Prospect Ursogrix 250 mg capsule
Producator: AS GRINDEKS
Clasa ATC: tratamentul vezicii biliare, preparate conţinând acizi biliari, codul ATC
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14349/2022/01-02-03 Anexa 2
Rezumatul caracteriticilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ursogrix 250 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conține acid ursodeoxicolic 250 mg.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă.
Capsule de culoare albă, de mărime 0, dimensiuni 21,7 mm x 7,64 mm. Conținutul – pulbere albă sau
aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
• Dizolvarea calculilor biliari de colesterol la pacienți:
- având unul sau mai mulți calculi biliari radiotransparenți (radio-negativi), de preferință cu diametrul
de cel mult 2 cm, într-o vezică biliară care funcționează corect;
- care refuză intervenția chirurgicală sau la care intervențiile chirurgicale nu sunt indicate ;
- la care s-a demonstrat suprasaturarea cu colesterol prin testarea chimică de bilă obținută prin drenajul
duodenal.
- Ca medicament adjuvant înainte și după tratarea calculilor cu unde de șoc (litotripsie).
• Colangita biliară primară (CBP, cunoscută și sub denumirea de ciroză biliară primară).
Copii și adolescenți
Tulburări hepatobiliare ca urmare a fibrozei chistice la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 6 și
18 ani.
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Dizolvarea calculilor biliari (monoterapie sau în asociere cu litotripsie).
Doza zilnică recomandată de acid ursodeoxicolic este de 8-10 mg / kg corp, echivalent cu 2-4 capsule,
care trebuie luate cu o masă după cum urmează:
- la o doză zilnică de 2 capsule: ambele capsule la masa de seară;
- la o doză zilnică de 3 capsule: 1 dimineața și 2 seara;
- la o doză zilnică de 4 capsule: 2 dimineața și 2 seara.
SAU
luați o doză zilnică de 2-4 capsule seara înainte de culcare.
Durata procesului de dizolvare cu acest medicament este de la 6 luni la 2 ani, în funcție de mărimea
inițială a calculilor. Pentru o evaluare adecvată a rezultatului terapeutic, este necesar să se stabilească
cu exactitate dimensiunea calculilor existenți la începutul tratamentului și ulterior aceștia să se
monitorizeze în mod regulat, de exemplu, la fiecare 3-4 luni, prin noi radiografii și / sau ecografii.
La pacienții ale căror pietre nu au scăzut ca mărime după 6 luni de tratament la doza indicată, se
recomandă determinarea indicelui litogenic biliar prin drenajul duodenal. Dacă bila are un indice >1,0,
este puțin probabil să se obțină un rezultat favorabil și este mai bine să se ia în considerare o altă
formă de tratament pentru calculi biliari. Tratamentul trebuie continuat timp de 3 până la 4 luni după
ce monitorizarea prin ecografie a confirmat dizolvarea completă a calculilor biliari.
Întreruperea tratamentului
Întreruperea tratamentului timp de 3-4 săptămâni duce la revenirea suprasaturației biliare și
prelungește durata generală a terapiei. Întreruperea tratamentului după dizolvarea calculilor biliari
poate fi urmată de o recidivă.
Tratament în colangita biliară primară (CBP).
Stadiile I-III
Doza zilnică de acid ursodeoxicolic depinde de greutatea corporală și variază între 12-16 mg / kg corp
(3-7 capsule).
În primele 3 luni de tratament, acest medicament trebuie administrat în doze divizate pe parcursul
zilei. Dacă funcția hepatică se îmbunătățește, doza zilnică totală poate fi luată o dată pe zi seara.
Greutate corporală Doza zilnică Capsule
(kg) (mg/kg corp) Primele 3 luni Ulterior
Dimineața Prânz Seara Seara
(o dată pe zi)
47-62 12-16 1 1 1 3
63-78 13-16 1 1 2 4
79-93 13-16 1 2 2 5
94-109 14-16 2 2 2 6
Mai mare de 110 2 2 3 7
Stadiul IV
În combinație cu concentrații crescute de bilirubină în ser (> 40 μg / L; bilirubina conjugată), trebuie
administrată inițial doar jumătate din doza normală (acid ursodeoxiholic 6-8 mg/kg/zi, echivalent cu
aproximativ 2-3 capsule) (a se vedea doza pentru Stadiile I-III).
Ulterior, funcția hepatică trebuie monitorizată corespunzător timp de câteva săptămâni (o dată la 2
săptămâni timp de 6 săptămâni). Dacă nu există nicio tulburare a funcției hepatice (AP, ALAT, ASAT,
gamma-GT, bilirubină) și dacă nu apare nicio creștere a pruritului, doza poate fi crescută în continuare
până la doza obișnuită. Cu toate acestea, funcția hepatică trebuie din nou monitorizată îndeaproape
timp de câteva săptămâni. Încă o dată, dacă nu există o tulburare a funcției hepatice, pacientul poate fi
menținut la doza normală pe termen lung.
Pacienților cu colangită biliară primară (stadiul IV) care nu prezintă creșterea nivelului seric de
bilirubină li se poate administra doza normală de la începutul tratamentului (vezi dozele pentru
Stadiile I-III).
Cu toate acestea, monitorizarea atentă a funcției hepatice așa cum este descrisă mai sus, este de
asemenea necesară și în astfel de cazuri; tratamentul CBP va trebui să fie evaluat în mod regulat pe
baza parametrilor hepatici (de laborator) și a concluziilor clinice.
Utilizarea acestui medicament în tratamentul CBP nu este limitată ca durată de timp.
Copii și adolescenți
Copii și adolescenți cu fibroză chistică cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani:
20 mg / kg / zi de acid ursodeoxicolic în 2 până la 3 doze divizate, cu o creștere până la 30 mg / kg / zi,
dacă este necesar.
Greutate Doză zilnică (mg/kg Ursogrix 250 mg capsule
corporală greutate corporală)
(kg)
Dimineața Prânz Seara
20-29 17-25 1 – 1
30-39 19-25 1 1 1
40-49 20-25 1 1 2
50-59 21-25 1 2 2
60-69 22-25 2 2 2
70-79 22-25 2 2 3
80-89 22-25 2 3 3
90-99 23-25 3 3 3
100-109 23-25 3 3 4
>110 3 4 4
Metodă de administrare
Pentru administrare orală.
Capsulele trebuie înghițite întregi cu puțin lichid. Medicamentul trebuie utilizat regulat.
Pentru pacienții cu o greutate mai mică de 47 kg sau pacienții care nu pot înghiți Ursogrix, sunt
disponibile alte formule farmaceutice cu acid ursodeoxicolic.
4.3 Contraindicații
- Hipersensibilitate la substanța activă, acizii biliari sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct.
6.1;
- inflamație acută a vezicii biliare sau a tractului biliar;
- ocluzia tractului biliar (ocluzia canalului biliar comun sau a unui canal cistic);
- colici biliare repetate;
- calculi biliari radio-opaci calcifiați;
- contractilitate afectată a vezicii biliare.
Copii și adolescenți
- portoenterostomie nereușită sau lipsa recuperarii fluxului biliar normal la copii cu atrezie
biliară.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Acidul ursodeoxicolic trebuie utilizat sub supraveghere medicală.
În primele 3 luni de tratament, parametrii funcției hepatice AST (SGOT), ALT (SGPT), ALP și γ GT
trebuie monitorizați de către medic la fiecare 4 săptămâni și ulterior la fiecare 3 luni. Pe lângă faptul
că permite diferențierea dintre pacienții responsivi și cei neresponsivi tratați pentru CBP, această
monitorizare permite de asemenea și detectarea timpurie a deteriorării potențiale a funcției hepatice, în
special la pacienții cu CBP avansată.
Când este utilizat pentru dizolvarea calculilor biliari
Pentru a evalua progresia terapeutică a dizolvării calculilor biliari și pentru a detecta prompt orice
calcifiere a calculilor biliari, vezica biliară trebuie vizualizată (colecistografie orală) la 6-10 luni de la
începerea tratamentului, în funcție de mărimea calculului, cu evaluarea ocluziilor în poziția în picioare
și poziția supină (prin control ecografic).
Dacă vezica biliară nu poate fi vizualizată prin imagistică cu raze X sau în cazuri de calculi biliari
calcifiați, contractilitate deteriorată a vezicii biliare sau episoade frecvente de colici biliare,
tratamentul cu acest medicament trebuie întrerupt.
Pacientele care iau acest medicament pentru a dizolva calculii biliari trebuie să utilizeze un
contraceptiv non-hormonal eficient, deoarece contraceptivele hormonale pot favoriza formarea de
calculi biliari (vezi pct. 4.5 și 4.6).
Când este utilizat pentru a trata pacienții cu CBP avansat
În cazuri foarte rare, s-a observat decompensarea cirozei hepatice, care a regresat parțial la
întreruperea tratamentului.
La pacienții cu CBP, simptomele clinice se pot agrava în cazuri rare la începutul tratamentului, de ex.
pruritul poate crește. În acest caz, doza acestui medicament poate fi redusă la o capsulă de 250 mg pe
zi și ulterior trebuie crescută treptat până la doza recomandată, așa cum este descris la pct. 4.2.
Dacă apare diareea, doza trebuie redusă iar în caz de diaree persistentă, tratamentul trebuie întrerupt.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Acest medicament nu trebuie utilizat concomitent cu colestiramină, colestipol sau antiacide care
conțin hidroxid de aluminiu și / sau smectită (oxid de aluminiu), deoarece aceste substanțe se pot lega
de Ursogrix la nivelul intestinelor, reducându-i astfel absorbția și eficacitatea. Dacă este necesară
utilizarea unui astfel de medicament, acesta trebuie luat cu cel puțin 2 ore înainte sau după Ursogrix.
Acest medicament poate afecta absorbția ciclosporinei din intestin. Prin urmare, la pacienții tratați cu
ciclosporină, concentrațiile din sânge ale acesteia din urmă trebuie monitorizate de către medic și, dacă
este necesar, doza de ciclosporină ajustată.
Dun cauza efectului acidului ursodeoxicolic asupra secreției de acizi biliari există posibilitatea
teoretică ca absorbția altor substanțe lipofile să fie afectată.
În cazuri izolate, Ursogrix poate reduce absorbția ciprofloxacinei.
Într-un studiu clinic efectuat cu voluntari sănătoși, utilizarea concomitentă a acestui medicament (500
mg / zi) și rosuvastatină (20 mg / zi) au dus la concentrații plasmatice ușor crescute de rosuvastatină.
Nu se cunoaște relevanța clinică a acestei interacțiuni în ceea ce privește alte statine.
Acest medicament reduce concentrația plasmatică maximă (Cmax) și aria de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp (ASC) a antagonistului de calciu nitrendipină la voluntarii sănătoși. Se
recomandă monitorizarea atentă a rezultatului utilizării concomitente de nitrendipină și Ursogrix.
Poate fi necesară creșterea dozei de nitrendipină. De asemenea, a fost raportată o interacțiune cu
dapsona, cu o reducere a efectului terapeutic. Aceste observații, împreună cu datele in vitro, ar putea
indica faptul că Ursogrix poate induce enzima citocrom P450 3A. Cu toate acestea, într-un studiu de
interacțiune bine conceput cu budesonida- un substrat cunoscut al citocromului P450 3A, nu a fost
observată inducția.
Estrogenii și agenții de scădere a colesterolului din sânge, cum este clofibratul, cresc secreția hepatică
de colesterol și prin aceasta pot stimula formarea de calculi biliari; acest efect este contraproductiv în
utilizarea acestui medicament pentru dizolvarea calculilor.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există decât date limitate despre utilizarea Ursogrix la gravide. Studiile pe animale au arătat
toxicitate asupra reproducerii în faza timpurie a gestației (vezi pct. 5.3). Prin urmare, acest
medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar.
Femeile aflate în perioada fertilă
Pacientele aflate în perioada fertilă pot fi tratate cu Ursogrix numai dacă folosesc mijloace de
contracepție adecvate: se recomandă contracepție non-hormonală sau contracepție orală cu o doză
scăzută de estrogen. Cu toate acestea, la pacientele care utilizează acest medicament pentru a dizolva
calculii biliari, trebuie utilizat un anticoncepțional non-hormonal eficient, deoarece contraceptivele
hormonale orale pot promova formarea de calculi biliari (vezi pct. 4.4).
Posibilitatea unei sarcini trebuie exclusă înainte de începerea tratamentului.
Alăptarea
Conform celor câteva cazuri documentate de paciente care alăptează, cantitatea de Ursogrix excretat în
laptele matern a fost foarte mică și nu sunt de așteptat reacții adverse la sugarii alăptați.
Fertilitate
Studiile pe animale nu au indicat niciun efect al acestui medicament asupra fertilității (vezi pct. 5.3).
Nu sunt disponibile date despre efectele aupra fertilității umane după tratamentul cu acest medicament.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Ursogrix 250 mg capsule nu are nici o influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a
conduce vehicule și de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Evaluarea efectelor adverse se bazează pe următoarele frecvențe: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente
(> 1/100 până la < 1/10), mai puțin frecvente (> 1/1000 până la < 1/100), rare (> 1/10 000 până la
<1/1000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: scaune păstoase sau diaree.
Foarte rare: au apărut dureri severe la nivelul abdomenului superior dreapta în timpul tratamentului
pentru CBP.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: calcifierea calculilor biliari; decompensarea cirozei hepatice (în timpul tratamentului CBP
în stadii avansate), care a regresat parțial la întreruperea tratamentului.
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat:
Foarte rare: urticarie.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj poate apărea diareea. În general, este puțin probabilă apariția și altor simptome de
supradozaj, deoarece absorbția acestui medicament scade odată cu creșterea dozei și, prin urmare, se
elimină mai mult în materiile fecale.
Nu sunt necesare măsuri specifice și consecințele diareei trebuie tratate simptomatic cu restabilirea
echilibrului hidri-electrolitic.
Informații suplimentare despre grupe speciale de pacienți
Utilizarea de lungă durată a unor doze mari din acest medicament (28-30 mg / kg / zi) la pacienții cu
colangită sclerozantă primară (utilizare nerecomandată) a fost asociată cu o creștere a reacțiilor
adverse severe.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: tratamentul vezicii biliare, preparate conţinând acizi biliari, codul ATC
A05AA02.
Acizii biliari sunt cele mai importante componente ale bilei și joacă un rol în stimularea producției de
bilă. Acizii biliari sunt de asemenea importanți pentru a menține colesterolul dizolvat în bilă. La
indivizii sănătoși, raportul dintre concentrațiile de colesterol și acizii biliari din bilă este astfel încât
colesterolul este menținut dizolvat în cea mai mare parte a zilei. Astfel, nu se pot forma calculi biliari
(bila este non-litogenă). La pacienții care prezintă calculi de colesterol în vezica biliară, acest raport
este modificat, iar bila este suprasaturată cu colesterolul (bila este litogenă). După un timp, acest lucru
poate provoca precipitarea cristalelor de colesterol și formarea calculilor biliari. Acest medicament
poate converti bila litogenă în bilă non-litogenă și, de asemenea, dizolvă treptat calculii biliari de
colesterol.
Studiile privind efectul acestui medicament asupra colestazei la pacienții cu drenaj biliar afectat și
asupra simptomelor clinice la pacienții cu ciroză biliară și fibroză chistică au arătat o scădere rapidă a
simptomelor colestatice în sânge (măsurată de nivelurile crescute de fosfatază alcalină (AP) ), gama-
GT și bilirubină) și prurit, precum și scăderea oboselii la majoritatea pacienților.
Copii și adolescenți
Fibroză chistică
Din rapoartele clinice, este disponibilă experiența pe termen lung, de peste 10 ani, cu privire la acest
tratament medicamentos la copii și adolescenți cu afecțiuni hepatobiliare asociate fibrozei chistice
(AHFC). S-a demonstrat că tratamentul cu acest medicament poate reduce proliferarea și opri
progresia daunelor histologice asupra canalului biliar, și chiar inversa modificările hepatobiliare,
atunci când este administrat în stadiul incipient al AHFC. Tratamentul cu acest medicament trebuie
inițiat imediat ce se pune diagnosticul de AHFC, pentru a optimiza efectul tratamentului.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
Aproximativ 60-80% din acidul ursodeoxicolic administrat pe cale orală este absorbit rapid la nivelul
jejunului și ileonului superior prin difuzie pasivă și la nivelul ileonului terminal prin transport activ.
Distribuție
După absorbție, acidul ursodeoxicolic trece în ficat (există un „efect de prim-pasaj” hepatic
considerabil), unde este combinat cu glicină sau taurină și apoi excretat în tractul biliar. Doar o mică
proporție din acidul ursodeoxicolic se regăsește în circulația sistemică și acesta este excretat renal.
După administrarea repetată, concentrația de acid ursodeoxicolic din bilă atinge starea de echilibru
după aproximativ 3 săptămâni: cu toate acestea, concentrația totală a acidului ursodeoxicolic nu este
niciodată mai mare de aproximativ 60% din concentrația totală de acid biliar în bilă, chiar și la
administrarea de doze mari.
Biotransformare și eliminare
Cu excepția combinării, acidul ursodeoxicolic nu este metabolizat. Cu toate acestea, o cantitate mică
de acid ursodeoxicolic administrat oral prezintă o conversie bacteriană în acid 7-keto-litocolic sau acid
litocolic după fiecare circulație enterohepatică, în timp ce are loc și deconjugarea bacteriană în
duoden.
Deoarece acidul ursodeoxicolic, acidul 7-keto-litocolic și acidul litocolic sunt relativ slab solubili în
apă, o cantitate mare este excretată prin bilă în materiile fecale. Acidul ursodeoxicolic absorbit este
reconjugat de ficat; 80% din acidul litocolic produs în duoden este excretat în materiile fecale, dar
restul de 20% este sulfatat în urma absorbției de către ficat în produși de litocolil insolubili, care sunt
apoi excretați prin bilă și materii fecale. Acidul 7-keto-litocolic absorbit de este redus la acidul
chenodeoxicolic din ficat.
Acidul litocolic poate provoca leziuni colestatice ale ficatului atunci când ficatul nu este capabil să
sulfateze acidul litocolic. Cu toate că la unii pacienți s-a constatat o capacitate redusă de a sulfata în
ficat acidul litocholic, nu există încă dovezi clinice care să sugereze că afectarea colestatică a ficatului
poate fi asociată cu terapia cu acid ursodeoxicolic.
După întreruperea terapiei cu acid ursodeoxicolic, concentrația acidului ursodeoxicolic în bilă după 1
săptămână scade rapid la 5-10% din concentrația în starea de echilibru.
Timpul de înjumătățire plasmatică biologic al acidului ursodeoxicolic este de aproximativ 3,5-5,8 zile.
5.3 Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice nu au arătat niciun risc special pentru oameni pe baza studiilor convenționale
privind farmacologia de siguranță, toxicitatea repetată a dozei, genotoxicitatea și potențialul
cancerigen.
Toxicitate acută
Studiile de toxicitate acută la animale nu au evidențiat nicio leziune toxică.
Toxicitate cronică
Studiile de toxicitate subcronică la maimuțe au evidențiat efecte hepatotoxice la grupurile tratate cu
doze mai mari. Aceste efecte au vizat atât modificări funcționale (cum sunt modificări ale enzimei
hepatice), cât și modificări morfologice, cum sunt proliferarea canalului biliar, inflamația portală și
necroza hepatocelulară. Aceste efecte toxice sunt cel mai probabil atribuite acidului litocolic, un
metabolit al acidului ursodeoxicolic care, la maimuțe (spre deosebire de oameni), nu este degradat.
Experiența clinică confirmă faptul că efectele hepatotoxice descrise nu au nici o relevanță aparentă la
om.
Potențial cancerigen și mutagen
Studiile de lungă durată efectuate la șoareci și șobolani nu au arătat nicio dovadă că acidul
ursodeoxicolic ar avea potențial cancerigen. Testele de toxicologie genetică in vitro și in vivo cu acid
ursodeoxicolic au fost negative.
Toxicitate reproductivă
În studiile efectuate pe șobolani, au apărut malformații ale cozii la doză mare de 2000 mg / kg de acid
ursodeoxicolic.
La iepuri, nu s-au constatat efecte teratogene, cu toate că s-au observat efecte embriotoxice de la doze
de 100 mg / kg de greutate corporală. Acest medicament nu a avut niciun efect asupra fertilității la
șobolani și nu a avut influență asupra dezvoltării peri- și post-natală la descendenți.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu (E 551)
Stearat de magneziu (E 470B)
Capsula de gelatină:
Compoziția corpului și a capacului
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină (E 441)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi ferit de umiditate.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Capsulele sunt ambalate în blistere din PVC / Al.
10 capsule per blister.
Cutii cu 5, 6 sau 10 blistere (50, 60 sau 100 capsule).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Fără cerințe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AS GRINDEKS
Krustpils iela 53, Riga, LV-1057
Letonia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14349/2022/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Autorizare – Septembrie 2020
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2022
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2022