionale cu risc crescut adică, pacienţii vârstnici, subnutriţi şi/sau trataţi cu mai multe medicamente,
pacienţii cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită, pacienţii coronarieni şi cei cu insuficienţă cardiacă. În aceste
cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a digitalicelor şi riscul de apariţie a aritmiilor.
Pacienții cu un interval QT lung sunt, de asemenea, expuși riscului, indiferent dacă originea este congenitală
sau iatrogenă. Hipokaliemia, precum și bradicardia reprezintă, sunt factori predispozanți în debutul aritmiilor
severe iar, în particular, de tipul torsadei vârfurilor, potențial letală.
În toate cazurile de mai sus este necesară o monitorizare mai frecventă a concentraţiei plasmatice de potasiu.
Primul control al concentraţiei plasmatice de potasiu trebuie efectuat în prima săptămână după începerea
tratamentului.
În caz de hipokaliemie, se recomandă corectarea acesteia. Hipokaliemia constatată în asociere cu o concentrație
scăzută de magneziu seric poate fi refractară la tratament, cu excepția cazului în care magneziul seric este
corectat.
Sodiul plasmatic
Sodiul și/sau depleția de volum plasmatic trebuie corectate înainte de începerea tratamentului cu Valomindo.
Concetrația plasmatică a sodiului trebuie măsurată înaintea începerii tratamentului, apoi la intervale de timp
regulate. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, de aceea, este esenţială
monitorizarea la intervale de timp regulate, chiar mai frecventă în cazul pacienţilor vârstnici şi cu ciroză
hepatică (vezi pct. 4.8 şi 4.9). Orice tratament diuretic poate determina hiponatremie, uneori cu consecinţe
foarte grave. Hiponatremia cu hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune arterială
ortostatică.
Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate conduce la alcaloză metabolică compensatorie secundară:
incidența și gradul acestui efect sunt ușoare.
Magneziul plasmatic
S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite cu acestea, inclusiv indapamida, cresc excreția urinară de
magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 si 4.8).
Calciul plasmatic
Diureticele tiazidice şi cele înrudite pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina o creştere uşoară şi
tranzitorie a concentraţiei plasmatice de calciu. Hipercalcemia manifestă se poate datora preexistenţei unui
hiperparatiroidism nediagnosticat.
Tratamentul trebuie întrerupt înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene.
Glicemia
La pacienţii cu diabet zaharat, monitorizarea glicemiei are importanţă majoră, în special în prezenţa
hipokaliemiei.
Acidul uric
Tendinţa de apariţie a atacurilor de gută este mai frecventă la pacienţii hiperuricemici tratați cu indapamidă.
Afectarea funcției renale
Diureticele tiazidice şi cele înrudite prezintă eficacitatea maximă în caz de funcţie renală normală sau alterată
minimal (creatininemia sub 25 mg/l, sau 220 µmol/l la adulţi). La vârstnici, creatininemia trebuie ajustată în
funcţie de vârstă, greutate corporală şi sex.
Hipovolemia, secundară pierderii de apă şi sodiu indusă de diuretic la debutul tratamentului, determină o
reducere a filtrării glomerulare, care poate duce la creşterea uremiei şi creatininemiei. Această disfuncţie renală
tranzitorie nu prezintă consecinţe pentru pacienții cu funcţia renală normală, dar poate deteriora o insuficienţă
renală preexistentă.
Stenoza arterei renale
La pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoza arterei renale pe rinichi unic nu a fost stabilită
siguranţa utilizării valsartanului.
Administrarea de scurtă durată a valsartanului la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială
renovasculară secundară unei stenoze renale unilaterale nu a indus nicio modificare semnificativă a
hemodinamicii renale, a concentraţiilor plasmatice ale creatininei sau concentraţiilor plasmatice ale ureei
(BUN). Cu toate acestea, deoarece medicamentele care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron pot
creşte concentraţiile plasmatice ale ureei şi creatininei la pacienţii cu stenoză arterială renală unilaterală, se
recomandă monitorizarea funcţiei renale a pacienţilor trataţi cu valsartan.
Transplant renal
În prezent nu există date asupra siguranţei utilizării valsartanului la pacienţii cu transplant renal recent.
Insuficiență hepatică
Valomindo este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă, ciroză biliară
şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
În caz de disfuncție hepatică, tiazidele si diureticele tiazidice pot determina apariția encefalopatiei hepatice,
în special în cazul dezechilibrului electrolitic. În acest caz, administrarea diureticului trebuie întreruptă
imediat.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, deoarece sistemul lor renină-
angiotensină nu este activat.
Stenoza valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă
Similar tuturor vasodilatoarelor, la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală, sau cardiomiopatie hipertrofică
obstructivă (CHO), se recomandă precauţie specială.
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu trebuie inițiat în timpul sarcinii. În
cazul în care continuarea tratamentului cu ARA II nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru
utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARA II trebuie oprit
imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Antecedente de angioedem
Angioedemul, inclusiv edemul laringian şi glotic, ce determină obstrucţia căilor aeriene şi/sau edemul feţei,
buzelor, faringelui, şi/sau al limbii, a fost raportat la pacienţii trataţi cu valsartan; unii dintre aceşti pacienţi
au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA. Tratamentul
cu Valomindo trebuie întrerupt imediat la pacienţii care dezvoltă angioedem, iar Valomindo nu mai trebuie
readministrat (vezi pct. 4.8).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocantele receptorilor angiotensinei II nu trebuie
utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
Fotosensibilitate
În timpul tratamentului cu tiazide şi diuretice tiazidice au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate
(vezi pct. 4.8). Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului, se recomandă întreruperea
tratamentului. Dacă readministrarea diureticului este absolut necesară, se recomandă protejarea suprafeţelor
cutanate expuse la lumina solară sau razele UV.
Sportivi
Se recomandă precauţie la administrarea acestui medicament la sportivi, deoarece acesta conţine o substanţă
activă ce poate produce reacţii pozitive la testele antidoping.
Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar cu unghi închis
Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune
coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ
scădere a vederii sau durere oculară, cu debut acut, și pot apărea în decurs de câteva ore pȃnă la săptămâni de
la administrarea medicamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă
a vederii. Tratamentul primar constă în întreruperea cât mai rapidă a administrării medicamentului. Dacă
presiunea intraoculară rămâne necontrolată, pot fi luate prompt în considerare tratamente medicale sau
chirurgicale. Factorii de risc pentru apariția glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente alergice
la sulfonamidă sau penicilină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legate de valsartan
Blocajul dublu al sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) cu ARAII, IECA sau aliskiren:
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Utilizare concomitentă nerecomandată
Litiu:
În timpul utilizării concomitente de litiu şi inhibitori ECA sau blocanți ai receptorilor angiotensinei II,
inclusiv cu valsartan, au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi creşteri
ale toxicităţii acestuia. În cazul în care administrarea concomitentă se dovedeşte necesară, se recomandă
monitorizarea atentă a valorilor concentraţiilor plasmatice ale litiului. Dacă se utilizează și un diuretic, riscul
de toxicitate pentru litiu poate fi crescut în continuare.
Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu, care
pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu:
Dacă este necesară utilizarea concomitentă de valsartan şi medicamente care afectează concentraţiile
plasmatice ale potasiului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, acid
acetilsalicilic (> 3 g/zi) şi AINS neselective:
Administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate determina atenuarea efectului
antihipertensiv. Mai mult, utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate determina
creşterea riscului de agravare a funcţiei renale şi o creştere a concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Prin urmare, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la iniţierea tratamentului, precum şi hidratarea
corespunzătoare a pacientului.
Transportori:
Datele in vitro indică faptul că valsartanul este substrat metabolic al transportorului hepatic de influx
OATP1B1/OATP1B3 şi al transportorului hepatic de eflux MRP2. Relevanţa clinică a acestui fapt nu este
cunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori ai transportorului de influx (de exemplu, rifampicin,
ciclosporin) sau transportorului de eflux (de exemplu, ritonavir) poate creşte expunerea sistemică la
valsartan. Se recomandă atenţie adecvată la iniţierea sau întreruperea tratamentului concomitent cu astfel de
medicamente.
Alte interacţiuni:
În studiile de interacţiune medicamentoasă cu valsartan nu s-au observat interacţiuni semnificative clinic cu
următoarele medicamente: cimetidină, warfarin, furosemidă, digoxin, atenolol, indometacin,
hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.
Legate de indapamidă
Utilizare concomitentă nerecomandată
Litiu:
Creşterea concentraţiei plasmatice de litiu cu semne de supradozaj, ca în cazul unui regim desodat (scade
excreţia urinară de litiu). Cu toate acestea, dacă este necesară utilizarea unui diuretic, se recomandă
monitorizarea atentă a litemiei şi ajustarea dozelor.
Combinații care necesită precauţie la utilizare
Medicamente care induc torsada vârfurilor:
- antiaritmice de clasă Ia (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă),
- antiaritmice de clasă III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă),
- unele antipsihotice: fenotiazine (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină,
trifluoperazină),
- benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă),
- butirofenone (droperidol, haloperidol),
- alte medicamente: bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicin intravenos, halofantrină, mizolastină,
pentamidină, sparfloxacin, moxifloxacin, vincamină i.v.
Creşte riscul artimiilor ventriculare, în particular, a torsadei vârfurilor (hipokaliemia reprezintă un factor de
risc). Înaintea tratamentului asociat, se recomandă monitorizarea hipokaliemiei şi, dacă este necesar, corectarea
acesteia. De asemenea, este necesară monitorizarea clinică a electrolitemiei şi a ECG. Se recomandă utilizarea
unor medicamente care nu prezintă dezavantajul producerii torsadei vârfurilor în prezenţa hipokaliemiei.
Antiinflamatoarele nesteroidiene sistemice, inclusiv inhibitorii selectivi COX-2, dozele mari de salicilaţi
(≥3 g/zi):
Scădere posibilă a efectului antihipertensiv al indapamidei. Risc de insuficienţă renală acută la pacienţii
deshidrataţi (prin scăderea filtrării glomerulare). Pacientul trebuie hidratat; la iniţierea tratamentului, trebuie
monitorizată funcţia renală.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA):
La iniţierea tratamentului cu IECA, la pacienţii cu depleție sodică preexistentă (în particular la pacienții cu
stenoză a arterei renale), poate apărea brusc hipotensiune arterială şi/sau insuficienţă renală acută.
În cazul hipertensiunii arteriale, dacă tratamentul diuretic anterior a determinat depleţie de sodiu, este necesară:
- fie întreruperea tratamentului diuretic cu 3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu un inhibitor ECA şi,
dacă este necesar, reiniţierea tratamentului diuretic cu un medicament care economiseşte potasiul;
- sau administrarea unei doze scăzute de inhibitor ECA şi creşterea treptată a dozei.
În caz de insuficienţă cardiacă congestivă trebuie administrată o doză foarte scăzută de inhibitor ECA, de
preferat după o reducere a dozei de diuretic care determină, concomitent, hipopotasemie.
În toate cazurile trebuie monitorizată funcţia renală (creatininemia) în timpul primelor săptămâni de tratament
cu un inhibitor ECA.
Alte medicamente ce produc hipokaliemie: amfotericin B (i.v.), gluco- şi mineralo-corticoizi
(administrare sistemică), tetracosactid, laxativele stimulante.
Riscul de hipokaliemie este crescut (prin efect aditiv). Se recomandă monitorizarea potasemiei şi corectarea
acesteia la nevoie. Aceste măsuri se iau în considerare mai ales în cazul tratamentului digitalic administrat
concomitent. Se vor utiliza laxative non-stimulante.
Baclofen:
Efect antihipertensiv crescut.
Pacienţii trebuie să consume cantităţi suficiente de lichide; funcţia renală va fi monitorizată la iniţierea
tratamentului.
Preparate digitalice:
Hipokaliemia și/sau hipomagneziemia predispun la efectele toxice ale digitalicelor.
Monitorizarea potasiului plasmatic, a magneziului și a ECG și, dacă este necesar, ajustarea tratamentului.
Combinaţii care trebuie luate în considerare
Alopurinol
Tratamentul concomitent cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Combinații care trebuie luate în considerare
Diuretice care economisesc potasiul (amiloridă, spironolactonă, triamterenă):
Chiar dacă asocierile raționale sunt utile, la anumiți pacienţi poate apărea, totuşi, hipokaliemie sau
hiperkaliemie ( în special la pacienții cu insuficienţă renală sau diabet zaharat). Trebuie monitorizate potasemia
şi ECG și, dacă este necesar, tratamentul trebuie reevaluat.
Metformin:
Datorită insuficienţei renale funcționale asociată cu diureticele, în special cu diureticele de ansă, metforminul
poate determina acidoză lactică. Dacă creatininemia creşte peste 15 mg/l (135 μmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l
(110 μmol/l) la femei, nu se recomandă administrarea metforminului.
Substanţe de contrast iodate:
La pacienţii deshidrataţi datorită diureticelor, riscul de insuficienţă renală acută este crescut, mai ales în cazul
utilizării unor cantităţi mari de substanţe de contrast iodate.
Pacienţii trebuie rehidrataţi înainte de administrarea substanţelor de contrast iodate.
Antidepresive derivate de imipramină, neuroleptice:
Creşterea efectului antihipertensiv şi a riscului de hipotensiune arterială ortostatică (prin efect aditiv).
Calciu (săruri):
Risc de hipercalcemie prin scăderea eliminării urinare a calciului.
Ciclosporin, tacrolimus:
Risc de creştere a creatininemiei, fără modificarea valorilor plasmatice ale ciclosporinei, chiar şi în condiţiile
unui raport normal apă/sodiu.
Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică):
Efectul antihipertensiv poate scădea (prin retenţie de apă şi sodiu determinată de corticosteroizi).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu este recomandată în primul trimestru de
sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară
creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu
privire la riscul asociat utilizării ARA II, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri
asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARA II nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARA II
trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că tratamentul cu ARA II în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice
la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate
neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie); vezi, de asemenea, pct. 5.3 „Date
preclinice de siguranţă”.
Dacă expunerea la ARA II a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică
a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARA II trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4).
Nu există date sau datele sunt limitate (mai puțin de 300 de rezultate de cazuri de sarcină) din utilizarea
indapamidei la femeile gravide. Expunerea prelungită la tiazide în al treilea trimestru de sarcină poate reduce
volumul plasmatic matern, precum și fluxul sanguin uteroplacentar, ceea ce poate cauza ischemie și
încetinirea creșterii fetale.
Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere
(vezi pct 5.3).
Alăptarea
Valomindo nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea
valsartanului şi, este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de
siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau nou-născutului prematur.
Există informații insuficiente cu privire la excreția de indapamidă/metaboliților săi în laptele uman. Poate
apărea hipersensibilitate la medicamentele derivate de sulfonamidă și hipokaliemie. Riscul pentru nou-
născut/sugari nu poate fi exclus.
Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice, care au fost asociate, în timpul alăptării, cu reducerea
sau chiar suprimarea secreției lactate.
Fertilitatea
Valsartan nu prezintă efecte adverse asupra performanţei reproductive la masculii sau femelele de şobolan,
după administrarea unor doze de până la 200 mg/kg/zi, ceea ce reprezintă de 6 ori doza maximă recomandată
la om, în mg/m2 (calculele presupun utilizarea unei doze orale de 320 mg/zi la un pacient cu greutatea de
60 kg).
Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au aratat nici un efect asupra fertilității la șobolanii
femele și masculi (vezi pct 5.3).
Nu se așteaptă efecte asupra fertilității umane.
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Valsartan/indapamida poate provoca reacții diferite legate de scăderea tensiunii arteriale în cazuri individuale,
în special la începutul tratamentului. Când conduceți vehicule sau folosiți utilaje, trebuie să luați în considerare
faptul că pot apărea amețeală sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
- Foarte frecvente ( 1/10)
- Frecvente ( 1/100 la < 1/10)
- Mai puţin frecvente ( 1/1 000 la < 1/100)
- Rare ( 1/10 000 la < 1/1 000)
- Foarte rare (< 1/10 000)
- Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
Rezumatul profilului de siguranţă
În studiile clinice controlate cu valsartan la pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa generală a
reacţiilor adverse (RA) a fost comparabilă cu incidenţa în grupul la care s-a administrat placebo şi
corespunde farmacologiei valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să depindă de doză sau de durata
tratamentului şi, de asemenea, nici de sex, vârstă sau rasă. Reacțiile adverse (RA) raportate în urma studiilor
clinice cu valsartan, a experienţei de după punerea pe piaţă și a investigațiilor de laborator sunt enumerate
mai jos conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.
Cele mai frecvent raportate reacții adverse legate de tratamentul cu indapamidă sunt hipokaliemia, reacțiile
de hipersensibilitate, în special dermatologice, la subiecții cu predispoziție la reacții alergice și astm bronșic
și erupții cutanate tranzitorii maculopapulare. Majoritatea reacțiilor adverse în ceea ce privește parametrii
clinici sau de laborator sunt dependente de doză.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Clasificarea MedDRA Frecvență
pe aparate, sisteme şi Reacții adverse
Valsartan Indapamidă
organe
Agranulacitoză – Foarte rare
Anemie aplastică – Foarte rare
Anemie hemolitică – Foarte rare
Tulburări hematologice Leucopenie – Foarte rare
şi limfatice Cu frecvenţă
Trombocitopenie Foarte rare
necunoscută
Scăderea hemoglobinemiei, scăderea Cu frecvenţă
–
hematocritului, neutropenie necunoscută
Tulburări ale sistemului Cu frecvenţă
Hipersensibilitate, inclusiv boala serului –
imunitar necunoscută
Hipercalcemie – Foarte rare
Hipokaliemie (vezi pct.4.4) – Frecvente
Cu frecvenţă Mai puțin
Hiponatremie (vezi pct.4.4)
Tulburări metabolice şi necunoscută frecvente
de nutriţie Hipocloremie – Rare
Hipomagnezemie – Rare
Cu frecvenţă
Creștere a potasiului seric –
necunoscută
Mai puțin
Vertij Rare
frecvente
Tulburări ale sistemului Cefalee – Rare
nervos Parestezie – Rare
Cu frecvenţă
Sincopă –
necunoscută
Cu frecvenţă
Miopie –
necunoscută
Cu frecvenţă
Vedere încețoșată –
Tulburări oculare necunoscută
Cu frecvenţă
Tulburarea vederii –
necunoscută
Cu frecvenţă
Glaucom acut cu unghi închis –
necunoscută
Cu frecvenţă
Efuziune coroidiană –
necunoscută
Aritmie – Foarte rare
Tulburări cardiace Torsada vârfurilor (potenţial letală) (vezi Cu frecvenţă
–
pct. 4.4. și 4.5) necunoscută
Hipotensiune arterială – Foarte rare
Tulburări vasculare Cu frecvenţă
Vasculită –
necunoscută
Tulburări respiratorii, Mai puțin
Tuse –
toracice și mediastinale frecvente
Mai puțin
Vărsături –
frecvente
Greață – Rare
Tulburări Constipație – Rare
gastrointestinale Xerostomie – Rare
Pancreatită – Foarte rare
Mai puțin
Durere abdominală –
frecvente
Creşterea concentraţiei enzimelor
Cu frecvenţă
hepatice, incluzând creşterea –
necunoscută
bilirubinemiei
Tulburări hepatobiliare Funcție hepatică anormală – Foarte rare
Posibilitatea de apariție a encefalopatiei
Cu frecvență
hepatice în caz de insuficiență hepatică –
necunoscută
(vezi pct. 4.3 și 4.4)
Cu frecvență
Hepatită –
necunoscută
Reacții de hipersensibilitate – Frecvente
Erupții cutanate tranzitorii
- Frecvente
maculopapulare
Mai puțin
Purpură –
frecvente
Cu frecvență
Angioedem Foarte rare
necunoscută
Urticarie – Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi Necroliză toxică epidermică – Foarte rare
ale ţesutului subcutanat Sindrom Stevens-Johnson – Foarte rare
Posibilă agravare a lupusului eritematos Cu frecvenţă
–
diseminat acut preexistent necunoscută
Cu frecvență
Reacție de fotosensibilitate (vezi pct.4.4) –
necunoscută
Dermatită buloasă, erupție cutanată Cu frecvență
–
tranzitorie, prurit necunoscută
Tulburări musculo-
Cu frecvenţă
scheletice şi ale Mialgie –
necunoscută
ţesutului conjunctiv
Tulburări renale şi ale Cu frecvenţă
Insuficienţă renală Foarte rare
căilor urinare necunoscută
Cu frecvență
Creșterea creatininemiei –
necunoscută
Tulburări ale
Mai puțin
aparatului genital şi Disfuncție erectilă –
frecvente
sânului
Tulburări generale şi la
Mai puţin
nivelul locului de Fatigabilitate Rare
frecvente
administrare
Prelungirea intervalului QT pe ECG Cu frecvență
–
(vezi pct. 4.4. și pct. 4.5) necunoscută
Creșterea glicemiei (vezi pct. 4.4), – Cu frecvență
Investigații diagnostice necunoscută
Creșterea acidului uric plasmatic (vezi Cu frecvență
–
pct. 4.4) necunoscută
Creșterea concentrației plasmatice a Cu frecvență
enzimelor hepatice necunoscută
Descrierea reacțiilor adverse selectate
În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg si 2,5 mg, analiza concentrației
plasmatice a potasiului a arătat un efect dependent de doză al indapamidei:
- Indapamida 1,5 mg: Concentrația plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l a fost observată la 10% dintre
pacienți și o concentrație plasmatică a potasiului < 3,2 mmol/l a fost observată la 4% dintre pacienți,
după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a
concentrației plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l.
- Indapamida 2,5 mg: Concentrația plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l a fost observată la 25% dintre
pacienti si o concentratie plasmatica a potasiului < 3,2 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți,
după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a
concentrației plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenția Națională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected].
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Legate de valsartan
Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială marcată, care poate induce scăderea
nivelului conştienţei, colaps circulator şi/sau şoc.
Legate de indapamidă
Indapamida nu prezintă toxicitate până la doze de 40 mg, de aproximativ 27 ori doza terapeutică.
Semnele de supradozare acută sunt determinate de tulburările echilibrului hidroelectrolitic (hiponatremie,
hipokaliemie). Clinic, pot surveni greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, crampe musculare, vertij,
somnolenţă, confuzie, poliurie sau oligurie, până la anurie (cauzată de hipovolemie).
Tratament
Legat de valsartan
Măsurile terapeutice depind de perioada care a trecut de la ingestie şi tipul şi severitatea simptomelor,
stabilizarea circulatorie fiind de importanţă majoră.
În caz de hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi trebuie efectuată corecţia volemiei.
Este puţin probabil ca valsartanul să fie eliminat prin hemodializă.
Legat de indapamidă
Măsurile iniţiale de tratament includ eliminarea rapidă a substanţei(lor) ingerate, prin lavaj gastric şi/sau
administrarea de cărbune activ, urmată de reechilibrare hidroelectrolitică într-o unitate spitalicească.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocanți ai receptorilor angiotensinei II (BRA), combinații, blocanți ai receptorilor
angiotensinei II (BRA) și diuretice, codul ATC: C09DA03.
Valsartan
Mecanism de acțiune
Valsartanul este un antagonist specific, activ şi potent al receptorului angiotensinei II (Ang II) cu administrare
orală. Acţionează selectiv asupra subtipului de receptor AT care este responsabil de acţiunile cunoscute ale
angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute ale Ang II, după blocarea receptorului AT prin valsartan,
pot stimula receptorii liberi AT , care prezintă funcţii antagoniste efectelor receptorilor AT asupra vaselor
2 1
sanguine. Valsartanul nu are nicio activitate parţial agonistă asupra receptorilor AT şi prezintă o afinitate mai
mare (de aproximativ 20 000 ori) pentru receptorul AT , decât pentru receptorul AT . Valsartanul nu se leagă
1 2
şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară.
Efecte farmacodinamice
Valsartanul nu inhibă ECA (cunoscută şi sub numele de kininaza II) care transformă Ang I în Ang II şi
degradează bradikinina. Deoarece nu prezintă efect asupra ECA şi nu potenţează bradikinina sau substanţa P,
antagoniştii angiotensinei II sunt puţin probabil asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care valsartanul a fost
comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică (p < 0,05) la pacienţii trataţi
cu valsartan, decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6%, comparativ cu 7,9%). Într-un studiu clinic la
pacienţi cu istoric de tuse uscată în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA, 19,5% dintre subiecţii în
tratament cu valsartan şi 19,0% dintre cei în tratament cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu
68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p < 0,05).
Indapamidă
Mecanism de acțiune
Indapamida este un derivat sulfonamidic cu un inel indolic, înrudită farmacologic cu diureticele tiazidice, care
acționează prin inhibarea reabsorbtiei sodiului in segmentul cortical de dilutie.
Efecte farmacodinamice
Indapamida creşte excreţia urinară de ioni de sodiu şi clor și, în mai mică măsură, excreţia ionilor de potasiu
şi magneziu, crescând, în acest fel, debitul urinar și exercitând o acțiune antihipertensivă.
Siguranță și eficacitate clinică
Legate de valsartan
Administrarea valsartanului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină scăderea acesteia, fără modificarea
frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei singure doze orale, efectul antihipertensiv apare în decurs
de 2 ore, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 4-6 ore. Efectul antihipertensiv
persistă peste 24 ore de la administrare. La administrarea unor doze repetate, efectul antihipertensiv este
substanţial prezent după 2 săptămâni, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de
4 săptămâni şi se menţine în timpul unui tratament îndelungat. În asociere cu hidroclorotiazida se obţine o
scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiunea arterială de rebound sau
alte evenimente adverse clinice.
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie s-a observat că valsartanul a redus
excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) a evaluat
reducerea excreţiei urinare a albuminei (EUA) cu valsartan (80-160 mg/o dată pe zi) şi amlodipină (5-10 mg/o
dată pe zi), la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (vârstă medie de 58 ani; 265 bărbaţi) cu microalbuminurie
(valsartan: 58 μg/min; amlodipină: 55,4 μg/minut), cu tensiune arterială normală sau crescută şi cu funcţie
renală păstrată (creatininemia <120 μmol/l). După 24 săptămâni de tratament, EUA a fost scăzută (p<0.001)
cu 42% (–24,2 μg/min; 95% IÎ: –40,4 până la –19.1) în grupul valsartan şi cu aproximativ 3% (–1,7 μg/minut;
95% IÎ: –5,6 până la 14,9) în grupul amlodipină, cu toate că viteza de reducere a tensiunii arteriale a fost
asemănătoare în ambele grupuri.
Studiul Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) a continuat evaluarea eficacităţii valsartanului în reducerea
EUA la 391 pacienţi hipertensivi (TA=150/88 mmHg) cu diabet zaharat tip 2, albuminurie (valoare
medie=102 μg/min; 20-700 μg/min) şi funcţie renală nemodificată (creatininemie medie = 80 μmol/l).
Pacienţii au fost distribuiţi randomizat în trei grupuri de tratament cu 3 doze diferite de valsartan (160, 320 şi
640 mg/o dată pe zi), iar durata tratamentului a fost de 30 săptămâni. Obiectivul studiului a fost determinarea
dozei optime de valsartan pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2. După
30 săptămâni, valorile procentuale ale EUA au fost reduse semnificativ cu 36% faţă de valorile de bază cu
valsartan 160 mg (95%IÎ: 22 până la 47%), şi cu 44% cu valsartan 320 mg (95%IÎ: 31 până la 54%). Concluzia
a fost că valsartanul, în doze de 160-320 mg, a determinat reduceri clinic semnificative ale EUA la pacienţii
hipertensivi cu diabet zaharat tip 2.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2 însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D a
fost un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare
sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau
hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare,
aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor
angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
Legate de indapamidă
În studiile clinice de fază II şi III în care s-a utilizat monoterapia, efectul antihipertensiv a fost de 24 ore. Acesta
a fost prezent la doze la care efectul diuretic a fost de intensitate uşoară.
Activitatea antihipertensivă a indapamidei este legată de îmbunătățirea complianței arteriale și reducerea
rezistenței periferice arteriolare și totale.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
După o anumită doză, tiazidele și diureticele înrudite prezintă un efect terapeutic în platou, în timp ce
efectele adverse continuă să crească. Doza nu trebuie crescută dacă tratamentul este ineficient.
Studiile cu tratamente de scurtă, medie şi lungă durată la pacienţii hipertensivi au arătat că indapamida:
- nu interferă cu metabolismul lipidelor: colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride
- nu interferă cu metabolismul carbohidraţilor, chiar în cazul pacienţilor hipertensivi cu diabet zaharat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Valsartan
Absorbţie
După administrarea orală a valsartanului, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 2-4 ore în cazul
comprimatelor şi după 1-2 ore în cazul soluţiei orale. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23% în cazul
comprimatelor şi de 39% în cazul soluţiei orale. Expunerea sistemică și concentrația plasmatică maximă de
valsartan este de aproximativ 1,7 ori și 2,2 ori mai mare în cazul soluției orale, comparativ cu comprimatele.
Alimentele scad expunerea (măsurată prin ASC) la valsartan cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică
maximă (C ) cu aproximativ 50%, cu toate că după 8 ore, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt
max
similare în cazul administrării cu sau fără alimente. Scăderea ASC nu influenţează semnificativ efectul
terapeutic, prin urmare, valsartanul poate fi administrat cu sau fără alimente.
Distribuție
La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului administrat intravenos este de aproximativ 17 l,
ceea ce arată că distribuţia în ţesuturi nu este importantă. Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice (94-97 %), mai ales de albuminele serice.
Metabolizare
Valsartanul nu este intens metabolizat, lucru dovedit prin procentul de metaboliţi de aproximativ 20%.
În plasmă a fost identificat un hidroximetabolit, la concentraţii scăzute (sub 10% din ASC a valsartanului).
Acest metabolit este inactiv farmacologic.
Eliminare
Valsartanul prezintă o cinetică multi-exponenţială (t < 1 oră şi t de aproximativ 9 ore). Valsartanul este
1/2 1/2β
eliminat prin excreţie în materiile fecale (aproximativ 83% din doză) şi pe cale renală, în urină (aproximativ
13% din doză), în principal sub formă nemodificată. După administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic
al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din
clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatic prin eliminare al valsartanului este de 6 ore.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
La unii pacienţi vârstnici, activitatea antihipertensivă a valsartanului a fost mai mare decât la pacienţii tineri;
cu toate acestea, această diferenţă nu a avut vreo semnificaţie clinică.
Insuficiență renală
Aşa cum era de aşteptat în cazul unui medicament la care clearance-ul renal reprezintă numai 30% din
clearance-ul plasmatic total, nu a fost observată o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la
valsartan. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-
ul creatininei: > 10 ml/minut). În prezent, la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 10 ml/minut şi la pacienţii
dializaţi nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea în siguranţă a medicamentului, de aceea valsartanul
trebuie utilizat cu precauţie pentru aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Valsartanul este legat în proporţie
mare de proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie îndepărtat prin dializă.
Insuficiență hepatică
Aproximativ 70% din valsartan este eliminat prin bilă, în principal sub formă nemodificată. Valsartanul nu
suferă nicio biotransformare notabilă. Aria de sub curba concentraţiilor plasmatice ale valsartanului în
funcţie de timp (ASC) a fost, în medie de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până
la moderată, în comparaţie cu voluntarii sănătoşi. Cu toate acestea, nu s-a observat o corelaţie între
concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul disfuncţiei hepatice. Administrarea valsartanului nu a fost
studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Indapamidă
Absorbție
Fracţiunea de indapamidă eliberată este rapid şi aproape total absorbită din tractul gastrointestinal.
Alimentele afectează uşor viteza de absorbţie, dar nu influenţează cantitatea de medicament absorbit.
Concentraţiile plasmatice maxime apar la aproximativ 12 ore de la ingestia medicamentului. După atingerea
concentraţiei plasmatice stabile, variaţiile de concentraţie între 2 doze sunt reduse. Există, totuşi, variabilitate
individuală între pacienţi.
Distribuţie
Indapamida se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 79%. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este
de 14 – 24 ore (în medie 18 ore). Concentraţiile plasmatice stabile sunt atinse în 7 zile. Administrarea
repetată nu produce acumularea indapamidei.
Eliminare
Eliminarea este predominant pe cale urinară (70%) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi
inactivi.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiența renală
Parametri farmacocinetici ai indapamidei nu sunt modificaţi semnificativ la pacienţii cu insuficienţă renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Valsartan
Datele non-clinice din studiile convenţionale asupra siguranţei farmacologice, toxicităţii la doze repetate,
genotoxicităţii și potenţialului carcinogen nu au evidenţiat vreun pericol deosebit pentru om.
Puii de şobolani din mame tratate cu doze toxice (600 mg/kg/zi) în timpul ultimului trimestru de gestaţie şi în
perioada de alăptare au prezentat o rată de supravieţuire uşor redusă, o creştere mai redusă în greutate şi o
uşoară întârziere a dezvoltării (detaşare auriculară şi deschiderea canalului extern) (vezi pct. 4.6). Dozele
administrate la şobolan (600 mg/kg/zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât dozele maxime
recomandate la om, calculate ca mg/m2 suprafaţă corporală (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi,
pentru un pacient de 60 kg).
În studiile non-clinice asupra siguranţei farmacologice, dozele mari de valsartan (200 până la 600 mg/kg
greutate corporală) administrate la şobolani au determinat o reducere a parametrilor hematologici eritrocitari
(eritrocite, hemoglobină, hematocrit) şi semne de modificare a hemodinamicii renale (concentraţii plasmatice
uşor crescute ale ureei şi hiperplazia tubulilor renali, precum şi bazofilie la masculi). Dozele administrate la
şobolan (200 şi 600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 6 şi 18 ori mai mari decât dozele maxime recomandate
la om, calculate ca mg/m2 suprafaţă corporală (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi, pentru un
pacient de 60 kg).
La marmosete, la doze similare, modificările au fost asemănătoare, însă mai severe, în special la nivel renal,
unde modificările au dus la nefropatie, cu creşterea valorilor concentraţiilor ureei şi creatininei. La ambele
specii a fost observată hipertrofia celulelor aparatului juxtaglomerular. Toate modificările sunt atribuite
acţiunii farmacologice a valsartanului, care determină hipotensiune prelungită, în special la marmosete.
Pentru om, în cazul administrării dozelor recomandate de valsartan, hipertrofia celulelor aparatului
juxtaglomerular nu pare a avea semnificaţie clinică.
Indapamidă
Testele cu indapamidă au arătat că nu posedă proprietăți mutagene sau carcinogene.
Dozele maxime de indapamidă administrate pe cale orală la diferite specii de animale (de 40 – 8 000 ori
dozele terapeutice) au arătat o exacerbare a proprietăților diuretice ale indapamidei. Simptomele majore ale
intoxicaţiei apărute în studiile de toxicitate acută după administrare intravenoasă sau intraperitoneal au fost
în relaţie cu acţiunea farmacologică a indapamidei, adică bradipnee şi vasodilataţie periferică.
Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au demonstrat embriotoxicitate și teratogenitate.
Fertilitatea nu a fost afectată nici la șobolanii masculi, nici la femele.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Strat de valsartan
Celuloză microcristalină
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Strat de indapamidă
Celuloză microcristalină
Manitol
Hipromeloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Carbomeri
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 sau 100 comprimate cu eliberare
modificată
Blistere (OPA-Al-PVC/Al) tip calendar: cutie cu 14, 28, 56 sau 84 comprimate cu eliberare modificată
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15560/2024/01-13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iulie 2024
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2024