TORVACARD 10 mg comprimate filmate

Prospect TORVACARD 10 mg comprimate filmate

Producator: Zentiva, k.s.

Clasa ATC: medicamente modificatoare ale profilului lipidic, inhibitori ai HMG-CoA-

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13771/2021/01-12 Anexa 2

13772/2021/01-12

13773/2021/01-12

13774/2021/01-12

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

TORVACARD 10 mg comprimate filmate

TORVACARD 20 mg comprimate filmate

TORVACARD 40 mg comprimate filmate

TORVACARD 80 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 11,990 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 23,980 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 47,960 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 95,920 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

TORVACARD 10 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă

până la aproape albă. Diametrul comprimatului este de aproximativ 6 mm.

TORVACARD 20 mg comprimate filmate: comprimate filmate, rotunde, biconvexe de culoare

gălbuie. Diametrul comprimatului este de aproximativ 8 mm.

TORVACARD 40 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, biconvexe de culoare

portocaliu galben până la galben-portocaliu. Diametrul comprimatului este de aproximativ 10 mm.

TORVACARD 80 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, biconvexe de culoare galben-

portocaliu. Diametrul comprimatului este de 12 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Hipercolesterolemie

TORVACARD este indicat ca adjuvant al dietei pentru scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice

crescute ale colesterolului total (C-total), LDL–colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei–B şi

trigliceridelor, la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste cu hipercolesterolemie

primară, incluzând hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă

(corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb conform clasificării Fredrickson) atunci când răspunsul la dieta şi

la alte măsuri non-farmacologice este inadecvat.

De asemenea, TORVACARD este indicat pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale

colesterolului total şi LDL-C la adulţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie

adjuvantă la tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt

disponibile.

Prevenţia bolii cardiovasculare

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi cu risc estimat crescut pentru un prim

eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Înainte de administrarea TORVACARD, pacientul trebuie să înceapă o dietă standard de scădere a

concentraţiilor plasmatice ale colesterolului şi această dietă trebuie continuată în timpul tratamentului

cu TORVACARD.

Doza trebuie individualizată în funcţie de valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C,

obiectivul terapiei şi răspunsul terapeutic al fiecărui pacient în parte.

Doza iniţială uzuală este de 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de

4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg o dată pe zi.

Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia combinată (mixtă)

Majoritatea pacienţilor sunt controlaţi terapeutic cu TORVACARD 10 mg administrată o dată pe zi.

Un răspuns terapeutic este evident în decurs de 2 săptămâni, iar efectul terapeutic maxim este atins, de

regulă, în decurs de 4 săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului cronic.

Hipercolesterolemia familială heterozigotă

Pacienţii trebuie să înceapă tratamentul cu TORVACARD 10 mg zilnic. Dozele trebuie individualizate

şi ajustate la fiecare 4 săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg. După aceea, fie se poate creşte doza

până la maximum 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează un chelator de acizi biliari în asociere

cu atorvastatină în doză de 40 mg o dată pe zi.

Hipercolesterolemia familială homozigotă

Sunt disponibile numai date limitate (vezi pct. 5.1).

Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la

80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la

alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt

disponibile.

Prevenţia bolii cardiovasculare

În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg/zi. Pentru a obţine valori

ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările ghidurilor

clinice curente, pot fi necesare doze mai mari.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

TORVACARD trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

TORVACARD este contraindicat la pacienţii cu boli hepatice active (vezi pct. 4.3).

Vârstnici

La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi siguranţa în cazul utilizării dozelor recomandate

sunt similare cu cele observate la populaţia generală.

Copii şi adolescenţi

Hipercolesterolemie

Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată numai de către medici cu experienţă în tratarea

hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie re-evaluaţi în mod periodic pentru a se

aprecia progresul.

Pentru pacienţii cu Hipercolesterolemie Familială Heterozigotă și vârsta de 10 ani şi peste, doza inţială

recomandată de atorvastatină este de 10 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Doza poate fi crescută treptat până la

80 mg pe zi, în funcţie de răspuns şi tolerabilitate. Dozele trebuie individualizate în concordanţă cu

scopul recomandat al terapiei. Ajustările dozei trebuie efectuate la intervale de 4 săptămâni sau mai

mult. Creșterea dozei la 80 mg pe zi este susţinută de datele din studiile clinice la adulţi și de date

clinice limitate din studiile la copii cu Hipercolesterolemie Familială Heterozigotă (vezi pct. 4.8 și

5.1).

Sunt disponibile date limitate cu privire la siguranţa și eficacitatea la copii cu Hipercolesterolemie

Familială Heterozigotă și vârsta între 6 şi 10 ani rezultate din studiile deschise. Atorvastatina nu este

indicată în tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani. Datele disponibile în acest moment sunt

descrise la subpunctele 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu pot fi făcute recomandări cu privire la doze.

Pentru această grupă de vârstă pot fi mai adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii.

Mod de administrare

TORVACARD se administrează pe cale orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează

nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

La pacienţii care iau medicamente antivirale pentru hepatita cu virus C elbasvir/grazoprevir sau

letermovir pentru profilaxia infecţiei cu citomegalovirus concomitent cu atorvastatină, doza de

atorvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu

ciclosporină (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

4.3 Contraindicaţii

TORVACARD este contraindicat la pacienţii:

• cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• cu boli hepatice active sau care prezintă creşteri inexplicabile şi persistente ale valorilor serice

ale transaminazelor, de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale.

• în timpul sarcinii, al alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri

contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).

• trataţi cu medicamente antivirale pentru hepatita cu virus C glecaprevir/pibrentasvir

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Insuficienţa hepatică

Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic. La

pacienţii la care apar semne sau simptome sugestive pentru o leziune hepatică, trebuie testată funcţia

hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor trebuie ţinuţi sub

observaţie, până la normalizarea acestor valori. Dacă persistă o creştere a valorilor serice ale

transaminazelor, de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (LSVN) se recomandă fie

reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu TORVACARD (vezi pct. 4.8).

TORVACARD trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de

alcool etilic şi/sau la cei cu boli hepatice în antecedente.

Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului (SPARCL –

Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană

cardiacă (BCC), care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor

(AIT), s-a observat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la

care s-a iniţiat tratamentul cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a

observat, în special, la pacienţii care la data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular

cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic

sau infarct cerebral lacunar în antecedente, raportul între riscurile şi beneficiile administrării de

atorvastatină 80 mg nu este stabilit şi riscul potenţial al unui accident vascular cerebral hemoragic

trebuie atent luat în considerare înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Efecte asupra musculaturii scheletice

Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, în situaţii rare, poate afecta

musculatura scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot progresa către

rabdomioliză, o afecţiune care poate pune viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri importante ale

valorilor concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie şi

mioglobinurie, care poate duce la insuficienţă renală.

Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după

tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a

musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în

ciuda întreruperii tratamentului cu statine, anticorpilor pozitivi anti-HMG-CoA-reductazei și

ameliorarea cu medicamente imunosupresoare.

Miastenia gravis

În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia

oculară preexistente (vezi punctul 4.8). TORVACARD trebuie întrerupt în cazul agravării

simptomelor. S-au raportat recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una

diferită.

Înainte de tratament

Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză.

Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii

tratamentului cu statine în următoarele situaţii:

• insuficienţă renală
• hipotiroidie
• antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
• antecedente de toxicitate musculară induse de o statină sau de un fibrat
• antecedente de boli hepatice şi/sau consum excesiv de alcool
• la vârstnici (cu vârsta > 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în considerare,

în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză

• situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt

interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale

de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2).

În astfel de situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile

posibile, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.

Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),

tratamentul nu trebuie început.

Determinarea creatin kinazei

Concentraţia plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în

prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, deoarece

astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale

CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 până la 7 zile,

pentru confirmarea rezultatelor.

În timpul tratamentului

• Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de

slăbiciune, în special dacă sunt însoţite de stare generală de rău sau febră.

• Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului pacientului cu atorvastatină, trebuie

determinate valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceaste valori sunt semnificativ

crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul trebuie întrerupt.

• Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile

concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie luată în considerare

întreruperea tratamentului.

• Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, atunci

reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau cu o altă statină poate fi luată în considerare

utilizând dozele minime şi cu monitorizare atentă a pacientului.

• Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a valorilor

concentraţiilor plasmatice ale CK (> 10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă

rabdomioliza.

Tratamentul concomitent cu alte medicamente

Riscul de rabdomioliză este crescut atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite

medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai

CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină,

delavirdină, stiripentol, ketoconazol,voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir şi inhibitorii de

protează HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc).

De asemenea, riscul de miopatie poate fi crescut prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi

derivaţi de acid fibric, antivirale pentru tratamentul hepatitei cu virus C (HCV) (de exemplu

boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicină, niacină sau ezetimib.

Dacă este posibil, se va lua în considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interacţionează) în

locul acestor medicamente.

În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,

beneficiul şi riscul tratamentului concomitent trebuie atent evaluate. Atunci când pacienţii primesc

tratament cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, este recomandată

iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză de atorvastatină. În plus, în cazul administrării

concomitente cu inhibitori potenţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de

atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).

Atorvastatina nu trebuie administrată concomitent cu formele farmaceutice de acid fusidic cu

administrare sistemică sau într-un interval de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La

pacienţii la care administrarea sistemică a acidului fusidic este considerată esenţială, tratamentul cu

statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de

rabdomioliză (inclusiv unele cu evoluţie letală) la pacienţii care au utilizat tratament cu acid fusidic în

asociere cu statine (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat asistenţă medicală în

cazul în care apar simptome de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.

Tratamentul cu statină poate fi reintrodus la şapte zile după ultima doză de acid fusidic.

În cazurile excepţionale în care este necesar tratamentul sistemic de lungă durată cu acid fusidic, de

exemplu în tratamentul infecţiilor severe, necesitatea administrării concomitente a TORVACARD şi a

acidului fusidic trebuie luată în considerare pentru fiecare caz în parte şi sub strictă supraveghere

medicală.

Copii şi adolescenţi

Nu a fost observat niciun efect semnificativ asupra creșterii și maturizării sexuale într-un studiu bazat

pe evaluarea maturizării totale și a dezvoltării, evaluarea stadiului Tanner și măsurarea înălţimii și

greutăţii (vezi pct. 4.8).

Boală pulmonară interstiţială

Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special în

cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse

neproductivă şi deteriorare a stării generale (fatigabilitate, scădere în greutate şi febră). Dacă se

suspectează că pacientul a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, terapia cu statine trebuie întreruptă.

Diabet zaharat

Anumite dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă de medicamente, determină creşterea glicemiei şi la

unii pacienţi aflaţi la risc crescut de declanşare a diabetului, acestea pot produce un anumit grad de

hiperglicemie, fiind oportună instituirea controlului glicemic conform protocoalelor. Totuşi, acest risc

este depăşit de reducerea riscului vascular de către statine şi astfel nu trebuie să reprezinte un motiv de

întrupere a tratamentului cu statine. Pacienţii aflaţi la risc (valorile glicemiei în condiţii de repaus

alimentar cuprinse între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor,

hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât clinic, cât şi biochimic în conformitate cu ghidurile

naţionale.

Excipienţi

TORVACARD conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la

galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să

utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al transportorilor

hepatici, polipeptidelor transportoare de anioni organici 1B1 (OATP1B1) şi 1B3 (OATP1B3).

Metaboliţii atorvastatinei sunt substrat pentru OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată

ca substrat pentru transportorul de eflux glicoproteina- P (P-gp) şi pentru proteina de rezistenţă la

cancerul de sân (BCRP), care pot limita absorbţia intestinală şi clearance-ul biliar al atorvastatinei

(vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai

proteinelor de transport poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc

crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de

atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai

acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Inhibitori ai CYP3A4

S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de

atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice de mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată

administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină,

claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele

antivirale utilizate în tratamentul hepatitei cu virus C (de exemplu, elbasvir/grazoprevir) şi inhibitorii

de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care

administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luată în

considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă

monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).

Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot

determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc

crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de

interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât

amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar

administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca

urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare

o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a

pacientului. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de

inhibitor.

Inductori ai CYP3A4

Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu,

efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de

atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450

3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea

simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după

administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a

atorvastatinei. Totuşi, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este

necunoscut iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu

atenţie cu privire la eficacitate.

Inhibitori de transport

Inhibitorii proteinelor de transport pot determina creşterea expunerii sistemice la atorvastatină.

Ciclosporina și letermovirul sunt ambii inhibitori ai transportorilor implicați în eliminarea

atorvastatinei, adică OATP1B1/1B3, P-gp și BCRP, ducând la o expunere sistemică crescută la

atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra expunerii

de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se

recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1).

Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu

ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric

Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând

rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de

derivaţi ai acidului fibric şi atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie

utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi

pacienţii trebuie monitorizaţi corespunzător (vezi pct. 4.4).

Ezetimib

Utilizarea ezetimibului în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză.

Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de

ezetimib cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Colestipol

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (procentul

concentraţiei de atorvastatină: 0,74) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu atorvastatină. Cu

toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de atorvastatină

şi colestipol, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.

Acid fusidic

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză poate fi crescut de administrarea concomitentă pe cale

sistemică de acid fusidic împreună cu statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie că este

farmacodinamic sau farmacocinetic sau ambele) nu este încă cunoscut. Au fost raportate cazuri de

rabdomioliză (incluzând unele cazuri letale) la pacienţii care au primit această combinaţie.

Dacă tratamentul pe cale sistemică cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu atorvastatină trebuie

întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4).

Colchicină

Deşi nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină, au fost

raportate cazuri de miopatie după administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină; astfel

încât prescrierea atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie făcută cu precauţie.

Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Digoxină

La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia

plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a fost uşor crescută. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie

monitorizaţi corespunzător.

Contraceptive orale

Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei

plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.

Warfarină

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea

concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de

aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu

revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deşi au fost raportate

doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează

tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea

administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a

asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui

timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de

timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică

doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care

nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări

ale timpului cu protrombină.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile medicamentoase numai la adulţi. Nu se cunoaşte

extinderea interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi

atenţionările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.

Interacţiuni medicamentoase

Tabelul 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicamentul administrat Atorvastatină

concomitent şi schema

terapeutică

Doză (mg) Raportul dintre Recomandări clinice#

ASC&

Glecaprevir 400 mg o dată 10 mg o dată pe zi 8,3 Administrarea concomitentă

pe zi/ Pibrentasvir 120 mg pentru 7 zile cu medicamente care conţin

o dată pe zi, 7 zile glecaprevir sau pibrentasvir

este contraindicată (vezi pct.

4.3).

Tipranavir 500 mg de două 40 mg în ziua 1, 9,4 În cazurile în care

ori pe zi/Ritonavir 200 mg 10 mg în ziua 20 administrarea concomitentă

de două ori pe zi, 8 zile cu atorvastatină este

(zilele de la 14 la 21) necesară, a nu se depăşi doza

Telaprevir 750 mg la 20 mg, doză unică 7,9 de 10 mg atorvastină pe zi.

interval de 8 ore, 10 zile Se recomandă monitorizarea

clinică a acestor pacienţi.

Ciclosporină 5,2 mg/kg şi 10 mg o dată pe 8,7

zi, doză stabilă zi, timp de 28 de

zile

Lopinavir 400 mg de două 20 mg o dată pe 5,9 În cazurile în care

ori pe zi/ Ritonavir 100 mg zi, timp de 4 zile administrarea

de două ori pe zi, 14 zile concomitentă cu

atorvastatină este necesară,

Claritromicină 500 mg de 80 mg o dată pe 4,5 se recomandă utilizarea

două ori pe zi, 9 zile zi, timp de 8 zile unor doze de atorvastatină

de întreţinere mai mici. La

doze care depăşesc 20 mg

atorvastatină, se

recomandă monitorizarea

clinică a acestor pacienţi.

Saquinavir 400 mg de două 40 mg o dată pe 3,9 În cazurile în care

ori pe zi /Ritonavir (300 mg zi, timp de 4 zile administrarea

de două ori pe zi de la zilele concomitentă cu

5-7, doză crescută până la atorvastatină este necesară,

400 mg de două ori pe zi în se recomandă utilizarea

ziua 8), zilele 4-18, 30 unor doze de atorvastatină

minute după administrarea de întreţinere mai mici. La

de atorvastatină doze care depăşesc 40 mg

Darunavir 300 mg de două 10 mg o dată pe 3,4 atorvastatină, se

ori pe zi/Ritonavir 100 mg zi, timp de 4 zile recomandă monitorizarea

de două ori pe zi, 9 zile clinică a acestor pacienţi.

Itraconazol 200 mg o dată 40 mg doză unică 3,3

pe zi, 4 zile

Fosamprenavir 700 mg de 10 mg o dată pe 2,5

două ori pe zi/ Ritonavir zi, timp de 4 zile

100 mg de două ori pe zi 14

zile

Fosamprenavir 1400 mg de 10 mg o dată pe 2,3

două ori pe zi, 14 zile zi, timp de 4 zile

Elbasvir 50 mg o dată pe zi/ 10 mg doză unică 1,95 Doza de atorvastatină nu

Grazoprevir 200 mg o dată trebuie să depăşească o doză

pe zi, 13 zile zilnică de 20 mg în timpul

administrării concomitente

cu medicamente care conţin

elbasvir sau grazoprevir.

Letermovir 480 mg o dată 20 mg doză unică 3,29 Doza de atorvastatină nu

pe zi, 10 zile trebuie să depășească o doză

zilnică de 20 mg în timpul

administrării concomitente

cu produse care conțin

letermovir.

Nelfinavir 1250 mg de 10 mg o dată pe 1,74 Fără recomandări specifice.

două ori pe zi, 14 zile zi, timp de 28 zile

Suc de grepfrut, 240 ml o 40 mg, doză unică 1,37 Nu este recomandată

dată pe zi* administrarea concomitentă

de cantităţi mari de suc de

grepfrut şi atorvastatină.

Diltiazem 240 mg o dată pe 40 mg, doză unică 1,51 După iniţierea tratamentului

zi, 28 de zile sau după modificarea dozelor

de diltiazem, se recomandă

monitorizarea clinică

adecvată a acestor pacienţi.

Eritromicină 500 mg de 10 mg, doză unică 1,33 Se recomandă doze maxime

patru ori pe zi, 7 zile mai mici şi monitorizarea

clinică acestor pacienţi.

Amlodipină 10 mg, doză 80 mg, doză unică 1,18 Fără recomandări specifice.

unică

Cimetidină 300 mg de patru 10 mg o dată pe 1,00 Fără recomandări specifice.

ori pe zi, 2 săptămâni zi, timp de 2

săptămâni

Colestipol 10 g de două ori 40 mg o dată pe zi 0,74** Fără recomandări specifice.

pe zi, 24 de săptămâni pentru 8

săptămâni

Suspensie antiacidă de 10 mg o dată pe 0,66 Fără recomandări specifice.

hidroxid de magneziu şi zi, timp de 15 zile

aluminium, 30 ml de patru

ori pe zi, 17 zile

Efavirenz 600 mg o dată pe 10 mg pentru 3 0,59 Fără recomandări specifice.

zi, 14 zile zile

Rifampicină 600 mg o dată 40 mg doză unică 1,12 Dacă administrarea

pe zi, 7 zile (administrate în concomitentă nu poate fi

acelaşi timp) evitată, se recomandă

Rifampicină 600 mg o dată 40 mg doză unică 0,20 administrarea simultană de

pe zi, 5 zile (doze separate) rifampicină şi atorvastatină

sub monitorizare clinică.

Gemfibrozil 600 mg de 40 mg doză unică 1,35 Se recomandă o doză iniţială

două ori pe zi, 7 zile mai mică şi monitorizarea

clinică a acestor pacienţi.

Fenofibrat 160 mg o dată 40 mg doză unică 1,03 Se recomandă o doză iniţială

pe zi, 7 zile mai mică şi monitorizarea

clinică a acestor pacienţi.

Boceprevir 800 mg de trei 40 mg doză unică 2,3 Se recomandă o doză iniţială

ori pe zi, 7 zile mai mică şi monitorizarea

clinică a acestor pacienţi.

Doza zilnică de atorvastatină

nu trebuie să depăşească

20 mg în timpul administrării

concomitente cu boceprevir.

& Reprezintă raportul dintre tratamente (medicament administrat concomitent cu atorvastatină versus

atorvastatină în monoterapie).

#Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică.

*Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi poate determina creşterea

concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea,

consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului

orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 L zilnic, timp de 5 zile)

au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi a ASC a componentelor active

(atorvastatină şi metaboliţi) inhibitori de HMG-CoA reductază 1,3 ori.

**Raportul bazat pe o singură probă prelevată la 8-16 ore de la administrarea dozei.

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Doza de Medicament co-administrat

atorvastatină şi

schema de Medicament /Doză (mg) Raportul Recomandări clinice

administrare dintre

ASC&

80 mg o dată pe Digoxină 0,25 mg o dată pe zi, 1,15 Pacienţii care utilizează

zi, timp de 10 zile 20 de zile digoxină trebuie monitorizaţi

adecvat.

40 mg o dată pe zi, Contraceptiv oral o dată pe zi, 1,28 Fără recomandări specifice.

timp de 22 de zile 2 luni 1,19

• noretindronă 1 mg
• etinilestradiolul 35 μg

80 mg o dată pe zi, * Fenazonă, 600 mg doză 1,03 Fără recomandări specifice.

timp de 15 zile unică

10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg de două ori 1,08 Fără recomandări specifice.

pe zi/ritonavir 200 mg de două

ori pe zi, 7 zile

10 mg, o dată pe Fosamprenavir 1400 mg de 0,73 Fără recomandări specifice.

zi, timp de 4 zile două ori pe zi, 14 zile

10 mg o dată pe zi, Fosamprenavir 700 mg de 0,99 Fără recomandări specifice.

timp de 4 zile două ori pe zi /ritonavir 100

mg de două ori pe zi, 14 zile

& Reprezintă raportul dintre tratamente (medicament administrat concomitent cu atorvastatină versus

atorvastatină în monoterapie).

* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte

detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

În timpul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie

adecvate (vezi pct. 4.3).

Sarcina

TORVACARD este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la gravide

nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost

înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-

CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.

5.3).

Tratamentul mamei cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului,

care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel

întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un

impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.

Ca urmare a acestor considerente, TORVACARD nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să

rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu TORVACARD trebuie întrerupt în

timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani,

concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor

din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care

utilizează TORVACARD nu trebuie să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este

contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

În studiile la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor

(vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

TORVACARD are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi

utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatină, controlat placebo, care a inclus

16066 de pacienţi (8755 trataţi cu atorvastatină comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo)

trataţi pe o perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt

tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat

placebo.

Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extinsă de după punerea pe piaţă, următorul tabel

prezintă profilul reacţiilor adverse pentru atorvastatină.

Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100

până la < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100); rare (≥ 1/10000 până la < 1/1000);

foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele

disponibile).

Infecţii şi infestări

Frecvente: rinofaringită.

Tulburări hematologice şi limfatice

Rare: trombocitopenie.

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente: reacţii alergice.

Foarte rare: anafilaxie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: hiperglicemie.

Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie.

Tulburări psihice

Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: cefalee.

Mai puţin frecvente: ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.

Rare: neuropatie periferică.

Cu frecvență necunoscută: miastenia gravis

Tulburări oculare

Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.

Rare: tulburări de vedere.

Cu frecvență necunoscută: miastenie oculară.

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente: tinitus.

Foarte rare: pierderea auzului.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente: dureri faringo-laringiene, epistaxis.

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.

Mai puţin frecvente: vărsături, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii,

pancreatită.

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente: hepatită.

Rare: colestază.

Foarte rare: insuficienţă hepatică.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.

Rare: angioedem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză

epidermică toxică.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare,

dorsalgii.

Mai puţin frecvente: dureri cervicale, oboseală musculară.

Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, ruptură de mușchi, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură

de tendon.

Foarte rare: sindrom asemănător cu lupusul.

Cu frecvenţă necunoscută: miopatie necrotizantă mediată imun (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Foarte rare: ginecomastie.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate, febră.

Investigaţii diagnostice

Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin

kinazei.

Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru prezenţa leucocitelor în urină.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină au

fost raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, aceste modificări au fost

uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori

limita superioară a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre

pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost

reversibile la toţi pacienţii.

În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii

cărora li s-a administrat atorvastatină a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a

valorilor normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK). La 0,4% dintre pacienţii cărora

li s-a administrat atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor

normale (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Copii și adolescenţi cu vârsta între 10 și 17 ani trataţi cu atorvastatină au avut un profil general al

evenimentelor adverse similar cu acela al pacienţilor trataţi cu placebo, cele mai frecvente evenimente

adverse observate în ambele grupuri, indiferent de evaluarea cauzalităţii, au fost infecţiile. Nu a fost

observat niciun efect semnificativ asupra creșterii și maturizării sexuale într-un studiu bazat pe

evaluarea maturizării totale și a dezvoltării, evaluarea stadiului Tanner și măsurarea înălţimii și

greutăţii. Profilul de siguranţă și tolerabilitate la pacienţii copii și adolescenţi a fost similar cu profilul

de siguranţă al atorvastatinei cunoscut la pacienţii adulţi.

Baza de date referitoare la siguranţa din studii clinice cuprinde date privind siguranţa de la 520 de

pacienţi copii şi adolescenţi la care s-a administrat atorvastatină, dintre care 7 pacienţi aveau vârsta

sub 6 ani, 121 pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 392 pacienţi aveau vârsta cuprinsă între

10 şi 17 ani. Pe baza datelor disponibile frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii sunt

aceleaşi ca la adulţi.

La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:

• Disfuncţii sexuale.
• Depresie.
• Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată

(vezi pct. 4.4).

• Diabet zaharat: Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie în

condiţii de repaus alimentar ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor,

antecedente de hipertensiune arterială).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu TORVACARD. În caz de supradozaj,

pacientul trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a

funcţiilor vitale. Trebuie efectuate testări ale funcţiei hepatice şi monitorizarea valorilor concentraţiilor

plasmatice ale CK. Din cauza legării în proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu

este de aşteptat ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente modificatoare ale profilului lipidic, inhibitori ai HMG-CoA-

reductazei, codul ATC: C10AA05.

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează

viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,

inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu

densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.

Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin

intermediul receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).

Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din ser prin inhibarea HMG-CoA-

reductazei şi, consecutiv, a biosintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din

membrana celulară hepatică, în scopul accelerării captării şi catabolismului LDL.

Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere

marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii

particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-C la pacienţii cu

hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente

hipolipemiante.

Într-un studiu doză-răspuns, atorvastatina a redus concentraţia plasmatică a colesterolului total (30%-

46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) şi trigliceridelor (14%-33%) şi

a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi apolipoproteinei

A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme

non-ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii cu diabet zaharat

non-insulinodependent.

S-a demonstrat că scăderea valorilor C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de apariţie a

evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o

fază de extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost

identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi

scăderea medie procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până

la 80 mg pe zi.

Ateroscleroză

În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), efectul

hipolipemiant marcat al atorvastatinei 80 mg şi efectul hipolipemiant standard al pravastatinei 40 mg

asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în

cursul angiografiei, la pacienţii cu coronaropatie. În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb,

multicentric şi controlat, USIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament la 502

pacienţi. În grupul cu atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a progresat.

Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial al volumului total al ateromului (criteriul

principal al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatină şi +2,7%

(p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatina, efectele

atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei hipolipemiante intensive

asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct

miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.

În grupul de tratament cu atorvastatină, LDL-C a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l ± 0,8

(78,9 mg/dl ± 30) comparativ cu valoarea de 3,98 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) de la momentul

iniţial, iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină, LDL-C a fost redus la o valoare medie de

2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) comparativ cu 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) la momentul

iniţial (p<0,0001). De asemenea, atorvastatina a redus semnificativ valoarea medie a concentraţiei

plasmatice a CT cu 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), valoarea medie a concentraţiei

plasmatice a TG cu 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) şi valoarea medie a concentraţiei plasmatice

a apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatina: -22%, p<0,0001). Atorvastatina a dus la creşterea medie

a concentraţiei plasmatice a HDL-C cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). În cazul grupului de

tratament cu atorvastatină a fost înregistrată o reducere medie de 36,4% a concentraţiei plasmatice a

CRP, comparativ cu 5,2% în cazul grupului de tratament cu pravastatină (p<0,0001).

Rezultatele studiului au fost obţinute cu doza de 80 mg. Prin urmare, acestea nu pot fi extrapolate

dozelor mai mici.

Profilurile de siguranţă şi tolerabilitate ale tratamentului au fost comparabile la cele două grupuri.

Efectul terapiei hipolipemiante intensive asupra criteriilor principale de evaluare cardiovasculare nu a

fost investigat în acest studiu. Prin urmare, semnificaţia clinică a acestor rezultate de ansamblu cu

privire la prevenţia primară şi secundară a evenimentelor cardiovasculare este necunoscută.

Sindromul coronarian acut

În studiul MIRACL, doza de atorvastatina 80 mg pe zi a fost evaluată la 3086 pacienţi (atorvastatină

n=1538; placebo n=1548) cu sindrom coronarian acut (IM fără undă-Q sau angină pectorală instabilă).

Tratamentul a fost iniţiat în timpul fazei acute după internarea în spital şi a durat o perioadă de 16

săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg/ zi a crescut intervalul de timp până la apariţia

criteriului de evaluare principal combinat, definit ca deces de orice cauză, IM non-letal, stop cardiac

resuscitat sau angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică care a necesitat spitalizare, indicând

o reducere a riscului cu 16% (p=0,048). Aceasta s-a datorat, în principal, unei reduceri cu 26% a

respitalizării pentru angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică (p=0,018). Celelalte criterii de

evaluare secundare nu au atins semnificaţie statistică în mod separat (global: placebo: 22,2%,

atorvastatină 22,4%).

Profilul de siguranţă al atorvastatinei în cadrul studiului MIRACL a fost în concordanţă cu ceea ce este

descris la punctul 4.8.

Prevenţia bolii cardiovasculare

Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale şi non-letale a fost evaluat într-un studiu

randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, Braţul de Scădere a Lipidelor din Studiul Anglo-

Scandinav al Obiectivelor Finale Cardiace (ASCOT-LLA-the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes

Trial Lipid Lowering Arm). Pacienţii au fost hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 79 de ani, fără

infarct miocardic anterior sau tratament antianginos şi cu valori ale CT ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi

pacienţii au avut cel puţin 3 factori de risc cardiovascular pre-definiţi: sex masculin, vârsta ≥55 de ani,

fumat, diabet zaharat, antecedente de boală coronariană la o rudă de gradul întâi, valori ale raportului

CT: HDL-C >6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular

în antecedente, anormalităţi ECG specifice, proteinurie/albuminurie. S-a estimat că nu toţi pacienţii

incluşi au avut un grad de risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.

Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă de administrare bazată fie pe amlodipină,

fie pe atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).

Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost după cum urmează:

Eveniment Reducerea Numărul de Reducerea Valoarea p

riscului relativ evenimente riscului absolut

(%) (atorvastatină (%)1

comparativ cu

placebo)

BC letală plus IM 36% 100 comparativ 1,1% 0,0005

non-letal cu 154

Totalul 20% 389 comparativ 1,9% 0,0008

evenimentelor cu 483

cardiovasculare şi

al procedurilor de

revascularizare

Totalul 29% 178 comparativ 1,4% 0,0006

evenimentelor cu 247

coronariene

1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor apărute într-o durată mediană de urmărire de 3,3

ani. BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.

Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu

212 evenimente, p=0,17 respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de

subgrup în funcţie de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost

observat la bărbaţi, dar nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil datorită frecvenţei mici de evenimente

în subgrupul de sex feminin. Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la

pacienţii de sex feminin (38 comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar aceastea nu au fost

semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de tratamentul

antihipertensiv de bază. Criteriul de evaluare principal (BC letală plus IM non-letal) a fost

semnificativ redus de către atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69)

p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat într-

un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu

Atorvastatină în Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii

cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară

şi cu LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel

puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, actualmente fumători, retinopatie,

microalbuminurie sau macroalbuminurie.

Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410)

pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.

Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost după cum urmează:

Eveniment Reducerea Numărul de Reducerea Valoarea p

riscului relativ evenimente riscului

(%) (atorvastatină faţă absolut (%)1

de placebo)

Evenimente cardiovasculare 37% 83 comparativ cu 3,2% 0,0010

majore (IMA letal şi non-letal, 127

IM silenţios, deces prin BC

acută, angină instabilă, BAC,

ACTP, revascularizare,

accident vascular cerebral)

IM (IMA letal şi non-letal, IM 42% 38 comparativ cu 1,9% 0,0070

silenţios) 64

Accident vascular cerebral 48% 21 comparativ cu 1,3% 0,0163

(letal şi non-letal) 39

1Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor care au apărut într-o durată mediană de urmărire de

3,9 ani.

IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boală coronariană

IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.

Nu a existat dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau

valoarea iniţială a LDL-C. A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata mortalităţii

(82 de decese în grupul placebo comparativ cu 61 decese în grupul de tratament cu atorvastatină,

p=0,0592).

Accident vascular cerebral recurent

În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul

administrării dozei de atorvastatină 80 mg zilnic sau placebo asupra accidentului vascular cerebral a

fost evaluat la 4731 pacienţi care au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor

(AIT) în ultimele 6 luni şi care nu aveau antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în

proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta între 21 – 92 de ani (media de vârstă de 63 de ani) şi aveau o

valoare iniţială medie a LDL de 133 mg/dl (3,4 mmol/L). Valoarea medie a LDL-C a fost de 73 mg/dl

(1,9 mmol/l) în timpul tratamentului cu atorvastatină şi de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul

administrării placebo. Durată mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.

Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral letal

sau non-letal cu 15% (RR 0,85; 95% IÎ, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% IÎ, 0,71 – 0,99; p = 0,03

după ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1%

(216/2365) pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.

Într-o analiză post-hoc, doza de atorvastatină 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral

ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului

vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu

placebo.

• La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în

antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru

atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; 95% IÎ, 0,84 – 19,57) şi riscul pentru

accidentul vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru

atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 1,64; 95% IÎ, 0,27 – 9,82).

• Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră

anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu

4/701 pentru placebo; RR 4,99; 95% IÎ, 1,71 – 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular

cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru

placebo; RR 0,76; 95% IÎ, 0,57 – 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular

cerebral să crească la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu

atorvastatină 80 mg/ zi.

Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4% (5/48)

pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente.

Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină comparativ cu 9,1%

(64/701) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antecedente.

Copii şi adolescenţi

Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta între 6 şi 17 ani

Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii

şi siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie

familială heterozigotă confirmată genetic şi valoarea iniţială a LDL-C ≥4 mmol/L. În total au fost

înrolaţi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani. În Cohorta A au fost incluşi 15

copii, cu vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta B au fost incluşi 24 copii, cu vârsta

între 10 şi 17 ani, în stadiul Tanner ≥2.

În Cohorta A doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi sub formă de comprimate masticabile,

iar în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi sub forma de comprimate. Dublarea dozei de

atorvastatină a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă LDL-C <3,35 mmol/L până în

săptămâna a patra şi atorvastatina a fost bine tolerată.

Valorile medii ale LDL-C, TG, VLDL-C şi apolipoproteinei B au scăzut la toţi pacienţii până în

săptămâna a doua. La pacienţii a căror doză a fost dublată, au fost observate scăderi suplimentare încă

din săptămâna a doua, la prima determinare după creşterea dozei. Scăderea medie procentuală a

valorilor parametrilor profilului lipidic a fost similară în ambele cohorte indiferent dacă pacienţii au

rămas în tratament cu doza iniţială sau li s-a dublat doza. În medie, la săptămâna 8 modificarea faţă de

valorea iniţială, în procente, a fost pentru LDL-C şi TG de 40%, şi respectiv 30%, pe întreg intervalul

expunerilor.

Ȋntr-un al doilea studiu deschis cu un singur braţ, 271 de copii și adolescenţi, băieţi și fete cu HFHe și

vârsta între 6-15 ani au fost înrolaţi si trataţi cu atorvastatină pentru o perioadă de până la 3 ani.

Includerea în studiu necesita confirmarea HFHe și la momentul iniţial concentraţiile plasmatice ale

LDL-C ≥ 4 mmol/l (aproximativ 152 mg/dl). Studiul a inclus 139 de copii în stadiul de dezvoltare

Tanner 1 (în general cu vârsta între 6-10 ani). Administrarea de atorvastatină (o dată pe zi) a fost

începută cu 5 mg (comprimat masticabil) la copii cu vârsta sub 10 ani. La copiii cu vârsta de 10 ani și

peste administrarea a fost începută cu 10 mg de atorvastatină (o dată pe zi). Tuturor copiilor și

adolescenţilor le-a putut fi mărită doza pentru a fi atinsă ţinta de LDL-C<3,35 mmol/l. Doza medie

ponderată pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani a fost de 19,6 mg, iar doza medie ponderată

pentru copiii și adolescenţii cu vârsta de 10 ani și peste a fost de 23,9 mg.

Valoarea medie (+/- DS) a valorii inițiale a LDL-C a fost de 6,12 (1,26) mmol / l, ceea ce a fost de

aproximativ 233 (48) mg / dl. A se vedea tabelul 3 de mai jos pentru rezultatele finale.

Datele nu au fost în concordanță cu niciun efect al medicamentului asupra oricărui parametru al

creșterii și dezvoltării (adică, înălțime, greutate, IMC, stadiul Tanner, evaluarea investigatorului

privind maturarea și dezvoltarea globală) la pacienţii copii și adolescenți cu HFHe care au primit

tratament cu atorvastatină în decursul celor 3 ani de studiu. Nu a existat nici un efect legat de

medicament evaluat de investigator cu privire la înălțime, greutate, IMC pe vârstă sau pe sexe prin

vizită.

Tabelul 3) Efectele hipo-lipemiante ale atorvastatinei la băieții și fetele adolescente cu

hipercolesterolemie familială heterozigotă (mmol / l)

Momentul în N CT (S.D.) LDL-C HDL-C (S.D.) TG (S.D.) Apo B (S.D.)#

timp (S.D.)

Momentul de 271 7,86(1.30) 6,12(1.26) 1,314(0.2663) 0,93(0,47) 1,42(0,28)**

referinţă

Luna 30 206 4,95(0.77)* 3,25(0.67) 1,327(0.2796) 0,79(0,38)* 0,90(0,17)*

Luna 36/ȊS 240 5,12(0.86) 3,45(0.81) 1,308(0.2739) 0,78(0,41) 0,93(0,20)***

CT= colesterol total; LDL-C = colesterol din lipoproteine cu densitate mică; HDL-C = colesterol

din lipoproteine cu densitate mare; TG = trigliceride; Apo B = apolipoproteina B; “Luna 36/ȊS” au

inclus date privind vizitele finale pentru subiecții care au încheiat participarea înainte de termenul

stabilit de 36 de luni, precum și date complete de 36 de luni pentru subiecții care au încheiat

participarea la 36 de luni; “*”= Luna 30 N pentru acest parametru a fost 207; “**”= Momentul de

referinţă N pentru acest parametru a fost 270; “***” = Luna 36/ȊS N pentru acest parametru a fost

243; “#”=g/L pentru Apo B.

Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 şi 17 ani

Într-un studiu dublu-orb, controlat placebo urmat de o fază deschisă, 187 de băieţi şi fete în

postmenarhă, cu vârsta între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani,) cu hipercolesterolemie familială

heterozigotă (HF) sau hipercolesterolemie severă au fost randomizaţi, fie pentru tratament cu

atorvastatină (n=140), fie pentru administrare placebo (n=47), timp de 26 de săptămâni, iar apoi la toţi

pacienţii s-a administrat atorvastatină timp de 26 de săptămâni. În primele 4 săptămâni doza de

atorvastatină (o dată pe zi) a fost de 10 mg care a fost crescută la 20 mg dacă valoarea LDL-C era

>3,36 mmol/L. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, atorvastatina a scăzut în mod

semnificativ concentraţia plasmatică a C- total, LDL-C, trigliceridelor şi a apolipoproteinei B. Pe

parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină,

valoarea medie atinsă a LDL-C a fost 3,38 mmol/L (interval: 1,81-6,26 mmol/L) faţă de 5,91 mmol/L

(interval: 3,93-9,96 mmol/L) în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo.

Un studiu pediatric adiţional care a comparat atorvastatina faţă de colestipol în tratamentul pacienţilor

cu hipercolesterolemie, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că atorvastatina (N=25) a

determinat o scădere semnificativă a LDL-C la săptămâna 26 (p<0,05) faţă de colestipol (N=31).

Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ la pacienţi cu hipercolesterolemie severă (incluzând

hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu atorvastatină, în

doze ajustate în funcţie de răspuns (la unii pacienţi s-au administrat 80 mg atorvastatină pe zi). Studiul

a durat 3 ani: valorile LDL-colesterolului au scăzut cu 36%.

Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în reducerea

morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost determinată.

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind

utilizarea atorvastatinei la copii cu vârsta de la 0 până la sub 6 ani, în tratamentul hipercolesterolemiei

hererozigote şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi pană la sub 18 ani în tratamentul

hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte),

hipercolesterolemiei primare şi pentru prevenţia incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru

informaţii privind utilizarea la copii si adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (C )

max

fiind atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După

administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95 până la 99%,

comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar

disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%.

Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro-

intestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.

Distribuţie

Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în

procent de minimum 98% de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi

metaboliţi de beta-oxidare. În afară de alte căi de metabolizare, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi

prin glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii

orto-şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea

inhibitorie a HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.

Eliminare

Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică.

Cu toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul

mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de

înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la

30 de ore, datorită contribuţiei metaboliţilor activi.

Atorvastatina este substrat al transportorilor hepatici, polipeptidelor transportoare de anioni organici

1B1 (OATP1B1) şi transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliţii atorvastatinei sunt substrat pentru

OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al transportorilor de eflux

glicoproteina-P (P-gp) şi proteina de rezistenţă la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbţia

intestinală şi clearance-ul biliar al atorvastatinei.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici:

La subiecţii vârstnici sănătoși, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi

sunt mai mari decât la adulţii tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la

grupele de pacienţi mai tineri.

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, pacienţi copii şi adolescenţi (vârsta cuprinsă

între 6 şi 17 ani) în stadiu Tanner 1 (N=15) şi în stadiu Tanner 2 (N=24), cu hipercolesterolemie

familială heterozigotă şi cu valoarea inţială a LDL-C 4 mmol/L, au fost trataţi cu atorvastatină 5 sau

10 mg sub formă de comprimate masticabile sau respectiv 10 sau 20 mg sub formă de comprimate

filmate, o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul

populaţional farmacocinetic al atorvastatinei. Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii

copii şi adolescenţi, a reieşit similar cu cel la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie

de greutatea corporală. Au fost observate descreşteri consecvente ale valorilor LDL-C şi TG pe întreg

intervalul expunerilor la atorvastatină şi o-hidroxiatorvastatină.

Sex

Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ

20% mai mari pentru C şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii. Aceste diferenţe

max

nu au avut semnificaţie clinică, rezultând în faptul că nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce

priveşte efectul asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.

Insuficienţă renală

Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale

atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.

Insuficienţă hepatică

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute marcat (C de

max

aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu boli hepatice cronice generate de

alcoolism (Child-Pugh B).

Polimorfism SLOC1B1

Captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică

transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere crescută la

atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genelor

care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatină de 2,4

ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi,

este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei. Consecinţele posibile asupra

eficacităţii sunt necunoscute.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Într-o baterie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial

mutagen şi clastogen. Atorvastatina nu a fost demonstrată a fi carcinogenă la şobolani dar, la şoareci,

doze crescute (care au determinat ASC de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza

0-24h

maximă recomandată) au determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare

la femele.

Există dovezi din studiile experimentale efectuate la animale că inhibitorii de HMG-CoA reductază

pot afecta dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolani, iepuri şi câini, atorvastatina nu a avut

niciun efect asupra fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; totuşi, la doze toxice materne s-a observat

toxicitate fetală la şobolani şi iepuri. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întârziată şi supravieţuirea

post natală a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost

dovedit transferul placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt

similare cu cele din lapte. La om, nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în

lapte.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Carbonat de calciu

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie

Povidonă K 12

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză

Macrogol 6000

Dioxid de titan (E 171)

Talc

Oxid galben de fer (E 172)

Lactoză monohidrat

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister OPA/Al/PVC/Al

Mărimi de ambalaj:

10 mg: 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 sau 200 comprimate filmate

20 mg: 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 sau 200 comprimate filmate

40 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 sau 200 comprimate filmate

80 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 sau 200 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy,

102 37, Praga 10,

Republica Cehă

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13771/2021/01-12

13772/2021/01-12

13773/2021/01-12

13774/2021/01-12

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Iunie 2015

Data ultimei reautorizări: Martie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

August 2024