Prospect Travoprost/Timolol Zentiva 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluţie
Producator: Zentiva, k.s.
Clasa ATC: preparate oftalmologice: antiglaucomatoase şi miotice, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14369/2022/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Travoprost/Timolol Zentiva 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de soluţie conţine travoprost 40 micrograme și timolol 5 mg (sub formă de maleat de
timolol).
Excipienţi cu efect cunoscut
Fiecare ml de soluţie conţine clorură de benzalconiu 150 micrograme și macrogolglicerol
hidroxistearat 40, 5 mg (vezi pct. 4.4).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice, soluţie (picături pentru ochi).
Soluţie apoasă, limpede, incoloră, practic lipsită de particule.
pH: 5,5-7,0
Osmolalitate: 252-308 mOsmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Travoprost/Timolol Zentiva este indicat pentru reducerea presiunii intraoculare (PIO) la pacienţii
adulţi cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculară care nu răspund suficient de bine la
tratamentul cu beta-blocante sau analogi de prostaglandine administrate topic (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Utilizarea la adulţi, inclusiv la vârstnici
Doza recomandată este o picătură de Travoprost/Timolol Zentiva administrată în sacul conjunctival al
ochiului/ochilor afectat/afectaţi o dată pe zi, dimineaţa sau seara. Doza trebuie administrată la aceeaşi
oră în fiecare zi.
Dacă se omite administrarea unei doze, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză conform
schemei de tratament. Doza zilnică nu trebuie să depăşească o picătură în ochiul/ochii afectat/afectaţi.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică şi renală
Nu au fost efectuate studii cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 g/ml picături oftalmice, soluţie
sau timolol 5 mg/ml picături oftalmice la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală.
Travoprost a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la severă şi la pacienţi cu
insuficienţă renală uşoară până la severă (clearance-ul creatininei la limita inferioară de 14 ml/minut).
Nu a fost necesară ajustarea dozei la aceşti pacienţi.
Este puţin probabil să fie necesară ajustarea dozei de Travoprost/Timolol Zentiva la pacienţii cu
insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Pentru administrare oftalmică.
Pacientul trebuie să îndepărteze folia protectoare imediat înainte de prima utilizare. Pentru a preveni
contaminarea vârfului picurător şi a soluţiei, se va evita atingerea acestuia de pleoape, suprafeţe
învecinate sau alte suprafeţe.
Când se utilizează ocluzia nazolacrimală sau pleoapele sunt închise timp de 2 minute, absorbţia
sistemică este redusă. Ca urmare, poate rezulta o scădere a reacţiilor adverse sistemice şi o creştere a
activităţii topice (vezi pct. 4.4).
Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare topică oftalmică, celelalte medicamente
trebuie administrate la interval de cel puţin 5 minute (vezi pct. 4.5).
Când se trece de la administrarea unui alt medicament oftalmic antiglaucomatos la
Travoprost/Timolol Zentiva, administrarea celuilalt medicament trebuie întreruptă iar tratamentul cu
Travoprost/Timolol Zentiva trebuie iniţiat din ziua următoare.
Pacienţii trebuie instruiţi să îndepărteze lentilele de contact înainte de administrarea
Travoprost/Timolol Zentiva şi să aştepte 15 minute după instilarea Travoprost/Timolol Zentiva,
înainte de reaplicarea acestora (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Hipersensibilitate la alte beta-blocante.
- Afecţiuni reactive ale tractului respirator, incluzând astm bronşic sau astm bronşic în
antecedente, boală pulmonară obstructivă cronică severă.
- Bradicardie sinusală, sindrom de sinus bolnav, inclusiv bloc sino-atrial, bloc atrioventricular de
gradul II sau III necontrolat printr-un pacemaker. Insuficienţă cardiacă manifestă sau şoc
cardiogen.
- Rinită alergică severă şi distrofii ale corneei.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte sistemice
Similar altor medicamente oftalmice cu administrare topică, travoprost şi timolol sunt absorbite
sistemic. Din cauza componentei beta-adrenergice, timolol, se pot produce aceleaşi tipuri de reacţii
adverse cardiovasculare, pulmonare sau alte reacţii adverse sistemice care se observă şi la
administrarea sistemică a medicamentelor blocante beta-adrenergice. Incidenţa reacţiilor adverse
sistemice după administrarea oftalmică topică este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice.
Pentru informații privind reducerea absorbţiei sistemice, vezi pct. 4.2.
Tulburări cardiace
În cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiovasculare (de exemplu boli coronariene, angină Prinzmetal şi
insuficienţă cardiacă) şi hipotensiune arterială, tratamentul cu beta-blocante trebuie evaluat cu atenţie
şi trebuie luată în considerare o schemă terapeutică cu alte substanţe active. Pacienţii cu afecţiuni
cardiovasculare trebuie monitorizaţi pentru a se observa semnele agravării acestor afecţiuni existente
precum şi semnele de apariţie a unei reacţii adverse.
Din cauza efectului negativ pe care îl manifestă asupra timpului de conducere, beta-blocantele trebuie
administrate cu prudenţă la pacienţii cu bloc cardiac de gradul I.
Tulburări vasculare
Pacienţii ce prezintă tulburări sau afecţiuni circulatorii periferice severe (adică forme severe ale bolii
Raynaud sau ale sindromului Raynaud) trebuie trataţi cu prudenţă.
Tulburări respiratorii
În urma administrării oftalmice a unor beta-blocante la pacienţii cu astm bronşic, au fost raportate
reacţii adverse respiratorii, incluzând deces din cauza bronhospasmului.
Travoprost/Timolol Zentiva trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu boală pulmonară obstructivă
cronică (BPOC), uşoară sau moderată şi numai atunci când beneficiul potenţial depăşeşte riscul
potenţial.
Hipoglicemie/diabet zaharat
Beta-blocantele trebuie administrate cu prudenţă la pacienţii care prezintă episoade hipoglicemice
spontane sau la cei cu diabet zaharat dezechilibrat, deoarece blocantele beta-adrenergice pot masca
semnele şi simptomele hipoglicemiei acute.
Slăbiciune musculară
S-a observat că medicamentele blocante beta-adrenergice potenţează slăbiciunea musculară
manifestată prin anumite simptome miastenice (de exemplu diplopie, ptoză şi slăbiciune generalizată).
Afecţiuni corneene
Beta-blocantele oftalmice pot induce xeroftalmie. Pacienţii cu afecţiuni corneene trebuie trataţi cu
prudenţă.
Dezlipirea de coroidă
După administrarea tratamentului supresiv sub formă de soluţie apoasă (de exemplu timolol,
acetazolamidă) în urma procedurilor chirurgicale filtrante, au fost raportate cazuri de dezlipire de
coroidă.
Alţi agenţi beta-blocanţi
Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta-blocadei sistemice pot fi potenţate
atunci când timololul este administrat pacienţilor ce se află deja sub tratament cu un medicament beta-
blocant sistemic. Răspunsul acestor pacienţi la tratament trebuie atent monitorizat. Nu este
recomandată utilizarea a două beta-blocante adrenergice cu administrare topică (vezi pct. 4.5).
Anestezia din timpul procedurilor chirurgicale
Preparatele oftalmologice beta-blocante pot bloca efectele sistemice ale agoniştilor beta-adrenergici,
cum este, de exemplu, adrenalina. Medicul anestezist trebuie să fie informat atunci când pacientul se
află sub tratament cu timolol.
Hipertiroidie
Beta-blocantele pot masca semnele hipertiroidiei.
Contactul cu pielea
Prostaglandinele şi analogii de prostaglandine sunt substanţe active biologic şi pot fi absorbite prin
piele. Gravidele sau femeile care intenţionează să rămână gravide trebuie să ia măsurile necesare
pentru a evita expunerea directă la conţinutul flaconului. În cazul contactului accidental cu o mare
parte din conţinutul flaconului, întreaga zonă expusă trebuie imediat spălată.
Reacţii anafilactice
În timpul tratamentului cu beta-blocante, pacienţii cu un istoric de atopie sau un istoric de reacţii
anafilactice severe la o varietate de alergeni, pot să fie mai reactivi la contactul repetat cu aceşti
alergeni sau să nu prezinte nici un răspuns la dozele obişnuite de adrenalină utilizate pentru tratarea
reacţiilor anafilactice.
Tratamente concomitente
Timolol poate interacţiona cu alte medicamente (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă utilizarea a două prostaglandine cu aplicare locală.
Efecte oculare
Travoprost poate modifica treptat culoarea ochilor prin creşterea numărului de melanozomi (granule
de pigment) din melanocite. Înainte de instituirea tratamentului, pacienţii trebuie informaţi asupra
posibilităţii unei schimbări permanente a culorii ochiului. Tratamentul unilateral poate duce la
heterocromie permanentă. Nu se cunosc deocamdată efectele pe termen lung asupra melanocitelor şi
orice alte consecinţe care derivă din acestea. Modificarea culorii irisului se instalează lent şi poate să
nu fie vizibilă timp de luni sau chiar ani. Modificarea culorii ochilor a fost observată cu precădere la
pacienţi cu iris având mai multe culori, de exemplu: albastru-căprui, cenuşiu-căprui, galben-căprui şi
verde-căprui; cu toate acestea, fenomenul a fost observat şi la pacienţi cu ochi căprui. În mod
caracteristic, pigmentaţia brună din jurul pupilei se distribuie concentric spre periferia ochilor afectaţi,
dar întregul iris sau o parte a acestuia poate deveni brun mai închis. După întreruperea definitivă a
tratamentului, nu s-a observat accentuarea suplimentară a pigmentării în brun a irisului.
În studii clinice controlate, s-a raportat închiderea la culoare a pielii din jurul orbitei şi/sau pleoapelor,
asociată cu administrarea travoprost.
Au fost observate modificări în jurul orbitei şi la nivelul pleoapelor, inclusiv adâncirea şanţului
pleoapelor la utilizarea de analogi de prostaglandine.
Genele se pot modifica treptat la ochiul tratat/ochii trataţi cu travoprost; aceste modificări au fost
observate la aproximativ jumătate din pacienţii incluşi în studiile clinice şi au fost reprezentate de:
creşterea lungimii, grosimii, pigmentării şi/sau numărului genelor. Nu se cunoaşte în acest moment
mecanismul prin care apar aceste modificări şi nici consecinţele acestora pe termen lung.
În studiile efectuate la maimuţe s-a dovedit că travoprost produce lărgirea uşoară a fantei palpebrale.
Totuşi, acest efect nu a fost observat în studiile clinice şi este considerat un fenomen dependent de
specie.
Nu există experienţă cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție
administrat la pacienţii cu afecţiuni oculare inflamatorii, nici la cei cu glaucom neovascular, glaucom
cu unghi închis, cu unghi îngust sau glaucom congenital iar experienţa administrării este limitată în
caz de boală oculară de etiologie tiroidiană, glaucom cu unghi deschis la pacienţi cu pseudoafachie şi
glaucom pigmentar sau pseudoexfoliativ.
În timpul tratamentului cu analogi de prostaglandină F s-a raportat edem macular. Se recomandă
2α
prudenţă în utilizarea Travoprost/Timolol Zentiva la pacienţi cu afachie, pacienţi cu pseudoafachie cu
ruptură de capsulă posterioară sau cu implant de lentilă de cameră anterioară, sau la pacienţi care
prezintă factori de risc cunoscuţi că predispun la edem macular cistoid.
Travoprost/Timolol Zentiva poate fi utilizat cu prudenţă la pacienţii care prezintă factori de risc
cunoscuţi că predispun la irită/uveită şi la cei cu inflamaţie intraoculară activă.
Excipienţi
Travoprost/Timolol Zentiva conţine clorură de benzalconiu 150 micrograme în fiecare ml de soluţie.
S-a raportat despre clorura de benzalconiu că provoacă iritaţie oculară, simptome de xeroftalmie şi
poate afecta filmul lacrimal şi suprafaţa corneei. Trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu
xeroftalmie şi la pacienţi cu afecțiuni la nivelul corneei. Pacienții trebuie monitorizați în cazul unei
utilizări prelungite.
Clorura de benzalconiu poate fi absorbită de lentilele de contact moi şi poate schimba culoarea
lentilelor de contact. Pacienţii trebuie instruiţi să îndepărteze lentilele de contact înainte de
administrarea Travoprost/Timolol Zentiva şi să aştepte cel puţin 15 minute după instilarea dozei,
înainte de reaplicarea lentilelor de contact (vezi pct. 4.2).
Travoprost/Timolol Zentiva conţine macrogolglicerol hidroxistearat 40 care poate cauza reacţii
cutanate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile cu travoprost sau timolol.
Există posibilitatea apariţiei de efecte aditive care duc la hipotensiune arterială şi/sau bradicardie
marcată atunci când picăturile oftalmice cu beta-blocante sunt administrate concomitent cu blocante
ale canalelor de calciu, blocante beta-adrenergice, antiaritmice (inclusiv amiodarona), glicozide
digitalice, parasimpatomimetice sau guanetidină, administrate oral.
Reacţia hipertensivă la întreruperea bruscă a tratamentului cu clonidină poate fi potenţată de
administrarea de beta-blocante.
Potenţarea beta-blocadei sistemice (de exemplu scăderea frecvenţei cardiace, deprimare cardiacă) a
fost raportată în cursul tratamentului concomitent cu inhibitori ai CYP2D6 (de exemplu chinidină,
fluoxetină, paroxetină) şi timolol.
A fost raportată ocazional apariţia midriazei, ca rezultat al utilizării concomitente a beta-blocantelor
oftalmice şi a adrenalinei (epinefrină).
Beta-blocantele pot accentua efectul hipoglicemiant al antidiabeticelor.
Beta-blocantele pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu potențial fertil/contracepţie
Travoprost/Timolol Zentiva nu trebuie utilizat la femeile cu potențial fertil decât după ce au fost luate
măsuri contraceptive corespunzătoare (vezi pct. 5.3).
Sarcina
Travoprost are efecte farmacologice nocive în timpul sarcinii şi/sau asupra fătului/ nou-născutului.
Nu există date sau există puţine date referitoare la utilizarea travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5
mg/ml picături oftalmice, soluție sau a componentelor individuale ale acestuia de către femeile
gravide. Timololul nu trebuie utilizat, cu excepția cazului în care este absolut necesar.
În cazul administrării orale a beta-blocantelor, studiile epidemiologice nu au demonstrat apariţia unor
malformaţii, dar au indicat un risc de încetinire a creşterii intrauterine. În plus, au fost observate la
nou-născuţi semne şi simptome ale beta-blocadei (de exemplu bradicardie, hipotensiune arterială,
deprimare respiratorie şi hipoglicemie), atunci când au fost administrate beta-blocante până la
momentul naşterii. Dacă se administrează Travoprost/Timolol Zentiva până la naştere, nou-născutul
trebuie atent monitorizat în primele zile de viaţă.
Travoprost/Timolol Zentiva nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este
absolut necesar. Pentru informații privind reducerea absorbţiei sistemice, vezi pct. 4.2.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă travoprost administrat sub formă de picături oftalmice este excretat în laptele
matern la om. Studiile la animale au evidenţiat faptul că travoprost şi metaboliţii săi pot fi excretaţi în
lapte. Timololul este eliminat în laptele matern şi poate cauza reacţii adverse grave pentru sugar. Cu
toate acestea, la dozele terapeutice de timolol picături oftalmice, este puţin probabil ca în laptele
matern să fie prezentă o cantitate suficientă pentru a produce simptomele beta-blocadei la sugar.
Pentru informații privind reducerea absorbţiei sistemice, vezi pct. 4.2.
Nu se recomandă utilizarea Travoprost/Timolol Zentiva de către femeile care alăptează.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind efectele travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături
oftalmice, soluție asupra fertilităţii la om. Studiile la animale au evidenţiat faptul că, la doze de până la
75 de ori doza maximă recomandată la om pentru administrare oculară, nu există efecte ale travoprost
asupra fertilităţii, iar pentru timolol nu au fost observate efecte relevante la aceste valori de doze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Travoprost/Timolol Zentiva are o influenţă minoră asupra capacitatăţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
Similar altor picături oftalmice, poate provoca înceţoşarea tranzitorie a vederii sau alte tulburări ale
vederii. Dacă după instilare apare înceţoşarea vederii, pacientul trebuie să aştepte până când vederea
revine la normal înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
De asemenea, Travoprost/Timolol Zentiva poate determina halucinații, amețeală, nervozitate și/sau
oboseală (vezi pct. 4.8), care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Pacienților trebuie să li se recomande să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă prezintă
aceste simptome.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranţă
În studii clinice cuprinzând 2170 de pacienţi trataţi cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml
picături oftalmice, soluție, cea mai frecvent raportată reacţie adversă asociată tratamentului a fost
hiperemia oculară (12,0%).
Rezumat tabelar al reacţiilor adverse
Reacţiile adverse enumerate în tabelul de mai jos au fost observate în studiile clinice sau în experienţa
după punerea pe piaţă. Ele sunt prezentate clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi conform
următoarei convenţii privind frecvenţa: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1>
puţin frecvente (≥1/1000 și <1>
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Clasificare pe aparate, sisteme
Frecvenţa Reacţii adverse
şi organe
Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente hipersensibilitate
Rare nervozitate
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută halucinaţii*, depresie
Mai puţin frecvente ameţeli, cefalee
Tulburări ale sistemului nervos
accident vascular cerebral, sincopă,
Cu frecvenţă necunoscută parestezii
Tulburări oculare Foarte frecvente hiperemie oculară
keratită punctiformă, durere
oculară, tulburări de vedere, vedere
înceţoşată, xeroftalmie, prurit
ocular, disconfort ocular, iritaţie la
Frecvente nivelul ochilor
keratită, irită, conjunctivită,
inflamaţie la nivelul camerei
anterioare, blefarită, fotofobie,
reducere a acuităţii vizuale,
astenopie, edem ocular, epiforă,
eritem palpebral, creştere a genelor,
alergii oculare, edem conjunctival,
Mai puţin frecvente edem palpebral
eroziune corneană, meibomianită,
hemoragie conjunctivală, cruste pe
marginea pleoapelor, trichiază,
Rare distichiază
edem macular, ptoză palpebrală,
adâncire a şanţului palpebral,
hiperpigmentare a irisului, afecţiuni
Cu frecvenţă necunoscută corneene
Mai puţin frecvente bradicardie
tulburări de ritm, frecvenţă cardiacă
Tulburări cardiace Rare neregulată
insuficienţă cardiacă, tahicardie,
Cu frecvenţă necunoscută dureretoracică, palpitaţii
hipertensiune arterială,
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente hipotensiune arterială
Cu frecvenţă necunoscută edem periferic
Mai puţin frecvente dispnee, secreţii rinofaringiene
Tulburări respiratorii, toracice şi
disfonie, bronhospasm, tuse, iritaţie
mediastinale
faringiană, durere orofaringiană,
Rare disconfort nazal
Cu frecvenţă necunoscută astm bronşic
Tulburări gastro-intestinale Cu frecvenţă necunoscută disgeuzie
creştere a valorilor concentraţiei
plasmatice de alanin-
Tulburări hepatobiliare
aminotransferază şi aspartat-
Rare aminotransferază
dermatită de contact, hipertricoză,
hiperpigmentare cutanată
Mai puţin frecvente (periocular)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
urticarie, modificări de culoare a
Rare pielii, alopecie
Cu frecvenţă necunoscută erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Rare durere la nivelul extremităţilor
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Rare cromaturie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Rare sete, fatigabilitate
* reacţii adverse observate în asociere cu timolol.
Reacţii adverse suplimentare care au fost observate în cazul administrării uneia dintre substanţele
active şi care este posibil să apară în cazul administrării Travoprost/Timolol Zentiva:
Travoprost
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse
Tulburări ale sistemului imunitar Alergii sezoniere
Tulburări psihice Anxietate, insomnie
Tulburări oculare Uveită, foliculi conjunctivali, secreție oculară, edem
periorbital, prurit palpebral, ectropion, cataractă,
iridociclită, herpes simplex oftalmic, inflamație
oculară, fotopsie, eczemă palpebrală, halouri,
hipoestezie oculară, pigmentare a camerei anterioare,
midriază, hiperpigmentare a genelor, îngroșare a
genelor, defect de câmp vizual
Tulburări acustice şi vestibulare Vertij, tinitus
Tulburări vasculare Tensiune arterială diastolică scăzută, tensiune arterială
sistolică crescută
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Agravare a astmului bronșic, rinită alergică, epistaxis,
tulburare respiratorie, congestie nazală, senzație de
uscăciune la nivelul nasului
Tulburări gastro-intestinale Reactivare a ulcerului gastro-duodenal, tulburare
gastro-intestinală, diaree, constipație, xerostomie,
durere abdominală, greață, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat descuamare cutanată, textură anormală a părului,
dermatită alergică, modificări ale culorii părului,
madaroză, prurit, creştere anormală a părului, eritem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctivDurere musculo-scheletică, artralgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare Disurie, incontinență urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie
Investigații diagnostice Valori crescute ale concentrațiilor plasmatice ale
antigenului specific prostatic
Timolol
Ca şi alte medicamente oftalmice cu aplicare locală, timolol este absorbit în circulaţia
sistemică. Acest fapt poate provoca reacţii adverse, asemănătoare cu cele ce apar la
administrarea sistemică a beta-blocantelor. Reacţiile adverse menţionate includ reacţii adverse
observate pentru clasa beta-blocantelor oftalmice. Incidenţa apariţiei reacţiilor adverse
sistemice după administrarea topică oftalmică este mai scăzută decât în cazul administrării
sistemice. Pentru informaţii privind reducerea absorbţiei sistemice, vezi pct. 4.2.
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse
reacţii alergice sistemice, incluzând angioedem,
urticarie, erupţii cutanate tranzitorii localizate şi
Tulburări ale sistemului imunitar generalizate, prurit, anafilaxie
Tulburări metabolice şi de nutriţie hipoglicemie
halucinaţii, insomnie, coşmaruri, pierderi de
Tulburări psihice memorie
ischemie cerebrală, exacerbare a semnelor şi
Tulburări ale sistemului nervos simptomelor de miastenia gravis
semne şi simptome de iritaţie oculară (de exemplu
senzaţie de arsură, înţepături, mâncărime, lăcrimare,
roşeaţă), dezlipire de coroidă în urma chirurgiei
filtrante (vezi pct. 4.4 ), scădere a sensibilităţii
Tulburări oculare corneene, diplopie
Edem, insuficienţă cardiacă congestivă, bloc
Tulburări cardiace atrioventricular, stop cardiac
Tulburări vasculare fenomen Raynaud, mâini şi picioare reci
Greaţă, dispepsie, diaree, xerostomie, durere
Tulburări gastro-intestinale abdominală, vărsături
erupţie cutanată tranzitorie psoriaziformă sau
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat exacerbare a psoriazisului
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv mialgie
Tulburări ale aparatului genital şi sânilor disfuncţie sexuală, scădere a libidoului
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare astenie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Supradozajul în urma administrării topice a Travoprost/Timolol Zentiva este puţin probabil să apară
sau să fie asociat cu toxicitate.
În caz de ingerare accidentală, printre simptomele supradozajului sistemic cu beta-blocante se numără
bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm şi insuficienţă cardiacă.
În caz de supradozaj cu Travoprost/Timolol Zentiva, se impune un tratament simptomatic şi de
susţinere. Timolol nu dializează uşor.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: preparate oftalmologice: antiglaucomatoase şi miotice, codul ATC:
S01ED51.
Mecanism de acţiune
Travoprost/Timolol Zentiva conţine două substanţe active: travoprost şi maleat de timolol. Aceste
două componente scad tensiunea intraoculară prin mecanisme complementare de acţiune, iar efectul
asociat conduce la o reducere suplimentară PIO, în comparaţie cu oricare dintre compuşi administrat
singur.
Travoprost, un analog de prostaglandină F , este un agonist deplin, cu selectivitate şi afinitate mare
2α
pentru receptorul prostaglandinic FP; scade tensiunea intraoculară prin creşterea fluxului de umoare
apoasă prin reţeaua trabeculară şi căile uveosclerale. La om, scăderea PIO începe la aproximativ 2 ore
de la administrare, iar efectul maxim este atins după 12 ore. Scăderea semnificativă a presiunii
intraoculare poate fi menţinută pe perioade mai lungi de 24 de ore după administrarea unei doze unice.
Timolol este un beta-blocant neselectiv care nu are o acţiune simpatomimetică intrinsecă, de
deprimare miocardică directă sau de stabilizare a membranei celulare. Studiile de tonografie şi
fluorofotometrie la om sugerează că acţiunea sa predominantă este legată de reducerea formării umorii
apoase şi de o uşoară creştere a facilitării fluxului.
Alte efecte farmacologice
Travoprost a crescut în mod semnificativ fluxul sanguin la nivelul papilei optice la iepure, după
administrarea oftalmică locală a produsului timp de 7 zile (1,4 micrograme, o dată pe zi).
Efecte farmacodinamice
Efecte clinice
Într-un studiu clinic controlat, cu durata de 12 luni, efectuat la pacienţi cu glaucom cu unghi deschis
sau hipertensiune oculară şi o valoare medie a PIO la momentul iniţial de 25-27 mmHg, reducerea
medie a PIO sub tratament cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice,
soluție administrat o dată pe zi dimineaţa a fost de 8 până la 10 mmHg. Non-inferioritatea
travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție comparat cu latanoprost 50
micrograme/ml + timolol 5 mg/ml cu privire la valoarea medie a reducerii PIO a fost demonstrată în
toate momentele evaluate la toate vizitele.
Într-un studiu clinic controlat, cu durata de trei luni, efectuat la pacienţi cu glaucom cu unghi deschis
sau hipertensiune oculară şi o valoare medie a PIO la momentul iniţial de 27-30 mmHg, reducerea
medie a PIO sub tratament cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice,
soluție administrat o dată pe zi dimineaţa a fost de 9 până la 12 mmHg, respectiv cu până la 2 mmHg
mai mare decât la travoprost 40 micrograme/ml administrat o dată pe zi seara, şi cu 2-3 mmHg mai
mare decât la timolol 5 mg/ml administrat de două ori pe zi. O scădere statistic superioară a valorii
medii a PIO înregistrate dimineaţa (la ora 8 dimineaţa- 24 de ore după ultima doză de
travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție) a fost observată la toate
vizitele de pe parcursul studiului în comparaţie cu travoprost în monoterapie.
În două studii clinice controlate, cu durata de trei luni, la pacienţi cu glaucom cu unghi deschis sau
hipertensiune oculară şi o valoare medie a PIO la momentul iniţial de 23-26 mmHg, valoarea medie a
reducerii PIO sub tratament cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice,
soluție administrat o dată pe zi dimineaţa a fost de 7 până la 9 mmHg. Valoarea medie a reducerii PIO
nu a fost inferioară, deşi la un număr mai redus de cazuri, celei obţinute prin tratament concomitent cu
travoprost 40 micrograme/ml administrat o dată pe zi seara şi timolol 5 mg/ml administrat o dată pe zi
dimineaţa.
Într-un studiu clinic controlat, cu durata de 6 săptămâni, efectuat la pacienţi cu glaucom cu unghi
deschis sau hipertensiune oculară şi o valoare medie a PIO la momentul iniţial de 24-26 mm Hg,
valoarea medie a reducerii PIO sub tratament cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml
picături oftalmice, soluție (conţinând conservantul polyquaternium-1) administrat o dată pe zi
dimineaţa a fost de 8 mm Hg, echivalentă cu valoarea obţinută în urma administrării travoprost/timolol
40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție (conţinând conservantul clorură de
benzalconiu).
Criteriile de includere au fost comune pentru toate aceste studii, cu excepţia criteriului valoarea PIO la
înrolarea în studiu şi răspunsul la tratamente anterioare pentru PIO. Dezvoltarea clinică a
travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție a implicat atât pacienţi care
nu mai fuseseră expuşi la tratament, cât şi pacienţi aflaţi în tratament. Răspunsul insuficient la
monoterapie nu a fost un criteriu de includere.
Datele existente sugerează că administrarea medicamentului seara ar putea avea unele avantaje în ceea
ce priveşte reducerea în medie a PIO. La prescrierea administrării dimineaţa sau seara se va lua în
considerare confortul pacientului şi probabilitatea complianţei sale.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Travoprost şi timolol sunt absorbite prin cornee. Travoprost este un promedicament care suferă rapid
hidroliza esterică în cornee şi se transformă în acid liber activ. După administrarea travoprost/timolol
40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție o dată pe zi la subiecţi sănătoşi (N=22) timp
de 5 zile, travoprost acid liber nu a putut fi cuantificat în probele plasmatice de la majoritatea
subiecţilor (94,4%) şi, în general, nu a fost detectabil la o oră după administrarea dozei. Când s-au
putut măsura (≥0,01 ng/ml, limita de detecţie cantitativă), concentraţiile plasmatice au variat între 0,01
şi 0,03 ng/ml. C medie de timolol la starea de echilibru a fost de 1,34 ng/ml iar T a fost de
max max
aproximativ 0,69 ore după administrarea travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături
oftalmice, soluție o dată pe zi.
Distribuţie
Travoprost acid liber poate fi măsurat în umoarea apoasă în primele câteva ore la animale şi în plasma
umană doar în decursul primei ore de la administrarea oftalmică a travoprost/timolol 40
micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție. Timolol poate fi măsurat în umoarea apoasă la
om după administrarea oftalmică de timolol şi în plasmă timp de până la 12 ore după administrarea
oftalmică a travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție.
Metabolizare
Metabolizarea este calea principală de eliminare atât pentru travoprost, cât şi pentru acidul liber activ.
Căile metabolice sistemice sunt similare cu cele ale prostaglandinei endogene F care se
2α
caracterizează prin reducerea dublei legături 13-14, oxidarea grupării hidroxil din poziţia 15 şi scindări
ale părţii superioare a catenei prin -oxidare.
Timolol este metabolizat pe două căi. Una din căi eliberează un lanţ lateral de etanolamină pe inelul de
tiadiazol, iar cealaltă produce un lanţ lateral etanolic pe azotul morfolinic şi un al doilea lanţ lateral
similar cu un grup carbonil adiacent la azot. După administrarea oftalmică de travoprost/timolol 40
micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție, timpul de înjumătăţire plasmatică pentru timolol
este de 4 ore.
Eliminare
Travoprost acid liber şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal pe cale renală. Mai puţin de 2% dintr-
o doză de travoprost administrată oftalmic a fost recuperată în urină sub formă de acid liber. Timolol şi
metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal pe cale renală. Aproximativ 20% dintr-o doză de timolol este
excretată nemodificată în urină, iar restul este eliminat în urină sub formă de metaboliţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La maimuţă, s-a evidenţiat faptul că administrarea travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml
picături oftalmice, soluție de două ori pe zi induce lărgirea fantei palpebrale şi creşte pigmentarea
irisului, similar cu efectul observat la administrarea oftalmică a prostanoidelor.
Pe celule corneene umane de cultură şi în urma administrării topice oculare la iepure,
travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluție conţinând conservantul
polyquaternium-1 a indus o toxicitate minimă la nivelul suprafeţei oculare, comparativ cu picăturile
oculare conţinând conservantul clorură de benzalconiu.
Travoprost
Administrarea oftalmică a travoprost la maimuţe, la concentraţii de până la 0,012% în ochiul drept, de
două ori pe zi timp de un an, nu a avut ca rezultat toxicitate sistemică.
Au fost efectuate studii privind efectele toxice ale travoprost asupra funcţiei de reproducere la
şobolani, şoareci şi iepuri, utilizând administrarea sistemică. Datele obţinute sunt legate de acţiunea
agonistă la nivelul receptorului FP din uter, constatându-se moartea timpurie a embrionului, pierderea
embrionului post-implantare şi feto-toxicitate. La femelele de şobolan gestante, administrarea
sistemică de travoprost în perioada organogenezei, la doze de 200 de ori mai mari decât doza
terapeutică, a dus la creşterea incidenţei malformaţiilor. S-au constatat nivele mici de radioactivitate în
lichidul amniotic şi ţesuturile fetale după administrare de travoprost marcat cu 3H la femelele de
şobolan în perioada de gestaţie. Studiile asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării au evidenţiat un
efect puternic asupra pierderii fetusului, cu o frecvenţă mai mare la şobolan şi şoarece (concentraţie
plasmatică 180 pg/ml, respectiv, 30 pg/ml), la expuneri de 1,2-6 ori mai mari decât expunerea
terapeutică (până la 25 pg/ml).
Timolol
Datele non-clinice nu au evidenţiat un risc special la om la administrarea de timolol, pe baza studiilor
convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate,
genotoxicitatea, potenţialul carcinogen. Studiile privind efectele toxice ale timolol asupra funcţiei de
reproducere au evidenţiat întârzierea osificării fetale la şobolan, fără reacţii adverse asupra dezvoltării
postnatale (de 7000 ori doza clinică) şi creşterea reabsorbţiei fetale la iepure (de 14000 ori doza
clinică).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de benzalconiu, soluție 50%
Macrogolglicerol hidroxistearat 40
Trometamol
Edetat disodic
Acid boric (E284)
Manitol (E421)
Hidroxid de sodiu 5N (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile sau apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
A se arunca după 4 săptămâni de la prima deschidere a flaconului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Înainte de prima deschidere, acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru
păstrare. A se păstra flaconul în folia protectoare pentru a fi protejat de lumină.
După prima deschidere, acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon de 5 ml din polipropilenă, cu picurător incolor din PEJD şi un capac alb opac cu filet securizat
din PEȊD/PEJD. Fiecare flacon este introdus într-o folie protectoare. Fiecare flacon conţine 2,5 ml
soluţie.
Cutie din carton conţinând 1 flacon sau 3 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Mĕcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14369/2022/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Octombrie 2017
Reînnoirea autorizaţiei – Martie 2022
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2022