Prospect Torvazin Plus 10 mg/10 mg capsule
Producator: Egis Pharmaceuticals PLC
Clasa ATC: medicamente hipolipemiante, asocieri de diferite medicamente hipolipemiante
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15533/2024/01-02-03-04-05-06-07 Anexa 2
15534/2024/01-02-03-04-05-06-07
15535/2024/01-02-03-04-05-06-07
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Torvazin Plus 10 mg/10 mg capsule
Torvazin Plus 20 mg/10 mg capsule
Torvazin Plus 40 mg/10 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Torvazin Plus 10 mg/10 mg capsule
Fiecare capsulă conține atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat) și ezetimib 10
mg.
Torvazin Plus 20 mg/10 mg capsule
Fiecare capsulă conține atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat) și ezetimib 10
mg.
Torvazin Plus 40 mg/10 mg capsule
Fiecare capsulă conține atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat) și ezetimib 10
mg.
Excipient cu efect cunoscut
Torvazin Plus 10 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conține sucroză 13 mg.
Torvazin Plus 20 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conține sucroză 26 mg.
Torvazin Plus 40 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conține sucroză 51,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Torvazin Plus 10 mg/10 mg capsule:
Capsulă marimea 0, cu capac de culoare galben brun (caramel) și corp de culoare galbenă. Capsula
conține pelete sferice de culoare albă sau aproape albă cu atorvastatină și un comprimat rotund cu margini
teșite, de culoare albă sau aproape albă marcat pe o față cu „E” și pe cealalta față cu „612” .
Torvazin Plus 20 mg/10 mg capsule:
Capsulă marimea 0, cu capac de culoare roșu brun și corp de culoare galbenă. Capsula conține pelete
sferice de culoare albă sau aproape albă cu atorvastatină și un comprimat rotund cu margini teșite, de
culoare albă sau aproape albă marcat pe o față cu „E” și pe cealaltă față cu „612”
Torvazin Plus 40 mg/10 mg capsule:
Capsulă marimea 0, cu capac de culoare brun închis și corp de culoare galbenă. Capsula conține pelete
sferice de culoare albă sau aproape albă cu atorvastatină și un comprimat rotund cu margini teșite, de
culoare albă sau aproape albă marcat pe o față cu „E” și pe cealaltă față cu „612” .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Torvazin Plus capsule este indicat ca adjuvant al regimului alimentar ca terapie de substituţie pentru în
tratamentul pacienților adulți cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi nonfamilială) sau
hiperlipidemie combinată (mixtă) controlată în mod adecvat cu substanțele individuale administrate
concomitent, la aceleași concentrații ca și în combinația în doză fixă, dar administrate separat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe
durata tratamentului cu acest medicament.
Doza zilnică recomandată este de 1 capsulă, din concentrația recomandată, cu sau fără alimente.
Torvazin Plus nu este indicat pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor
dacă este necesară, trebuie să se efectueze numai prin administrarea separată a monocomponentelor, și
după stabilirea dozelor adecvate, se poate trece dacă este posibil la combinația în doză fixă cu concentrația
corespunzătoare.
Administrarea concomitentă cu un chelator al acizilor biliari
Acest medicament trebuie administrat fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după
utilizarea unui chelator de acizi biliari.
Administrarea concomitentă cu alte medicamente
La pacienții care iau medicamente antivirale împotriva hepatitei C care conțin elbasvir/grazoprevir sau
letermovir pentru profilaxia infecției cu citomegalovirus concomitent cu Torvazin Plus, doza de
atorvastatină în acest medicament nu trebuie să depășească 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu
ciclosporină (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea Torvazin Plus la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
(vezi pct. 5.1). Nu există date disponibile.
Insuficiență hepatică
Torvazin Plus trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Acest medicament este contraindicat la pacienţii cu o afecţiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Administrare orală
Torvazin Plus trebuie administrat o dată pe zi, la aceeași oră, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Torvazin Plus este contraindicat:
- la pacienții cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
- la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale
valorilor plasmatice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor plasmatice ale
transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN)
- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri
adecvate de contracepţie (vezi pct. 4.6).
- la pacienţii tratați cu antiviralele glecaprevir/pibrentasvir împotriva hepatitei cu virus C.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Miopatie/Rabdomioliză
Torvazin Plus conține atorvastatină. Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, rareori
poate afecta musculatura scheletică şi determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către
rabdomioliză, o afecţiune care poate pune viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor
creatinfosfokinazei (CPK) (> 10 ori LSN), mioglobinemie şi mioglobinurie care poate duce la insuficienţă
renală.
În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia
oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Torvazin Plus trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor.
S-au raportate recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită.
Din experienţa cu ezetimib, ulterior punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză.
Majoritatea pacienților care au prezentat rabdomioliză au utilizat concomitent statine cu ezetimib.
Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportată foarte rar atunci când ezetimibul a fost administrat în
monoterapie sau atunci când ezetimibul a fost administrat în asociere cu alte medicamente cunoscute a
prezenta risc crescut de rabdomioliză.
Înaintea tratamentului
Torvazin Plus trebuie recomandat cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză.
Concentraţia de CPK trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului în următoarele situaţii:
- insuficienţă renală;
- hipotiroidism;
- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;
- antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat;
- antecedente de afecţiuni hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic;
- la persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în
considerare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi pentru rabdomioliză;
- situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice, cum sunt interacţiuni
cu alte medicamente (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice
(vezi pct. 5.2)
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului faţă de beneficiile urmărite,
recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.
În cazul concentraţiei semnificativ crescute a CPK (> 5 ori LSN) faţă de valorile normale, tratamentul nu
trebuie inițiat.
Determinarea creatinfosfokinazei
Creatinfosfokinaza (CPK) nu trebuie determinată după un efort fizic mare sau în prezenţa oricărei alte
cauze posibile de creştere a CPK, deoarece astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor.
Dacă concentraţia de CPK este semnificativ mai mare decât valorile normale (> 5 ori LSN), determinarea
se repetă după 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
• Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de slăbiciune
musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de afectarea stării generale sau pirexie sau dacă
semnele și simptomele musculare persistă după întreruperea tratamentului cu Torvazin Plus.
• Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu Torvazin Plus, trebuie determinate valorile CPK.
Dacă aceste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSN), tratamentul trebuie oprit.
• Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile CPK sunt
crescute ≤ 5 x LSN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.
• Dacă simptomele se remit şi valorile CPK revin la normal, reînceperea tratamentului cu atorvastatină
sau iniţierea unui tratament cu o altă statină poate fi luată în considerare, cu utilizarea dozelor minime
şi monitorizarea atentă a pacientului.
• Tratamentul cu Torvazin Plus trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a concentraţiei
CPK (> 10 x LSN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după
tratamentul cu anumite statine, inclusiv atorvastatină. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune
persistentă a musculaturii proximale şi printr-o concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei, care
continuă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine, anticorpi anti HMG CoA reductază pozitivi și
îmbunătățirea stării generale cu medicamente imunosupresive.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente
Din cauza componentei atorvastatină din Torvazin Plus, riscul de rabdomioliză creşte atunci când acest
medicament este administrat concomitent cu anumite medicamente, care pot creşte concentraţia
plasmatică a atorvastatinei, cum sunt inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 sau proteinelor de transport
(de exemplu, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolul, ketoconazolul,
voriconazolul, itraconazolul, posaconazolul, letermovirul şi inhibitorii de protează HIV incluzând
ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc). Riscul de miopatie poate fi
crescut şi în cazul utilizării concomitente cu gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric, antivirale pentru
tratamentul hepatitei cu virus C (VHC) (de exemplu boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir,
ledipasvir/sofosbuvir), eritromicină, niacină sau ezetimib. Posibile tratamente alternative (fără
interacţiuni) trebuie luate în considerare în locul asocierii acestor medicamente (vezi pct. 4.8).
În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Torvazin Plus este absolut necesară,
trebuie evaluat cu atenţie raportul beneficiu/risc. Când pacienţii sunt trataţi cu medicamente care pot creşte
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei este recomandată inițierea tratamentului cu cea mai mică doză
de Torvazin Plus. În plus, în cazul administrării concomitente cu inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4,
trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi este recomandată o monitorizare
clinică adecvată a pacientului (vezi pct. 4.5).
Atorvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acid fusidic sub formă sistemică sau într-un interval
de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii pentru care utilizarea acidului fusidic
sub formă sistemică este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata
tratamentului cu acid fusidic. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese) la pacienţi care primeau
acid fusidic şi statine administrate concomitent (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie instruit să solicite asistenţă
medicală imediată în eventualitatea în care prezintă simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate
musculară.
Tratamentul cu statine poate fi reluat la 7 zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.
În circumstanţe excepţionale, când este necesară administrarea prelungită a acidului fusidic sub formă
sistemică, de exemplu pentru tratarea infecţiilor grave, necesitatea administrării concomitente a Torvazin
Plus şi a acidului fusidic trebuie avută în vedere în funcţie de caz, sub supraveghere medicală atentă.
Enzime hepatice
În cadrul studiilor clinice controlate, cu administrare concomitentă de ezetimib și o statină, s-au observat
creșteri consecutive ale valorilor transaminazelor (≥ 3 x LSN) (vezi pct. 4.8).
Se recomandă ca testele funcțiilor hepatice să fie efectuate înainte de începerea tratamentului și periodic
după aceea.
Pacienților care prezintă semne sau simptome sugestive de afectare hepatică trebuie să li se facă teste ale
funcției hepatice. Pacienții care prezintă creșteri ale transaminazelor trebuie monitorizați până când
situația revine la normal. În cazul unei creșteri persistente de 3 ori LSN a nivelului transaminazelor, se
recomandă reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu Torvazin Plus.
Atorvastatină/ezetimib trebuie utilizat cu precauție la pacienții care consumă cantități mari de alcool etilic
și/sau au în istoric afecțiuni hepatice.
Insuficiență hepatică
Torvazin Plus nu este recomandat din cauza efectelor necunoscute de expunere prelungită la ezetimib la
pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 5.2).
Fibraţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării de ezetimib în asociere cu fibraţi.
Dacă la un pacient căruia i se administrează ezetimib în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza,
sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Ciclosporină
Este necesară precauție atunci când se inițiază tratament cu atorvastatină/ezetimib și ciclosporină.
Concentrația de ciclosporină trebuie monitorizată la pacienții care primesc Torvazin Plus și ciclosporină
(vezi pct. 4.5).
Anticoagulante
Dacă Torvazin Plus este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă,
trebuie monitorizată adecvat valoarea INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la administrarea unora dintre
statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct.4.8). Simptomele descrise sunt dispnee,
tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi febră). În
cazul în care se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine
trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi, cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la
pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit
de beneficiul reducerii riscului cardiovascular cu statine şi, prin urmare, nu există un motiv pentru
întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei à jeun cuprinse între 5,6
– 6,9 mmol/L, IMC> 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială), trebuie
monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic în acord cu ghidurile naţionale.
Excipienți
Acest medicament conține sucroză sub formă de sfere de zahăr. Pacienţii cu afecțiuni ereditare rare de
intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacțiuni farmacodinamice
Atorvastatina, una din componentele Torvazin Plus, este metabolizată prin intermediul citocromului P450
3A4 (CYP3A4) şi este substrat al proteinelor hepatice de transport, polipeptidului de transport al anionilor
organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi
ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al transportorilor de eflux de tip
glicoproteină P (P-gp) și al proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția
intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu
medicamente care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate determina
creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc
poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au un
potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4).
Interacțiuni farmacocinetice
Torvazin Plus
Nu s-au demonstrat interacțiuni farmacocinetice clinic semnificative la administrarea concomitentă de
ezetimib cu atorvastatină.
Efecetele altor medicamente asupra Torvazin Plus
Atorvastatina
Inhibitori CYP3A4: S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai izoenzimei CYP3A4 determină concentraţii
plasmatice crescute de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil,
trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu,
ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol,
posaconazol, unele antivirale utilizate pentru tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir) şi
inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul
în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie
luată în considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici, şi se
recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).
Inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol)
pot determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc
crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de
interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât
amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii izoenzimei
CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la
atorvastatină. Ca urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4,
trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea
clinică adecvată a pacientului. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după
ajustarea dozei de inhibitor.
Inductori ai citocromului P450 3A4 : Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai
citocromului P450 3A4 (de exemplu, efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale
concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei
(inductor al citocromului P450 3A4 şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se
recomandă administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării
atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei
plasmatice a atorvastatinei. Cu toate acestea, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în
hepatocite este necunoscut iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie cu privire la eficacitate.
Inhibitori ai transportorilor: Inhibitorii proteinelor de transport pot determina creşterea expunerii sistemice
la atorvastatină. Ciclosporina și letermovirul sunt ambii inhibitori ai transportorilor implicați în eliminarea
atorvastatinei, adică OATP1B1 / 1B3, P-gp și BCRP, ducând la o expunere sistemică crescută la
atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra expunerii
hepatocitelor la atorvastatină este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se
recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1).
Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu
ciclosporină (vezi pct. 4.4).
Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric: Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu
evenimente musculare, incluzând rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în
cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru
atingerea obiectivului terapeutic şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi
pct. 4.4).
Ezetimib: Ezetimibul administrat în monoterapie este asociat cu evenimente musculare incluzând
rabdomioliză. Prin urmare, riscul de apariţie al acestor evenimente poate fi crescut la administrarea
concomitentă de atorvastatină cu ezetimib. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.
Colestipol: Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu
aproximativ 25%) la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină. Cu toate acestea, efectele
asupra lipidelor au fost mai mari în cazul administrării concomitente de colestipol şi atorvastatină, decât în
cazul monoterapiei cu oricare dintre cele două medicamente.
Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate creşte odată cu administrarea concomitentă
de acid fusidic sub formă sistemică şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie farmacodinamică, fie
farmacocinetică sau ambele) este încă necunoscut. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese)
la pacienţii care au primit această combinaţie.
Dacă tratamentul cu acid fusidic sub formă sistemică este necesar, tratamentul cu Torvazin Plus trebuie
întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi de asemenea pct. 4.4).
Colchicină: Cu toate că nu au fost realizate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicină, au fost
raportate cazuri de miopatie la administrarea concomitentă de atorvastatină cu colchicină, și trebuie avută
în vedere precauție la prescrierea atorvastatinei cu colchicină.
Tabel 1: Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat Atorvastatină
concomitent şi schema
terapeutică
Doză (mg) Raport de Recomandări clinice#
ASC&
Tipranavir 500 mg de două 40 mg în ziua 1, 9,4 În cazurile în care
ori pe zi/ 10 mg în ziua 20 administrarea concomitentă
Ritonavir 200 mg de două cu atorvastatină este
ori pe zi , 8 zile (zilele 14 – necesară, a nu se depăşi doza
21) de 10 mg atorvastină pe zi.
Telaprevir 750 mg la 8 ore, 20 mg, doză unică 7,9 Se recomandă monitorizarea
10 zile clinică a acestor pacienţi.
Ciclosporină 5,2 mg/kg şi 10 mg o dată pe 8,7 ori
zi, doză stabilă zi, timp de 28 de
zile
Glecaprevir 400 mg o dată 10 mg o dată pe zi 8,3 Este contraindicată
pe zi/ timp de 7 zile administrarea concomitentă
Pibrentasvir 120 mg o dată cu produse care conțin
pe zi, 7 zile glecaprevir sau pibrentasvir
(vezi pct. 4.3).
Lopinavir 400 mg de două 20 mg o dată pe 5,9 În cazurile în care
ori pe zi / zi, timp de 4 zile administrarea concomitentă
Ritonavir 100 mg de două cu atorvastatină este
ori pe zi , 14 zile necesară, se recomandă
Claritromicină 500 mg de 80 mg o dată pe 4,5 utilizarea unor doze de
două ori pe zi , 9 zile zi, timp de 8 zile atorvastatină de întreţinere
mai mici. La doze care
depăşesc 20 mg
atorvastatină, se recomandă
monitorizarea clinică a
acestor pacienţi.
Saquinavir 400 mg de 40 mg o dată pe 3,9 În cazurile în care
două ori pe zi / zi, timp de 4 zile administrarea concomitentă
Ritonavir (300 mg de două cu atorvastatină este
ori pe zi de la zilele 5-7, necesară, se recomandă
doză crescută până la 400 utilizarea unor doze de
mg de două ori pe zi în atorvastatină de întreţinere
ziua 8), zilele 4-18, 30 mai mici. La doze care
minute după administrarea depăşesc 40 mg
de atorvastatină atorvastatină, se recomandă
Darunavir 300 mg de două 10 mg o dată pe 3,4 monitorizarea clinică a
ori pe zi/ zi, timp de 4 zile acestor pacienţi.
Ritonavir 100 mg de două
ori pe zi , 9 zile
Itraconazol 200 mg o dată 40 mg, doză unică 3,3
pe zi , 4 zile
Fosamprenavir 700 mg de 10 mg o dată pe 2,5
două ori pe zi/ zi, timp de 4 zile
Ritonavir 100 mg de două
ori pe zi , 14 zile
Fosamprenavir 1400 mg 10 mg o dată pe 2,3
de două ori pe zi , 14 zile zi, timp de 4 zile
Elbasvir 50 mg o dată pe 10 mg doză unică 1,9 5ori Doza de atorvastatină nu
zi/ trebuie să depășească o doză
Grazoprevir 200 mg o dată zilnică de 20 mg în timpul
pe zi, 13 zile administrării concomitente
cu medicamente care conțin
elbasvir sau grazoprevir.
Nelfinavir 1250 mg de 10 mg o dată pe 1,74 Fără recomandări specifice.
două ori pe zi , 14 zile zi, timp de 28 zile
Suc de grepfrut, 240 ml o 40 mg, doză unică 1,37 Nu este recomandată
dată pe zi * administrarea concomitentă
de cantităţi mari de suc de
grepfrut şi atorvastatină.
Diltiazem 240 mg o dată 40 mg, doză unică 1,51 După iniţierea tratamentului
pe zi, 28 de zile sau după modificarea dozelor
de diltiazem, se recomandă
monitorizarea clinică
adecvată a acestor pacienţi.
Eritromicină 500 mg de 10 mg, doză unică 1,33 Se recomandă doze maxime
patru ori pe zi, 7 zile mai mici şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză 80 mg, doză unică 1,18 Fără recomandări specifice.
unică
Cimetidină 300 mg de 10 mg o dată pe 1,00 Fără recomandări specifice.
patru ori pe zi , 2 zi, timp de 2
săptămâni săptămâni
Colestipol 10 g de două ori 40 mg o dată pe 0,74** Fără recomandări specifice.
pe zi, 24 săptămâni zi, timp de 8 de
săptămâni
Suspensie antiacidă de 10 mg o dată pe 0,66 Fără recomandări specifice.
hidroxid de magneziu şi zi, timp de 15 zile
aluminiu, 30 ml de patru
ori pe zi , 17 zile
Efavirenz 600 mg o dată 10 mg, timp de 3 0,59 Fără recomandări specifice.
pe zi, 14 zile zile
Rifampicină 600 mg o dată 40 mg, doză unică 1,12 Dacă administrarea
pe zi, 7 zile (administrare concomitentă nu poate fi
concomitentă) evitată, se recomandă
Rifampicină 600 mg o dată 40 mg, doză unică 0,20 administrarea simultană de
pe zi, 5 zile (doze separate) rifampicină şi atorvastatină
sub monitorizare clinică
Gemfibrozil 600 mg de 40 mg doză unică 1,35 Se recomandă o doză iniţială
două ori pe zi , 7 zile mai mică şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg o dată 40 mg doză unică 1,03 Se recomandă o doză iniţială
pe zi, 7 zile mai mică şi monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Boceprevir 800 mg de trei 40 mg doză unică 2,3 Se recomandă o doză inițială
ori pe zi, 7 zile mai mică și monitorizarea
clinică a acestor pacienți.
Doza de atorvastatină nu
trebuie să depășească 20 mg
în timpul administrării
concomitente cu boceprevir.
&
Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de
atorvastatină în monoterapie)
#
Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă izoenzima CYP3A4 şi determină
creșterea concentrației plasmatice a medicamentului metabolizat prin intermediul
izoenzimei CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a
determinat o descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi
crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5
ori a ASC a atorvastatinei și metaboliților şi de 1,3 ori a ASC a inhibitorilor activi ai
HMG-CoA reductazei.
** Raport bazat pe o singură probă, prelevată la 8-16 ore după administrarea dozei.
Ezetimib
Antiacide: Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a avut
niciun efect asupra biodisponibilităţii acestuia. Această rată de absorbţie scăzută nu este considerată
semnificativă clinic.
Colestiramină: administrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de sub curba
concentraţiei în funcţie de timp (ASC) pentru ezetimibul total (ezetimib+ezetimib glucuronoconjugat) cu
aproximativ 55%. Accentuarea reducerii concentraţiilor plasmatice ale lipoproteinelor cu densitate mică
ce conţin colesterol (LDL-C) indusă de administrarea concomitentă atorvastatină/ezetimib cu
colestiramină poate fi mai redusă din cauza acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2).
Ciclosporină: Într-un studiu efectuat la opt pacienţi cu transplant renal, cu clearance al creatininei
>50 ml/min, trataţi cu doză constantă de ciclosporină, administrarea concomitentă a unei singure doze de
10 mg ezetimib a dus la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3-7,9 ori) a ASC medii a ezetimibului, faţă de o
populaţie de control sănătoasă dintr-un alt studiu (n=17), la care s-a administrat ezetimib în monoterapie.
Într-un alt studiu, un pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă tratat concomitent cu
ciclosporină şi alte medicamente, a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori mai mare, în
comparaţie cu grupul de control corespunzător la care s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într-un
studiu încrucişat cu două faze, efectuat la doisprezece subiecţi sănătoşi, administrarea zilnică a 20 mg
ezetimib pentru o perioadă de 8 zile concomitent cu o doză unică de 100 mg ciclosporină administrată în
ziua a 7-a a dus la o creştere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (valori care au prezentat scăderi de 10%
şi creşteri de 51%), faţă de administrarea în monoterapie a unei doze unice de 100 mg ciclosporină. La
pacienţii cu transplant renal nu a fost iniţiat niciun studiu controlat care să urmărească efectul expunerii la
administrarea concomitentă de ezetimib şi ciclosporină. Este necesară precauție la inițierea tratamentului
cu ezetimib în cee ce privește stabilirea dozei de ciclosporină. Trebuie monitorizată concentrația
ciclosporinei la pacienții care primesc Torvazin Plus și ciclosporină (vezi pct. 4.4).
Fibrați: La pacienţii cărora li se administrează fenofibrat în asociere cu ezetimib, medicii trebuie să fie
conştienţi de riscul posibil de colelitiază şi afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 și 4.8). Dacă la un
pacient căruia i se administrează ezetimib în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate
investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8). Administrarea
concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la o uşoară creştere a concentraţiilor plasmatice de
ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv de 1,7 ori). Nu a fost studiată administrarea de ezetimib în
asociere cu alţi fibraţi. Fibraţii pot duce la creşterea excreţiei de colesterol în bilă, putând duce la apariţia
colelitiazei. În studiile la animale, ezetimibul a dus uneori la creşterea cantităţii de colesterol în lichidul
biliar din vezica biliară, dar nu la toate speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen
asociat cu utilizarea terapeutică de ezetimib.
Efecte ale Torvazin Plus asupra farmacocineticii altor medicamente
Atorvastatină
Digoxină: La administrarea de doze repetate de digoxină cu 10 mg atorvastatină, concentraţiile plasmatice
la starea de echilibru ale digoxinei au avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi
corespunzător.
Contraceptive orale: Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat
creşterea concentraţiei plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.
Warfarină: Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină,
administrarea concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere
uşoară, de aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament,
cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost
raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care
urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de
inițierea administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de inițiere a tratamentului,
pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea
unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de
timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza
de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu
utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale
timpului de protrombină.
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de atorvastatină Medicament administrat concomitent
şi schema de Medicament/Doză (mg) & Recomandări clinice
Raport de ASC
administrare
80 mg o dată pe zi, Digoxină 0,25 mg o dată 1,15 Pacienţii care
timp de 10 zile pe zi, 20 de zile utilizează digoxină
trebuie monitorizaţi
adecvat.
40 mg o dată pe zi, Contraceptiv oral o dată Fără recomandări
timp de 22 de zile pe zi, 2 luni specifice.
- noretindronă 1 mg 1,28
- etinilestradiolul 35 1,19
micrograme
80 mg o dată pe zi, * Fenazonă, 600 mg 1,03 Fără recomandări
timp de 15 zile doză unică specifice.
10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg de 1,08 Fără recomandări
două ori pe zi/ritonavir specifice
200 mg de două ori pe
zi, 7 zile
10 mg o dată pe zi, Fosamprenavir 1400 mg 0,73 Fără recomandări
timp de 4 zile de două ori pe zi, 14 zile specifice
10 mg o dată pe zi, Fosamprenavir 700 mg 0,99 Fără recomandări
timp de 4 zile de două ori pe specifice
zi/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 14 zile
& Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de
atorvastatină în monoterapie).
* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte
detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.
Ezetimib
În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimibul nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului
P450, implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni
farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi alte medicamente cunoscute ca fiind metabolizate
prin intermediul citocromilor P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 sau N-acetiltransferazei.
În studiile de interacţiuni clinice, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei,
dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol și levonorgestrel) glipizidei,
tolbutamidei sau midazolamului, atunci când a fost administrat concomitent cu acestea.
Cimetidina administrată concomitent cu ezetimibul nu a avut efect asupra biodisponibilităţii ezetimibului.
Anticoagulante: Într-un studiu efectuat la doisprezece bărbaţi adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă
de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei sau
asupra timpului de protrombină. Cu toate acestea, în experienţa de după punerea pe piaţă, la pacienţii care
au utilizat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă au fost raportate creşteri ale INR. Dacă
atorvastatină/ezetimib este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau
fluindionă, trebuie monitorizată adecvat valoarea INR (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Torvazin Plus este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date clinice
referitoare la utilizarea atorvastatină/ezetimib în timpul sarcinii.
Atorvastatină
Siguranţa administrării la femeile gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice
controlate cu atorvastatină la femeile gravide. Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale
după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat
toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un
precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a
medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe
termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.
Din aceste motive, Torvazin Plus nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să rămână gravide sau
care cred că sunt gravide. Tratamentul cu atorvastatină/ezetimib trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau
până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Ezetimib
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea ezetimibului în perioada de sarcină. La animale,
studiile cu ezetimib în monoterapie nu au arătat dovezi ale efectelor nocive, directe sau indirecte, asupra
sarcinii, dezvoltării embrionare, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Atorvastatină/ezetimib este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Din cauza potențialului de apariție a reacțiilor adverse grave, femeile care utilizează Torvazin Plus nu
trebuie să își alăpteze sugarii. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor
săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Studiile la şobolani au arătat că ezetimibul
este excretat în laptele matern (vezi pct. 5.3). Nu este cunoscut dacă substanțele active din acest
medicament sunt excretate în laptele matern la om.
Fertilitatea
Nu există studii privind fertilitatea cu Torvazin Plus.
Atorvastatină
În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau
femelelor (vezi pct. 5.3).
Ezetimib
Ezetimibul nu a avut efect asupra fertilității șobolanilor masculi sau female (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Torvazin Plus are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu
toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luată în considerare
posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Clasificarea în funcție de frecvență se face utilizând următoarea convenție: Frecvente (≥1/100 și <1/10),
Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), Rare (≥1/10000 și <1/1000), Foarte rare (<1/10000), Cu
frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).
MedDRA Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență
Clasificare frecvente necunoscută
pe aparate,
sisteme şi
organe
Infecții și nasofaringită1
infestări
Tulburări trombocitopeni trombocitopenie2
hematologi e1
ce şi
limfatice
Tulburări reacții anafilaxie1 reacții de
ale alergice1 hipersensibilitate
sistemului incluzând erupții
imunitar cutanate tranzitorii,
urticarie, anafilaxie
și angioedem2
Tulburări hiperglicemie hipoglicemie1,,
metabolice 1 creștere în
şi de greutate1,
nutriţie anorexie1,2
scădere a
apetitului2
Tulburări coșmaruri1, depresie2
psihice insomnie1
Tulburări cefalee1,2 amețeli1 neuropatie amețeli2,
ale parestezie1,2, periferică1 miastenia gravis
sistemului hipoestezie1,
nervos disgeuzie1,
amnezie1
Tulburări vedere tulburări de miastenie oculară
oculare încețoșată1 vedere1
Tulburări tinitus1 pierdere a
acustice şi auzului1
vestibulare
Tulburări bufeuri2,
vasculare hipertensiune
arterială2
Tulburări durere tuse2 dispnee4
respiratorii faringo-
, toracice şi laringeală1,
mediastinal epistaxis1
e
Tulburări constipație1, vărsături1, pancreatită2,
gastro- flatulență1,2, durere constipație2
intestinale dispepsie1, abdominală
greață1, superioară și
diaree1,2, inferioară1,
dureri eructație1,
abdominale2 pancreatită1,
dispepsie2, boală
de reflux
gastroesofagian2,
greață2,
xerostomie2,
gastrită2
Tulburări hepatită1 colestază1 insuficiență Hepatită2,
hepatobilia hepatică1 colelitiază2,
re colecistită2,
Afecţiuni Urticarie1,3, angioedem1, eritem polimorf2
cutanate şi prurit1,3, erupție dermatită
ale cutanată buloasă
ţesutului tranzitorie1,3, incluzând
subcutanat alopecie1 eritem
polimorf,
sindrom
Stevens-
Johnson și
necroliză
epidermică
toxică1
Tulburări mialgie1,2, dureri la nivelul miopatie1, sindrom miopatie
musculo- artralgie1, gâtului1,2, miozită1, asemănător necrotizantă
scheletice şi dureri la slăbiciune rabdomioliză2, lupusului
ale nivelul musculară1,2, ruptură eritematos1
ţesutului extremităților artralgie2, musculară1, mediată imun1,
conjunctiv 1, spasme spasme tendonopatie miopatie/rabdomio
musculare2, musculare2, uneori liză2 (vezi pct. 4.4)
umflare a dorsalgie2, complicată
încheieturilor1 dureri la nivelul prin rupturi1
, dorsalgie1 extremităților2
Tulburări ginecomastie1
ale
aparatului
genital şi
sânului
Tulburări oboseală2 stare generală de
generale şi rău1,
la nivelul astenie1,2,
locului de durere
administra toracică1,2,
re durere
nelocalizată2,
edem periferic1,2,
oboseală1,
pirexie1
Investigaţii valori leucocite
diagnostice anormale ale prezente în
testelor ce urină1,
investighează valori crescute
funcția ale concentrației
hepatică1, plasmatice a
valori creatinkinazei2,
crescute ale valori crescute
concentrației ale concentrației
plasmatice a plasmatice a
creatinkinazei gamma-
1, valori glutamiltransfera
crescute ale zei2,
concentrației valori anormale
plasmatice a ale testelor ce
ALT și/sau investighează
AST2 funcția hepatică2
1raportate pentru atorvastatină
2Reacții adverse observate în studiile clinice cu ezetimib (administrat în monoterapie sau în asociere cu o
statină) sau raportate pentru ezetimib după punerea pe piaţă administrat cu sau fără o statină. Următoarele
reacții adverse au fost observate cu o incidență mai mare la pacienții tratați cu ezetimib (n=2396) decât la
cei la care s-a administrat placebo (n=1159) sau cu o incidență mai mare la pacienții tratați cu ezetimib în
asociere cu o statină (n=11308) decât la cei tratați cu statină administată în monoterapie (n=9361).
Reacțiile adverse semnalate după punerea pe piață au fost obținute din rapoarte ce conțin ezetimib fie
administrat în monoterapie fie în asociere cu o statină.
Următoarele reacții adverse au fost raportate la administrarea unor statine:
• Disfuncții sexuale
• Cazuri excepționale de boală pulmonară interstițială, în special în cazul unui tratament de lungă
durată (vezi pct. 4.4)
• Diabet zaharat: frecvența depinde de prezența sau absența factorilor de risc (concentrația de
glucoză în sânge à jeune ≥5.6 mmol/l, IMC>30 kg/m2, concentrație crescută a trigliceridelor în
sânge, hipertensiune arterială în antecedente).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Torvazin Plus
În caz de supradozaj trebuie luate măsuri simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.
Trebuie monitorizate funcţia hepatică şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CPK.
Atorvastatină
Din cauza legării în proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, hemodializa nu determină o
creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
Ezetimib
În studiile clinice, administrarea de ezetimib în doză de 50 mg pe zi la 15 subiecţi sănătoşi, timp de până
la 14 zile sau în doză de 40 mg pe zi la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, timp de până la 56 de
zile, a fost în general bine tolerată.
Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu ezetimib; majoritatea nu au fost asociate, însă, cu reacţii
adverse. Reacţiile adverse raportate nu au fost severe. La animale nu a fost observată toxicitate după
administrarea orală de doze unice de ezetimib de 5000 mg/kg la şobolani şi şoareci şi de 3000 mg/kg la
câini.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente hipolipemiante, asocieri de diferite medicamente hipolipemiante
Codul ATC: C10BA05
Torvazin Plus este un medicament care scade concentrația plasmatică a lipidelor prin inhibarea selectivă a
absorbției intestinale de colesterol şi a sterolilor înrudiţi de origine vegetală și inhibă sinteza endogenă de
colesterol.
Mecanism de acțiune
Torvazin Plus
Colesterolul plasmatic provine din absorbția intestinală și din sinteza endogenă. Acest medicament conține
ezetimib și atorvastatină, două substanțe care scad concentrația plasmatică a lipidelor, cu mecanism de
acțiune complementar. Torvazin Plus reduce concentrația plasmatică mare a colesterolului total (C-total),
LDL-C, apolipoproteinei B (Apo B), trigliceridelor (TG) și non HDL-C și crește concentrația HDL-C prin
inhibare dublă a absorbției și sintezei de colesterol.
Atorvastatină
Atorvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de viteză,
care converteşte 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al sterolilor, incluzând
colesterolul. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică
(VLDL) şi eliberate în plasmă pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate
mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin receptorii cu afinitate mare
pentru LDL (receptor LDL).
Atorvastatina scade valoarea concentrației de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-
CoA-reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere
continuă a activităţii receptorilor LDL, legată de o schimbare favorabilă a calităţii particulelor LDL
circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-C la pacienţii cu hipercolesterolemie familială
homozigotă, pacienţi care în mod normal nu răspund la medicamente hipolipemiante.
Într-un studiu privind relaţia doză-răspuns s-a demonstrat că atorvastatina scade valoarea C total
(30%-46%), a LDL-C (41%-61%), a apolipoproteinei B (34%-50%) şi a trigliceridelor (14%-33%) şi, în
acelaşi timp, determină în proporţii variabile creşterea HDL-C şi a apolipoproteinei A1. Aceste rezultate
sunt valabile şi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-familiale de
hipercolesterolemii, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat noninsulino-dependent.
S-a dovedit faptul că scăderea C total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de evenimente
cardiovasculare şi mortalitatea cardiovasculară.
Ezetimib
Ezetimibul inhibă selectiv absorbţia intestinală a colesterolului și a sterolilor din plante asociați.
Ezetimibul este activ după administrarea pe cale orală şi are un mecanism de acţiune ce diferă de cel al
altor clase de substanţe hipocolesterolemiante (de exemplu, statine, chelatori de acizi biliari [răşini],
derivaţi de acid fibric şi stanoli de origine vegetală). Ţinta moleculară a ezetimibului este transportorul
sterol Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului şi
fitosterolilor.
Ezetimibul se localizează la nivelul marginii ţesutului vilos al intestinului subţire şi inhibă absorbţia
colesterolului, ducând la o scădere a aportului de colesterol absorbit la nivel intestinal către ficat; statinele
reduc sinteza hepatică de colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o reducere
complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic desfăşurat pe o perioadă de 2 săptămâni la 18
pacienţi cu hipercolesterolemie, ezetimibul a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu 54%,
comparativ cu placebo.
O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru
inhibarea absorbţiei colesterolului. Ezetimibul a inhibat absorbţia de colesterol marcat cu 14C, fără a avea
niciun efect asupra absorbţiei trigliceridelor, acizilor graşi, acizilor biliari, progesteronului,
etinilestradiolului sau vitaminelor liposolubile A şi D.
Copii și adolescenți
Agenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Torvazin Plus la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul
hipercolesterolemiei (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Torvazin Plus
S-a demonstrat că acest medicament este bioechivalent cu administrarea concomitentă a dozelor
corespunzătoare de ezetimib și atorvastatină comprimate.
Absorbție
Atorvastatină
După administrare orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţia plasmatică maximă (C ) fiind
max
atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După
administrare orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95-99%, comparativ
cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12% şi disponibilitatea
sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%. Disponibilitatea
sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic în mucoasa gastro-intestinală şi/sau metabolizării
în cursul primului pasaj hepatic.
Ezetimib
După administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid şi conjugat în proporţie considerabilă la un
glucuronoconjugat fenolic (ezetimib-glucuronoconjugat) activ din punct de vedere farmacologic. Valoarea
medie a concentraţiilor plasmatice maxime (C ) se atinge în interval de 1-2 ore pentru ezetimib-
max
glucuronoconjugat şi de 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu poate fi
determinată, deoarece substanţa este practic insolubilă în mediul apos adecvat formei injectabile.
Administrarea concomitentă cu alimente (mese cu conţinut bogat în grăsimi sau mese fără grăsimi) nu a
avut efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimibului comprimate administrat în doză de 10 mg.
Distribuție
Atorvastatină
Volumul mediu de distribuţie al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina este legată ≥98%
de proteinele plasmatice.
Ezetimib
La om, ezetimibul şi ezetimib-glucuronoconjugatul sunt legate în proporţie de 99,7% şi respectiv între 88-
92% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatină
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi
metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi prin
glucuronidare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii orto- şi para-
hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-
CoA-reductazei este atribuită metaboliţilor săi activi.
Ezetimib
Ezetimibul este metabolizat în primul rând la nivelul intestinului subţire şi în ficat prin
glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s-a
observat o metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi derivaţi din
medicament detectaţi în plasmă sunt ezetimib şi ezetimib- glucuronoconjugat, constituind aproximativ 10-
20% şi respectiv 80-90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimibul, cât şi ezetimib-
glucuronoconjugatul sunt eliminaţi lent din plasmă, dovedind existenţa unui circuit entero-hepatic
important. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru ezetimib şi ezetimib-
glucuronoconjugat este de aproximativ 22 de ore.
Eliminare
Atorvastatină
Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Cu
toate acestea, medicamentul nu pare a fi supus unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire
plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore,
datorită metaboliţilor săi activi.
Atorvastatina este substrat al transportorilor hepatici, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1
(OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1.
Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al transportorilor de eflux de tip glicoproteină-P (P-
gp) și proteina de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-
ul biliar al atorvastatinei.
Ezetimib
După administrarea orală de ezetimib 14C (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib a reprezentat
aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% din radioactivitatea administrată
s-a regăsit în materiile fecale şi 11% din radioactivitatea administrată s-a regăsit în urină, de-a lungul unei
perioade de recoltare de 10 zile. După 48 de ore nu au mai fost valori de radioactivitate detectabile în
plasmă.
Vârstnici
Atorvastatină
La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi
sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacienţii tineri.
Ezetimib
La vârstnici (≥65 ani), concentraţiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari decât
la tineri (18-45 ani). Efectul de scădere a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului şi profilul de
siguranţă sunt comparabile între vârstnicii şi tinerii trataţi cu ezetimib.
Insuficiență hepatică
Atorvastatină
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute marcat (C de
max
aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice generate de
alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).
Ezetimib
După administrarea unei doze unice de ezetimib 10 mg, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de
aproximativ 1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu
subiecţii sănătoşi. Într-un studiu de 14 zile în cadrul căruia s-au administrat doze repetate (10 mg zilnic) la
pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), ASC medie pentru cantitatea totală de
ezetimib a crescut de aproximativ 4 ori în ziua 1 şi în ziua 14, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Nu este
necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Din cauza efectelor necunoscute ale
expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (scor Child-Pugh
>9), ezetimibul nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Insuficiență renală
Atorvastatină
Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei
şi ale metaboliţilor săi activi.
Ezetimib
După o singură doză de ezetimib 10 mg administrată la pacienţi cu boală renală severă (n 8; clearance
mediu al creatininei ≤30 ml/min/1,73 m2), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de
aproximativ 1,5 ori, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi (n = 9). Acest rezultat nu este considerat
semnificativ clinic. La pacienţii cu disfuncţie renală nu este necesară ajustarea dozei.
În acest studiu, un pacient inclus suplimentar (pacient post-transplant renal tratat cu mai multe
medicamente, inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la doza de ezetimib.
Sex
Atorvastatină
Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (femei: valori cu
aproximativ 20% mai mari pentru C şi cu 10% mai mici pentru ASC) faţă de bărbaţi.
max
Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică, rezultând faptul că nu există diferenţe clinic semnificative în
ceea ce priveşte efectul asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.
Ezetimib
La femei, concentrațiile plasmatice de ezetimib total sunt ușor mai ridicate (aproximativ 20%) față de
bărbați. Efectul de scădere a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului şi profilul de siguranţă sunt
comparabile între bărbații şi femeile tratate cu ezetimib.
Polimorfism SLOC1B1
Atorvastatină
Captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică transportorul
OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere crescută la atorvastatină,
care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genelor care codifică
OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatină de 2,4 ori mai mare
decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi, este posibilă o
insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei. Consecinţele posibile asupra eficacităţii sunt
necunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Torvazin Plus
În studiile în care s-a administrat asocierea de ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost mai ales
cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai intense
decât cele observate în timpul tratamentului cu statine administrate în monoterapie. Acest fapt este atribuit
interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului asociat. În studiile clinice nu au
apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobolani doar după expunerea la doze care erau de
câteva ori mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om (de aproximativ 20 de ori valoarea ASC pentru
statine şi de 500 la 2000 de ori valoarea ASC pentru metaboliţii activi).
Într-o serie de teste in vivo şi in vitro, ezetimibul, administrat în monoterapie sau asociat cu statine, nu a
prezentat potenţial genotoxic. Testele pe termen lung asupra carcinogenităţii ezetimibului au fost negative.
Administrarea asociată de ezetimib cu statine nu a fost teratogenă la şobolan. La femelele gestante de
iepure a fost observat un număr redus de malformaţii scheletale (fuziune a vertebrelor toracice şi caudale,
număr redus de vertebre caudale).
Atorvastatină
Într-o baterie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial mutagen şi
clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, doze crescute (care au
determinat ASC de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) au
0-24h
determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.
Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta
dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra
fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; cu toate acestea, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală
la şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întârziată şi supravieţuirea post natală a fost
redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost dovedit transferul
placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte.
La om, nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte.
Ezetimib
Studiile cu doze multiple de ezetimib efectuate la animale nu au identificat organe ţintă pentru efecte
toxice. La câinii trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg şi zi) concentraţiile
colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins între 2,5-3,5. Cu toate acestea, într-
un studiu cu durata de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg şi zi nu a fost
observată creşterea incidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepatobiliare. Semnificaţia acestor date pentru
om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu administrarea în scop terapeutic a
ezetimibului.
Testele conventionale in vivo și in vitro cu ezetimib nu au identificat nicio dovadă a protențialului de
genotoxicitate.
Studiile de carcinogenicitate la rozătoare efectuate cu ezetimib nu au arătat o creștere în incidența
tumorilor.
Ezetimibul nu a avut efect asupra fertilităţii la femelele şi masculii de şobolan şi nici nu s-a demonstrat că
ar avea efect teratogen la şobolani sau iepuri, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea prenatală sau
postnatală. Ezetimibul a traversat bariera placentară la femelele gestante de şobolan şi iepure la care s-au
administrat doze repetate de 1000 mg/kg şi zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Carbonat de calciu
Hidroxipropilceluloză
Polisorbat 80
Croscarmeloză sodică (SD711)
Sfere de zahăr (conțin sucroză și amidon de porumb)
Talc
Manitol
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie (L-HPC B1)
Povidonă K-25
Laurilsulfat de sodiu
Stearat de magneziu
Capsula:
Torvazin Plus 10 mg/10 mg capsule:
Cap: Dioxid de titan (E171), Oxid galben de fer (E172), Oxid roșu de fer E172), Oxid negru de fer (E172),
Gelatină
Corp: Dioxid de titan (E171), Oxid galben de fer (E172), Gelatină
Torvazin Plus 20 mg/10 mg capsule:
Cap: Dioxid de titan (E171), Oxid roșu de fer E172), Gelatină
Corp: Dioxid de titan (E171), Oxid galben de fer (E172), Gelatină
Torvazin Plus 40 mg/10 mg capsule:
Cap: Dioxid de titan (E171), Oxid galben de fer (E172), Oxid roșu de fer (E172), Oxid negru de fer
(E172),Gelatină
Corp: Dioxid de titan (E171), Oxid galben de fer (E172), Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere (OPA-Al-PVC//Al) conținând 30, 60, 70, 80, 90, 100 sau 120 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta,
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15533/2024/01-02-03-04-05-06-07
15534/2024/01-02-03-04-05-06-07
15535/2024/01-02-03-04-05-06-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2019
Data reînnoirii autorizației: Iulie 2024
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2024