TROMBOSTOP 2 mg comprimate

Prospect TROMBOSTOP 2 mg comprimate

Producator: 

Clasa ATC: produse antitrombotice, antagonişti ai vitaminei K, codul ATC: B01AA07

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14886/2023/01 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

TROMBOSTOP 2 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un comprimat conţine acenocumarol 2 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: α-lactoză monohidrat 18,00mg, β- lactoză anhidră 56,30 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat.

Comprimate lenticulare, de culoare albă sau aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul şi profilaxia bolilor tromboembolice.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Populaţia generală ţintă

Sensibilitatea la anticoagulante prezintă varianţii inter-individuale şi, de asemenea, se poate modifica pe

parcursul tratamentului. De aceea, este necesară efectuarea periodică a timpului protrombinei

(TP)/International Normalized Ratio (INR) şi adaptarea dozelor pacientului în funcţie de rezultate. În lipsa

acestei posibilităţi, Trombostop nu trebuie folosit.

Trombostop trebuie administrat în priză unică zilnică.

Pentru adaptarea dozei la diferite stări clinice, vezi, de asemenea, pct. 4.4 şi pct. 4.5.

Doza iniţială

Doza de Trombostop trebuie individualizată. Dacă valoarea TP/INR înainte de începerea tratamentului se

situează în intervalul normal, doza iniţială recomandată de Trombostop este între 2 mg pe zi şi 4 mg pe zi

fără administrarea unei doze de atac. De asemenea, tratamentul poate fi început cu doze de atac, de obicei

6 mg în prima zi, urmată de 4 mg în cea de-a doua zi.

Dacă valoarea TP/INR înainte de începerea tratamentului este anormală, tratamentul trebuie început cu

precauţie.

Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), pacienţii cu boală hepatică sau insuficienţă hepatică severă cu congestie

hepatică sau pacienţii malnutriţi pot necesita doze mai mici în timpul iniţierii tratamentului şi pe perioada

de întreţinere (vezi pct. 4.4).

Trebuie determinată zilnic valoarea TP/INR începând cu a doua sau a treia doză de Trombostop şi până

când status-ul coagulării este stabilizat în intervalul-ţintă. Ulterior, intervalul dintre teste poate fi extins, în

funcţie de gradul de stabilitate a rezultatelor TP/INR. Se recomandă ca probele de sânge pentru analizele

de laborator să fie recoltate de fiecare dată în acelaşi moment al zilei.

Tratamentul de întreţinere şi testele de coagulare:

Doza de întreţinere diferă de la pacient la pacient şi faptul că este adecvată trebuie verificat individual pe

baza valorilor TP/INR. Raportul TP/INR trebuie determinat periodic, de exemplu o dată pe lună.

De obicei, dozele de întreţinere variază între 1 şi 8 mg pe zi, în funcţie de pacient, boala de bază, indicaţia

clinică şi intensitatea dorită a anticoagulării.

În funcţie de indicaţia clinică, intensitatea optimă a anticoagulării sau intervalul ţintă este situat în general

între valori ale INR de 2,0 şi 3,5 (vezi tabelul 1). În anumite cazuri, pot fi necesare valori INR mai mari,

de până la 4,5.

Tabelul 1 INR recomandat* pentru tratament anticoagulant oral

Indicaţia INR recomandat

Profilaxia şi tratamentul tromboembolismului venos (inclusiv 2,0-3,0

embolismului pulmonar)

Fibrilaţie atrială 2,0-3,0

Post infarct miocardic (cu risc crescut de apariţie a complicaţiilor 2,0-3,0

tromboembolice)

Valve cardiace bioprostetice 2,0-3,0

Profilaxie secundară la pacienţi cu sindromul antifosfolipidic 2,0-3,0

Pacienţi cu sindromul antifosfolipid şi tromboembolism venos în 2,0-3,5

tratament cu antagonişti ai vitaminei K

Valve cardiace mecanice 2,0-3,5

* TP, care reflectă reducerea factorilor de coagulare VII, X şi II dependenţi de vitamina K, este dependent

de răspunsul la tromboplastina utilizată pentru testarea TP. Receptivitatea tromboplastinei locale

comparativ cu preparatele internaţionale de referinţă ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii este reflectată

de Indexul Internaţional de Sensibilitate (IIS)

“Raportul internaţional normalizat” (INR) a fost introdus în scopul standardizării TP. INR este raportul

dintre TP plasmatic al pacientului anticoagulat şi TP plasmatic normal, utilizându-se aceeaşi

tromboplastină în acelaşi sistem de testare, ridicat la puterea unei valori definite de Indexul Internaţional

de Sensibilitate.

Întreruperea tratamentului

În general, după întreruperea tratamentului cu Trombostop nu există niciun pericol de hipercoagulabilitate

reactivă și, prin urmare, nu este necesară reducerea treptată a dozei.

Cu toate acestea, s-a observat în cazuri extrem de rare şi la anumiţi pacienţi cu risc crescut (de exemplu

după infarct miocardic) că întreruperea tratamentului anticoagulant trebuie să fie realizată gradual.

Doze uitate

Efectul anticoagulant al Trombostop persistă mai mult de 24 ore. Dacă pacientul uită să administreze doza

prescrisă de Trombostop la ora programată, doza trebuie administrată cât mai curând posibil în aceeaşi zi.

Pacientul nu trebuie să administreze doza uitată prin dublarea dozei zilnice pentru a compensa dozele

uitate, dar trebuie să ceară sfatul medicului.

Trecerea de la tratamentul cu heparină la anticoagulant oral

În situaţii clinice care necesită o anticoagulare rapidă se preferă tratamentul iniţial cu heparină deoarece

efectul anticoagulant al Trombostop este întârziat. Trecerea de la tratamentul cu heparină la Trombostop

poate începe concomitent cu tratamentul cu heparină sau poate fi întârziată, în funcţie de starea clinică.

Pentru a asigura anticoagulare continuă, este recomandată continuarea prescrierii tratamentului cu

heparină timp de minimum 4 zile după începerea tratamentului cu Trombostop şi continuarea

tratamentului cu heparină până când INR se situează în intervalul-ţintă timp de cel puţin două zile

consecutive. În timpul fazei de tranziţie este necesară monitorizarea atentă a anticoagulării.

Tratamentul în timpul intervenţiilor stomatologice şi chirurgicale

Pacienţii care utilizează Trombostop şi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale sau unor proceduri

invazive necesită o supraveghere atentă a coagulării. În anumite situaţii, de exemplu când zona de operare

este limitată şi accesibilă pentru a permite utilizarea eficientă a procedurilor locale pentru hemostază,

procedurile stomatologice sau procedurile chirurgicale minore pot fi efectuate în timpul anticoagulării

continue fără risc exagerat de hemoragie. Decizia pentru întreruperea Trombostop, chiar şi pentru o scurtă

perioadă de timp, trebuie să aibă atent în vedere riscurile şi beneficiile individuale. Introducerea

tratamentului anticoagulant cumulativ, de exemplu cu heparină trebuie să se bazeze pe evaluarea atentă a

riscurilor probabile de tromboembolism şi hemoragie.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Nu se recomandă utilizarea Trombostop la pacienţii cu insuficienţă renală severă din cauza riscului crescut

de hemoragie. Trebuie avută grijă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.3,

pct. 4.4 şi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu se recomandă utilizarea Trombostop la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă din cauza riscului

crescut de hemoragie. Trebuie avută grijă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată

(vezi pct. 4.3, pct. 4.4 şi pct. 5.2).

Utilizarea la copii

Experienţa cu anticoagulantele orale, inclusiv acenocumarolul, la copii rămâne limitată. Se recomandă

prudenţă şi monitorizarea mai frecventă a timpului protrombinei și INR (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la vârstnici

Pacienţii vârstnici pot necesita doze iniţiale şi de întreţinere mai mici. Se recomandă prudenţă şi o

monitorizare mai frecventă a timpului de protrombină și a INR-ului (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).

Mod de administrare

Doza zilnică trebuie luată întotdeauna în acelaşi moment al zilei. Comprimatul trebuie înghiţit întreg, cu

un pahar cu apă.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• Sarcina.
• Incapacitatea de cooperare a pacientului și pacienţi nesupravegheaţi (de exemplu pacienţi senili

nesupravegheaţi, alcoolici și pacienți cu tulburări psihice).

De asemenea, Trombostop este contraindicat în stările în care riscul de hemoragie este mai mare decât

beneficiul clinic posibil, de exemplu:

• Diateze hemoragice și/sau discrazii sanguine hemoragice.
• Imediat înaintea sau ulterior intervenţiilor chirurgicale la nivelul sistemului nervos central, precum

și al ochiului sau intervenţii intens traumatizante care implică expunerea extinsă a ţesuturilor.

• Ulcere peptice sau hemoragii gastrointestinale, urogenitale, ale aparatului respirator, precum şi

hemoragii vasculare cerebrale, pericardită acută, revărsat pericardic, endocardite bacteriene.

• Hipertensiune arterială severă.
• Insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).
• Insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2).
• Activitate fibrinolitică crescută (de exemplu, după intervenţii chirurgicale la nivel pulmonar, la

nivelul prostatei, la nivelul uterului).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată se impune o atenţie deosebită, deoarece sinteza

factorilor de coagulare poate fi alterată sau poate exista o disfuncţie plachetară asociată (vezi, de

asemenea, pct. 4.2 şi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Din cauza posibilităţii de acumulare a metaboliţilor în cazul funcţiei renale afectate, se recomandă

precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. (vezi și pct. 4.2 şi pct. 5.2)

Insuficienţă cardiacă

În cazul insuficienţei cardiace severe este necesară stabilirea unei scheme de tratament foarte precaute,

deoarece activarea sau gama-carboxilarea factorilor de coagulare poate fi redusă în prezenţa congestiei

hepatice (vezi, de asemenea, pct. 4.2). Cu toate acestea, după compensarea disfuncţiei hepatice, poate fi

necesară creşterea dozei.

Tulburări hematologice

Trebuie exercitată precauţie la pacienţii cu deficienţă cunoscută sau suspectată (de exemplu sângerare

anormală după rănire) de proteină C sau S (vezi pct. 4.8).

Grupe speciale de pacienți

La copii, adolescenți și vârstnici (≥65 de ani), se recomandă prudență și o monitorizare mai frecventă a

timpului de protrombină și a INR (vezi și pct. 4.2 și 5.2).

Alte situatii

În condițiile sau bolile care determină legarea acenocumarolului în reducerea proporției cu proteinele

plasmatice (de exemplu, tireotoxicoză, tumori, boli renale, infecții, inflamații), este necesară administrarea

Trombostop sub strictă monitorizare medicală.

Bolile care afectează absorbția gastrointestinală pot modifica efectul anticoagulant al Trombostop.

În timpul tratamentului anticoagulant, injecțiile musculare pot determina hematoame, și din acest motiv

trebuie evitată această cale de administrare. Pe de altă parte, injecțiile subcutanate sau intravenoase nu duc

la apariția unor astfel de complicații.

Scurtarea timpului de protrombină necesar intervențiilor diagnostice sau terapeutice (de exemplu.

angiografie, puncție lombară, intervenții chirurgicale minore, extracții dentare) trebuie realizată cu mare

prudență.

Calcifilaxia este un sindrom rar de calcificare vasculară cu necroză cutanată, asociată cu un grad mare de

mortalitate. Această afecțiune este observată, în principal, la pacienții cu boală renală în stadiu terminal

care efetuează şedinţe de hemodializă sau la pacienții cu factori de risc cunoscuţi, de exemplu deficit de

proteină C sau S, hiperfosfatemie, hipercalcemie sau hipoalbuminemie. La pacienții cărora li s-au

administrat antagoniști ai vitaminei K, inclusiv Trombostop, au fost raportate cazuri rare de calcifilaxie și

în absența bolii renale. În cazul diagnosticării calcifilaxiei, trebuie să se înceapă tratamentul adecvat și să

se ia în considerare oprirea tratamentului cu Trombostop.

Hemoragie

Acenocumarol poate provoca hemoragii majore (inclusiv șoc hemoragic și hipovolemic) sau letale.

Factorii de risc pentru sângerare includ intensitate crescută a anticoagulării (INR> 4,0), vârsta ≥ 65 ani,

istoric de INR cu variabilitate ridicată, istoric de hemoragie gastrointestinală, hipertensiune arterială, boală

cerebrovasculară, boală cardiacă gravă, anemie, neoplasm malign, traumatisme, insuficiență renală,

medicamente concomitente (vezi pct. 4.5) și durata lungă a tratamentului cu Trombostop. Monitorizarea

periodică a INR trebuie efectuată la toți pacienții tratați. Pacientii cu risc crescut de hemoragie trebuie să

beneficieze de monitorizarea mai frecventă a INR, ajustarea atentă a dozei la INR dorit și durata mai

scurtă a terapiei.

Trombostop conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de

lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Există multe interacţiuni posibile între derivaţii cumarinici şi alte medicamente. Interacțiunile cu relevanță

clinică sunt prezentate mai jos. Multe dintre acestea sunt doar rapoarte izolate sau au fost raportate mai

degrabă cu warfarină, decât cu acenocumarol; pentru completare, toate au fost incluse. Mecanismele

implicate în aceste interacţiuni sunt: tulburările de absorbţie, inhibarea sau activarea sistemului enzimatic

de metabolizare (în principal CYP2C9, vezi, de asemenea, pct. 5.2) şi scăderea cantităţii de vitamină K

necesară gama-carboxilării factorilor de coagulare. Este important de notat că anumite medicamente pot

interacţiona prin mai mult decât un mecanism. Deşi numai un număr limitat de interacţiuni au

semnificaţie, orice tratament concomitent prezintă riscul unei interacţiuni. De aceea, este necesară

supravegherea atentă, regulată (de 2 ori pe săptămână) a timpilor de coagulare în cazul prescrierii oricărui

tratament în asociere cu Trombostop sau la întreruperea unui medicament administrat concomitent.

Interacţiuni care nu recomandă utilizarea concomitentă

Efectele altor medicamente asupra acenocumarolului

Următoarele medicamente potenţează activitatea anticoagulantă a acenocumarolului şi/sau modifică

hemostaza, crescând astfel riscul de apariţie a hemoragiei. Medicamentele care modifică hemostaza pot

potența activitatea anticoagulantă a Trombostop și, prin urmare, crește riscul de sângerare.

În consecință, Trombostop nu trebuie prescris împreună cu astfel de medicamente, inclusiv:

• heparină (inclusiv heparină cu greutate moleculară mică) (cu excepţia situaţiilor care necesită

anticoagulare rapidă; vezi pct. 4.2),

• antibiotice (de exemplu clindamicina);
• inhibitori ai agregării plachetare (de exemplu dipiridamol, clopidogrel) , acid salicilic şi derivaţii săi

(de exemplu acidul acetilsalicilic, acidul para-aminosalicilic, diflunisalul).

• clopidogrel, ticlopidina, fenilbutazonă şi alţi derivaţi pirazolonici (de exemplu sulfinpirazona) şi

alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene incluzând inhibitorii ciclooxigenazei 2 (de

exemplu celecoxib), doze mari de metilprednisolon administrat intravenos.

Creşterea INR a fost raportată la pacienţii care au luat glucozamină şi antagonişti ai vitaminei K orale.

Prin urmare, pacienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K cu administrare orală trebuie monitorizaţi

îndeaproape la momentul iniţierii sau încheierii tratamentului cu glucozamină.

Riscul de sângerare gastrointestinală este mai mare dacă Trombostop este prescris în asociere cu aceste

medicamente. În cazul utilizării concomitente inevitabile, trebuie efectuate mai frecvent teste de

coagulare.

Interacţiuni de luat în considerare

Următoarele medicamente pot potenţa efectul anticoagulant al acenocumarolului:

• alopurinol,
• steroizi anabolizanţi,
• steroizi androgeni,
• antiaritmice (de exemplu amiodaronă, chinidină),
• antibiotice:
• antibiotice cu spectru larg (de exemplu amoxicilină, amoxicilină cu acid clavulanic), macrolide

(de exemplu eritromicină, claritromicină)

• cefalosporine de generaţia a doua şi a treia,
• metronidazol,
• chinolone (de exemplu, ciprofloxacină, norfloxacină, ofloxacină),
• tetracicline,
• neomicină,
• cloramfenicol,
• derivați de imidazol, inclusiv cei administrați local (de exemplu econazol, fluconazol, ketoconazol,

miconazol),,

• sulfonamide încluzând cotrimoxazol (sulfametoxazol + trimetoprim),
• fibraţi (de exemplu acid clofibric), derivate moștenitoare și analogi structurali (de exemplu fenofibrat,

gemfibrozil),

• disulfiram,
• acid etacrinic,
• glucagon,
• medicamente antidiabetice orale (de exemplu glibenclamidă),
• sulfoniluree (cum sunt tolbutamida şi clorpropamida),
• antagoniști H2 (de exemplu, cimetidină),
• paracetamol,
• hormoni tiroidieni (inclusiv dextrotiroxina),
• sulfinpirazonă,
• statine (de exemplu fluvastatină, atorvastatină, simvastatină),
• inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei ISRS (de exemplu citalopram, fluoxetină, sertralină),
• tamoxifen
• 5-fluorouracil și analogi,
• tramadol,
• inhibitori ai pompei de protoni (de exemplu, omeprazol),
• activatori de plasminogen (de exemplu, urokinază, streptokinază şi alteplază),
• inhibitori ai trombinei (de exemplu, argatroben),
• agenţi prokinetici (de exemplu, cisapridă),
• antiacide (de exemplu, hidroxid de magneziu),
• viloxazin.

Inhibitorii CYP2C9 pot potența efectul anticoagulant al acenocumarolului.

Următoarele medicamente pot diminua efectul anticoagulant al acenocumarolului:

• aminoglutetimide,
• medicamente antineoplazice (azatioprină, 6-mercaptopurină),
• barbiturice (de exemplu fenobarbital),
• carbamazepină,
• colestiramină (vezi pct. 4.9),
• griseofulvină,
• anticoncepţionale orale,
• rifampicină,
• inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavir, nelfinavir),
• diuretice tiazidice,
• sunătoarea (Hypericum perforatum),
• inductorii CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A4 pot scădea efectul anticoagulant al acenocumarolului.

.

Vitamina E și corticosteroizii (de exemplu, metilprednisolon, prednison) pot diminua efectul anticoagulant

al derivaților cumarinici.

Un efect imprevizibil asupra anticoagulării, incluzând atât creșterea cât și scăderea activității

anticoagulante a fost raportată pentru următoarele medicamente:

• inhibitori de protează HIV (de exemplu, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir).

Efectul acenocumarolului asupra altor medicamente

În timpul tratamentului concomitent cu derivați de hidantoină (cum ar fi fenitoina), concentrația

plasmatică a hidantoinei poate crește.

Trombostop poate potența efectul hipoglicemiant al derivaților de sulfoniluree (de exemplu glibenclamidă,

glimepiridă).

Deoarece nici severitatea, nici semnele precoce de interacţiune nu pot fi prevăzute, pacienţii trataţi cu

Trombostop şi în special cei cu disfuncţii hepatice nu trebuie să consume alcool etilic.

Sucul de merișoare este interzis pacienților care primesc Trombostop din cauza riscului teoretic crescut de

anticoagulare. Supravegherea medicală suplimentară și monitorizarea INR trebuie luate în considerare la

orice pacient tratat cu Trombostop care utilizează regulat suc de merișoare. Nu se cunoaște dacă alte

produse care conțin merișoare, ca de exemplu capsulele sau sucul concentrat, interacționează cu

Trombostop. De aceea, aceeași precauție trebuie respectată și cu aceste produse.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Utilizarea Trombostop ca şi a altor derivaţi cumarinici se poate asocia cu malformaţii congenitale ale

embrionului. Astfel, Trombostop este contraindicat în timpul sarcinii (vezi și pct. 4.3).

Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu

Trombostop.

Alăptarea

Deşi Trombostop se elimină în lapte, cantităţile din lapte sunt mici şi, de obicei, reacţiile adverse la nou

născut nu sunt de aşteptat. Totuși, ca măsură de precauție, nou-născutul trebuie să primească profilactic 1

mg de vitamina K săptămânal.

Decizia de alăptare trebuie evaluată cu atenţie şi poate include teste de coagulare şi evaluarea status-ului

vitaminei K la nou născuţi înainte de sfătuirea femeilor să alăpteze. Femeile care alăptează şi sunt tratate

cu Trombostop trebuie monitorizate cu atenţie pentru a se asigura că valorile recomandate ale TP/INR nu

sunt depăşite.

Fertilitatea

Nu există date disponibile privind utilizarea Trombostop şi efectul său asupra fertilităţii la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Trombostop nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule

sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienții trebuie avertizați să aibă asupra lor cardul de avertizare.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse (Tabelul 2) sunt enumerate în conformitate cu recomandările clasificării MedDRA

(14.0) pe sisteme, aparate şi organe. Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai

frecvente primele. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt enumerate în ordinea

descrescătoare a gravităţii. În plus categoria corespondentă de frecvenţă pentru fiecare reacţie adversă se

bazează pe următoarea convenţie: foarte frecvente (> 1/10); frecvente (> 1/100, <1/10); mai puţin

frecvente (> 1/1000, <1/100); rare (> 1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), incluzând raportări

izolate.

Hemoragie

Hemoragiile cu diverse localizări reprezintă reacţii adverse asociate frecvent cu Trombostop, apariţia lor

fiind în funcţie de doză, vârsta pacientului, natura bolii de bază (dar nu şi de durata tratamentului). Au fost

raportate decese. Posibilele locații ale hemoragiei includ tractul gastrointestinal, creierul, tractul

urogenital, uterul, ficatul, vezica biliară și ochii. Dacă hemoragia apare la un pacient cu un timp de

tromboplastină în intervalul terapeutic, trebuie clarificat diagnosticul bolii.

Tabelul 2 Rezumat sub formă de tabel al reacţiilor adverse la medicament

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare: Hipersensibilitate (de exemplu urticarie, erupţii cutanate,

dermatită și febră)

Tulburări vasculare

Frecvente: Hemoragie

Foarte rare: Vasculită

Tulburări gastro-intestinale

Rare: Scăderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături

Tulburări hepatobiliare

Foarte rare: Leziuni hepatice

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Rare: Alopecie

Foarte rare: Necroză cutanată* (hemoragică)

Cu frecvență „necunoscută” Calcifilaxie

Tulburari ale sângelui și ale sistemului limfatic

Cu frecvență „necunoscută” Anemie (post hemoragie/sângerare)

*De obicei, asociată cu deficienţă congenitală a proteinei C sau cofactorul ei, proteina S.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de

raportare la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Manifestările clinice ale supradozajului sunt puțin probabile la doze unice mari, dar mult mai probabil ca

urmare a utilizării prelungite a dozelor zilnice mai mari decât dozele necesare terapeutic. Se recomandă

informarea spitalului despre orice doză de Trombostop administrată peste doza terapeutică.

Semne şi simptome

Debutul şi severitatea simptomelor depind de sensibilitatea individuală la anticoagulante orale, severitatea

supradozajului şi durata administrării.

Hemoragia este principalul semn al intoxicării și poate apărea în decurs de 1-5 zile de la ingestie. Pot

apărea epistaxis, hematemeză, hemoptizie, hemoragie gastrointestinală, sângerare vaginală, hematurie (cu

colică renală), sângerare cutanată, sângerare gingivală, hematoame și sângerare la nivelul articulațiilor sau

menoragie. Alte simptome includ tahicardie, hipotensiune arterială, tulburări circulatorii periferice cauzate

de pierderea de sânge, greață, vărsături, diaree și dureri abdominale.

Testele de laborator evidențiază valori foarte scăzute ale valorii Quick (sau valori crescute ale TP/INR),

prelungirea marcată a timpului de recalcifiere sau a timpului de tromboplastină şi perturbarea gama-

carboxilării factorilor II, VII, IX, X.

Tratament

Necesitatea sau oportunitatea tratamentului cu lavaj gastric suplimentar administrării de cărbune activat şi

colestiramină este controversată. Beneficiile acestor tratamente trebuie evaluate împreună cu riscul de

hemoragie pentru fiecare pacient.

Măsuri de urgenţă şi de susţinere

În situaţii de urgenţă provocate de hemoragie severă, factorii de coagulare pot fi aduşi la normal prin

administrarea de sânge integral proaspăt sau plasmă proaspătă îngheţată, concentrat complex de

protrombină sau factor recombinat VIIa împreună cu vitamina K .

Antidot

Vitamina K (fitomenadiona) poate antagoniza efectul inhibitor al Trombostop asupra gama-carboxilării

hepatice a factorilor de coagulare dependenţi de vitamina K în 3-5 ore.

În cazul apariţiei hemoragiei nesemnificative din punct de vedere clinic (INR <4,5), cum sunt sângerarea

nazală redusă sau mici hematoame izolate, o reducere temporară a dozei de Trombostop sau

neadministrarea ei este de obicei suficientă.

În cazul unei valori ridicate a INR (INR 4,5-10), fără hemoragie semnificativă, întrerupeţi tratamentul cu

Trombostop.

În cazul unei valori ridicate a INR (INR > 10), fără hemoragie semnificativă, întrerupeţi tratamentul cu

Trombostop şi administraţi oral 1-5 mg de vitamina K .

Dozele de vitamina K mai mari de 5 mg pot determina rezistența la terapia cu anticoagulante orale timp

de câteva zile. Dacă este necesar un medicament anticoagulant, heparina poate fi utilizată temporar, deși

terapia anticoagulantă orală trebuie reluată în același timp și tratamentul cu heparină trebuie întrerupt după

atingerea intervalului terapeutic. În cazul hemoragiilor care pun viața în pericol, administrarea de

transfuzii intravenoase de plasmă proaspătă congelată sau sânge integral, concentrat complex sau factor

VIIa recombinant suplimentat cu vitamina K poate suprima efectele Trombostop.

Tratamentul cu Trombostop trebuie reluat când INR se situează în intervalul ţintă în cazul hemoragiei

moderate până la severe.

5. PROPRIETAŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: produse antitrombotice, antagonişti ai vitaminei K, codul ATC: B01AA07

Acenocumarolul, substanţa activă din Trombostop, este un derivat cumarinic şi acţionează ca şi antagonist

al vitaminei K. Antagoniştii vitaminei K realizează efectul lor anticoagulant prin inhibarea reductazei

epoxid-vitamina K, cu scăderea ulterioară a gama-carboxilării unor molecule de acid glutamic situate în

porţiunea terminală a factorilor de coagulare II (protrombină), VII, IX, X şi a proteinei C sau a

cofactorului ei, proteina S. Gama-carboxilarea are o influenţă semnificativă asupra interacţiunii factorilor

de coagulare cu ionii de calciu. Fără această reacţie nu se poate iniţia coagularea sanguină.

În funcţie de mărimea dozei iniţiale, acenocumarolul determină alungirea TP/INR cu aproximativ 36-72

ore.

La întreruperea medicaţiei, TP/INR revine, de obicei, la normal în câteva zile.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Acenocumarolul, un amestec reacemic de enantiomeri R(+) şi S(-), se absoarbe rapid, biodisponibilitatea

după administrarea orală fiind de cel puţin 60%. Concentraţia plasmatică maximă, de 0,3±0,05 µg/ml, este

atinsă în 1-3 ore după administrarea unei doze unice de 10 mg. Concentraţia plasmatică maximă şi aria de

sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) sunt proporţionale cu doza în intervalul de 8-16 mg.

Deoarece concentraţia plasmatică variază individual foarte mult, nu se poate stabili o corelaţie între

concentraţia plasmatică a acenocumarolului şi nivelul aparent al protrombinei.

Distribuţie

Cea mai mare parte din acenocumarolul administrat este distribuit în plasmă, 98,7% fiind legat de

proteinele plasmatice (în special, albumina). Volumul aparent de distribuţie este de 0,16-0,18 l/kg pentru

enantiomerul R(+) şi de 0,22-0,34 l/kg pentru enantiomerul S(-).

Acenocumarolul se excretă în laptele matern în cantităţi foarte mici practic nedetectabile prin metode

analitice curente. De asemenea, el traversează bariera feto-placentară (vezi pct. 4.6).

Metabolizare

Acenocumarolul se metabolizează în cea mai mare parte. 6- şi 7- hidroxilarea ambilor enantiomeri ai

acenocumarolului sunt principalii metaboliţi şi citocromul P450 2C9 este principalul catalizator în

formarea acestor patru metaboliţi. Alte enzime implicate în metabolismul (R)-acenocumarol sunt CYP1A2

şi CYP2C19. Reducerea grupării ceto duce la formarea a doi metaboliţi carbinolici. Prin reducerea

grupării nitro se formează un metabolit amino. Toţi aceşti produşi de metabolizare a acenocumarolului par

a fi inactivi la om dar sunt toţi activi într-un model animal. Variabilitatea genetică asociată CYP2C9

realizează 14% din variabilitatea interindividuală a răspunsului farmacodinamic al acenocumarolului.

Eliminare

Acenocumarolul este eliminat din plasmă cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 8-11 ore. Clearance-ul

aparent plasmatic după administrarea orală este 3,65 l/oră. Clearance-ul total plasmatic al enantiomerului

R (+) al acenocumarolului, care are o activitate anticoagulantă mai mare, este mai mic decât cel al

enantiomerului S(-).

Mai puțin de 0,12-0,18% din doză se excretă nemodificată prin urină. Excreţia cumulativă de metaboliţi şi

acenocumarol în decursul unei săptămâni reprezintă 60% din doza eliminată urinar şi 29% din doza

eliminată prin fecale.

Grupe speciale de pacienţi

Caracteristici la pacienţii vârstnici

Într-un studiu, concentraţiile plasmatice de acenocumarol care au determinat o anumită concentraţie de

protrombină au fost mai mari la pacienţii peste 70 ani faţă de pacienţii tineri, deşi dozele administrate nu

au fost mai mari.

Insuficienţă renală

Nu sunt disponibile informaţii farmacocinetice privind administrarea acenocoumarol la pacienţii cu

insuficienţă renală. În funcţie de eliminarea acenocumarolului pe cale renală, nu poate fi exclusă

posibilitatea acumulării metaboliţilor la pacienţi cu funcţie renală afectată. Prin urmare, utilizarea

acenocumarolului este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă renală severă şi trebuie avută grijă la

pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi și pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).

Insuficienţă hepatică

Nu sunt disponibile informaţii farmacocinetice privind administrarea acenocumarol la pacienţii cu

insuficienţă hepatică. În funcţie de metabolizarea acenocumarolului şi posibilelor activităţi enzimatice

reduse, CYP2C9, CYP1A2 şi CYP3A4, eliminarea poate fi redusă. Prin urmare, utilizarea

acenocumarolului este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă şi trebuie avută grijă la

pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi și pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).

Etnia

Sistemele enzimatice CYP2C9 sunt exprimate polimorfic, iar frecvenţa acestora diferă de la o etnie la alta.

La caucazieni, frecvenţa CYP2C9*2 şi CYP2C9*3 este de 12%, respectiv 8%. Pacienţii cu una sau mai

multe dintre aceste alele CYP2C9 prezintă o eliminare mai redusă a S-acenocumarolului. La pacienţii de

origine africană, CYP2C9*2 şi CYP2C9*3 apar cu frecvenţe mai mici de 1-4%, respectiv 0,5-2,3%,

comparativ cu caucazienii. Populaţia japoneză prezintă frecvenţe mai mici ale alelelor de 0,1%, respectiv

1-6%, pentru CYP2C9*2 şi CYP2C9*3.

Doza de întreţinere de acenocumarol diferă în funcţie de genotip.

Informaţii detaliate privind doza medie şi mediană de întreţinere bazată pe genotipul CYP2C9 sunt

prezentate în tabelul de mai jos:

Tabelul 3 Genotip CYP2C9 şi doza de întreţinere a acenocumarolului

Genotip N Doza medie DS Doza mediană Interval

(mg/săptămână) (mg/săptămână)

CYP2C9*1 169 17,1 8,7 15,8 2,3- 61

CYP2C9*2 90 14,4 6,3 13,5 3,5- 37,3

CYP2C9*3 48 11,0 5,1 10,5 2,3- 22

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate

După o singură doză (acută) administrată oral şi/sau intravenos, acenocumarolul a prezentat un mic grad

de toxicitate la şoarece, şobolan şi iepure. La câine a apărut toxicitate orală acută ridicată.

În studiile cu doze repetate, ficatul pare a fi principalul organ ţintă în ceea ce priveşte toxicitatea

derivaţilor cumarinici, inclusiv acenocumarolul. Administrarea acestor substanţe în doze excesive

farmacologic poate determina hemoragii.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, teratogenitate

Nu s-au efectuat experimente privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale cu

acenocumarol. Cu toate acestea, interferenţele placentare şi transplacentare cu factorii de coagulare

dependenţi de vitamina K pot determina anormalităţi embrionice şi fetale şi hemoragii la nou născuţi atât

la animale cât şi la oameni (vezi și pct. 4.6).

Mutagenitate

Din investigaţiile in vitro asupra bacteriilor şi sistemelor celulare de mamifere, incluzând determinarea

reparării ADN-ului asupra hepatocitelor de şobolan, se poate concluziona că acenocumarolul şi/sau

metaboliţii săi nu manifestă niciun efect mutagenic. Un studiu in vitro asupra limfocitelor umane a

demonstrat o activitate mutagenă moderată la o concentraţie de acenocumarol de 500 până la 1000 de ori

mai mari decât concentraţiile determinate în plasma umană după tratament cu acenocumarol.

Carcinogenitate

Nu s-au efectuat studii la animale de expunere pe toată perioada vieţii la acenocumarol.

Cumarina a indus o creştere a incidenţei tumorilor pulmonare şi hepatice benigne la şoareci şi a tumorilor

renale benigne la şobolan. Tumorile hepatice la şobolani şi tumorile pulmonare la şoareci sunt considerate

a fi asociate cu căi metabolice specifice speciei la aceste specii. Hepatotoxicitatea cumarinei şi a

derivaţilor săi la şobolan este implicit asociată cu inducţia enzimatică şi calea de metabolizare a cumarinei

şi/sau a metaboliţilor săi specifice la această specie de rozătoare. Tumorile renale observate la şoareci

masculi sunt considerate un efect specific speciei.

6. PROPRIETAŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Stearat de magneziu,

α-Lactoză monohidrat,

β-Lactoză anhidră,

Celuloză microcristalină tip PH 102,

Dioxid de siliciu coloidal anhidru.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 3 blistere din Al/PVC a câte 10 comprimate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINATORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

TERAPIA S.A.

Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca, cod 400632, România

8. NUMARUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14886/2023/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie 2023

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.