Prospect Twinpros 0,5 mg/0,4 mg capsule
Producator: KRKA, d.d., Novo mesto
Clasa ATC: antagonişti ai receptorilor alfa-adrenergici, codul ATC: G04CA52.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12851/2019/01-02-03 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Twinpros 0,5 mg/0,4 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg şi clorhidrat de tamsulosin 0,4 mg (echivalent cu tamsulosin
0,367 mg).
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conține lecitină din soia şi propilenglicol.
Acest medicament conţine propilenglicol 299,46 mg în fiecare capsulă care este echivalentul a 4,27
mg/kg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Twinpros sunt capsule gelatinoase tari, oblongi, numarul “0” de aproximativ 21,4 x 7,4 mm, cu corp de
culoare maro și capac de culoare portocalie, inscripționate pe capac cu “C001” cu cerneală neagră.
Fiecare capsulă conține tamsulosin sub formă de pelete cu eliberare prelungită și dutasteridă într-o
capsulă gelatinoasă moale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).
Reducerea riscului de retenţie urinară acută (RUA) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la pacienţii
cu simptome moderate până la severe de HBP.
Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile clinice,
vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi (incluzând vârstnici)
Doza recomandată de Twinpros este o capsulă (0,5 mg/0,4 mg) în doză unică zilnică.
Acolo unde este indicat, Twinpros poate fi utilizat pentru a înlocui administrarea asociată de dutasteridă
şi clorhidrat de tamsulosin din cadrul schemei de terapie duală actuale, pentru simplificarea tratamentului.
Acolo unde este indicat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare schimbarea directă de la
monoterapia cu dutasteridă sau clorhidrat de tamsulosin la Twinpros.
Insuficienţa renală
Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii combinaţiei dutasteridă– tamsulosin.
La pacienţii cu insuficienţă renală, nu se preconizează ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţa hepatică
Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii combinaţiei dutasteridă–
tamsulosin, de aceea este necesară precauţie în cazul administrării la pacienţi cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, utilizarea
Twinpros este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Combinaţia dutasteridă/tamsulosin este contraindicată la copii şi adolescenţi (sub 18 ani) (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Pacienţii trebuie instruiţi să înghită capsulele întregi, cu aproximativ 30 de minute după aceeaşi masă, în
fiecare zi. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise. Contactul cu conţinutul capsulei de dutasteridă
din interiorul capsulei cu înveliş tare poate determina iritaţie a mucoasei orofaringiene.
4.3 Contraindicaţii
Twinpros este contraindicat la:
- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6)
- pacienţi cu hipersensibilitate la substanţele active, alţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, soia, arahide sau la
oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- pacienţi cu antecedente de hipotensiune arterială ortostatică
- pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul asociat trebuie prescris după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza
potenţialului crescut de apariţie a reacţiilor adverse (inclusiv insuficienţă cardiacă) şi după ce au fost luate
în considerare opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia.
Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt
Studiul REDUCE, un studiu clinic controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, multicentric, cu durata de
4 ani, a investigat efectul dutasteridei administrate în doză de 0,5 mg zilnic la pacienţi cu risc crescut de
neoplasm de prostată (incluzând bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu valori ale PSA
cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml şi cu un rezultat negativ al biopsiei pentru cancer de prostată cu 6
luni înainte de înrolarea în studiu) comparativ cu placebo. Rezultatele studiului au relevat o incidenţă mai
mare a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8-10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă (n=29, 0,9%)
comparativ cu placebo (n=19, 0,6%). Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi
neoplasmele de prostată cu scor Gleason 8-10. Prin urmare, bărbaţii la care se administrează Twinpros
trebuie să fie evaluaţi în mod regulat pentru riscul de apariţie a neoplasmului de prostată (vezi pct. 5.1).
Antigenul prostatic specific (PSA)
Concentraţia plasmatică a antigenului prostatic specific (PSA) reprezintă o componentă importantă în
cadrul screening-ului pentru depistarea neoplasmului de prostată. Twinpros determină scăderea
concentraţiei plasmatice medii a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.
La pacienţii cărora li se administrează Twinpros trebuie stabilită o nouă valoare iniţială a PSA după 6 luni
de tratament cu Twinpros. Ulterior, se recomandă monitorizarea regulată a valorilor PSA. În timpul
tratamentului cu Twinpros, orice creştere confirmată de la cea mai scăzută concentraţie plasmatică a PSA
poate semnala prezenţa neoplasmului de prostată sau lipsa complianţei la tratamentul cu Twinpros şi
trebuie evaluată cu atenţie, chiar dacă acele valori se regăsesc în intervalul normal de valori pentru
barbaţii la care nu se administrează tratament cu un inhibitor al 5-alfa reductazei (vezi pct. 5.1). În scopul
interpretării unei valori a PSA pentru un pacient care este tratat cu Twinpros, trebuie monitorizate şi
valorile anterioare ale PSA, pentru a fi comparate.
Tratamentul cu Twinpros nu interferează cu utilizarea PSA ca instrument ajutător în diagnosticarea
neoplasmului de prostată după ce a fost stabilită o nouă valoare iniţială.
Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de 6 luni de la întreruperea
tratamentului. Raportul PSA liber/PSA total rămâne constant, chiar sub influenţa Twinpros. La bărbaţii la
care se administrează Twinpros, dacă medicii aleg evaluarea fracţiei libere a PSA în cadrul screningului
de depistare a neoplasmului de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.
Tuşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru neoplasmul de prostată sau alte afecţiuni care pot
determina aceleaşi simptome ca şi HBP, trebuie efectuate pacienţilor înainte de începerea tratamentului
cu Twinpros şi periodic după aceea.
Evenimente adverse cardiovasculare
În două studii clinice cu durata de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen compozit al
evenimentelor raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a fost
puţin mai mare în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat dutasteridă în asociere cu un antagonist alfa1-
adrenergic, în principal tamsulosin, comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat această asociere.
Pe de altă parte, incidenţa insuficienţei cardiace în cadrul acestor studii a fost mai scăzută la nivelul
tuturor grupurilor cu tratament activ, comparativ cu placebo, iar celelalte date disponibile pentru
tratamentul cu dutasteridă sau cu antagonişti alfa1-andrenergici nu permit formularea unei concluzii
asupra creşterii riscurilor cardiovasculare (vezi pct. 5.1).
Neoplasm de sân
Neoplasmul de sân a fost raportat rar la pacienţii de sex masculin la care s-a administrat dutasteridă în
timpul studiilor clinice şi în perioada după punerea pe piaţă. Cu toate acestea, studiile epidemiologice nu
au evidenţiat nicio creştere a riscului de apariţie a neoplasmului de sân la pacienţii de sex masculin în
corelaţie cu utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei (vezi punctul 5.1). Medicii trebuie să instruiască
pacienţii să raporteze imediat orice modificări la nivelul ţesutului mamar, cum este turgescenţa sânilor
sau scurgeri la nivel mamelonar.
Insuficienţă renală
Tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 10 ml/minut)
trebuie abordat cu prudenţă, deoarece nu s-au efectuat studii la aceşti pacienţi.
Hipotensiune arterială ortostatică:
Ca şi în cazul altor antagonişti alfa1-adrenergici, poate apărea o reducere a tensiunii arteriale pe
parcursul tratamentului cu tamsulosin, care rareori poate să ducă la apariţia sincopei. Pacienţii care încep
tratamentul cu Twinpros trebuie sfătuiţi să se aşeze sau să se întindă la primele semne ale hipotensiunii
arteriale ortostatice (ameţeli, slăbiciune), până când simptomele se remit.
Înainte de iniţierea tratamentului cu inhibitori ai 5-PDE, pacienţii trataţi cu antagonişti alfa1- adrenergici
trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic pentru a scădea riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale
ortostatice.
Simptomatic: Se recomandă precauţie atunci când se administrează alfa-blocante adrenergice incluzând
tamsulosin, împreună cu inhibitori ai 5-PDE (de exemplu sildenafil, tadalafil, vardenafil). Atât
antagoniştii alfa1-adrenergici, cât şi inhibitorii 5-PDE sunt medicamente vasodilatatoare care pot scădea
tensiunea arterială. Administrarea concomitentă de medicamente aparţinând acestor două clase poate
duce la apariţia hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct. 4.5).
Sindromul de Iris Flasc
Intraoperator Sindromul de Iris Flasc Intraoperator (IFIS, o variantă de sindrom cu micşorare a pupilei) a
fost observat în timpul intervenţiei chirurgicale pentru cataractă în cazul unor pacienţi trataţi anterior cu
tamsulosin sau care utilizează tratament cu tamsulosin. IFIS poate creşte riscul complicaţiilor la nivel
ocular în timpul şi după intervenţie. Drept urmare, iniţierea tratamentului cu TWINPROS la pacienţii
programaţi pentru o intervenţie chirurgicală pentru cataractă nu este recomandată.
În timpul evaluării preoperatorii, chirurgii care operează cataracta şi echipele de oftalmologie trebuie să
ia în considerare dacă pacienţilor programaţi pentru intervenţia chirurgicală pentru cataractă li s-a
administrat sau utilizează tratament cu Twinpros, pentru a se asigura că vor avea la îndemână toate
măsurile necesare pentru abordarea terapeutică a unui posibil IFIS în timpul intervenţiei.
Se consideră a fi utilă întreruperea tratamentului cu tamsulosin cu 1–2 săptămâni înainte de operaţia
pentru cataractă, dar beneficiul şi durata întreruperii tratamentului înainte de intervenţia pentru cataractă
nu au fost încă stabilite.
Capsule care prezintă scurgeri
Dutasterida se absoarbe cutanat, ca urmare femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu
capsulele care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează contactul cu capsulele care prezintă
scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.
Inhibitori ai izoenzimelor CYP3A4 şi CYP2D6
Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4
(de exemplu ketoconazol) sau, într-un grad mic, cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP2D6 (de
exemplu paroxetină) poate creşte expunerea la tamsulosin (vezi pct. 4.5). Prin urmare, clorhidratul de
tamsulosin nu este recomandat la pacienţi la care se administrează un inhibitor puternic al izoenzimei
CYP3A4 şi trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi la care se administrează un inhibitor moderat al
izoenzimei CYP3A4, un inhibitor puternic sau moderat al izoenzimei CYP2D6, o combinaţie de
inhibitori ai izoenzimelor CYP3A4 şi CYP2D6 sau în cazul pacienţilor la care se cunoaşte faptul că au un
metabolism redus al izoenzimei CYP2D6.
Insuficienţă hepatică
Dutasteridă/tamsulosin nu a fost studiat la pacienţii cu boală hepatică. Se recomandă precauţie în cazul
administrării Twinpros la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2, pct. 4.3
şi pct. 5.2).
Sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic ‘nu conţine
sodiu’.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu alte medicamente pentru dutasteridă/tamsulosin.
Afirmaţiile următoare reflectă informaţiile disponibile pentru fiecare componentă în parte.
Dutasteridă
Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale PSA în timpul
tratamentului cu dutasteridă şi recomandările cu privire la investigaţiile pentru depistarea neoplasmului
de prostată, vezi pct. 4.4.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei
Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această
metabolizare este catalizată de către izoenzimele CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii de
interacţiune specifică cu inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu
farmacocinetic populaţional, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 până la
respectiv de 1,8 ori mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem
(inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi pacienţi.
Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu
ritonavir, indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol administrate pe cale orală) poate determina
creşterea concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei. Nu este probabilă inhibarea ulterioară a 5-alfa
reductazei în cazul expunerilor crescute la dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt observate reacţii
adverse, poate fi luată în considerare reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei. Trebuie
remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul lung de înjumătăţire plasmatică poate fi prelungit
suplimentar şi pot trece mai mult de 6 luni de tratament concomitent până la atingerea unei noi
concentraţii plasmatice la starea de echilibru.
Administrarea a 12 g colestiramină cu o oră după o doză unică de 5 mg dutasteridă nu a influenţat
farmacocinetica dutasteridei.
Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente În cadrul unui studiu restrâns (n=24), cu
durata de două săptămâni, efectuat la voluntari sănătoşi, dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra
farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De asemenea, nu a existat nicio dovadă de interacţiune
farmacodinamică în acest studiu. Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei sau
digoxinei. Aceasta indică faptul că dutasterida nu inhibă/induce izoenzima CYP2C9 sau glicoproteina P
transportoare. Studiile de interacţiune in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2,
CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A4.
Tamsulosin
Administrarea concomitentă de clorhidrat de tamsulosin cu medicamente care pot reduce tensiunea
arterială, incluzând anestezice, inhibitori ai 5-PDE şi alţi antagonişti alfa1-adrenergici, poate duce la
potenţarea efectelor hipotensive. Combinaţia dutasteridă-tamsulosin nu trebuie utilizată în asociere cu alţi
antagonişti alfa1-adrenergici.
Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin şi a ketoconazolului (un inhibitor puternic al
izoenzimei CYP3A4) a determinat o creştere a C şi a ASC pentru clorhidratul de tamsulosin cu un
max
factor de 2,2 şi, respectiv 2,8. Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin şi a paroxetinei
(un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2D6) a determinat o creştere a C şi a ASC pentru clorhidratul
max
de tamsulosin cu un factor de 1,3 şi, respectiv 1,6. O creştere similară a expunerii este aşteptată în cazul
metabolizanţilor mai puţin potenţi ai izoenzimei CYP2D6 comparativ cu metabolizanţii potenţi atunci
când este administrat concomitent cu un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4. Nu a fost evaluat
clinic efectul administrării concomitente a inhibitorilor izoenzimelor CYP3A4 şi CYP2D6 cu clorhidrat
de tamsulosin, totuşi există un potenţial pentru creşterea semnificativă a expunerii la tamsulosin (vezi pct.
4.4).
Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin (0,4 mg) şi a cimetidinei (400 mg la interval
de 6 ore, timp de 6 zile) a determinat o reducere a clearance-ului (26%) şi o creştere a ASC (44%) pentru
clorhidratul de tamsulosin. Se recomandă precauţie în cazul administrării dutasteridă– tamsulosin în
asociere cu cimetidina.
Nu a fost efectuat un studiu decisiv privind interacţiunea medicamentoasă între clorhidratul de tamsulosin
şi warfarină. Rezultatele provenite din studiile restrânse efectuate in vitro şi in vivo nu sunt concludente.
Cu toate acestea diclofenacul şi warfarina pot creşte viteza de eliminare a tamsulosinului. Se recomandă
precauţie în cazul administrării concomitente a warfarinei şi a clorhidratului de tamsulosin.
Nu au fost observate interacţiuni atunci când clorhidratul de tamsulosin a fost administrat concomitent fie
cu atenolol, enalapril, nifedipină sau teofilină. Administrarea concomitentă de furosemidă determină o
scădere a concentraţiilor plasmatice de tamsulosin dar, ţinând cont de faptul că valorile rămân în limitele
normale, nu este necesară ajustarea dozelor.
In vitro, fracţia liberă de tamsulosin din plasma umană nu este modificată de diazepam, propranolol,
triclormetiazidă, clormadinonă, amitriptilină, diclofenac, glibenclamidă sau simvastatină. Nici
tamsulosinul nu modifică fracţia liberă de diazepam, propranolol, triclormetiazidă şi clormadinonă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Este contraindicată administrarea Twinpros la femei. Nu există studii pentru determinarea efectului
dutasteridă/tamsulosi asupra sarcinii, alăptării şi fertilităţii. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile
disponibile din studiile efectuate cu fiecare componentă în parte (vezi pct. 5.3).
Sarcina
Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în
dihidrotestosteron şi, în cazul administrării la o gravidă cu făt de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea
organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost regăsite în
sperma pacienţilor la care s-a administrat dutasteridă. Nu se cunoaşte dacă un făt de sex masculin va fi
afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc care este mai mare în
timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).
Similar celorlalţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate
deveni gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui
prezervativ.
Administrarea clorhidratului de tamsulosin la femelele gestante de şobolan şi la femelele gestante de
iepure nu a demonstrat vreun efect nociv asupra fetusului.
Pentru informaţii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă dutasterida sau tamsulosinul se elimină în laptele matern.
Fertilitatea
Există raportări care indică faptul că administrarea de dutasteridă afectează caracteristicile spermei
(reducere a numărului de spermatozoizi, a volumului seminal şi motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţii
sănătoşi (vezi pct. 5.1). Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
Efectele clorhidratului de tamsulosin asupra numărului de spermatozoizi sau a funcţiilor acestora nu au
fost evaluate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele dutasteridă/tamsulosin asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea de apariţie a
simptomelor asociate hipotensiunii arteriale ortostatice, cum sunt ameţelile, atunci când utilizează
TWINPROS.
4.8 Reacţii adverse
Datele prezentate la acest punct fac legătura între administrarea concomitentă a dutasteridei cu tamsulosin
din analiza cu durata de 4 ani a studiului CombAT (Asocierea dintre Avodart şi Tamsulosin), o
comparaţie între administrarea concomitentă a unei doze de dutasteridă 0,5 mg cu o doză de tamsulosin
0,4 mg o dată pe zi, timp de 4 ani, sau în monoterapie. A fost demonstrată bioechivalenţa TWINPROS cu
dutasterida administrată concomitent cu tamsulosin (vezi pct. 5.2). De asemenea, sunt disponibile
informaţiile asupra profilului reacţiilor adverse pentru fiecare componentă în parte (dutasteridă şi
tamsulosin). Reţineţi că nu toate reacţiile adverse raportate la fiecare componentă în parte au fost
raportate şi la administrarea terapiei asociate şi că acestea sunt incluse în informaţiile pentru medicul
curant.
Datele din studiul CombAT cu durata de 4 ani au arătat că incidenţa oricărui eveniment advers pe care
investigatorul l-a considerat asociat medicamentului pe parcursul primului, celui de-al doilea, al treilea şi
al patrulea an de tratament a fost de 22%, 6%, 4% şi 2% pentru terapia cu combinaţia dutasteridă +
tamsulosin, de 15%, 6%, 3% şi 2% pentru monoterapia cu dutasteridă şi de 13%, 5%, 2% şi 2% pentru
monoterapia cu tamsulosin. Incidenţa mai mare a reacţiilor adverse în cadrul grupului cu tratament
asociat în primul an de tratament a fost determinată de incidenţa mai mare a tulburărilor la nivelul
aparatului genital, în special tulburări de ejaculare.
Evenimentele adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost raportate cu
o incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în Studiul CombAT, studiile
clinice de monoterapie HBP şi studiul REDUCE şi sunt prezentate în tabelul de mai jos:
În plus, reacţiile adverse ale tamsulosinului de mai jos sunt bazate pe informaţiile provenite de la publicul
larg.
Frecvenţa acestor reacţii adverse poate creşte atunci când se foloseşte terapia în combinaţie.
Frecvente 1/100 şi <1>
<1>
grupări pe Aparate, Sisteme, Organe.
Aparate, sisteme Reacţii adverse Dutasteridă+ Dutasteridă Tamsulosinc
şi organe tamsulosina
Tulburări ale Sincopă – – Rare
sistemului nervos
Amețeli Frecvente – Frecvente
Cefalee – – Mai puțin frecvente
Tulburări cardiace Insuficienţă Mai puţin Mai puţin –
cardiacă (criteriu frecvente frecvented
compozit1)
Palpitaţii – – Mai puţin frecvente
Tulburări Hipotensiune – – Mai puţin frecvente
vasculare arterială
ortostatică
Tulburări Rinită – – Mai puţin frecvente
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Tulburări Constipație – – Mai puţin frecvente
gastrointestinale
Diaree – – Mai puţin frecvente
Greață – – Mai puţin frecvente
Vărsături – – Mai puţin frecvente
Afecţiuni cutanate Angioedem – – Rare
şi ale ţesutului
subcutanat
Sindrom Stevens- – – Foarte rare
Johnson
Urticarie – – Mai puţin frecvente
Eritem – – Mai puţin frecvente
Prurit – – Mai puţin frecvente
Tulburări ale Priapism – – Foarte rare
aparatului genital
şi sânului
Impotenţă3 Frecvente Frecvente b –
Modificarea Frecvente Frecvente b –
(scăderea)
libidoului3
Tulburări de Frecvente Frecvente b Frecvente
ejaculare3ᶺ
Tulburări la Frecvente Frecvente b –
nivelul sânilor2
Tulburări generale Astenie – – Mai puţin frecvente
şi la nivelul
locului de
administrare
a. Dutasteridă + tamsulosin: din studiul CombAT – frecvenţa acestor reacţii adverse a scăzut în timpul
tratamentului, de la anul 1 la anul 4.
b. Dutasteridă: din studiile clinice monoterapie pentru HBP.
c. Tamsulosin: din Profilul de Siguranţă UE al tamsulosin.
d. Studiul REDUCE: (vezi pct. 5.1).
1. Criteriul compozit de „insuficienţă cardiacă” constă din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă
cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă
ventriculară stângă acută, insuficienţă ventriculară dreaptă, insuficienţă ventriculară dreaptă acută,
insuficienţă ventriculară, insuficienţă cardiopulmonară, cardiomiopatie congestivă.
2. Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărire a sânilor (ginecomastie).
3. Aceste evenimente adverse de natură sexuală sunt asociate cu administrarea dutasteridei (incluzând
administrarea în monoterapie şi administrarea în asociere cu tamsulosin). Aceste evenimente adverse pot
persista după întreruperea tratamentului. Nu se cunoaşte rolul dutasteridei în cazul acestei persistenţe.
ᶺ Include volum scăzut al spermei.
ALTE DATE
Studiul clinic REDUCE a arătat o mai mare incidenţă a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10
la bărbaţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Nu s-a stabilit dacă
rezultatele acestui studiu au fost influenţate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei sau
de factorii asociaţi studiului.
În timpul studiilor clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea reacţie
adversă: neoplasm de sân la pacienţii de sex masculin (vezi pct. 4.4).
Date obţinute după punerea pe piaţă
Evenimentele adverse rezultate din experienţa la nivel mondial de după punerea pe piaţă a
medicamentului provin din raportările spontane după punerea pe piaţă; prin urmare, incidenţa reală nu
este cunoscută.
Dutasteridă
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii alergice, incluzând erupţie cutanată tranzitorie, prurit, urticarie, edem
localizat şi angioedem.
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută: Depresie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frevente: Alopecie (în principal căderea părului de pe suprafaţa corpului), hipertricoză.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Cu frecvenţă necunoscută: Durere şi edem la nivelul testiculelor.
Tamsulosin
În cursul supravegherii de după punerea pe piaţă, cazurile de Sindrom de Iris Flasc Intraoperator (IFIS), o
variantă de sindrom cu pupilă mică, apărute în timpul intervenţiei chirurgicale pentru cataractă, au fost
asociate cu antagonişti alfa1 adrenergici, incluzând tamsulosin (vezi pct. 4.4).
În plus, în asociere cu administrarea tamsulosinului au fost raportate fibrilaţie atrială, aritmie, tahicardie,
dispnee, epistaxis, vedere înceţoşată, afectare a vederii, eritem polimorf, dermatită cu exfoliere, tulburări
de ejaculare, ejaculare retrogradă, anejaculare şi xerostomie. Frecvenţa evenimentelor adverse şi rolul
tamsulosinului în apariţia acestora nu au putut fi determinate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţia Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date cu privire la supradozajul cu dutasteridă/tamsulosin. Următoarele afirmaţii
reflectă informaţiile disponibile cu privire la fiecare componentă în parte.
Dutasteridă
În cadrul studiilor efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică unică de
dutasteridă de până la 40 mg pe zi (de 80 ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme
semnificative de siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate zilnic doze de 5 mg, timp de 6
luni, fără să fie observate alte reacţii adverse decât cele observate la dozele terapeutice de 0,5 mg
dutasteridă. Nu există un antidot specific pentru dutasteridă, prin urmare, în cazul suspiciunii de
supradozaj, trebuie administrat tratament adecvat simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.
Tamsulosin
Cazuri de supradozaj acut au fost raportate cu o doză de 5 mg de clorhidrat de tamsulosin. Au fost
observate hipotensiune arterială acută (tensiune arterială sistolică 70 mmHg), vărsături şi diaree, care au
fost tratate prin reechilibrare volemică, pacientul putând fi externat în aceeaşi zi. În cazul hipotensiunii
arteriale acute apărute după supradozaj, trebuie luate măsuri de susţinere a funcţiei cardiovasculare.
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă pot fi readuse la valorile normale dacă pacientul este aşezat în
clinostatism. Dacă această manevră nu este de ajutor, pot fi administrate substanţe care să crească
volemia şi, dacă este necesar, pot fi utilizate medicamente vasopresoare. Funcţia renală trebuie
monitorizată şi trebuie aplicate măsurile generale de susţinere a funcţiilor vitale. Este puţin probabil ca
dializa să fie de ajutor, deoarece tamsulosinul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Se pot lua măsuri pentru a împiedica absorbţia, ca de exemplu inducerea vărsăturilor. În cazul ingerării
unor cantităţi mari, poate fi efectuat lavaj gastric şi pot fi administrate cărbune activat şi laxative
osmotice, cum este sulfatul de sodiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor alfa-adrenergici, codul ATC: G04CA52.
Dutasteridă–tamsulosin este o combinaţie între două medicamente: dutasteridă, un inhibitor al ambelor
izoenzime ale 5-alfa reductazei (5 ARI) şi clorhidrat de tamsulosin, un antagonist al receptorilor
adrenergici α1a şi α1d. Aceste medicamente au mecanisme de acţiune complementare, care ameliorează
rapid simptomele, debitul urinar, reduc riscul retenţiei urinare acute (RAU) şi necesitatea intervenţiei
chirurgicale pentru HBP.
Dutasterida inhibă atât tipul 1 cât şi tipul 2 al izoenzimelor 5-alfa reductazei, care sunt responsabile de
conversia testosteronului în dihidrotestosteron (DHT). DHT este androgenul principal responsabil de
creşterea prostatei şi de dezvoltarea HBP. Tamsulosinul inhibă receptorii adrenergici α1a şi α1d de la
nivelul muşchiului neted al stromei prostatice şi colului vezicii urinare. Aproximativ 75% din receptorii
α1 de la nivel prostatic sunt de subtip α1a.
Administrarea concomitentă a dutasteridei cu tamsulosin
Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile privind tratamentul de administrare concomitentă a
dutasteridei cu tamsulosin.
În cadrul unui studiu cu durata de 4 ani, multicentric, multinaţional, randomizat, dublu orb, efectuat pe 11
grupuri paralele, au fost evaluate administrarea de dutasteridă 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg
pe zi (n=1611) sau administrarea concomitentă de dutasteridă 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n=1610) la
pacienţi de sex masculin cu simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥
30 ml şi valori ale PSA cuprinse în intervalul 1,5–10 ng/ml. Aproximativ 53% dintre pacienţi fuseseră
trataţi anterior cu inhibitori de 5-alfa reductază sau cu antagonişti alfa1- adrenergici. Criteriul principal
final de eficacitate în decursul primilor 2 ani de tratament a fost modificarea Scorului Internaţional al
Simptomelor Prostatei (IPSS), un instrument de măsurare cu 8 puncte, bazat pe AUA-SI, cu o întrebare
suplimentară asupra calităţii vieţii. Criteriul secundar final de eficacitate la 2 ani a inclus debitul urinar
maxim (Q ) şi volumul prostatei. Administrarea concomitentă a atins semnificaţie statistică pentru IPSS
max
începând cu Luna 3 în comparaţie cu dutasterida şi începând cu Luna 9 în comparaţie cu tamsulosinul.
Pentru Q administrarea concomitentă a atins semnificaţie statistică începând cu Luna 6 în comparaţie
max
cu dutasterida şi cu tamsulosinul.
Combinaţia dutasteridă cu tamsulosin determină o îmbunătăţire superioară a simptomelor, comparativ cu
fiecare componentă în parte. După 2 ani de tratament, tratamentul cu această combinaţie a demonstrat o
ameliorare medie ajustată semnificativă statistic a scorurilor simptomelor comparativ cu valoarea iniţială
de -6,2 unităţi.
Îmbunătăţirea medie ajustată a debitului urinar faţă de valoarea iniţială a fost de 2,4 ml/sec pentru
tratamentul cu administrare concomitentă, 1,9 ml/sec pentru dutasteridă şi 0,9 ml/sec pentru tamsulosin.
Îmbunătăţirea medie ajustată a Indexului HPB (BHP Impact Index-BII) faţă de valoarea iniţială a fost de –
2,1 unităţi pentru tratamentul cu administrare concomitentă, -1,7 unităţi pentru dutasteridă şi -1,5 unităţi
pentru tamsulosin. Aceste ameliorări ale debitului urinar şi BII au fost semnificative statistic pentru
tratamenul cu această combinaţie, comparativ cu ambele monoterapii.
Reducerea totală a volumului prostatei şi a volumului zonei de tranziţie a prostatei după 2 ani de
tratament a fost semnificativă statistic pentru tratamentul cu această combinaţie, comparativ cu
monoterapia cu tamsulosin.
Criteriul principal final de eficacitate la 4 ani de tratament a fost intervalul de timp până la primul
eveniment de RAU sau până la necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP. După 4 ani de tratament,
terapia cu administrare concomitentă a redus semnificativ statistic riscul de RUA sau necesitatea
intervenţiei chirurgicale pentru HBP (reducerea riscului cu 65,8% p<0,001 [IÎ 95%: 54,7% până la
74,1%]) în comparaţie cu tamsulosin în monoterapie. Incidenţa RAU sau necesitatea intervenţiei
chirurgicale pentru HBP până în Anul 4 a fost de 4,2% pentru tratamentul cu administrare concomitentă
şi de 11,9% pentru tamsulosin (p<0,001). În comparaţie cu dutasterida în monoterapie, tratamentul cu
administrare concomitentă a redus riscul RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP cu
19,6% (p=0,18 [IÎ 95%: 10,9% până la 41,7%]). Incidenţa RUA sau necesitatea intervenţiei chirurgicale
pentru HBP până în Anul 4 a fost de 5,2% pentru dutasteridă.
Criteriul secundar final de eficacitate după 4 ani de tratament a inclus timpul până la evoluţia clinică
(definită ca o combinaţie a: deteriorare IPSS cu 4 puncte, evenimente de RAU corelate cu HBP,
incontinenţă, infecţie a tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificarea Scorului Internaţional al
Simptomelor Prostatei (IPSS), debitul urinar maxim (Q ) şi volumul prostatei. IPSS este un instrument
max
de măsurare cu 8 puncte, bazat pe AUA-SI, cu o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Rezultatele
după 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:
Parametru Momentul Administrare Dutasteridă Tamsulosin
evaluării concomitentă
RUA sau Incidenţa la Luna 4,2 5,2 11,9a
necesitatea 48
intervenţiei
chirurgicale
pentru HBP (%)
Evoluţia clinică* Luna 48 12,6 17,8b 21,5a
(%)
IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială] [16,6] [16,4] [16,4]
Luna 48 -6,3 -5,3b -3,8a
(Modificare faţă
de valoarea
iniţială)
Qmax (ml/sec) [Valoarea iniţială] [10,9] [10,6] [10,7]
Luna 48 2,4 2,0 0,7a
(Modificare faţă
de valoarea
iniţială)
Volumul prostatei [Valoarea iniţială] [54,7] [54,6] [55,8]
(ml) Luna 48 -27,3 -28,0 +4,6a
(Modificare
procentuală faţă
de valoarea
iniţială)
Volumul zonei de [Valoarea iniţială] [27,7] [30,3] [30,5]
tranziţie a Luna 48 -17,9 -26,5 18,2a
prostatei (ml)# (Modificare
procentuală faţă
de valoarea
iniţială)
Indexul HPB [Valoarea iniţială] [5,3] [5,3] [5,3]
(BHP Impact Luna 48 -2,2 -1,8b -1,2a
Index-BII) (Modificare faţă
(unităţi) de valoarea
iniţială)
IPSS Întrebarea 8 [Valoarea iniţială] [3,6] [3,6] [3,6]
(starea de sănătate Luna 48 -1,5 -1,3b -1,1a
raportată la HPB) (Modificare faţă
(unităţi) de valoarea
iniţială)
Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările faţă de valoarea iniţială reprezintă schimbări medii
ajustate.
* Evoluţia clinică a fost definită ca o combinaţie a: deteriorare IPSS cu 4 puncte, evenimente de RUA
corelate cu HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală.
# Măsurat în situaţii selecţionate (13% din pacienţii randomizaţi)
a. Semnificație determinată de asociere (p<0,001) vs. tamsulosin în luna 48
b. Semnificație determinată de asociere (p<0,001) vs. dutasteridă în luna 48
Dutasteridă
Administrarea dutasteridei 0,5 mg/zi sau placebo a fost evaluată în cadrul a trei studii de eficacitate
primară, de tip dublu orb, placebo controlat, multinational, multicentric cu durata de 2 ani, la 4325
subiecți de sex masculin cu simptome de PHB de tip moderat până la sever care au avut prostata ≥30 ml
si valoarea PSA cuprinsă în intervalul 1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv
deschis până la 4 ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-au administrat aceleaşi
doze de dutasteridă de 0,5 mg. După 4 ani au rămas în studiu 37% dintre pacienţii randomizaţi iniţial la
care s-a administrat placebo şi 40% dintre pacienţii randomizaţi iniţial la care s-a administrat dutasteridă.
Majoritatea (71%) dintre cei 2340 subiecţi din studiul extins deschis au urmat tratamentul încă 2 ani, pâna
la sfârşitul studiului.
Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei Americane
de Urologie (American Urological Association Symptom Index – AUA-SI), debitul urinar maxim (Q )
max
şi incidenţa retenţiei acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.
AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte, referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35. La
momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament,
grupul la care s-a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în
timp ce grupul tratat cu dutasteridă a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte.
Diferenţele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul AUA-SI în
primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb s-a menţinut şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Q (debitul urinar maxim)
max
Iniţial, valoarea medie a Q a fost de aproximativ 10 ml/sec (valoare normală Q ≥ 15 ml/sec). După
max max
unul şi doi ani de tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo debitul s-a îmbunătăţit cu
0,8 respectiv 0,9 ml/sec, iar în cazul grupului tratat cu dutasteridă cu 1,7 respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa
dintre cele două grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului
urinar maxim observată pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb s-a menţinut şi în următorii
2 ani ai studiilor extinse deschise.
Retenţia urinară acută şi necesitatea intervenţiei chirurgicale
După 2 ani de tratament, incidenţa RUA a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo,
comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu dutasteridă (reducere a riscului cu 57%). Această diferenţă este
semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (IÎ 95%: 30-73) trebuie trataţi timp de 2 ani pentru a
evita un caz de RAU.
După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la care
s-a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu dutasteridă (reducere a riscului cu 48%). Această
diferenţă este semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie trataţi timp de
doi ani pentru a evita o intervenţie chirurgicală.
Distribuţia pilozităţii
În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific;
cu toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5-
alfa reductazei pot reduce căderea în exces a părului şi pot induce creşterea părului.
Funcţia tiroidiană
Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La sfârşitul
primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar
valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în timp ce valorile
TSH au fost variabile, intervalele medii ale TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5-5/6
MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât pentru administrarea
placebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate semnificative clinic. În toate
studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că dutasterida influenţează în mod negativ funcţia
tiroidiană.
Neoplasmul de sân
În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3374 pacienţi/
an, la momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de neoplasm de
sân la pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo. În cadrul
studiilor clinice cu durata de 4 ani CombAT şi REDUCE, care au asigurat o expunere la dutasteridă de
17489 pacienţi/an şi o expunere la asocierea dutasteridă-tamsulosin de 5027 pacienţi/an, nu s-a raportat
niciun caz de neoplasm de sân în niciunul dintre grupele de tratament.
Două studii epidemiologice caz-control, unul dintre acestea derulat pe o bază de date medicale din SUA
(n=339 pacienţi cu neoplasm de sân şi n=6780 subiecţi-control) şi celălalt pe o bază de date medicale din
Marea Britanie (n=398 pacienţi cu neoplasm de sân şi n=3930 subiecţi-control) nu au relevat nicio
creştere a riscului de apariţie a neoplasmului de sân la pacienţi de sex masculin în corelaţie cu utilizarea
inhibitorilor 5-alfa reductazei (vezi pct. 4.4.). Rezultatele primului studiu nu au identificat existenţa unei
corelaţii pozitive pentru neoplasmul de sân la pacienţii de sex masculin (risc relativ pentru 1 an de
utilizare înainte de diagnosticul de neoplasm de sân comparativ cu < 1 an de utilizare: 0,70: IÎ de 95%
0,34, 1,45). În cel de-al doilea studiu, raportul estimat al probabilităţilor pentru neoplasm de sân, corelat
cu utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei, comparativ cu situaţia în care nu au fost utilizaţi, a fost de
1,08: IÎ 95%: 0,62, 1,87).
Nu a fost stabilită o relaţie cauză-efect între apariţia neoplasmului de sân la pacienţii de sex masculin şi
utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Efecte asupra fertilităţii masculine
Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la
voluntari sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23
la care s-a administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de
monitorizare după tratament. La 52 de săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a
numărului total de spermatozoizi, a volumului spermei şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de 23%,
26%, respectiv 18% în grupul tratat cu dutasteridă comparativ cu valoarea iniţială din grupul la care s-a
administrat placebo. Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost afectate. După 24 de
săptămâni de monitorizare după tratament, în grupul de tratament cu dutasteridă valoarea medie
procentuală a numărului total de spermatozoizi rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi
valorile medii ale parametrilor la toate momentele au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit
criteriul predefinit pentru o modificare clinic semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul de tratament cu
dutasteridă au prezentat scăderi ale numărului de spermatozoizi mai mari de 90% comparativ cu valoarea
iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 după tratament. Posibilitatea reducerii
fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
Evenimente adverse cardiovasculare
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani, de evaluare a administrării dutasteridei în combinaţie cu
tamsulosin la 4844 bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului compozit de insuficienţă cardiacă în
cazul grupului la care s-a administrat tratament cu această combinaţie (14/1610, 0,9%) a fost mai mare
decât în cazul celorlalte grupuri la care s-a administrat separat fie monoterapie cu dutasteridă (4/1623,
0,2%), fie monoterapie cu tamsulosin (10/1611, 0,6%).
Într-un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un
rezultat anterior negativ al biopsiei pentru neoplasm de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între
2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10
ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), s-a observat o incidenţă mai
mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii trataţi cu 0,5 mg dutasteridă în doză
unică zilnică (30/4105, 0,7%) comparativ cu subiecţii trataţi cu placebo (16/4126, 0,4%). O analiză post-
hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la
subiecţii la care se administrează concomitent dutasteridă şi un antagonist alfa1-adrenergic (12/1152,
1,0%) comparativ cu subiecţii trataţi doar cu dutasteridă, fără administrare de antagonist alfa1-adrenergic
(18/2953, 0,6%) sau faţă de cei trataţi cu placebo şi un antagonist alfa1-adrenergic (1/1399, < 0,1%) sau
cu placebo, fără administrare de antagonist alfa1- adrenergic (15/2727, 0,6%).
În cadrul unei metaanalize a 12 studii clinice randomizate, controlate cu placebo sau cu agent comparator
(n=18.802) care a evaluat riscurile de apariţie a evenimentelor adverse cardiovasculare asociate cu
utilizarea dutasteridei (comparativ cu subiecţii-control), nu au fost identificate creşteri consecvente,
statistic semnificative ale riscului de insuficienţă cardiacă (RR 1,05; IÎ 95%: 0,71, 1,57), de infarct
miocardic acut (RR 1,00; IÎ 95%: 0,77, 1,30) sau de accident vascular cerebral (RR 1,20; IÎ 95%: 0,88,
1,64).
Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt
Într-un studiu cu durata de 4 ani, la care s-a comparat administrarea de dutasteridă şi de placebo, efectuat
la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru
cancer de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu
vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare
de 60 de ani (studiul REDUCE), pentru 6706 subiecţi au fost disponibile rezultate ale biopsiei prin
puncţie pentru neoplasm de prostată (în principal specificate în protocol) pentru analizare în scopul
determinării scorului Gleason. În studiu au fost diagnosticaţi cu neoplasm de prostată 1517 subiecţi.
Majoritatea cazurilor de neoplasm de prostată detectabile prin biopsie în ambele grupuri de tratament au
fost diagnosticate ca fiind cu grad mic (scor Gleason 5-6, 70%).
În grupul tratat cu dutasteridă a fost observată o incidenţă mai mare a neoplasmelor de prostată cu scor
Gleason 8-10 (n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15).
În primii 2 ani de studiu (anii 1-2), numărul de subiecţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost similar în
grupul tratat cu dutasteridă (n=17, 0,5%) şi în grupul tratat cu placebo (n=18, 0,5%). În anii 3-4 de studiu,
au fost diagnosticate mai multe cazuri de neoplasm scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu dutasteridă
(n=12, 0,5%) comparativ cu grupul tratat cu placebo (n=1,< 0,1%) (p=0,0035). Nu sunt disponibile date
referitoare la bărbaţii cu risc de neoplasm de prostată trataţi cu dutasteridă pe o perioadă mai mare de 4
ani. Procentul de subiecţi diagnosticaţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost consistent în decursul
perioadelor de timp ale studiului (anii 1-2 şi anii 3-4) în grupul tratat cu dutasteridă (0,5% în fiecare
perioadă de timp), în timp ce în grupul tratat cu placebo, procentul de subiecţi diagnosticaţi cu neoplasme
scor Gleason 8-10 a fost mai mic în anii 3-4 de studiu (<0,1%) decât în anii 1-2 de studiu (0,5%) (vezi
pct. 4.4). Nu a fost observată nici o diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa neoplasmelor cu scor Gleason
7-10 (p=0,81).
Studiul de monitorizare pe o perioadă suplimentară de 2 ani a subiecţilor din studiul REDUCE nu a
identificat cazuri noi de neoplasm cu scor Gleason 8–10.
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT), în care biopsia nu a fost specificată în protocolul de
studiu şi toate diagnosticele de neoplasm de prostată s-au bazat pe biopsii solicitate de investigatori, ratele
de apariţie ale neoplasmului cu scor Gleason 8-10 au fost de 0,5% (n=8) în cazul tratamentului cu
dutasteridă, 0,7% (n=11) în cazul tratamentului cu tamsulosin şi 0,3% (n=5) în cazul dutasteridei
administrată concomitent cu tamsulosin.
Patru studii epidemiologice populaţionale diferite (dintre care două au fost efectuate pe un număr total de
174895 pacienţi şi anume unul pe 13892 pacienţi şi altul pe o populaţie de 38058) au demonstrat că
tratamentul cu inhibitori de 5-alfa reductază nu este asociat cu apariţia neoplasmului de prostată de grad
înalt, cu apariţia neoplasmului de prostată în general şi nici cu creşterea mortalităţii generale.
Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi neoplasmul de prostată cu grad înalt.
Efecte asupra funcției sexuale
Efectele dutasteridă/tamsulosin asupra funcției sexuale au fost evaluate în cadrul unui studiu de tip dublu-
orb, placebo controlat la pacienții de sex masculin cu BPH (n=243 dutasteridă/tamsulosin, n=246
placebo). A fost observată o reducere semnificativă statistic (p<0,0001) (agravantă) în cadrul
chestionarului MSHQ (chestionarul sănătății sexuale a bărbaților) la 12 luni, în cadrul grupului care a
utilizat tratamentul asociat. Reducerea a fost determinată în special de agravarea ejaculării și de
satisfacția generală mai mult decât de erecție. Aceste efecte nu au afectat percepția participanților la
studiul cu dutasteridă/tamsulosin care a fost evaluat mai satisfăcător decât placebo la 12 luni (p<0,05). În
cadrul acestui studiu evenimentele sexuale adverse au apărut pe parcursul a 12 luni de tratament și
aproximativ jumătate s-au remis la 6 luni de tratament.
Asocierea dintre dutasteridă/tamsulosin și tratamentul în monoterapie cu dutasteridă pot determina reacţii
advese ale funcției sexuale (vezi pct.4.8).
Așa cum s-a observat și în alte studii clinice, incluzând CombAT și REDUCE, incidența reacțiilor
adverse legate de funcția sexuală s-a redus pe parcursul tratamentului.
Tamsulosin
Tamsulosinul creşte rata debitului urinar maxim. Tamsulosinul ameliorează obstrucţia prin relaxarea
musculaturii netede de la nivelul prostatei şi uretrei, îmbunătăţind astfel simptomatologia legată de
golirea vezicii urinare. De asemenea, tamsulosinul ameliorează simptomele de umplere în cadrul cărora
instabilitatea vezicii joacă un rol important. Aceste efecte asupra simptomelor de umplere şi de golire a
vezicii se menţin pe parcursul tratamentului de lungă durată. Necesitatea tratamentului chirurgical sau
cateterizării este semnificativ amânată.
Antagoniştii alfa-1 adrenergici pot reduce tensiunea arterială prin reducerea rezistenţei periferice. În
timpul studiilor cu tamsulosin nu a fost observată o reducere semnificativă clinic a tensiunii arteriale.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Bioechivalenţa a fost demonstrată între administrarea combinaţiei dutasteridă–tamsulosin şi administrarea
concomitentă a capsulelor individuale care conţin dutasteridă respectiv tamsulosin.
Studiul de bioechivalenţă cu doză unică a fost efectuat atât pentru administrarea înainte de masă, cât şi
după masă. A fost observată o reducere de 30% a C pentru componenta tamsulosin a combinaţiei
max
dutasteridă–tamsulosin în cazul administrării după masă, comparativ cu administrarea înainte de masă.
Alimentele nu au avut niciun efect asupra ASC pentru tamsulosin.
Absorbţie
Dutasteridă
După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la atingerea
concentraţiilor plasmatice maxime este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de
aproximativ 60%. Biodisponibilitatea dutasteridei nu este influenţată de ingestia de alimente.
Tamsulosin
Tamsulosinul este absorbit din intestin şi este biodisponibil aproape în întregime. Atât viteza, cât şi
gradul de absorbţie ale tamsulosinului sunt reduse în cazul administrării la 30 de minute după masă.
Uniformitatea absorbţiei poate fi îmbunătăţită dacă pacientul utilizează întotdeauna Twinpros după
aceeaşi masă. În cazul tamsulosinului există o relaţie de proporţionalitate între doză şi expunerea
plasmatică.
În cazul administrării unei doze unice de tamsulosin după masă, concentraţiile plasmatice maxime de
tamsulosin sunt atinse în aproximativ 6 ore, iar la starea de echilibru, care este atinsă în a cincea zi de
administrări repetate, C medie la starea de echilibru este cu aproximativ două treimi mai mare decât
max
cea atinsă în cazul administrării unei doze unice. Deşi acest lucru a fost observat în cazul vârstnicilor, este
de aşteptat ca aceeaşi constatare să fie valabilă şi în cazul pacienţilor mai tineri.
Distribuţie
Dutasterida are un volum mare de distribuţie (300 până la 500 litri) şi se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice (>99,5%). Ca urmare a administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale
dutasteridei ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (CSE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt
obţinute după 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică zilnică. Coeficientul
de distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.
Tamsulosin
La om, tamsulosinul se leagă în proporţie de 99% de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie este
mic (de aproximativ 0,2 l/kg).
Metabolizare
Dutasteridă
In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către
citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.
La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în medie
5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea rămasă
este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7%
din substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost
evidenţiate doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).
Tamsulosin
La om, nu are loc o bioconversie enantiomerică de la clorhidratul de tamsulosin [izomer R(-)] la izomerul
S(+). Clorhidratul de tamsulosin este metabolizat în proporţie mare de către enzimele citocromului P450
la nivel hepatic şi mai puţin de 10% din doză este excretată în urină sub formă nemodificată. Cu toate
acestea, la om, profilul farmacocinetic al metaboliţilor nu a fost stabilit. Rezultatele provenite din studiile
in vitro arată că izoenzimele CYP3A4 şi CYP2D6 sunt implicate în metabolizarea tamsulosinului la care
participă în proporţie mică şi alte izoenzime CYP. Inhibarea enzimelor hepatice care metabolizează
medicamentul poate determina creşterea expunerii la tamsulosin (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Înainte de excreţia
pe cale renală, metaboliţii clorhidratului de tamsulosin sunt supuşi unui proces extensiv de conjugare la
glucuronocojugat sau sulfat.
Eliminare
Dutasteridă
Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de eliminare
paralele, una care este saturabilă la concentraţii semnificative clinic şi alta care este nesaturabilă. La
concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea de
eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de concentraţie.
Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare scurt, de 3 până la 9 zile.
La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea de
eliminare mai lentă, liniară este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 3-5 săptămâni.
Tamsulosin
Tamsulosinul şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal în urină, 9% din doză fiind eliminată sub formă
nemodificată. După administrarea intravenoasă sau orală a formei farmaceutice cu eliberare imediată,
timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a tamsulosinului variază de la 5 la 7 ore. Ca urmare a
vitezei de absorbţie controlate farmacocinetic a capsulelor cu eliberare modificată care conţin tamsulosin,
timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al tamsulosin, administrat după masă, este de
aproximativ 10 ore, iar la starea de echilibru este de aproximativ 13 ore.
Vârstnici
Dutasteridă
După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată la
36 voluntari sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a vârstei
asupra expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la pacienţii cu
vârsta mai mică de 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într-un mod semnificativ
statistic la grupul cu vârsta cuprinsă între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârsta mai mare de 70 ani.
Tamsulosin
Comparaţia între studii a expunerii globale la clorhidratul de tamsulosin (ASC) şi timpul de înjumătăţire
plasmatică arată că dispunerea farmacocinetică a clorhidratului de tamsulosin poate fi uşor prelungită la
bărbaţii vârstnici comparativ cu subiecţii tineri, sănătoşi. Clearance-ul intrinsec este independent de
legarea clorhidratului de tamsulosin de AAG, dar scade cu vârsta, determinând o expunere globală cu
40% mai mare (ASC) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 55 şi 75 ani, comparativ cu pacienţii cu vârsta
cuprinsă între 20 şi 32 ani.
Insuficienţă renală
Dutasterida
Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în
urină, la om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru, astfel
încât nu se anticipează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei la pacienţii cu
insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Tamsulosin
Farmacocinetica clorhidratului de tamsulosin a fost comparată la 6 pacienţi cu insuficienţă renală uşoară-
moderată (30 ≤ Clcr < 70 ml/min/1,73 m2 ) sau moderată-severă (10 ≤ Clcr < 30 ml/minut/1,73 m2 ) şi la
6 pacienţi cu funcţie renală normală (Clcr > 90 ml/minut/1,73 m2). Deşi a fost observată o modificare a
concentraţiei plasmatice totale a clorhidratului de tamsulosin, ca rezultat al modificării legării de AAG,
concentraţia clorhidratului de tamsulosin liber (activ), cât şi clearance-ul intrinsec, au rămas relativ
constante. Drept urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară o ajustare a dozelor de
clorhidrat de tamsulosin. Cu toate acestea, la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (Clcr < 10
ml/minut/1,73 m2) nu au fost efectuate studii.
Insuficienţă hepatică
Dutasteridă
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi
pct. 4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar
timpul de înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal prin
metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Tamsulosin
Farmacocinetica clorhidratului de tamsulosin a fost comparată la 8 pacienţi cu disfuncţie hepatică
moderată (clasificarea Child-Pugh: Gradul A şi B) şi 8 pacienţi cu funcţie hepatică normală. Deşi a fost
observată o modificare a concentraţiei plasmatice totale a clorhidratului de tamsulosin ca rezultat al
modificării legării de AAG, concentraţia clorhidratului de tamsulosin liber (activ) nu se modifică
semnificativ, având doar o modificare redusă (32%) a clearance-ului intrinsec al clorhidratului de
tamsulosin liber. Drept urmare, la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată nu este necesară o ajustarea a
dozelor de clorhidrat de tamsulosin. Nu s-au efectuat studii cu clorhidrat de tamsulosin la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost efectuate studii preclinice cu dutasteridă/tamsulosin. Dutasterida şi clorhidratul de tamsulosin
administrate separat au fost evaluate extensiv în teste de toxicitate la animale, iar rezultatele au fost
concordante cu acţiunile farmacologice cunoscute ale inhibitorilor 5-alfa reductazei şi antagoniştilor
alfa1-adrenergici. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile cu privire la fiecare componentă
în parte.
Dutasteridă
La om, studiile actuale privind toxicitatea generală, genotoxicitatea şi carcinogenitatea nu au evidenţiat
niciun risc special.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolanii masculi au demonstrat scăderea
greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea
indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia clinică a
acestor modificări nu este cunoscută.
În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost
observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolan şi iepure. La şobolanii femelă, după
împerecherea cu şobolani masculi la care s-a administrat dutasteridă, dutasterida a fost regăsită în sânge.
În cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor
de sex masculin, după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care
apar în spermă la om. Este puţin probabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ în urma
distribuţiei dutasteridei din plasmă în spermă.
Tamsulosin
La om, studiile privind toxicitatea generală şi genotoxicitatea nu au evidenţiat niciun risc special, în afara
celor determinate de proprietăţile farmacologice ale acestuia.
În studiile de carcinogenitate efectuate la şobolan şi şoarece, clorhidratul de tamsulosin a determinat o
incidenţă crescută a modificărilor proliferative la nivelul glandelor mamare la femele. Aceste rezultate,
care sunt probabil mediate de hiperprolactinemie şi care apar numai la doze mari, sunt considerate a fi
fără relevanţă clinică.
Dozele mari de clorhidrat de tamsulosin au determinat o reducere reversibilă a fertilităţii la masculii de
şobolan, considerată ca fiind cel mai probabil determinată de modificările conţinutului spermei sau
afectării ejaculării. Efectele tamsulosinului asupra numărului de spermatozoizi sau asupra funcţiilor
acestora nu a fost evaluat.
Administrarea clorhidratului de tamsulosin la femelele gestante de şobolan şi iepure, în doze mai mari
decât cele terapeutice, nu a determinat afectarea fetuşilor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Învelișul capsulei tari:
Oxid negru de fer (E172)
Oxid roșu de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Gelatină
Conţinutul din capsulele moi de dutasteridă:
Monocaprilat de propilenglicol (tip II)
Butilhidroxitoluen (E321)
Învelișul capsulei moi:
Gelatină
Glicerol
Dioxid de titan (E171)
Trigliceride (lanţ mediu)
Lecitină (poate conţine ulei de soia)
Peletele de tamsulosin
Copolimer acid metacrilic- acrilat de etil (1:1) dispersie 30% (conține, de asemenea, laurilsulfat de sodiu
și polisorbat 80)
Celuloză microcristalină
Sebacat de dibutil
Polisorbat 80
Dioxid de siliciu coloidal hidratat
Stearat de calciu.
Cerneală neagră
Shellac (E904)
Oxid negru de fer (E172)
Propilenglicol (E1520)
Soluție concentrată de amoniu (E527)
Hidroxid de potasiu (E525)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) prevăzute cu capace din polipropilenă și desicant de
silicagel.
7 capsule în flacon cu volum de 35 ml
30 capsule în flacon cu volum de 100 ml
90 capsule în flacon cu volum de 250 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care prezintă
scurgeri. Dacă se realizează un contact cu capsulele care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie
spălată imediat cu apă şi săpun (vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Smarješka cesta 6, 8501, Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
12851/2019/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2019
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2023