Uromitexan 400 mg/4ml soluție injectabilă

Prospect Uromitexan 400 mg/4ml soluție injectabilă

Producator: BAXTER HEALTHCARE S.R.L.

Clasa ATC: alte produse terapeutice, antitoxice în tratamentul citostatic V03AF01

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7623/2015/01 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Uromitexan 400 mg/4ml soluție injectabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un ml soluţie injectabilă conţin mesna 100 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: 4 ml soluţie injectabilă conţin sodiu aproximativ 59 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă

Soluție limpede, incoloră

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Mesna este indicată în tratamentul profilactic pentru reducerea incidenţei cistitei hemoragice determinate de

oxazafosforine (ifosfamidă, ciclofosfamidă, trofosfamidă). Intotdeauna, mesna trebuie administrată

concomitent cu ifosfamidă. La toţi pacienţii cu risc mare, în cazul în care se administrează ciclofosfamidă

sau trofosfamidă, mesna trebuie administrată în cazul dozelor care depăşesc 10 mg oxazafosforine/kg.

Principalii factori de risc sunt: radioterapia pelvină în antecedente, cistită după tratament anterior cu

ifosfamidă, tratament cu ciclofosfamidă sau trofosfamidă sau antecedente de afecţiuni urinare.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Mesna trebuie administrată într-o doză suficientă pentru ca pacienţii să fie protejaţi în mod adecvat de

efectele urotoxice ale oxazafosforinelor.

Debitul urinar trebuie menţinut la 100 ml/oră (necesar în orice tratament cu oxazafosforine) şi sumarul de

urină trebuie monitorizat pe toată durata tratamentului pentru apariţia hematuriei sau proteinuriei.

Durata tratamentului cu mesna trebuie să fie egală cu cea a tratamentului cu oxazafosforine plus timpul

necesar pentru scăderea concentraţiei urinare a metaboliţilor oxazafosforinelor la valori non-toxice. Aceasta

se produce, de obicei, la 8 – 12 ore după terminarea tratamentului cu oxazafosforine, dar durata poate fi

variabilă în funcţie de schema terapeutică.

Copii şi adolescenţi

La copii, nu s-a stabilit cu exactitate siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu mesna. La copii, poate să fie

necesară scurtarea intervalului dintre doze şi/sau creşterea numărului dozelor. Această schemă terapeutică

protejează copiii care, în general, au un număr mare de micţiuni.

Vârstnici

Studiile clinice efectuate cu mesna nu au inclus un număr suficient de subiecţi cu vârste de peste 65 ani

pentru a determina dacă răspunsul acestora la tratament este diferit de cel obţinut la pacienţii tineri. În

general, stabilirea dozei la pacienţii vârstnici trebuie făcută cu prudenţă, având în vedere frecvenţa crescută a

scăderii funcţiei hepatice, renale sau cardiace şi prezenţa afecţiunilor asociate sau a altor tratamente

medicamentoase concomitente. Cu toate acestea, raportul dintre dozele de mesna şi oxazafosforine trebuie să

rămână nemodificat.

Pacienţii cu risc crescut

Sunt pacienţii cu leziuni uroteliale datorate unui tratament anterior cu oxazafosforine sau radioterapiei

pelvine sau care nu sunt protejaţi în mod adecvat cu doze uzuale de Uromitexan, de exemplu pacienţii cu

antecedente de afecţiuni ale tractului urinar: trebuie administrată 40% din doza de oxazafosforine, la

intervale mai scurte de 4 ore şi/sau trebuie crescut numărul dozelor.

La adulţi, dacă nu se recomandă altfel, administrarea intravenoasă a mesna se face la doze de 20% din doza

de oxazafosforină în momentul zero (momentul administrării oxazafosforinelor) şi apoi la 4 şi 8 ore.

Exemplu de administrare a mesna concomitent cu administrarea intravenoasă a oxazafosforinelor:

Moment (ora) 0 (ora 8) 4 (ora 12) 8 (ora 16)

Doza oxazafosforine 2,4 g/m2 suprafaţă – –

corporală

Doza mesna 480 mg mesna/m2 480 mg mesna/m2 480 mg mesna/m2

suprafaţă corporală suprafaţă corporală suprafaţă corporală

La copii, experienţa clinică a arătat că, în anumite cazuri, administrarea mesna la intervale mai scurte de timp

este benefică (de exemplu la 3 ore, doza totală de mesna = 60% din doza de oxazafosforine).

În cazul tratamentului citostatic cu doze mari de oxazafosforine (de exemplu, înainte de transplantul de

măduvă osoasă), doza totală de mesna poate fi crescută la 120 – 160% din doza de oxazafosforine. După

administrarea a 20% din doza de mesna la momentul zero (corelat cu doza de oxazafosforine), se recomandă

ca restul dozei calculate să fie administrat în perfuzie intravenoasă continuă cu durata de 24 ore. Ca

alternativă, este posibilă administrarea intravenoasă in bolus, intermitentă: la adulţi, 40% din doză în trei

prize (la 0, 4 şi 8 ore) sau 40% din doză în patru prize (la 0, 3, 6 şi 9 ore). La copii, datorită micţiunilor mai

frecvente, administrarea intravenoasă in bolus trebuie întotdeauna efectuată la intervale mai scurte (de

exemplu, 20% la 0, 1, 3, 6, 9, 12 ore). Este posibilă administrarea în perfuzii cu durată scurtă (15 minute) în

locul administrării intravenoase in bolus.

In cazul administrării ifosfamidei în perfuzie continuă, s-a demonstrat că este benefică administrarea mesna

în momentul zero, după administrarea intravenoasă in bolus iniţială de 20% (începutul perfuziei, momentul

0), continuată cu administrare în perfuzie până la o doză de 100% din doza de ifosfamidă, cu continuarea

tratamentului uroprotector pentru încă 6 sau 12 ore după terminarea perfuziei cu ifosfamidă.

Exemplu de administrare a mesna concomitent cu administrarea de ifosfamidă în perfuzie cu durata de 24

ore:

Moment (ora) 0 24 30 36

Doza ifosfamidă 5 g ifosfamidă/m2 suprafaţă corporală

(≈125 mg ifosfamidă/kg)

Doza mesna

administrată intravenos 1 g mesna/m2 suprafaţă corporală

in bolus (≈ 25 mg mesna/kg)

Doza mesna până la 5 g mesna/m2 suprafaţă corporală până la 2,5 g mesna/m2

administrată perfuzabil (≈ 125 mg mesna/kg) suprafaţă corporală

concomitent cu administrarea perfuzabilă (≈62,5 mg mesna/kg)

de ifosfamidă

Tratamentul intermitent cu oxazafosforine

Se administrează oral echivalentul a 40% din doza de oxazafosforine, doza fiind rotunjită la valoarea cea mai

apropiată exprimată în comprimate întregi. Mesna trebuie administrată cu 2 ore înainte şi la 2 şi 6 ore după

administrarea de oxazafosforine.

In cazul în care mesna se administrează mai întâi intravenos, doza administrată oral la 2 ore se înlocuieşte cu

echivalentul a 20% din doza de oxazafosforine administrată intravenos la momentul iniţial.

Administrarea de ifosfamidă în perfuzie cu durata de 24 ore

Mesna trebuie administrată oral după terminarea administrării concomitente în perfuzie de ifosfamidă şi

mesna, apoi după 2 şi 6 ore. Toate dozele sunt de 40% din doza de ifosfamidă, rotunjite la valoarea cea mai

apropiată în comprimate întregi.

Administrarea de ifosfamidă în perfuzie continuă cu durată lungă

Mesna trebuie administrată oral după terminarea administrării concomitente în perfuzie de ifosfamidă şi

mesna, apoi după 2 şi 6 ore. Toate dozele mesna administrate oral sunt de 40% din doza finală de ifosfamidă

după 24 ore, rotunjite la valoarea cea mai apropiată în comprimate întregi.

Mod de administrare

Administrare intravenoasă.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la mesna sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru administrarea în sarcină şi alăptare, vezi pct. 4.6 Sarcina şi alăptarea.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări

La pacienţii cu boli autoimune la care s-a administrat tratament cu ciclofosfamidă şi mesna a existat o

incidenţă mai mare a reacţiilor de hipersensibilitate: reacţii cutaneo-mucoase de întindere şi gravitate variate

(erupţii cutanate, prurit, înroşirea pielii, eritem, leziuni buloase, sindrom Lyell, sindrom Stevens-Johnson),

tumefacţie tisulară localizată (edem urticarian), conjunctivită, cazuri rare de hipotensiune arterială asociate

cu reacţii circulatorii şi alura ventriculară peste 100 bătăi/minut (tahicardie), precum şi creşterea frecvenţei

respiratorii (tahipnee) datorată reacţiilor de hipersensibilitate acută gravă (reacţii anafilactoide),

hipertensiune arterială, supradenivelarea segmentului ST, mialgii şi, de asemenea, creşterea tranzitorie a

valorilor unor teste funcţionale hepatice (de exemplu, creşterea concentraţiei plasmatice a transaminazelor).

De aceea, la pacienţii cu boli autoimune protecţia tractului urinar cu mesna trebuie efectuată numai după o

analiză atentă a raportului risc-beneficiu şi sub monitorizare medicală.

După tratamentul cu Uromitexan, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (hiperergice). Acestea au

inclus:

Reacţii cutanate caracterizate prin simptome ca: urticarie locală sau generalizată, sau alte forme de exantem,

prurit, senzaţie de arsură, angioedem şi/sau înroşirea tranzitorie e pielii.

În plus, au fost raportate cazuri de reacţii cutanate şi mucoase severe, buloase sau ulcerative. Unele reacţii au

fost atribuite sindromului Stevens-Johnson, necrolizei epidermice toxice sau eritemului exudativ polimorf.

Alte reacţii par a fi caracteristice unei erupţii medicamentoase fixe. A fost raportată, de asemenea,

fotodistribuţia erupţiei cutanate.

În unele cazuri, reacţiile cutanate au fost însoţite de una sau mai multe simptome, precum:

• febră

• simptome cardiovasculare (hipotensiune arterială, uneori raportată ca fiind refractară la lichide,

tahicardie, semne de EKG sugestive pentru perimiocardită; vezi pct. 4.8)

• semne care sugerează insuficienţa renală acută

• simptome pulmonare (hipoxie, deprimare respiratorie, bronhospasm, tahipnee, tuse, spută cu sânge, vezi

pct. 4.8)

• semne de laborator de coagulopatie intravasculara diseminata (CID)

• anomalii hematologice (leucopenie, eozinofilie, limfopenie, trombocitopenie, pancitopenie, vezi pct.

4.8)

• creşterea valorilor enzimelor hepatice

• greaţă, vărsături

• dureri la nivelul extremităţilor, artralgie, mialgie, stare generală de rău

• stomatită

• conjunctivită

Unele reacţii au fost considerate ca fiind anafilactice.

De asemenea, a fost raportată febră însoţită de hipotensiune arterială, însă fără manifestări cutanate.

În cadrul schemelor de tratament al bolilor autoimune sistemice severe şi al neoplasmelor, au fost raportate

atât reacţii severe, cât şi minore, la utilizarea mesna. În majoritatea cazurilor, reacţiile au apărut după primul

tratament sau la mai multe săptămâni de expunere la mesna. În alte cazuri, reacţia iniţială a fost observată

după mai multe luni de expunere.

În multe cazuri, simptomele au apărut în prima zi a expunerii, cu o tendinţă de intervale mai scurte după

expuneri repetate.

La unii pacienţi, incidenţa şi/sau severitatea reacţiilor au părut să varieze odată cu doza administrată.

La expuneri repetate a fost observată recurenţa reacţiilor şi uneori creşterea severităţii. Cu toate acestea, în

unele cazuri simptomele nu s-au repetat la re-expunere.

Unii pacienţi cu antecedente de astfel de reacţii au prezentat rezultate pozitive ale testelor cutanate pentru

reacţii de tip întârziat. Cu toate acestea, o reacţie întârziată negativă nu exclude hipersensibilitatea la mesna.

Testele cutanate pentru reacţii de tip imediat au fost pozitive la unii pacienți, independent de expunerea

anterioară la mesna sau antecedente de reacții de hipersensibilitate, şi pot fi legate de concentraţia de mesna

utilizată în testări.

Medicii care prescriu mesna trebuie

• să fie conştienţi de asemenea potenţiale reacţii şi de faptul că reacţiile se pot agrava la expuneri

reperate, în unele cazuri putând fi fatale

• să fie conştienţi că reacţiile de hipersensibilitate la mesna sunt similare tabloului clinic al sepsisului, iar

la pacienţii cu boli autoimune pot fi confundate cu exacerbarea bolii pre-existente

Compuşi tiolici:

Mesna este un compus tiolic, mai precis un compus organic care conţine o grupare sulfhidril (SH). Toţi

compuşii tiolici determină reacţii adverse cu profil asemănător, având inclusiv potenţialul de a produce

reacţii cutanate severe. Exemple de medicamente care sunt compuşi tiolici includ amifostină, penicilamină şi

captopril.

Nu este clar dacă pacienţii care manifestă o reacţie adversă la un astfel de medicament prezintă un risc

crescut pentru reacţii la alt compus tiolic. Cu toate acestea, această posibilitate trebuie luată în considerare

atunci când se decide utilizarea ulterioară a altui compus tiolic.

Precauţii

Uromitexan a fost conceput ca un medicament pentru scăderea riscului de cistită hemoragică determinată de

oxazafosforine. Medicamentul nu previne sau ameliorează nici una din celelalte reacţii adverse sau fenomene

toxice asociate cu tratamentul cu oxazafosforine.

Mesna nu previne apariţia cistitei hemoragice la toţi pacienţii. De aceea, înaintea tratamentului cu

oxazafosforine trebuie efectuat zilnic un sumar de urină pentru a depista prezenţa hematuriei (evidenţierea

prezenţei eritrocitelor la examenul microscopic). Dacă în timpul tratamentului cu mesna şi oxazafosforine

administrat conform schemei terapeutice recomandate, apare hematuria, trebuie avută în vedere scăderea

dozei sau întreruperea tratamentului cu oxazafosforine, în funcţie de gravitatea hematuriei.

Se recomandă menţinerea unui aport suficient de lichide.

Interferenţe cu testele de laborator

Tratamentul cu mesna poate determina rezultate fals-pozitive ale testului urinar cu nitroprusiat de sodiu

pentru determinarea corpilor cetonici (inclusiv testul dipstick).Adaugarea de acid acetic glacial poate folosi

pentru a face diferenta intre un rezultat fals-pozitiv (culoare rosu-visiniu care dispare) si un rezultat cu

adevarat –pozitiv ( rosu-violet, care se intensifica).

Terapia cu mesna poate cauza reacţii fals-pozitive cu reactivul Tillman în cadrul testelor de screening al

acidului ascorbic urinar.

Studiile de famacocinetică la voluntari sănătoşi indică valori ale creatin fosfokinazei (CPK) mai mici în

probele prelevate la 24 de ore după administrarea mesna, comparativ cu probele prelevate înaintea

administrării. Deşi datele disponibile sunt insuficiente pentru explicarea acestui fenomen, trebuie luată în

considerare o interferenţă semnificativă cu tioli (de exemplu N-acetilcisteină) în testele enzimatice de

determinare a CPK.

Soluţia injectabilă de mesna conţine aproximativ 59 mg sodiu per 400 mg.

Acest medicament conţine sodiu, <1 mmol (23 mg) pe doză, adicǎ practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele sistemice ale oxazafosforinelor nu sunt afectate de mesna. Studiile clinice au demonstrat că

supradozajul cu mesna nu a redus toxicitatea acută şi subacută, activitatea asupra leucocitelor şi eficacitatea

imunosupresoare a oxazafosforinelor. De asemenea, studiile efectuate la animale cu ifosfamidă şi

ciclofosfamidă pentru o varietate de tumori au demonstrat că mesna nu interferă cu activitatea antineoplazică

a acestora.

Tratamentul cu mesna poate determina apariţia de reacţii fals pozitive la testul cu dipstick pentru corpii

cetonici (de exemplu, testul Rothera, testul cu reactivi N-Multistix) şi reacţii fals pozitive sau fals negative la

testele rapide pentru depistarea hematuriei. Reacţia de culoare pentru corpii cetonici este roşie-violacee mai

degrabă decît violet, este mai puţin stabilă şi dispare imediat la adăugarea de acid acetic glacial. Pentru

depistarea precisă a hematuriei se recomandă examenul microscopic al urinei.

De asemenea, mesna nu influenţează eficacitatea antineoplazică a altor citostatice (de exemplu,

doxorubicină, BCNU, metotrexat, vincristină), nici efectul terapeutic al altor medicamente, cum sunt

glicozizii digitalici.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Deoarece mesna se utilizează ca antitoxic în cadrul tratamentului citostatic cu oxazafosforine, administrarea

sa în timpul sarcinii şi al alăptării se ghidează după criteriile aplicate în cazul acestui tip de tratament

citostatic.

Sarcina

La gravide, nu există studii controlate adecvate. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte

embriotoxice sau teratogene ale mesna. In timpul sarcinii, având în vedere că studiile cu privire la toxicitatea

asupra funcţiei de reproducere la animale nu au întotdeauna valoare predictivă pentru răspunsul la om, acest

medicament nu trebuie utilizat decât dacă este absolut necesar.

Alăptarea

Nu se ştie dacă mesna sau dimesna se excretă în laptele matern. Deoarece multe medicamente se excretă în

lapte şi datorită potenţialului de apariţie la sugari a reacţiilor adverse determinate de mesna, trebuie luată o

decizie cu privire la întreruperea alăptării sau a administrării medicamentului, în funcţie de importanţa

acestuia pentru mamă.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii cărora li se administrează mesna pot manifesta reacţii adverse (inclusiv sincopă, incapacitate de

concentrare, letargie/somnolenţă, ameţeli şi vedere înceţoșată) care pot influenţa capacitatea de a conduce

vehicule sau de a folosi utilaje. Decizia de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje trebuie luată după caz.

4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvente reacţii adverse (> 10%) asociate utilizării mesna sunt: cefalee, reacţii la locul de

administrare, dureri/colici abdominale, incapacitate de concentare, letargie/ameţeli, pirexie, erupţie cutanată

tranzitorie, diaree, greaţă, înroşirea pielii şi boală pseudo-gripală.

Cele mai severe reacţii adverse asociate utilizării mesna sunt: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-

Johnson, anafilaxie şi erupţii cutanate medicamentoase, cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS).

Deoarece mesna este utilizat în asociere cu oxazafosforine sau cu polichimioterapii care includ

oxazafosforine, este dificilă discriminarea reacţiilor adverse determinate de mesna faţă de cele

determinate de medicamentele citotoxice administrare concomitent.

Frecvenţa reacţiilor adverse se bazează pe următoarea clasificare: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100

• <1>

frecvenţă necunoscută (reacţii adverse raportate în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă).

Aparate, sisteme şi Reacţie adversă Frecvenţă

organe

Tulburări hematologice Limfadenopatie Frecvente

şi limfatice Pancitopenie Cu frecvenţă necunoscută

Leucopenie Cu frecvenţă necunoscută

Limfopenie Cu frecvenţă necunoscută

Trombocitopenie Cu frecvenţă necunoscută

Eozinofilie Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale Anafilaxie Cu frecvenţă necunoscută

sistemului imunitar Hipersensibilitate Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări metabolice şi Apetit alimentar scăzut Frecvente

de nutriţie Senzaţie de deshidratare Frecvente

Tulburări psihice Insomnie Frecvente

Coşmaruri Frecvente

Tulburări ale Cefalee Foarte frecvente

sistemului nervos Incapacitate de concentrare Foarte frecvente

Letargie/somnolenţă Foarte frecvente

Ameţeli Frecvente

Parestezie Frecvente

Hiperestezie Frecvente

Sincopă Frecvente

Hipoestezie Frecvente

Tulburări de atenţie Frecvente

Convulsii Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări oculare Conjunctivită Frecvente

Fotofobie Frecvente

Vedere în ceaţă Frecvente

Edem periorbital Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări cardiace Palpitaţii Frecvente

Electrocardiogramă anormală Cu frecvenţă necunoscută

Tahicardie Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări vasculare Înroşirea pielii Foarte frecvente

Hipotensiune arterială Cu frecvenţă necunoscută

Hipertensiune arterială Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări respiratorii, Congestie nazală Frecvente

toracice şi mediastinale Tuse Frecvente

Durere pleurală Frecvente

Xerostomie Frecvente

Bronhospasm Frecvente

Dispnee Frecvente

Discomfort laringian Frecvente

Epistaxis Frecvente

Deprimare respiratorie Cu frecvenţă necunoscută

Hipoxie Cu frecvenţă necunoscută

Saturaţie cu oxigen scăzută Cu frecvenţă necunoscută

Tahipnee Cu frecvenţă necunoscută

Hemoptizie Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări Durere/colică abdominală Foarte frecvente

gastrointestinale Greaţă Foarte frecvente

Diaree Foarte frecvente

Iritaţie a mucoaselor1 Frecvente

Flatulenţă Frecvente

Vărsături Frecvente

Durere însoţită de senzaţie de arsură Frecvente

(substernală/epigastrică)

Constipaţie Frecvente

Sângerări gingivale Frecvente

Stomatită Cu frecvenţă necunoscută

Gust neplăcut Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări Creşterea valorilor transaminazelor Cu frecvenţă necunoscută

hepatobiliare Hepatită Cu frecvenţă necunoscută

Creşterea valorilor gama-glutamil transferazei

Creşterea valorilor fosfatazei alcaline Cu frecvenţă necunoscută

Afecţiuni cutanate şi Erupţii cutanate tranzitorii2 Foarte frecvente

ale ţesutului Prurit Frecvente

subcutanat Hiperhidroză Frecvente

Necroliză epidermică toxică Cu frecvenţă necunoscută

Sindrom Stevens-Johnson Cu frecvenţă necunoscută

Eritem polimorf Cu frecvenţă necunoscută

Erupţie cutanată medicamentoasă* Cu frecvenţă necunoscută

Ulceraţii şi sau vezicule/băşici** Cu frecvenţă necunoscută

Angioedem Cu frecvenţă necunoscută

Erupţie medicamentoasă fixă Cu frecvenţă necunoscută

Erupţie fotodistribuită Cu frecvenţă necunoscută

Urticarie Cu frecvenţă necunoscută

Senzaţie de arsură Cu frecvenţă necunoscută

Eritem Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări musculo- Artralgie Frecvente

scheletice şi ale Dorsalgie Frecvente

ţesutului conjunctiv Mialgie Frecvente

Dureri la nivelul extremităţilor Frecvente

Dureri mandibulare Frecvente

Tulburări renale şi ale Disurie Frecvente

căilor urinare Insuficienţă renală acută Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări generale şi la Reacţii la nivelul locului de administrare Foarte frecvente

nivelul locului de -prurit la nivelul locului de administrare Foarte frecvente

administrare -erupţie la nivelul locului de administrare Foarte frecvente

-durere la nivelul locului de administrare Frecvente

-eritem la nivelul locului de administrare Frecvente

-urticarie la nivelul locului de administrare Frecvente

-tumefiere la nivelul locului de administrare Frecvente

Pirexie Foarte frecvente

Boală pseudo-gripală Foarte frecvente

Tremurături Frecvente

Oboseală Frecvente

Stare generală de rău Frecvente

Edem facial Cu frecvenţă necunoscută

Edem periferic Cu frecvenţă necunoscută

Astenie Cu frecvenţă necunoscută

Reacţii la locul de administrare*** Cu frecvenţă necunoscută

Rezultate ale analizelor de laborator indicând Cu frecvenţă necunoscută

coagulare intravasculară diseminată

Prelungirea timpului de protrombină Cu frecvenţă necunoscută

Prelungirea timpului de protrombină parţială Cu frecvenţă necunoscută

activat

1Orală, rectală

2Inclusiv erupții cutanate fără prurit, însoțite de prurit, însoțite de eritem/eritematoase, eczematoase, papulare

și/sau maculare.

*cu eozinofilie și simptome sistemice

**muco-cutanate, mucoase, orale, vulvovaginale, anorectale

***tromboflebită, iritaţie

Timpul până la debutul simptomelor

În aceste studii, unii subiecţi au manifestat simptome la prima expunere la mesna, iar alţii la a doua sau a

treia expunere. În general, spectrul complet de simptome manifestate de un pacient au apărut într-un interval

de câteva ore.

Experienţa privind expuneri repetate

Unii pacienţi nu au mai manifestat reacţii ulterioare primului eveniment, în timp ce alţi pacienţi au prezentat

exacerbări ale reacţiilor adverse la administrări repetate.

Reacţii la nivelul locului de administrare

La unii pacienţi care au prezentat reacţii cutanate la locul de administrare, expunerea ulterioară la mesna a

determinat reacţii cutanate în alte zone ale corpului.

Reacţii cutanate/ale mucoaselor

La administrarea intravenoasă şi orală a mesna au fost raportate reacţii cutanate şi la nivelul mucoaselor.

Aceste reacţii au inclus erupţii, prurit, înroşirea pielii, iritaţii ale mucoaselor, durere pleurală şi conjunctivită.

Aproximativ un sfert din pacienţii care au manifestat reacţii adverse, au prezentat reacţii cutanate sau ale

mucoaselor, asociate cu alte reacţii adverse precum dispnee, febră, cefalee, simptome gastrointestinale,

somnolenţă, stare generală de rău, mialgie şi simptome pseudo-gripale.

Reacţii gastrointestinale

Reacţiile gastrointestinale raportate după administrarea intravenoasă şi orală a mesna la voluntarii sănătoşi au

inclus greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale/colici, durere/senzaţie de arsură epigastrică, constipaţie şi

flatulenţă.

Efecte in-vivo asupra numărului de limfocite

În cadrul studiilor farmacocinetice efectuate la voluntarii sănătoşi, administrarea unei doze unice de mesna a

fost asociată frecvent cu o scădere rapidă (în decurs de 24 de ore), şi în unele cazuri marcantă, a numărului

de limfocite, în general reversibilă în decurs de o săptămână de la administrare. Datele obţinute din studiile

cu administrări repetate sunt insuficiente pentru a caracteriza dinamica numărului de leucocite în aceste

condiţii.

Efecte in-vivo asupra fosforemiei

În cadrul studiilor farmacocinetice efectuate la voluntarii sănătoşi, administrarea mesna într-o singură zi sau

în mai multe zile, a fost asociată cu creşteri tranzitorii moderate ale fosforemiei.

Acest fenomen trebuie luat în considerare la interpretarea analizelor de laborator.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de

raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Raportările de supradozaj şi observațiile din studiile de tolerabilitate la voluntarii sănătoşi au demonstrat că

dozele unice de 4-7 g administrate adulţilor pot determina simptome ca greaţă, vărsături, durere

abdominală/colică, diaree, cefalee, oboseală, dureri articulare şi la nivelul membrelor, erupţie cutanantă

tranzitorie, înroşirea pielii, hipotensiune, bradicardie, tahicardie, parestezie, febră şi brohospasm.

La pacienţii trataţi cu oxazafosforine şi care utilizează mesna ≥ 80 mg/kg/zi, a fost observată o incidenţă

crescută a greţurilor, vărsăturilor şi diareei, comparativ cu pacienţii care utilizează doze mai mici de mesna

sau doar terapie cu lichide.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte produse terapeutice, antitoxice în tratamentul citostatic V03AF01

Mesna este un antotoxic care oferă o protecţie adecvată faţă de reacţiile adverse urotoxice determinate de

oxazafosforine. Substanţa activă, mesna, este un derivat sulflhidric sintetic denumit 2-mercaptoetansulfonat

de sodiu, cu formula moleculară C H NaO S şi o greutate moleculară de 164,18. Formula structurală este

2 5 3 2

următoarea: HS-CH -CH SO -Na+

2 2 3

Investigaţiile farmacologice şi toxicologice extinse au arătat că mesna nu are proprietăţi farmacodinamice

intrinseci şi că toxicitatea sa este mică. Caracterul inert din punct de vedere farmacologic şi toxicologic al

mesna în cazul administrării sistemice şi efectul detoxifiant excelent asupra tractului urinar şi vezicii urinare

se datorează naturii farmacocineticii sale.

Analog al sistemului fiziologic cisteină-cistină, mesna este rapid oxidată la metabolitul său principal,

disulfura de mesna (dimesna). Disulfura de mesna rămâne în compartimentul intravascular şi este rapid

eliminată pe cale renală.

La nivel renal, disulfura de mesna este redusă la compusul tiol liber, mesna, care reacţionează chimic cu

metaboliţii urotoxici ai oxazafosforinelor (acroleină şi 4-hidroxi-ifosfamidă şi respectiv 4-hidroxi-

ciclofosfamidă) determinând detoxifierea acestora. Prima etapă a procesului de detoxifiere este legarea

mesna de metabolitul 4-hidroxi, cu formarea unui metabolit 4-sulfoetilic, fără acţiune urotoxică. De

asemenea, mesna se leagă de legăturile duble ale acroleinei şi de alţi metaboliţi urotoxici.

In cadrul unui studiu al unor modele tumorale cu xenogrefe umane multiple sau tumori ale rozătoarelor de

amploare limitată, mesna administrată intravenos sau intraperitoneal concomitent cu ifosfamida (cu un raport

al dozelor de până la 20, în doze unice sau multiple) nu a demonstrat nici o interferenţă cu eficacitatea

antitumorală.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Mesna este metabolizată rapid prin autooxidare la singurul său metabolit, disulfură de mesna (dimesna).

Dimesna rămâne în compartimentul intravascular şi este rapid transportată la rinichi. În epiteliul tubulilor

renali, dimesna este redusă la compusul tiol liber, capabil de a reacţiona chimic în urină cu metaboliţii toxici

ai oxazafosforinelor.

După administrarea orală, absorbţia are loc la nivelul intestinului subţire. După administrare, concentraţia

maximă a tiolilor liberi în urină se atinge la 2 – 4 ore. Aproximativ 25 ± 10% din doza de mesna administrată

se elimină sub formă nemodificată în urină în primele 4 ore. După administrarea de doze de 2 – 4 g

mesna/m2,timpul de înjumătăţire terminal prin eliminare al ifosfamidei este de aproximativ 4 – 8 ore. De

aceea, pentru a menţine un nivel adecvat al mesna în vezica urinară pe parcursul eliminării metaboliţilor

urotoxici ai oxazafosforinelor, este necesară administrarea de doze repetate de mesna.

Schema terapeutică cu administrare intravenoasă-intravenoasă-intravenoasă

După administrarea intravenoasă a unei doze de 800 mg mesna, timpii de înjumătăţire plasmatică ai mesna şi

dimesna sunt de 0,36 ore şi, respectiv, 1,17 ore. Aproximativ 32 % şi 33% din doza administrată se elimină

în urină la 24 ore sub formă de mesna şi respectiv dimesna. Majoritatea dozei se elimină într-un interval de 4

ore. Clearance-ul plasmatic al mesna este de 1,23 l/oră/kg.

Schema terapeutică cu administrare intravenoasă-orală- orală

După administrarea intravenoasă şi orală, timpul de înjumătăţire plasmatică al mesna a variat între 1,2 – 8,3

ore. După administrarea orală, biodisponibilitatea urinară a mesna a fost între 45-79% din doza administrată

intravenos. După administrarea orală, alimentele nu influenţează biodisponibilitatea urinară a mesna. După

administrarea combinată, intravenoasă şi orală, aproximativ 18 – 26% din doza de mesna se elimină sub

formă nemodificată în urină. Comparativ cu administrarea intravenoasă a mesna, schema terapeutică cu

administrare intravenoasă şi orală creşte expunerea sistemică (150%) şi determină o excreţie mai susţinută a

mesna în urină pe o perioadă de 24 ore. Aproximativ 5% din doza de mesna se elimină în interval de 12 – 24

ore, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat tratament intravenos, la care excreţia este neglijabilă.

Fracţiunea excretată în urină este independentă de doză. Mesna se leagă de proteinele plasmatice într-o

proporţie moderată (69 – 75%).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Mesna este un derivat tiolic, în mare măsură inert şi netoxic din punct de vedere farmacologic şi fiziologic,

excretat foarte rapid pe cale renală şi care nu se distribuie în ţesuturi. Având în vedere că activitatea sa

antitoxică este limitată la tractul urinar, mesna nu are nici o influenţă asupra reacţiilor adverse sistemice şi

activităţii antitumorale a oxazafosforinelor. Studiile efectuate la animale nu au furnizat dovezi care să

sugereze că mesna ar avea proprietăţi mutagene, carcinogene, embriotoxice sau teratogene.

La şobolan şi iepure au fost efectuate studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, administrând oral

doze de 1000 mg mesna/kg la iepure şi 2000 mg mesna/kg la şobolan (aproximativ de 10 ori doza zilnică

totală recomandată la om în schema terapeutică cu administrare intravenoasă-orală-orală, ţinând cont de

suprafaţa corporală) care nu au evidenţiat efecte toxice ale mesna la făt.

La şoarece şi şobolan, administrarea orală de doze de 6,1 şi 4,3 g mesna/kg a fost letală. Aceste doze

reprezintă de 15 şi respectiv 22 ori doza maximă recomandată la om ţinând seama de suprafaţa corporală.

Moartea a fost precedată de diaree, tremor, convulsii, dispnee şi cianoză.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Edetat disodic

Hidroxid de sodiu (soluţie 10 N)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Mesna este incompatibilă in vitro cu cisplatină, carboplatină şi analogi de azot iperită.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30C, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 3 suporturi termoformate din plastic a câte 5 fiole de sticlă incolore a câte 4 ml soluţie injectabilă.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Nu sunt necesare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

BAXTER HEALTHCARE S.R.L.

Calea 13 Septembrie nr. 90, Camera 6.15-6.16

Etaj 6, sector 5, București, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

7623/2015/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai, 2024